HUT71249A - Pharmaceutical compositions against cartilage degradation containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation - Google Patents

Pharmaceutical compositions against cartilage degradation containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT71249A
HUT71249A HU9402957A HU9402957A HUT71249A HU T71249 A HUT71249 A HU T71249A HU 9402957 A HU9402957 A HU 9402957A HU 9402957 A HU9402957 A HU 9402957A HU T71249 A HUT71249 A HU T71249A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
preparation
compound
phenyl
formula
Prior art date
Application number
HU9402957A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402957D0 (en
Inventor
Daniel Charles Williams
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9402957D0 publication Critical patent/HU9402957D0/hu
Publication of HUT71249A publication Critical patent/HUT71249A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A porc emlősök ízületeiben előforduló fehérjeszerű anyag. Elasztikus, szivacsos állomány, amely a szinoviális üregben befedi a csontok izületi felszínét. A speciális tulajdonságokkal, mint összenyomhatósággal, reugalmassággal és deformálhatósággal rendelkező porc jelenléte lehetővé teszi, hogy az ízületek teljesítsék két fő funkciójukat, a súly viselését és a helyváltoztatás elősegítését.
Az ízületek leépülése különböző betegségeknél következik be, így reumatoid arthritis, pikkelysömörös arthritis és osteoarthrosis esetében. Ezenfelül az Ízületek heveny gyulladását a porc pusztulása kisérheti. Heveny izületigyulladással járó betegségekre példa a yersinia arthritis, pirofoszfát arthritis, köszvényes arthritis és szeptikus arthritis. A porc pusztulásához vagy elfajulásához vezető egyéb faktor a kortizonkezelés is.
Találmányunk szerint eljárásokat fejlesztettünk ki ember és más emlős .porcleépülésének gátlására, melynek során a kezelésre szoruló betegnek hatásos mennyiségű /1/ általános képletü vegyületet - ahol
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, --CH, csoport, -C-/1-6 szénatomos
-5 n alkil/- vagy -C-Ar általános képletü ff csoport, amelyben
Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent;
- 3 ρ
R jelentése pirrolidino- vagy piperidinocsoport vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit és szolvátjait adjuk be.
A találmány alapját az a felfedezés képezi, hogy a 2-fenil-3-aroil-benzotiofének /benzotiofének/ kiválasztott csoportja, azaz az /1/ általános képletű vegyületek porcleépülés gátlására alkalmasak. A találmány szerinti kezelési eljárásoknál a rászoruló betegnek egy /1/ általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja porcleépülést hatásosan gátló dózisát adjuk be. A gátló megjelölés az általánosan elfogadott jelentésre vonatkozik, ami magában foglalja a porcleépüléssel fenyegetett ember profilaktikus kezelését és a már fennálló porcleépülés ellenőrzését és/vagy kezelését. így a találmány szerinti eljárás a kívánalomnak megfelelően gyógykezelés és/vagy megelőző kezelés lehet.
A vegyületet általában szokásos töltőanyagokkal, hígítókkal vagy hordozókkal forrauláljuk és tablettákká sajtoljuk, vagy kényelmes orális alkalmazáshoz elixirekké vagy oldatokká alakítjuk, vagy intramuszkuláris vagy intravénás utón adjuk be. A vegyületek transzdermálisan alkalmazhatók és nyújtott hatóanyagleadásu dózisformákká és hasonlókká formu1 álhatók.
A találmány szerinti eljárásban használt vegyületek ismert eljárások segítségével állíthatók elő, mint a 4,133,814; 4,418,068 és 4,380,635 számú Amerikai Egyesült
- 4 Államok-beli szabadalmi bejelentésben részletezett módon. Az eljárásnál általában 6-hidroxilcsoportot és 2-/4-hidroxi-fenil/-csoportot tartalmazó benzo^“b_7tiofénből indulunk ki. A kiindulási vegyületet megvédjük, acilezzük, majd a védőcsoportokat eltávolitva /1/ általános képletű vegyületeket kapunk. E vegyületek előállítására a fentebb leirt Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi bejelentésekben adnak meg példákat. A szubsztituált fenilcsoportokat egy- vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitrocsoport, klór-, fluoratom vagy tri/klór vagy fluor/-metil-csoport helyettesíti.
A találmány szerinti eljárásokban használt vegyületek számos szerves vagy szervetlen savval és bázissal gyógyszerészetileg elfogadható savas és bázisos addiciós sókat képeznek. Ilyenek a gyógyszervegyészetben gyakran használt fiziológiásán elfogadható sók, amelyek szintén a találmány részét képezik. E sók képzéséhez használható jellemző szervetlen savak közé tartozik a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav és hasonlók. Szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alkánkarbonsavakból, hidroxi-alkánkarbonsavakból és hidroxi-alkándikarbonsavakból, aromás savakból, aromás és alifás szulfonsavakból származó _sók is használhatók. így az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik az acetát, fenil-acetát,
- 5 trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, béta-hidroxi-butirát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, italát, tereftalát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilét, szebakát, szukcinát, szuberát, szulfát, biszulfát, piroszulfát, szulfit, biszulfit, szulfonát, benzolszulfonát, p-bróm-fenil-szulfonát, klór-benzolszulfonát, etánszulfonát, 2-hidroxi-etánszulfonát, metánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluolszulfonát, xilolszulfonát, tartarát és mások, -diőnyös só a hidrokloridsó.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy egy /1/ általános képletű vegyületet ekvimolekuláris vagy fölös mennyiségű savval reagáltatunk. A reagáló anyagokat általában közös oldószerben, mint dietil-éterben vagy benzolban egyesitjük. A só általában 1 óra - 10 nap alatt válik ki az oldatból és szűréssel izolálható, vagy az oldószer szokványos eszközökkel eltávolítható.
Sóképzésre használt szokásos bázisok közé tartozik az ammónium-hidroxid és alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, · · · ·· ·4 ···· « · · * · • · · · * karbonátok és bikarbónátok, valamint alifás és primer, szekunder és tercier aminok, alifás diarainok és hidroxi-alkil-aminok. Addiciós sók képzésére különösen alkalmas bázis például az ammóhium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-hidroxid, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin, ciklohexil-amin és etanol-amin.
Az alapvegyülettel összehasonlítva a gyógyszerészetileg elfogadható sók általában jobban oldódnak és igy formulálás céljára gyakran alkalmasabbak folyadékok vagy emulziók alakjában.
Gyógyszer-készítmények ismert módszerekkel állíthatók elő. Például a vegyületek szokásos kötőanyagokkal, hígítókkal vagy hordozókkal formulálhatók és tablettákká, kapszulákká, szuszpenziókká, porokká és hasonlókká dolgozhatók fel. Az alkalmas segédanyagokra, hígítókra és hordozókra példaként megemlíthetők a következők: töltőanyagok és szaporítóanyagok, mint keményítő, cukrok, mannit és sziliciumszármazékok; kötőanyagok, mint karboxi-metil-cellulóz és más cellulózszármazékok, alginátok, zselatin és polivinilpirrolidon; nedvesitőszerek, mint glicerin; szétesést elősegítő anyagok, mint kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; oldódást késleltető szerek, mint paraffin; felszívódást gyorsító anyagok, mint kvaterner ammóniumvegyületek; felületaktív szerek, mint cetil-alkohol, glicerin-monosztearát; adszorpciós hordozók, mint kaolin és bentonit; és sikositó anyagok, mint talkum, ·· · ·
- 7 kalcium- és magnézium-sztearát, és szilárd polietilglikolok.
A vegyületek kényelmes orális alkalmazáshoz elixirekké vagy oldatokká is alakíthatók, vagy parenterális alkalmazásra, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás beadásra alkalmas oldatokká dolgozhatók fel. Ezenfelül a vegyületek nyújtott hatóanyagleadásu dózisformákká és hasonlókká alakíthatók. A készítmények úgy állíthatók össze, hogy a hatóanyag előnyösen csak a bélrendszer sajátos részében szabaduljon fel, lehetőleg bizonyos időtartamon át. a bevonatok, borítások és védő mátrixok például polimer anyagokból vagy viaszokból állíthatók elő.
Az /1/ általános képletű vegyületek porcleépülés gátlásához szükséges dózisa a találmány szerint függ az állapot súlyosságától, az alkalmazás utjótól és hasonló tényezőktől, amelyeket a kezelőorvos állapit meg. Általában elfogadott és hatásos napi dózis a mintegy 0,1 - 1000 mg, jellemzőbben mintegy 50 - 200 mg. E dózisokat a kezelésre szoruló egyénnek naponta 1-3 alkalommal vagy gyakrabban adjuk be a porcleépülés hatásos gátlása céljából.
Az /1/ általános képletű vegyületeket általában előnyös savaddiciós só formájában alkalmazni, amint az bázikus csoportot, mint piperidinogyürüt viselő gyógyszerek adagolásánál szokásos. Idős betegnek /például posztmenopauzás nőnek/ e vegyületeket orális utón is előnyős beadni. Ilven célokra a következő dózisformák állnak rendelkezésre.
• · · · « «
Készítmények
Az alábbi készítményekben hatóanyag alatt /1/ általános képletü vegyületek értendők.
1« készítmény: Zselatinkapszulák
Kemény zselatinkapszulákat állítunk elő a következő komponensekből:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 0,1 - 1000
Keményítő, NF 0 - 650
Keményítő, folyóképes por 0 - 650
Szilikon folyadék, 350 centistokes 0 - -15.
A komponenseket összekeverjük, 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Az /1/ általános képletü vegyületet tartalmazó sajátos kapszulakészitményekben a hatóanyag olyan /1/ általános képletü vegyület /raloxifén/, ahol R piperidinocsoportot jelent. Közéjük tartoznak az alábbi készítmények:
2. készítmény: Raloxifén kapszula
Komponens
Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén
Keményítő, NF 112
Keményítő, folyóképes por 225,3
Szilikon folyadék, 350centistokes 1.7
• · · ·
- 9 •··· ·· • « • ·
3. készítmény; Raloxifén kapszula
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén 5
Keményítő, NF 108
Keményítő, folyóképes por 225,3
Szilikon folyadék, 350 centistokes 1,7
4. készítmény: Raloxifén kapszula
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén 10
Keményítő, NF 103
Keményítő, folyóképes por 225,3
Szilikon folyadék, 350 centistokes 1,7
5, készítmény; Raloxifén kapszula
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Raloxifén 50
Keményítő, NF 150
Keményítő, folyóképes por 397
Szilikon folyadék, 350 centistokes 3.
A fenti sajátos készítmények módosíthatók az adott ésszszerü változtatásoknak megfelelően.
· · ♦ • · · ·
Tablettákészitményt állítunk elő az alábbi alkotórészekből :
6. készítmény: Tabletták
Komponens____________________________Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 0,1 -1000
Cellulóz, mikrokristályos 0 -650
Szilicium-dioxid, elgőzölögtetett 0 -650
Sztearinsav 0 -15
A komponenseket összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.
Egyenként 0,1 - 1000 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták a következőképpen is előállíthatok:
7. készítmény: Tabletták
Komponens
Hatóanyag
Keményítő
Cellulóz, mikrokristályos
Polivinilpirrolidon /10% vizs oldatként/
Mennyiség, mg/tabletta
0,1 - 1000
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz
Magnézium-sztearát
Talkum
4,5
0,5
A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh lyukbőségü szitán átszitáljuk és alaposan összekeverjük. A polivinilpirrolidon-oldatot összekeverjük a kapott porral, majd 14 mesh szitán átnyomjuk. A képződött szemcséket 50-60°C-on megszáritjuk és 18 mesh szitán átbocsátjuk. Az előzetesen 60 mesh szitán átszitált nátrium-karboxi-metil-keményitőt, magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a szemcsékhez, amelyeket összekeverés után rablettázcgéppel tauiettákká préselünk.
ml dózisonként 0,1 - 1000 mg gyógyszert tartalmazó szuszpenziót készítünk a következőképpen:
8, készítmény: Szuszpenziók
Komponens mennyiség, mg/5 ml
Hatóanyag 0,1 - 1000 mg
Kátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
Szirup 1,25 mg
Benzoesavoldat 0,10 ml
Zamatanyag tetszés szerint
Színanyag tetszés szerint
Tisztított viz 5 ml-ig
A gyógyszert 45 mesh lyukbőségü szitán átszitál• ·
- 12 juk és nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és sziruppal elkeverve sima pasztát kapunk. A benzoesavoldatot, zamatositó és színező anyagot kevés vízzel hígítjuk és keverék közben hozzáadjuk a pasztához. A kívánt térfogat eléréséhez elegendő vizet adunk hozzá.
1. meghatározás
Nyúl izületi kondrocitáiból tenyészetet készítünk. Szérummentes tápközegben a találmány szerinti vegyület különböző koncentrációit /10 J M - 10 M/ és nátrium- S-szulfátot adunk egyidejűleg a tenyészethez. 4θ óra múlva a sejtbe és sejtközötti állományba beépült radioaktivitást /4í»í guanidinium-kloriddal extrahálva/ megmérjük és kontroll sejtekkel összehasonlítva meghatározzuk a vegyületek proteoglikán-szintézisre gyakorolt hatását.
2. meghatározás
Nyúl izületi kondrocitáit a találmány szerinti c —9 vegyületek különböző koncentrációival /10 M - 10 M/ kezeljük állandó koncentrációjú ösztrogén /10 iá/ jelenlétében és távollétében, és a proteoglikán-szintézist a fentiek szerint határozzuk meg.
3. meghatározás
Nyul-kondrocitákat izolálunk és a fenti 1. meg• · · ·
- 13 határozás szerint izotóppal jelölünk. Ezután a sejteket interleukin-1β -val /10 mg/ml7 kezeljük 24 - 72 órán át a találmány szerinti vegyületekkel együtt és azok nélkül. Mindegyik sejtkultúrában megvizsgáljuk a proteoglikán veszteséget. A hatásos vegyületek gátolják a proteoglikán veszteséget.
4. meghatározás
Okörporcot 5 x 1 mm szeletekre vágunk es S-szulfáttal jelöljük 48 órán át, majd a 3. meghatározás szerint kezeljük. A hatásos vegyületek gátolják a porc proteoglikán veszteségét.
5. meghatározás
Annak megállapítása céljából, hogy a találmány szerinti vegyületek indukálnak-e TGF-/3-kat /1,2,3/, nyulkondrocitákat 24 - 72 órán át különböző koncentrációjú találmány szerinti vegyületekkel kezelünk és a kondicionált médiumban meghatározzuk a látens és aktív TGF-/3-kat.
6. meghatározás
Nyul-kondrocitákat interleukin 1^-val /10 ng/ml7 kezelünk 48 órán át szérummentes médiumban, a találmány szerinti vegyület jelenlétében és nélküle. Az inkubálási periódus végén a tápfolyadékot eltávolítjuk és meghatározzuk neutrális «··· Λ ···· ·« ···· • ·· J · · · • « « · 4 «
- 14 3 proteáz aktivitását, enzimszubsztrátként H-kazeint használva. A hatásos vegyületek gátolják az interleukin-1 indukálta enzim képződését és/vagy aktivitását.
7. meghatározás
C57B1 egerek 6 hónapos koruktól kezdve megszakításokkal a találmány szerinti vegyületek szubkután injekcióit kapják. A kezelést 6-12 hónapon át folytatjuk. 18-20 hónapos korukban az állatokat megöljük és térdizületükben megvizsgáljuk az osteoarthritis kialakulását. Az osteoarthitises ártalom csökkent előfordulása és súlyossága a kezelés hatékonyságára enged következtetni. A fenti próbák bármelyikében kimutatott aktivitások arra utalnak, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosan gátolják a porcleépülést.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás gyógyszer-készítmények előállítására, azzal j ellemezve, hogy egy /1/ általános képletű vegyületet - ahol
    1 3
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CHn csoport, -C-/1-6 szénatomos > II alkil/- vagy -C-Ar általános képletű ti csoport, amelyben
    Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent;
    R jelentése pirrolidino- vagy piperidinocsoport - , vagy e vegyületek ismert módon előállított gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy szolvátjait alkalmas hordozóanyagokkal keverjük össze és a keveréket porcleépülés gátlására alkalmas gyógyszer-készítményekké dolgozzuk fel.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 -
    1 emezve , hogy a vegyület hidrokloridsóját alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény profilaktikus kezelésre használható.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel
    1 e m e z v e , hogy a /11/ képletű vegyületet vagy hidrokloridját alkalmazzuk.
  5. 5. Porcleépülés gátlására alkalmassá tett gyógyszer-készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti /1/ általános képletü vegyületet tartalmaznak.
HU9402957A 1993-10-15 1994-10-13 Pharmaceutical compositions against cartilage degradation containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation HUT71249A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/137,531 US5418252A (en) 1993-10-15 1993-10-15 Method for inhibiting cartilage degradation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402957D0 HU9402957D0 (en) 1995-02-28
HUT71249A true HUT71249A (en) 1995-11-28

Family

ID=22477856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402957A HUT71249A (en) 1993-10-15 1994-10-13 Pharmaceutical compositions against cartilage degradation containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5418252A (hu)
EP (1) EP0652002B1 (hu)
JP (1) JPH07188013A (hu)
KR (1) KR950010887A (hu)
CN (1) CN1053102C (hu)
AT (1) ATE199642T1 (hu)
AU (1) AU676375B2 (hu)
CA (1) CA2118094A1 (hu)
CZ (1) CZ253494A3 (hu)
DE (1) DE69426855T2 (hu)
DK (1) DK0652002T3 (hu)
ES (1) ES2154669T3 (hu)
GR (1) GR3035864T3 (hu)
HU (1) HUT71249A (hu)
IL (1) IL111291A (hu)
NO (1) NO943873L (hu)
NZ (1) NZ264672A (hu)
PH (1) PH31316A (hu)
PT (1) PT652002E (hu)
RU (1) RU94037246A (hu)
SI (1) SI0652002T1 (hu)
ZA (1) ZA948028B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6395494B1 (en) 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5595722A (en) * 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
ATE406909T1 (de) * 1993-05-13 2008-09-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
US6197789B1 (en) 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5457116A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
PT1175433E (pt) 1999-05-04 2005-11-30 Strakan Int Ltd Glicosidos androgenos e sua actividade androgenica
US8883148B2 (en) * 2002-04-26 2014-11-11 Asan Laboratories Company (Cayman), Limited Prevention of joint destruction
EP1832582A1 (en) * 2002-09-30 2007-09-12 A/S GEA Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene malonic acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU676375B2 (en) 1997-03-06
NZ264672A (en) 1997-06-24
ZA948028B (en) 1996-04-15
IL111291A0 (en) 1994-12-29
PH31316A (en) 1998-07-06
CN1106260A (zh) 1995-08-09
EP0652002A1 (en) 1995-05-10
EP0652002B1 (en) 2001-03-14
ES2154669T3 (es) 2001-04-16
ATE199642T1 (de) 2001-03-15
DE69426855D1 (de) 2001-04-19
IL111291A (en) 1999-01-26
RU94037246A (ru) 1996-11-10
CN1053102C (zh) 2000-06-07
HU9402957D0 (en) 1995-02-28
DE69426855T2 (de) 2001-08-30
NO943873L (no) 1995-04-18
DK0652002T3 (da) 2001-04-17
NO943873D0 (no) 1994-10-13
JPH07188013A (ja) 1995-07-25
AU7578994A (en) 1995-05-04
US5418252A (en) 1995-05-23
GR3035864T3 (en) 2001-08-31
SI0652002T1 (en) 2001-06-30
KR950010887A (ko) 1995-05-15
CA2118094A1 (en) 1995-04-16
CZ253494A3 (en) 1995-05-17
PT652002E (pt) 2001-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71249A (en) Pharmaceutical compositions against cartilage degradation containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation
EP0652003B1 (en) Methods for inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis
US5494920A (en) Methods of inhibiting viral replication
KR19980702079A (ko) 세포-세포 접착의 억제 방법
HUT71338A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
NZ264677A (en) Use of substituted benzothiophenes to prepare pharmaceutical compositions for inhibiting endometriosis
US5610166A (en) Methods for inhibiting angiogenesis
HUT71236A (en) Pharmaceutical compositions against uterine fibrosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation
AU698389B2 (en) Methods for inhibiting LDL oxidation and atheroclerosis
AU690595B2 (en) Method for increasing libido in post-menopausal women
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
HUT71329A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
CA2138494A1 (en) Methods of inhibiting turner's syndrome
JPH07196492A (ja) 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物
CZ106098A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee