CZ217497A3 - Použití derivátů benzothiofenů - Google Patents

Použití derivátů benzothiofenů Download PDF

Info

Publication number
CZ217497A3
CZ217497A3 CZ972174A CZ217497A CZ217497A3 CZ 217497 A3 CZ217497 A3 CZ 217497A3 CZ 972174 A CZ972174 A CZ 972174A CZ 217497 A CZ217497 A CZ 217497A CZ 217497 A3 CZ217497 A3 CZ 217497A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
growth hormone
raloxifene
formula
effects
Prior art date
Application number
CZ972174A
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy Alan Grese
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ217497A3 publication Critical patent/CZ217497A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká inhibice účinků růstového hormonu.
Dosavadní stav techniky
Výzkum v posledních letech, týkající se účinků pohlavních hormonů na sekreci růstového hormonu u savců naznačuje, že stimulační vliv testosteronu na somatotropní ose je předpokládán na jeho schopnosti být aromatizován na estradiol. (Weissberger J.Clin.Endocrin., 76 1993, 1407; Metzger,
J.Clin.Endocrin., 76, 1993, 1147). U prepubertálních, pubertálních a dospělých samců bylo demonstrováno, že endogenní estrogeny spíše než androgeny hrají dominantní úlohu v sekrecích růstového hormonu. (Caruso-Nico 1etti,
J.Clin.Endocrin., 61, 1985, 896; Ho, J.Clin.Endocrin., 64, 1987, 51; viz také výše uvedené citace). V poslední době je uváděno, že antiestrogen tamoxifen blokuje estradiolem vyvolaný zásah do sekrece růstového hormonu jak u dospělých tak adolescentních samců. (Weissberger, J.Clin.Endocrin., 76, 1993, 1407; Metzger, J.Clin.Endocrin., 79, 1994, 513).
Současné léčby chorob spojených s přebytkem růstového hormonu jsou primárně omezeny na chirurgické odstranění celé nebo části hypofýzy nebo její ozařování. Jednou z alternativ je léčení bromokryptin-mesylátem, dopaminergním agonistou, ale vedlejší účinky jako je nausea, zvracení, posturální hypotenze, kardiovaskulární kolaps, vizuální a sluchové halucinace a kutánní livedo reticularis, jsou problematické.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje způsoby inhibice účinků růstového hormonu, zahrnující podání člověku v případě takové potřeby, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I
o n
kde Rl a R3 jsou nezávisle vodík, -CH3, -C-(Ci-C6 alkyl) nebo 0 ll
-C-Ar, kde Ar je popřípadě substituovaný fenyl;
R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující pyrrolidino, hexamethy1enimino a piperidino; a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů.
Předložený vynález je založen na objevu, že vybraná skupina 2-feny1-3-aroylbenzothiofenů (benzothiofenú), sloučenin vzorce I, je vhodná pro inhibici účinků růstového hormonu, je-li tento přítomen ve zvýšených hladinách. Takové účinky zahrnuji gigantismus a akromegalii a nežádoucí účinky na mikrovaskulární tkáně jako je retina.
Způsoby použití poskytnuté tímto vynálezem jsou praktikovány podáním člověku v případě takové potřeby, dávky sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, které je účinné pro inhibici účinků růstových hormonů. Výraz inhibice zahrnuje jeho obecně přijímaný význam, což zahrnuje prohibici, prevenci, kontrolování a zpomalení, ukončení nebo reverzi. Předložený způsob tedy zahrnuje jak medikální terapeutické a/nebo profylaktické podání podle potřeby.
Raloxifen, sloučenina podle předloženého vynálezu, která je hydrochloridovou solí sloučeniny vzorce I, kde R1 a R3 jsou vodík a R2 je 1-piperidiny1, je nukleární regulační molekulou. Raloxifene byl zjištěn jako vázající se k receptoru estrogenu a byl původně zamýšlen jako molekula, jejíž funkce a farmakologie pokud jde o antiestrogen byla v tom, že blokuje schopnost estrogenu k aktivaci děložní tkáně a na estrogenu závislých rakovinách prsu. Skutečně raloxifen blokuje působení estrogenu v některých buňkách; nicméně v jiných buněčných typech raloxifen aktivuje stejné geny jako estrogen a vykazuje stejnou farmakologii, např. osteoporosis, hyper1ipidemia. Výsledkem je, že raloxifen byl uváděn jako anti-estrogen se smíšenými vlastnostmi agonisty-antagonisty. Unikátní profil, který raloxifen vykazuje a liší se od profilu estrogenu je nyní považován za způsobený jedinečnou aktivací a/nebo supresi různých genových funkcí komplexem raloxifen-estrogen receptor, což je v rozporu s aktivací a/nebo supresi genů komplexem estrogen-estrogen receptor.
Proto i když raloxifene a estrogen využívají a soutěží o stejný receptor, farmako1ogický přínos z genové regulace těmito dvěma není snadno předpovídatelný a je pro každý jedinečný. Tak je možné, že raloxifene by mohl také být přínosem pro pacienta, který má nižší než normální hladiny růstového hormonu.
Obecně je sloučenina formulována s běžnými přísadami, ředidly nebo nosiči a sliisována do tablet, nebo formulována jako elixíry nebo roztoky pro obvyklé orální podání nebo podání intramuskulárními nebo intravenozními způsoby. Sloučeniny mohou být podány transdermálně a mohou být formulovány jako dávkové formy s udržovaným uvolňováním a podobně.
Sloučeniny použité ve způsobech podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny podle známých postupů, jako jsou ty, které jsou podrobně popsány v US patentech č. 4133814, 4418063 a 4380635, které jsou zde všechny zahrnuty jako odkazy. Obecně, způsob začíná s benzo[b]thiofenem, majícím 6-hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)skupinu. Výchozí sloučenina je chráněna, acylována a chránící skupina odstraněna za vzniku sloučeniny vzorce I. Příklady přípravy takových sloučenin jsou poskytnuty ve výše uváděných US patentech. Popřípadě substituovaný fenyl zahrnuje fenyl a fenyl substituovaný jednou nebo dvakrát Ci-Cealkylem, C1-C4 alkoxy, hydroxy, nitro, chlorem, fluorem nebo tri(chlor nebo fluor)methýlem.
Sloučeniny použité v metodách podle tohoto vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami a bázemi, se velkým rozsahem organických a anorganických kyselin a bází a zahrnují fyziologicky přijatelné sole, které jsou často používána ve farmaceutické chemii. Takové sole jsou také částí předloženého vynálezu. Typické anorganické kyseliny použité ke tvorbě takových solí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, hypofosforečnou a podobně. Mohou být také použity soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické mono a dikarboxylové kyseliny, fenyl substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Takové farmaceuticky přijatelné soli tak zahrnují acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hipurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrsulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, metansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, vínan a podobně. Preferovanou solí je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami se typicky tvoří reakcí sloučeniny vzorce I s ekvimolárním množstvím nebo přebytkem kyseliny. Reaktanty jsou obecně spojeny v rozpouštědlech, která je současně rozpouštějí. Sůl se normálně sráží z roztoku během asi jedné hodiny až 10 dnů a může být izolována filtrací nebo rozpouštědlo může být odstraněno běžnými postupy.
Báze běžně používané pro tvorbu solí zahrnují hydroxid amonný a hydroxidy a uličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin jakož i alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy. Báze zvláště vhodné pro přípravu adičních solí zahrnují hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky přijatelné soli obecně mají zvýšené charakteristiky solubility ve srovnání se sloučeninou, ze které jsou odvozeny a jsou tak často vhodnější pro přípravky jsko jsou kapaliny nebo emulze.
Farmaceutické formulace mohou být připraveny postupy, které jsou v oboru známé. Například mohou být sloučeniny formulovány s běžnými přísadami, ředidly nebo nosiči a formovány do tablet, kapslí, suspenzí, prášků a podobně. Příklady přísad, ředidel a nosičů, které jsou vhodné pro takové formulace, zahrnují následující: plniva a nastavovadla jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty siliky; pojivá jako je karboxymethylceluloza a jiné celulozové deriváty, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčující činidla jako je glycerol; dezintegrační činidla jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla pro zpožděnou di soluc i j ako je parafin; akcelerátory resorpce j ako j sou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla jako je četylalkohol, glycerol-monostearát; adsorpční nosiče jako je kaolin a bentonit; a lubrikanty jako je talek, stearát vápenatý a horečnatý a pevné polyethylglykoly.
Sloučeniny mohou být také formulovány jako elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo jako roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulárním, subkutánním nebo intravenoznim způsobem. Dále jsou sloučeniny vhodné pro formulaci dávkových forem s udržovaným uvolňováním a podobně. Mohou být také vytvořeny formulace, které uvolňují účinnou složku pouze nebo výhodně v určité části intestinální ho
Ί traktu, mokud možno během určité časové periody. Potahy, obaly a ochranné matrice je možno vyrobit, například z polymerních substancí nebo vosků.
Dávka sloučeniny vzorce I vyžadovaná pro inhibici účinků růstového hormonu podle vynálezu bude záviset na obtížnosti stavu, způsobu podání a souvisejících faktorech, které posoudí lékař. Obecně bude přijatelná a účinná denní dávka od asi 0,1 do asi 1000 mg/den a typičtěji od asi 50 do asi 200 mg/den. Takové dávky budou podávány subjektu v případě potřeby jednou až asi třikrát každý den, nebo častěji pro účinnější léčbu syndromu nebo alespoň jednoho z jeho symptomů.
Běžně je preferováno podávat sloučeninu vzorce I ve formě adiční sole s kyselinou, jak je to obvyklé při podání farmaceutik nesoucích bázickou skupinu, jako je piperidinový kru. Je také výhodné podávat takovou sloučeninu orální cestou. Pro takové účely jsou využitelné následující orální dávkové formy.
Příklady provedeni vynálezu
Formulace
Ve formulacích,které následují znamená účinná složka sloučeninu vzorce I.
Formulace 1 želatinové kapsle
Za použití následujících složek byly připraveny tvrdé želatinové kapsle:
Složka množství (mg/kapsle) účinná složka 0,1 - 1000 škrob, NF 0 - 650 tekutý škrobový prášek 0 - 650 silikonová kapalina 350 centistok 0 - 15
Složky se smísí, protlačí sítem č. 45 mesh U.S. a naplní se do tvrdých želatinových kapslí.
Příklady specifických formulací kapslí raloxifenu, které byly vyrobeny, jsou uvedeny dále:
Formulace 2
Raloxifenové kapsle
S1ožka raloxi f ene škrob, NF tekutý škrobový prášek množství (mg/kapsle) 1
112
225,3 silikonová kapalina 350 centistok 1,7
Formulace 3
Raloxifenové kapsle
Složka raloxi f ene škrob, NF tekutý škrobový prášek množství (mg/kapsle) 5
108
225,3 silikonová kapalina 350 centistok 1,7
Formulace 4 Raloxifenové kapsle
Složka množství (mg/kapsle)
raloxifene 10
škrob, NF 103
tekutý škrobový prášek 225,3
silikonová kapalina 350 centistok 1,7
Formulace 5 Raloxifenové kapsle
Složka množství (mg/kapsle) raloxifene 50 škrob, NF 150 tekutý škrobový prášek 397 silikonová kapalina 350 centistok 3,0
Specifické výše uvedené formulace mohou být souladu s příslušnými variacemi.
změněny v
Tabletová formulace se připraví za použití následujících složek:
Formulace 6
Tablety
Složka účinná složka mikrokrystalická celulóza oxid křemičitý, odkouřený kyselina stearová množství (mg/tableta)
0,1 - 1000 0 - 650
- 650
0-15
Složky se smísí a slisují za vzniku tablet.
Alternativně se následovně vyrobí tablety, obsahující každá 0,1 až 1000 mg účinné složky:
Formulace 7 Tablety
S1 ožka účinná složka škrob mikrokrystalická celulóza polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) sodná karboxymethylceluloza stearát horečnatý talek množství (mg/tableta) 0,1 - 1000
4,5
0,5 účinná složka, škrob a celulóza se protlačí sítem č. 45 mesh U.S. a intenzivně promísí. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smísí s výslednými prášky a pak se protlačí sítem č. 14 mesh U.S. Takto vyrobené granule se suší při 50 až 60 °C a protlačí sítem č. 18 U.S. Sodná karboxymethylceluloza, stearát horečnatý a talek, předem protlačené sítem č. 60 U.S. se pak přidají ke granulím, které se po promísení slisují na tabletovacím stroji za získání tablet.
Suspenze, obsahující každá 0,1 až 1000 mg léčiva na dávku 5 ml se vyrobí následovně:
Formulace 8
Suspenze množství (mg/5 ml) 0,1-1000 mg 50 mg 1,25 mg 0,10 ml q. v.
q. V.
ml
Složka účinná složka sodná karboxymethy1celuloza s i rup roztok kyseliny benzoové příchuť barva čištěná voda do
Léčivo se protlačí sítem č. 45 mesh U.S. a smísí se se sodnou karboxymethylcelulozou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, příchuť a barva se zředí určitým množstvím vody a přidají za míchání. Potom se přidá dostačující množství vody pro získání požadovaného objemu.
Postup testu
Pět až třicet zdravých, pozdně pubertálních mužů se vybere pro klinickou studii. Muži jsou v genitální stadiu dle Tannera IV nebo V s testikulárními objemy _15 ml. Stanoví se kocentrace růstového hormonu jakož i koncentrace jiných hormonů. Studie má placebo kontrolní skupinu, tj. muži jsou rozděleni do dvou skupin z nichž jedna dostává účinnou látku podle předloženého vynálezu a druhá dostává placebo. Muži v testované skupině dostávají mezi 50 až 600 mg účinné látky na den orálním podáním. Pokračují v této terapii 3 až 6 měsíců. Vedou se přesné záznamy o koncentracích růstového hormonu a jiných hormonech v obou skupinách a na konci studie se porovnají výsledky. Výsledky se porovnávají jak mezi členy každé skupiny tak také jsou porovnávány výsledky každého pacienta s koncentracemi uváděnými pro každého pacienta před začátkem studie.
Využitelnost sloučenin podle vynálezu je ilustrována vlivem, který mají na koncentraci růstového hormonu, jsou-1 užity ve výše popsané studii.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny obecného vzorce I kde R1 a R3 jsou nezávisle vodík, -CH3, -C-(Ci~C6 alkyl) nebo
    II
    -C-Ar, kde Ar je popřípadě substituovaný fenyl;
    R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující pyrrolidino, hexamethy1enimino a piperidino; a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiva pro inhibici účinků růstového hormonu.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je její hydrochloridová sůl.
  3. 3. Použití podle nároku l, kde uvedenou sloučeninou je • ····· · · ·· ··· · • · · · · · · ···· · ··· · · ·· · nebo její hydrochloridová sůl.
  4. 4. Použití podle nároku 1, kde uvedenými účinky růstového hormonu jsou gigantismus nebo akromegalie.
CZ972174A 1995-01-12 1995-12-22 Použití derivátů benzothiofenů CZ217497A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/372,753 US5494929A (en) 1995-01-12 1995-01-12 Methods of inhibiting growth hormone effects

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ217497A3 true CZ217497A3 (cs) 1998-01-14

Family

ID=23469503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972174A CZ217497A3 (cs) 1995-01-12 1995-12-22 Použití derivátů benzothiofenů

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5494929A (cs)
EP (1) EP0796095A4 (cs)
JP (1) JPH10512260A (cs)
KR (1) KR19980701329A (cs)
CN (1) CN1177295A (cs)
AU (1) AU701267B2 (cs)
CA (1) CA2209891A1 (cs)
CZ (1) CZ217497A3 (cs)
FI (1) FI972968A7 (cs)
HU (1) HUT77381A (cs)
NO (1) NO973103L (cs)
WO (1) WO1996021441A1 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
SI0910369T1 (sl) 1996-03-26 2010-08-31 Lilly Co Eli Benzotiofeni, formulacije, ki jih vsebujejo in metode
GB2324726A (en) * 1997-05-01 1998-11-04 Merck & Co Inc Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5445941A (en) * 1993-06-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Method for screening anti-osteoporosis agents
US5441966A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting Turner's syndrome
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y

Also Published As

Publication number Publication date
FI972968L (fi) 1997-07-11
EP0796095A1 (en) 1997-09-24
AU701267B2 (en) 1999-01-21
CN1177295A (zh) 1998-03-25
WO1996021441A1 (en) 1996-07-18
HUT77381A (hu) 1998-04-28
AU4659196A (en) 1996-07-31
NO973103D0 (no) 1997-07-03
CA2209891A1 (en) 1996-07-18
JPH10512260A (ja) 1998-11-24
KR19980701329A (ko) 1998-05-15
FI972968A0 (fi) 1997-07-11
US5494929A (en) 1996-02-27
MX9705215A (es) 1997-10-31
NO973103L (no) 1997-07-03
EP0796095A4 (en) 1999-01-07
FI972968A7 (fi) 1997-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU677700B2 (en) Methods for inhibiting endometriosis
AU691844B2 (en) Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
US5552416A (en) Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
US5604248A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
IL111285A (en) 2 - Phenyl - 3 - AroylbenzeneTiophines for use as drugs to inhibit fibrosis of the uterus
US5663184A (en) Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
US5698572A (en) Methods of inhibiting turner's syndrome
US5451589A (en) Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
US5552417A (en) Methods of Inhibiting sexual precocity
CZ217497A3 (cs) Použití derivátů benzothiofenů
MXPA97005215A (en) Use of 2-phenyl-3-aroylbenzotiophenes to inhibit effects of growth hormone