PT652002E - Metodos para inibir degradacao de cartilagens - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO '•MÉTODOS PARA INIBIR DEGRADAÇÃO DE CARTILAGENS" A cartilagem é um tecido proteico encontrado nas articulações de mamíferos. É uma substância elástica e esponjosa que cobre as superfícies articulares dos ossos dentro da cavidade sinovial. A presença de cartilagem, com as suas características especiais de compressibilidade, elasticidade e defor-mabilidade, permite às articulações a realização de duas funções principais, a saber, suportar o peso e facilitar a locomoção. A degradação das articulações ocorre em várias doenças, nomeadamente, artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartose, artrite hipertrópica e osteoartrite. Para além disso, a inflamação aguda de articulações pode ser acompanhada de destruição da cartilagem. Exemplos de doenças que envolvem inflamação aguda das cartilagens são artrite iersínica, artrite pirofosfatosa, artrite gotosa e artrite séptica. Um outro factor que também pode conduzir à destruição ou degeneração da cartilagem é o tratamento com cortisona. US-A-5 075 321 revela o uso de derivados de benzotiofeno para o tratamento de artrite reumatóide.
Dialoe Information Services. Arquivo 187, FDC Reports. 1987-1993, No. de Avaliação 00089403, & THE PINK SHBET. vol. 55, no. 16, 19 de Abril de 1993, revela o uso de raloxifeno para o tratamento da osteoporose.
Este invento apresenta a utilização de um composto da fórmula I -2-
(I) em que R1 e R3 são, independentemente, hidrogénio, -CH3
O II «° ——C— (CpCé alquilo) 5 ou, -C-Ar em que Ar é CH3, eventualmente substituído por fenilo; R é seleccionado de entre o grupo formado por pirrolidino e piperidino; e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento para inibir degradação de cartilagens, desde que a doença não inclua artrite reumatóide ou osteoporose per se. O presente invento diz respeito à descoberta de que um grupo seleccionado de 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos (benzotiofenos), nomeadamente os da fórmula I, são úteis para inibir degradação de cartilagens. Os medicamentos apresentados por este invento destinam-se a ser administrados a um ser humano em carência de inibição dc degradação de cartilagens numa dose de um composto da fórmula I ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, que seja eficaz para inibir degradação de cartilagens. O termo "inibir" é definido incluindo o seu significado geralmente aceite, nomeadamente para tratar profilaticamente um ser humano que sofra de degradação de cartilagens e para controlar e/ou tratar degradação de cartilagens existente. Como tal, a utilização presente, inclui tanto tratamento terapêutico médico como/ou profilático, conforme adequado.
Geralmente, o composto é formulado com os usuais excipientes, diluentes ou veículos e prensado em comprimidos, ou é formulado como elixires ou soluções para conveniente administração oral, ou administrado pelas vias intramuscular ou intravenosa. Os compostos podem ser administrados por via subcutânea e podem ser formulados como formas de dosagem de libertação constante e análogas.
Os compostos usados nos métodos do presente invento podem ser feitos de acordo com procedimentos existentes, tais como os descritos em detalhe nas Pat. dos E.U.A. No. 4.133.814, 4.418.068 e 4.380.635. Em geral, o processo inicia-se com um benzo[b] tiofeno possuindo um grupo 6-hidroxilo e um grupo 2-(4-hidroxifenilo). O composto de partida é protegido, acilado e desprotegido para formar os compostos da fórmula I. Nas patentes americanas referidas anteriormente são dados exemplos da preparação desses compostos. O fenilo substituído inclui fenilo substituído uma ou duas vezes por Ci-C6 alquilo, CrC4 alcoxi, hidroxi, nitro, cloro, fluoro ou tri(cloro ou fluoro)metilo.
Os compostos usados nos métodos deste invento formam sais de adição de base e ácido farmaceuticamente aceitáveis, com uma grande variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos, bem como bases, e incluem os sais fisiologicamente aceitáveis que são ffequentemente usados na indústria química farmacêutica. Esses sais constituem também parte deste invento. Os ácidos inorgânicos típicos usados para formar esses sais incluem os clorídricos, hidrobrómicos, hidroiódicos, nítricos, sulfuricos, fosfóricos, hipofosfóricos e análogos. Podem ser também usados sais derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos por fenilo, ácidos hidroxialcanóicos e hidroxialcandióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos, alifáticos e aromáticos. Esses sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, assim, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato naftaleno-2-benzoato, brometo, isobutirato, fenilbutirato, β-hidroxibutirato, butino-l,4-dioato, hexino-l,4-dioato, caprato, caprilato, cloreto, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, teraflalato, fosfato, mono-hidrogeno-fosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bi-sulfato, piro-sulfato, sulfito, bi-sulfito, sulfonato, benzeno-sulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobenzeno-sulfonato, etano-sulfonato, 2-hidroxietano-sulfonato, metano-sul-fonato, naftaleno-1 -sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-tolueno-sulfonato, xileno-sulfonato, tartarato e análogos. Um sal preferido é o sal hidrocloreto.
Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são tipicamente formados fazendo-se reagir um composto da fórmula I com uma quantidade equimolar ou em excesso de ácido. Os reagentes são geralmente combinados num solvente comum, tal como éter dietílico ou benzeno. O sal normalmente separa-se da solução por meio de precipitação dentro de uma hora a 10 dias e pode ser isolado por filtração, ou o solvente pode ser extraído pelos meios convencionais.
As bases geralmente usadas para a formação de sais incluem -5- hidróxido de amónio e hidróxidos de metal alcalino e alcalino-terroso, bem como carbonatos e bicarbonatos, e ainda aminas alifáticas e aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxi-alquilaminas. As bases especialmente úteis na preparação de sais de adição incluem hidróxido de amónio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de cálcio, metilamina, dietilamina, etileno-diamina, ciclo-hexilamina e etanolamina.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis possuem em geral características de solubilidade superiores em comparação com o composto de que são derivados e são, por isso, frequentemente mais acessíveis a formulação como líquidos ou emulsões.
As formulações farmacêuticas podem ser preparadas por procedimentos conhecidos na técnica da especialidade. Por exemplo, os compostos podem ser formulados com os usuais excipientes, diluentes ou veículos e formados em comprimidos, cápsulas, suspensões, pós e análogos. Exemplos de excipientes, diluentes e veículos que são adequados para tais formulações incluem os seguintes: cargas e dilatadores, tais como amido, açúcares, manitol e derivados silícicos; agentes de ligação, tais como carboximetil celulose e outros derivados de celulose, alginatos, gelatina e polivinilpirrolidona; agentes humectantes, tais como glicerol; agentes desintegradores, tais como agar-agar, carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; agentes retardadores de dissolução, tais como parafina; aceleradores de reabsorção, tais como compostos de amónio quaternário; agentes tensio-activos, tais como álcool cetílico, nonoestearato de glicerol; veículos adsorptivos, tais como caulim e bentonite; e lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio e magnésio e polietil glicóis sólidos. -6-
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Os compostos podem ser também formulados como elixires ou soluções para simples administração oral ou como soluções adequadas para administração parentérica, por exemplo, por vias intramuscular, subcutânea ou intravenosa. Para além disso, os compostos são perfeitamente adequados para formulação em formas de dosagem de libertação constante e análoga. As formulações podem ser constituídas de tal forma que libertam apenas o ingrediente activo ou, de preferência, numa parte específica do tracto intestinal, possivelmente durante um certo período de tempo. Os revestimentos, invólucros e matrizes protectoras podem ser feitos, por exemplo, de substâncias poliméricas ou ceras. A dosagem específica de um composto da fórmula I requerida para inibir a degradação de cartilagens, de acordo com este invento, dependerá da gravidade do estado, a via de administração e factores afins, que serão decididos pelo respectivo médico. Em geral, as dosagens aceites e eficazes serão de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg/dia, e mais tipicamente de cerca de 50 a cerca de 200 mg/dia. Estas dosagens serão administradas a um indivíduo em carência de tratamento de uma a cerca de três vezes por dia, ou mais frequentemente conforme necessário para inibir eficazmente a degradação de cartilagens. É normalmente preferido administrar um composto da fórmula I na forma de um sal ácido de adição, como é usual na administração de fármacos possuindo um grupo básico, nomeadamente um anel de piperidino. F, também vantajoso administrar um tal composto pela via oral a um indivíduo em fase de envelhecimento (e.g. na fase de pós-menopausa). Para tais fins, encontram-se disponíveis as formas de dosagem seguintes. -7-
Formulacões
Nas formulações seguintes, "Ingrediente activo" significa um composto da fórmula I. Formulação 1: Cápsulas de gelatina Cápsulas de gelatina dura são preparadas da forma seguinte: Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 0,1 - 1000 Amido, NF 0- 650 Pó de amido fluível 0- 650 Silicone fluido 350 centistokes 0- 15 Os ingredientes são misturados, passados através de um crivo americano de malha No. 45 e introduzidos em cápsulas de gelatina dura. Exemplos de formulações de cápsulas específicas do composto da fórmula I, em que R2 é piperidino (raloxifeno), que foram feitas, incluem as indicadas a seguir: Formulação 2: Cápsula de raloxifeno Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifeno 1 Amido, NF 112 Pó de amido fluível 225,3 Silicone fluido 350 centistokes 1.7
Formulação 3: Cápsula de raloxifeno
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifeno 5 Amido, NF 108 Pó de amido fluível 225,3 Silicone fluido 350 centistokes 1,7
Formulação 4: Cápsula de raloxifeno
Ingrediente_Quantidade (mg/cápsula)
Raloxifeno 10 Amido, NF 103 Pó de amido fluível 225,3 Silicone fluido 350 centistokes 1,7
Formulação 5: Cápsula de raloxifeno
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifeno 50 Amido, NF 150 Pó de amido fluível 397 Silicone fluido 350 centistokes 3,0
As formulações específicas anteriores podem ser alteradas de acordo com as moderadas variações apresentadas.
Uma formulação de comprimidos é preparada utilizando-se os ingredientes seguintes.
Formulação 6: Comprimidos
Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente activo 0,1 -1000 Celulose, microcistalina 0- 650 Dióxido de silício, micronizado 0- 650 Ácido de estearato 0- 15
Os componentes são misturados e sujeitos a compressão para formar comprimidos.
Em alternativa, são preparados comprimidos contendo, cada um, 0,1 a 1000 mg de ingrediente activo, a saber:
Formulação 7: Comprimidos
Ingrediente_Quantidade (mg/comprimido)
Ingrediente activo 0,1 - 1000 Amido 45 Celulose, microcistalina 35 Polivinilpirrolidona 4 (na forma de solução a 10% em água) Carboximetil-celulose de sódio 4,5 Estearato de magnésio 0,5 Talco 1 O ingrediente activo, o amido e a celulose são passados através de um crivo americano de malha No. 45 e misturados uniformemente. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os resultantes pós, que são a seguir passados através de um crivo americano de malha No. 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50°-60°C e passados através de um crivo americano de malha No. 18. O amido de carboximetilo de sódio, o estearato de magnésio e o talco, previamente passados através de um crivo americano de malha No. 60, são a seguir adicionados aos grânulos, que, após mistura, são sujeitos a compressão numa máquina de fazer comprimidos. São feitas suspensões contendo cada uma 0,1 a 1000 mg de medicamento por dose de 5 ml, a saber:
Formulação 8: Suspensões
Ingrediente_Quantidade (mg/5 ml)
Ingrediente activo 0,1 -1000 mg Carboximetilcelulose de sódio 50 mg Xarope 1,25 mg Solução de ácido benzóico 0,10 ml Aromatizante q. v. Corante q. v. Água purificada a perfazer 5 ml O medicamento é passado através de um crivo americano de malha No. 45 e misturado com a carboximetil celulose de sódio e o xarope para formar uma pasta macia. A solução de ácido benzóico, o aromatizante e o corante são - π - 'W ji diluídos com parte da água e adicionados com agitação. É a seguir adicionada água suficiente para produzir o volume requerido.
Ensaio #1
Condrócitos articulares de coelho são colocados em cultura. Várias concentrações do composto do invento (10*9M a 10 5M) e [S]ulfato de Sódio 35 são adicionadas à cultura simultaneamente em meio isento de soro. Após 48 horas, a quantidade de marcação radioactiva incorporada na célula e matriz (extraída com cloreto de guanidínio 4M) é avaliada e comparada relativamente a células de controlo para determinação do efeito de compostos em síntese de proteoglicano.
Ensaio #2
Condrócitos articulares de coelho são tratados com várias concentrações dos compostos do invento (10'5M a 10~9M) na presença e na ausência de uma concentração constante de estrogénio (10'8M), e é avaliada a síntese de proteoglicano, como descrito anteriormente.
Ensaio #3
Condrócitos articulares de coelho são isolados e marcados radioactivamente como no Ensaio 1 anterior. As células são a seguir tratadas com interleukin-lB (10 ng/ml) durante 14-72 horas tanto com um composto do invento, como sem ele. E observada a perda de proteoglicano em cada uma das culturas de células. Os compostos activos impedirão a perda de proteoglicano.
Ensaio #4
Cartilagem de bovino é cortada em porções de 5 por 1 mm e je marcadas com [S]ulfato de Sódio durante 48 horas e a seguir tratadas como no Ensaio 3. Espera-se que os compostos activos impeçam a perda de proteoglicano da cartilagem..
Ensaio #5
Para se avaliar se os compostos do invento provocam TGF-Bs (1, 2, 3), condrócitos de coelho são tratados durante 24-72 horas com várias concentrações de compostos do invento e os meios limitados são testados quanto à presença de TGF-Bs latente ou activa.
Ensaio #6
Condrócitos de coelho são tratados com interleukin-lB (10 ng/ml) durante 48 horas em meio isento de soro, na presença ou na ausência de um composto do invento. No final do período de incubação, o meio é removido e Λ testado quanto a actividade proteásxca neutra, utilizando-se [H]-caseína como substrato para a actividade enzimática. Um composto activo inibe a produção e/ou actividade da enzima provocada por interleukin-1.
Ensaio #7
Ratos C57BI recebem injecções sub-cutâneas intermitentes com um composto do invento, começando com um a seis meses de idade. O curso do tratamento continua durante d-12 meses. Os animais são sacrificados aos 18-20 -13- meses de idade e as suas articulações do joelho s3o avaliadas quanto a sinais de osteoartrite. Uma incidência ou uma gravidade reduzida de danos relacionados com osteoartrite é indicação da eficácia do tratamento.
Uma actividade em qualquer dos ensaios anteriores é indicativa de que os compostos do invento são úteis na inibição de degradação de cartilagens.
Lisboa, 30 de Março de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (4)
1 i em que R e R são, itidependentemente, hidrogénio, O II í? -C— (Cj-Cç alquilo), ou -OAr 5 em que Ar é CH3, eventualmente substituído por fenilo; R2 é seleccionado de entre o grupo formado por pirrolidino e piperidino; ou seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para inibir degradação de cartilagens, desde que a doença não inclua artrite reumatóide ou osteoporose per se.
-1- REIVINDICACÕES 1. A utilização de um composto com a fórmula
2. A utilização de acordo coin a reivindicação 1, cm que o referido composto é o seu sal de hidrocloreto.
3. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido medicamento é profilático. -2-
4. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o
ou o seu sal de hidrocloreto. Lisboa, 30 de Março de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON» 14 1200 LISBOA
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Families Citing this family (18)
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US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6395494B1 (en) | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
US6197789B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-06 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
CA2162586C (en) | 1993-05-13 | 2006-01-03 | David J. Grainger | Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells |
US5457116A (en) * | 1993-10-15 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting uterine fibrosis |
TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
WO1998046588A2 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
ATE301129T1 (de) | 1999-05-04 | 2005-08-15 | Strakan Int Ltd | Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon |
US8883148B2 (en) * | 2002-04-26 | 2014-11-11 | Asan Laboratories Company (Cayman), Limited | Prevention of joint destruction |
US7964734B2 (en) | 2002-09-30 | 2011-06-21 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these |
Family Cites Families (6)
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US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
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