JPH07188013A - 軟骨退化を抑制するための方法 - Google Patents

軟骨退化を抑制するための方法

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JPH07188013A
JPH07188013A JP6247743A JP24774394A JPH07188013A JP H07188013 A JPH07188013 A JP H07188013A JP 6247743 A JP6247743 A JP 6247743A JP 24774394 A JP24774394 A JP 24774394A JP H07188013 A JPH07188013 A JP H07188013A
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formula
arthritis
cartilage
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JP6247743A
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Daniel C Williams
ダニエル・チャールズ・ウィリアムズ
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する軟骨退化の抑制
のための医薬組成物が提供される。 【効果】 本発明の組成物を用いてヒトまたは他の哺乳
動物の軟骨退化を抑制することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、軟骨退化を抑制するた
めの医薬組成物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】軟骨は哺乳動物の関節において見られる
タンパク質性の物質である。軟骨は弾性かつ海綿状の物
質であり、滑液腔内で関節の骨の表面を覆っている。軟
骨の存在は、その圧縮性、弾性、および変形可能性の特
性により、重量に耐えそして移動を容易にするという２
つの主要な機能を関節が果すのを可能にする。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】関節の退化は種々の疾
患、例えば、慢性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨
関節症、肥厚性関節炎、および骨関節炎において発生す
る。さらに、急性の関節炎は軟骨の破壊を伴うことがあ
る。急性関節炎を伴う疾患の例は、エルシニア関節炎、
ピロリン酸関節炎、痛風関節炎、および敗血性関節炎で
ある。また、軟骨の破壊または退化の一因になると考え
られる別の因子はコルチゾンによる治療である。本発明
は、このような軟骨退化を抑制するための方法を提供す
るものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉ：
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を、治療を必要と
しているヒトまたは他の哺乳動物に投与することから成
る、ヒトまたは他の哺乳動物における軟骨退化を抑制す
る方法を提供する。即ち、本発明は、上記式Ｉで示され
る化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒
和物を活性成分として含有する、軟骨退化を抑制するた
めの医薬組成物を提供するものである。
【０００５】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群が軟骨退化を抑制する
のに有用であるという発見に関する。本発明によって提
供される治療法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物を、軟骨退化を抑制するの
に有効な量で、軟骨退化の抑制を必要としているヒトに
投与することによって実施される。用語「抑制する」は
一般に受け入れられている意味を含むように定義され、
これには、ヒト対象が軟骨退化を被るのを予防し、既存
の軟骨退化を抑制し続け、そして／またはそれを治療す
ることが含まれる。従って、本方法は医学的な治療およ
び／または予防的な処置の両方を適当なものとして包含
する。
【０００６】本化合物を通常の賦形剤、希釈剤、または
担体と配合し、錠剤に圧縮するか、経口投与に都合のい
いようにエリキシル剤または液剤として調剤するか、筋
肉内または静脈内経路で投与するのが普通である。本化
合物は経皮投与することができ、そして徐放性投与形態
などに調剤してもよい。
【０００７】本発明の方法において用いる化合物を、確
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アシ
ル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。この化合物
の製造例は上述の米国特許に記載されている。置換され
たフェニルには、１つまたは２つのＣ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フ
ルオロ、またはトリ(クロロまたはフルオロ)メチルで置
換されたフェニルが含まれる。
【０００８】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機酸および塩基と薬学的に許容し得
る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用いら
れることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。このよ
うな塩もまた本発明の一部を構成する。このような塩を
形成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸な
どが含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカ
ルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカ
ン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族
および芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用しても
よい。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例
えば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フ
ェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４
−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、
カプリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
【０００９】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
【００１０】通常の塩の形成に用いる塩基には、水酸化
アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩および炭酸水素塩、ならびに脂肪族および
芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキ
ルアミンが含まれる。付加塩の調製の際に特に有用な塩
基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチ
ルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、
およびエタノールアミンが含まれる。
【００１１】一般に、薬学的に許容し得る塩は、この塩
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
【００１２】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、および炭酸水素
ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促
進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、
例えば、アセチルアルコール、モノステアリン酸グリセ
ロール；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナ
イト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸
カルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチル
グリコール。
【００１３】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に
適した液剤として調剤することができる。さらに、本化
合物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本
製剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特
定部分のみに、または特定部分に優先的に放出するよう
に本製剤を構成することができる。被覆、包被、および
保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックス
から調製することができる。
【００１４】本発明に従い、軟骨退化を抑制するのに必
要とされる式Ｉの化合物の実際の投与量は、症状の重篤
度、投与経路、および関連因子に依存し、診察する医師
が決定するであろう。一般に、許容される有効な１日用
量は約０.１〜１０００mg/日であり、より普通には約５
０〜２００mg/日であろう。このような用量を、治療を
必要としている対象に、１日につき１回〜約３回、また
は軟骨退化を効果的に抑制するために必要であればさら
に多数回で投与する。
【００１５】ピペリジノ環などの塩基性基を有する医薬
物質の投与の際には普通であるように、酸付加塩の形態
の式Ｉの化合物を投与するのが好ましい。また、老年の
ヒト（例えば、閉経後の女性）に対して、経口経路によ
ってこのような化合物を投与するのが好都合である。こ
のような目的のために、以下の経口投与形態が利用可能
である。
【００１６】
【実施例】以下に製剤例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調
製する。
【表１】 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００１７】Ｒ2がピペリジノである式Ｉの化合物（ラ
ロキシフェン）のカプセル製剤を調製した。実際に調製
したカプセル製剤の例には以下に挙げるものが含まれ
る。
【表２】
【００１８】
【表３】
【００１９】
【表４】
【００２０】
【表５】 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
【００２１】以下の成分を用いて錠剤を調製する。
【表６】 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２２】別法として、各々が０.１〜１０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。
【表７】 製剤例７：錠剤 使 用 量 成 分 （mg/錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００２３】各々が５ml用量当たり０.１〜１０００mg
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。
【表８】 製剤例８：懸濁液 使 用 量 成 分 （mg/５ml） 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量純水 合計５mlになる量 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００２４】試験例 検定＃１ ウサギ関節の軟骨細胞を培養する。種々の濃度の本発明
に係る化合物（１０-9〜１０-5Ｍ）および硫酸ナトリウ
ム(35Ｓ）を、血清を含まない培地中の培養物に同時に
加える。４８時間後、細胞と細胞間質（４Ｍ 塩化グア
ニジニウムで抽出）に取り込まれた放射性ラベルの量を
調べ、対照の細胞と比較して、プロテオグリカン合成に
対する化合物の効果を測定する。
【００２５】検定＃２ ウサギ関節の軟骨細胞を、一定濃度のエストロゲン（１
０-8Ｍ）の存在下および非存在下、種々の濃度の本発明
に係る化合物（１０-9〜１０-5Ｍ）で処理し、プロテオ
グリカン合成を上述のように評価する。
【００２６】検定＃３ ウサギ軟骨細胞を上記検定１のように単離し、放射性ラ
ベルする。次いで、本発明に係る化合物の存在下および
非存在下に２４〜７２時間、細胞をインターロイキン−
１β（１０ng/ml）で処理する。各細胞培養物における
プロテオグリカンの損失を観察する。活性化合物はプロ
テオグリカンの損失を妨げるであろう。
【００２７】検定＃４ ウシ軟骨を５〜１mmの切片に切り、硫酸ナトリウム(35
Ｓ）で４８時間ラベルし、次いで検定３のように処理す
る。活性化合物は軟骨からのプロテオグリカンの損失を
妨げると予想される。
【００２８】検定＃５ 本発明に係る化合物がＴＧＦ−β(１、２、３)を誘導す
るか否かを評価するために、ウサギ軟骨細胞を種々濃度
の本発明に係る化合物で２４〜７２時間処理し、培養し
た培地を潜在性および活性ＴＧＦ−βの存在について検
定する。
【００２９】検定＃６ ウサギ軟骨細胞を、本発明に係る化合物の存在下および
非存在下、血清を含まない培地中、インターロイキン−
１β（１０ng/ml）で４８時間処理する。インキュベー
ト期間の終了時に培地を除去し、酵素活性の基質として
3[Ｈ]−カゼインを用いて、中性プロテアーゼ活性を検
定する。活性化合物はインターロイキン−１によって誘
導される酵素の産生および／または活性を抑制する。
【００３０】検定＃７ Ｃ57Ｂ１マウスに、本発明に係る化合物の断続的な皮下
注射を、１〜６カ月齢から始める。この処置過程を６〜
１２カ月間続ける。この動物を１８〜２０カ月齢のとき
に犠牲にし、膝関節の骨関節炎の証拠を評価する。骨関
節炎の損傷の重度または発生率の減少は、処置の効果の
指標である。
【００３１】上記検定のいずれかにおける活性は、本発
明に係る化合物が軟骨退化の抑制に有用であることを示
すものである。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
    （式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
    る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
    ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
    容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する軟骨退化を抑制
    するように適合させた医薬組成物。
  2. 【請求項２】 化合物が塩酸塩である請求項１に記載の
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】 予防投与に適合させた請求項１に記載の
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】 化合物が、式： 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
    載の医薬組成物。
JP6247743A 1993-10-15 1994-10-13 軟骨退化を抑制するための方法 Pending JPH07188013A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/137,531 US5418252A (en) 1993-10-15 1993-10-15 Method for inhibiting cartilage degradation
US137531 1993-10-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07188013A true JPH07188013A (ja) 1995-07-25

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ID=22477856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6247743A Pending JPH07188013A (ja) 1993-10-15 1994-10-13 軟骨退化を抑制するための方法

Country Status (22)

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US (1) US5418252A (ja)
EP (1) EP0652002B1 (ja)
JP (1) JPH07188013A (ja)
KR (1) KR950010887A (ja)
CN (1) CN1053102C (ja)
AT (1) ATE199642T1 (ja)
AU (1) AU676375B2 (ja)
CA (1) CA2118094A1 (ja)
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