KR19980701329A - 성장 호르몬 효과의 억제 방법(Methods of Inhibiting Growth Hormone Effects) - Google Patents

성장 호르몬 효과의 억제 방법(Methods of Inhibiting Growth Hormone Effects) Download PDF

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티모시 앨런 그레스
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피터 쥐. 스트링거
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 유효량을 성장 호르몬 효과의 억제를 요하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 성장 호르몬 효과의 억제 방법.
화학식 I
상기 식에서,
R1및 R3은 독립적으로 수소, -CH3,, 또는(여기서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고;
R2는 피롤리딘, 헥사메틸렌이미노 및 피페리디노로 이루어진 군으로부터 선택된다.

Description

성장 호르몬 효과의 억제 방법
남성에 있어서 성장 호르몬 분비에 대한 성 호르몬의 효과와 관련한 최근 조사에서 소마토트로프 축에 대한 테스토스테론의 자극 효과는 에스트라디올로 방향족화되는 그의 능력에 기초한 것임이 밝혀졌다(베이스버거(Weissberger), J. Clin. Endocrin., 76, 1993, 1407; 멧츠거(Metzger), J. Clin. Endocrin., 76, 1993, 1147). 청년전기, 청년기 및 성인 남성의 경우, 안드로겐 보다는 내생 에스트로겐이 성장 호르몬 분비를 제어하는데 우위의 역할을 수행함이 입증되었다(카루소-니콜레티(Caruso-Nicoletti), J. Clin. Endocrin., 61, 1985, 896; 호(Ho), J. Clin. Endocrin., 64, 1987, 51; 상기한 문헌들). 항에스트로겐 타목시펜이 성인 및 청년기 남성 모두에 있어서 성장 호르몬 분비의 에스트라디올 유도 급상승을 차단하는 것으로 최근 보고되었다(베이스버거, J. Clin. Endocrin., 76, 1993, 1407; 멧츠거, J. Clin. Endocrin., 79, 1994, 513).
과잉 성장 호르몬 관련 질병을 위한 최근의 치료법은 주로 뇌하수체의 전체 또는 일부를 외과시술로 제거하거나 또는 광선치료하는 것으로 한정되어 있다. 다른 대안으로는 도파민에 민감한 작용기인 브로모크립틴 메실레이트를 사용한 치료가 있지만, 메스꺼움, 구토, 기립성저혈압증, 심장혈관 허탈, 환상 및 환청 및 피부 울혈청반 렉티큘라리스와 같은 부작용이 문제이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 유효량을 성장 호르몬 효과의 억제를 요하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 성장 호르몬 효과를 억제하는 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1및 R3은 독립적으로 수소, -CH3,, 또는(여기서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고;
R2는 피롤리딘, 헥사메틸렌이미노, 및 피페리디노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물들인 2-페닐-3-아로일벤조티오펜(벤조티오펜)의 선택 군이 증가된 농도로 존재하는 경우 성장 호르몬 효과를 억제하는데 유용함을 발견한 것에 관한 것이다. 그러한 효과는 거인증 및 선단 비대증, 및 망막과 같은 미세근육 조직에 대한 악영향을 포함한다.
본 발명이 제공하는 사용 방법은 성장 호르몬의 효과를 억제하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 그를 필요로 하는 인간에게 투여함으로써 수행된다. 용어 억제하다는 방해하다, 방지하다, 제한하다, 및 속도를 저하시키다, 중단시키다 또는 반전시키다를 포함하는 일반적으로 해석되는 의미를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 적절하게는 의학적 치료 및(또는) 예방 투여를 모두 포함한다.
R1및 R3이 수소이고, R2가 1-피페리디닐인 본 발명의 화합물의 염산염인, 랄옥시펜(Raloxifene)은 핵 제어 분자이다. 랄옥시펜은 에스트로겐 수용체에 결합하는 것으로 관찰되었고 원래 그 기능 및 약물 특성이 에스트로겐의 자궁 조직 및 에스트로겐 의존성 유방암을 활성화시키는 능력을 봉쇄하는 항에스트로겐의 기능 및 약물 특성을 갖는 분자로 생각되었다. 실제로, 랄옥시펜은 몇몇 세포 내에서 에스토로겐의 작용을 차단하지만, 다른 세포 유형에서는, 에스트로겐이 활성화시키는 것과 동일한 유전자를 활성화시키고, 동일한 약물 특성, 예를 들면, 골다공증, 과유지질혈증을 보인다. 그 결과, 랄옥시펜은 혼합된 작용제-길항제 특성을 갖는 항에스트로겐으로 주목되었다. 랄옥시펜이 나타내는 에스트로겐과 다른 독특한 특성은 에스트로겐-에스트로겐 수용체 복합체에 의한 유전자의 활성화 및(또는) 억제와 상반되는 랄옥시펜-에스트로겐 수용체 복합체에 의한 독특한 여러 유전자 기능의 활성화 및(또는) 억제에 기인한 것으로 생각된다. 따라서 랄옥시펜 및 에스트로겐이 동일한 수용체를 사용하고 동일한 수용체를 두고 경쟁하지만 두 복합체의 유전자 제어로부터 결과되는 약물 특성은 쉽게 예상할 수 없고 서로 다르다. 그 결과 랄옥시펜은 정상의 성장 호르몬 수준 보다 낮은 환자에게도 유익할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 배합되고 정제로 압착되거나, 편리한 경구 투여용 엘릭서 또는 용액으로 제형화되거나 근육내 또는 정맥내 경로로 투여된다. 본 화합물은 경피 투여될 수 있고 지속성 방출 투여 형태 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 모두 본원의 참고 문헌으로 포함되는 미국 특허 제 4,133,814 호, 4,418,068 호, 및 4,380,635 호에 기재된 바와 같은 확립된 절차에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 공정은 6-히드록실 기 및 2-(4-히드록시페닐) 기를 갖는 벤조[b]티오펜으로부터 출발한다. 출발 화합물을 보호하고, 아실화화고, 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다. 이러한 화합물의 제조에 대한 실시예가 앞서 논의한 미국 특허들에 제공되어 있다. 임의로 치환된 페닐은 페닐 및 C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로, 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 1회 또는 2회 치환된 페닐을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 다양한 유기 및 무기 산 및 염기와 제약학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염을 형성하며 제약 화학에서 종종 사용되는 생리학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 위와 같은 염이 또한 본 발명의 일부이다. 이러한 염을 형성하는데 사용되는 대표적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 차아인산, 등을 포함한다. 유기산, 예컨데, 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시알칸산 및 히드록시알칸디온산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산으로부터 유래된 염을 또한 사용할 수 있다. 그리하여 상기 제약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, O-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 브로마이드, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, β-히드록시부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,4-디오에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 신나메이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 히드록시말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 테라프탈레이트, 포스페이트, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 프로피오레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 수베레이트, 술페이트, 비술페이트, 피로술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술포네이트, 벤젠-술포네이트, p-브로모페닐술포네이트, 클로로벤젤술포네이트, 에탄술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 크실렌술포네이트, 타르타레이트, 등을 포함한다. 바람직한 염은 염산염이다.
제약학적으로 허용가능한 산 부가염은 대표적으로 화학식 I의 화합물과 등몰량 또는 과량의 산을 반응시켜 형성한다. 반응물은 일반적으로 디에틸 에테르 또는 벤젠과 같은 공통 용매 내에서 혼합한다. 염은 일반적으로 약 1 시간 내지 10 일 내에 용액으로부터 침전되고 여과에 의해 단리할 수 있으며 또는 용매를 종래의 방법에 의해 제거할 수 있다.
염 형성에 흔히 사용되는 염기는 수산화암모늄 및 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물 및 탄산염 뿐만 아니라, 지방족 일차, 이차 및 삼차 아민, 지방족 디아민을 포함한다. 부가염을 제조하는데 특히 유용한 염기는 수산화암모늄, 탄산칼륨, 수산화칼슘, 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌 디아민 및 시클로헥실아민을 포함한다.
제약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 그들이 유래된 화합물에 비해 용해도 특성이 향상되며, 따라서 액체 또는 유화액으로서 형성되기 쉽다.
제약학적 제형은 당 기술에 공지된 절차에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 통상적인 부형제, 희석제, 또는 담체와 배합하고, 정제, 캡슐, 현탁액, 분말 등으로 형성시킬 수 있다. 상기 제형에 적합한 부형제, 희석제, 및 담체의 예는 전분, 당, 만니톨, 및 규소 함유 유도체와 같은 충전제 및 희석제; 카르복시메틸 셀룰로오즈 및 기타 셀룰로오즈 유도체, 알기네이트, 젤라틴, 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 글리세롤과 같은 보습제; 탄산 칼슘 및 중탄산 나트륨과 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용해 지연제; 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 표면활성제; 고령토 및 벤토나이트와 같은 흡수성 담체; 및 활석, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 및 고체 폴리에틸 글리콜과 같은 윤활제를 포함한다.
화합물은 또한 편리한 경구 투여용 엘릭서 또는 용액으로서 또는 비경구 투여, 예를 들면, 근육내, 피하 또는 정맥내 경로를 통한 투여에 적합한 용액으로 제형화될 수 있다. 그밖에, 화합물은 지속성 방출 투여 형태 등으로서 제형화하기에 매우 적합하다. 제형은 가능한 일정 기간에 걸쳐, 장기관 경로 중의 특정 부분에서만 또는 가능한한 장기관 경로 중의 특정 부분에서 활성 성분을 방출하도록 구성될 수 있다. 코우팅, 엔빌로프, 및 보호 매트릭스는 예를 들면, 중합체 물질 또는 왁스로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 성장 호르몬의 효과를 억제하는데 요구되는 화학식 I의 화합물의 특정 투여량은 증상의 심각성, 투여 경로 및 담당 의사에 의해 결정될 관련 요인에 좌우될 것이다. 일반적으로, 허용되는 효과적인 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 1000 mg/일일 것이며, 약 50 내지 약 200 mg/일이 보다 대표적이다. 이러한 투여량은 성장 호르몬 효과의 억제를 요하는 환자에게 매일 1 회 내지 약 3 회 투여될 것이며, 또는 질병 또는 그의 하나 이상의 증후를 효과적으로 처리하기 위해 필요한 만큼 보다 자주 투여될 것이다.
통상적으로, 피페리디노 고리와 같은 염기성 기를 함유한 약제의 투여 시 통례인 산 부가염 형태로 화학식 I의 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 경구 경로에 의해 상기 화합물을 투여하는 것이 또한 유리하다. 이러한 목적을 위해 하기 경구 투여 형태가 가능하다.
제형
하기 제형에서 활성 성분은 화학식 I의 화합물을 의미한다.
제형 1: 젤라틴 캡슐
경질 젤라틴 캡슐은 하기를 사용하여 제조한다.
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 0.1 - 1000
전분, NF 0 - 650
전분 유동성 분말 0 - 650
실리콘 유체 350 센티스토크 0 - 15
성분들을 블렌딩하고, 45 번 메쉬(U.S.) 체를 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐내에 충전한다.
제조된 랄옥시펜의 구체적인 캡슐 제형의 예는 하기에 제시된 것을 포함한다.
제형 2: 랄옥시펜 캡슐
성분 양(mg/캡슐)
랄옥시펜 1
전분, NF 112
전분 유동성 분말 225.3
실리콘 유체 350 센티스토크 1.7
제형 3: 랄옥시펜 캡슐
성분 양(mg/캡슐)
랄옥시펜 5
전분, NF 108
전분 유동성 분말 225.3
실리콘 유체 350 센티스토크 1.7
제형 4: 랄옥시펜 캡슐
성분 양(mg/캡슐)
랄옥시펜 10
전분, NF 103
전분 유동성 분말 225.3
실리콘 유체 350 센티스토크 1.7
제형 5: 랄옥시펜 캡슐
성분 양(mg/캡슐)
랄옥시펜 50
전분, NF 150
전분 유동성 분말 397
실리콘 유체 350 센티스토크 3.0
상기 구체적인 제형은 제공되는 타당한 변형에 맞게 변화시킬 수 있다.
정제 제형은 하기 성분을 사용하여 제조한다:
제형 6: 정제
성분 양(mg/정제)
활성 성분 0.1 - 1000
셀룰로오즈, 미세결정 0 - 650
훈증 산화규소 0 - 650
스테아레이트 0 - 15
성분들을 블렌딩하고 압착하여 정제를 형성한다.
대안으로, 각각 활성 성분 0.1 - 1000 mg을 함유한 정제를 다음과 같이 제조한다.
제형 7: 정제
성분 양(mg/정제)
활성 성분 0.1 - 1000
전분 45
셀룰로오즈, 미세결정 35
폴리비닐피롤리돈(10% 수용액) 4
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
활석 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로오즈를 45 번 메쉬(U.S.) 체를 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 결과된 분말과 혼합하고 나서 14 번 메쉬 (U.S.) 체를 통과시킨다. 이와 같이 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고 18 번 메쉬(U.S.) 체를 통과시킨다. 그리고나서 사전에 60 번 메쉬 (U.S.) 체를 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 첨가하고 혼합한 후 정제화 기계 상에서 압착하여 정제를 얻는다.
각각 5 mL 투여량 당 활성 성분 0.1 - 1000 mg을 함유한 현탁액을 다음과 같이 제조한다.
제형 8: 현탁액
성분 양(mg/5ml)
활성 성분 0.1 - 1000 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈 50 mg
시럽 1.25 mg
벤조산 용액 0.10 mg
향료 충분량
안료 충분량
정제수 5 mL
활성 성분을 45 번 메쉬(U.S.) 체를 통과시키고 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성한다. 벤조산 용액, 향료, 및 안료를 얼마간의 물로 희석하고 교반하며 첨가하였다. 그리고나서 충분한 물을 첨가하여 요구되는 부피를 얻는다.
검사 절차
임상 연구를 위해 건강한 청년기 말기의 남성 5 내지 30 명을 선별한다. 선택된 남성들은 고환 부피가 15 ㎖인 태너 생식기 단계 IV 또는 V에 있다. 성장 호르몬 농도 뿐만 아니라 다른 호르몬의 농도를 측정한다. 조사는 플라시보 대조군을 포함하며, 다시말해 남성을 두 군으로 나누어 그 중 한 군은 본 발명의 활성 시약을 투여받고 나머지 한 군은 플라시보를 투여받는다. 검사 군의 남성들은 경구 경로로 하루에 50 내지 600 ㎎의 활성 시약을 투여받는다. 이 치료를 3 내지 6 개월 계속 진행한다. 두 군 모두의 성장 호르몬 및 다른 호르몬의 농도를 정확하게 기록하고 마지막에 이들 결과를 비교한다. 각 군의 구성원들 간의 결과를 비교하고 각 환자에 대한 결과를 조사를 시작하기 전 각 환자에 있어서 보고된 농도와 비교한다.
본 발명의 화합물의 용도는 상기 조사에 사용되었을 때 성장 호르몬의 농도에 미치는 효과로서 예시된다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 유효량을 성장 호르몬 효과의 억제를 요하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 성장 호르몬 효과의 억제 방법.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R3은 독립적으로 수소, -CH3,, 또는(여기서, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이고;
    R2는 피롤리딘, 헥사메틸렌이미노 및 피페리디노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 그의 염산염인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염산염인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 효과가 거인증 또는 선단 비대증인 방법.
KR1019970704718A 1995-01-12 1995-12-22 성장 호르몬 효과의 억제 방법(Methods of Inhibiting Growth Hormone Effects) KR19980701329A (ko)

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