CZ217497A3

CZ217497A3 - Použití derivátů benzothiofenů

Info

Publication number: CZ217497A3
Application number: CZ972174A
Authority: CZ
Inventors: Timothy Alan Grese
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1995-01-12
Filing date: 1995-12-22
Publication date: 1998-01-14
Also published as: AU4659196A; WO1996021441A1; HUT77381A; MX9705215A; CN1177295A; EP0796095A4; AU701267B2; JPH10512260A; EP0796095A1; KR19980701329A; FI972968A; US5494929A; FI972968A0; NO973103L; CA2209891A1; NO973103D0

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká inhibice účinků růstového hormonu.

Dosavadní stav techniky

Výzkum v posledních letech, týkající se účinků pohlavních hormonů na sekreci růstového hormonu u savců naznačuje, že stimulační vliv testosteronu na somatotropní ose je předpokládán na jeho schopnosti být aromatizován na estradiol. (Weissberger J.Clin.Endocrin., 76 1993, 1407; Metzger,

J.Clin.Endocrin., 76, 1993, 1147). U prepubertálních, pubertálních a dospělých samců bylo demonstrováno, že endogenní estrogeny spíše než androgeny hrají dominantní úlohu v sekrecích růstového hormonu. (Caruso-Nico 1etti,

J.Clin.Endocrin., 61, 1985, 896; Ho, J.Clin.Endocrin., 64, 1987, 51; viz také výše uvedené citace). V poslední době je uváděno, že antiestrogen tamoxifen blokuje estradiolem vyvolaný zásah do sekrece růstového hormonu jak u dospělých tak adolescentních samců. (Weissberger, J.Clin.Endocrin., 76, 1993, 1407; Metzger, J.Clin.Endocrin., 79, 1994, 513).

Současné léčby chorob spojených s přebytkem růstového hormonu jsou primárně omezeny na chirurgické odstranění celé nebo části hypofýzy nebo její ozařování. Jednou z alternativ je léčení bromokryptin-mesylátem, dopaminergním agonistou, ale vedlejší účinky jako je nausea, zvracení, posturální hypotenze, kardiovaskulární kolaps, vizuální a sluchové halucinace a kutánní livedo reticularis, jsou problematické.

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje způsoby inhibice účinků růstového hormonu, zahrnující podání člověku v případě takové potřeby, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I

o n

kde R^l a R³ jsou nezávisle vodík, -CH3, -C-(Ci-C6 alkyl) nebo 0 ll

-C-Ar, kde Ar je popřípadě substituovaný fenyl;

R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující pyrrolidino, hexamethy1enimino a piperidino; a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů.

Předložený vynález je založen na objevu, že vybraná skupina 2-feny1-3-aroylbenzothiofenů (benzothiofenú), sloučenin vzorce I, je vhodná pro inhibici účinků růstového hormonu, je-li tento přítomen ve zvýšených hladinách. Takové účinky zahrnuji gigantismus a akromegalii a nežádoucí účinky na mikrovaskulární tkáně jako je retina.

Způsoby použití poskytnuté tímto vynálezem jsou praktikovány podáním člověku v případě takové potřeby, dávky sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, které je účinné pro inhibici účinků růstových hormonů. Výraz inhibice zahrnuje jeho obecně přijímaný význam, což zahrnuje prohibici, prevenci, kontrolování a zpomalení, ukončení nebo reverzi. Předložený způsob tedy zahrnuje jak medikální terapeutické a/nebo profylaktické podání podle potřeby.

Raloxifen, sloučenina podle předloženého vynálezu, která je hydrochloridovou solí sloučeniny vzorce I, kde R¹ a R³ jsou vodík a R² je 1-piperidiny1, je nukleární regulační molekulou. Raloxifene byl zjištěn jako vázající se k receptoru estrogenu a byl původně zamýšlen jako molekula, jejíž funkce a farmakologie pokud jde o antiestrogen byla v tom, že blokuje schopnost estrogenu k aktivaci děložní tkáně a na estrogenu závislých rakovinách prsu. Skutečně raloxifen blokuje působení estrogenu v některých buňkách; nicméně v jiných buněčných typech raloxifen aktivuje stejné geny jako estrogen a vykazuje stejnou farmakologii, např. osteoporosis, hyper1ipidemia. Výsledkem je, že raloxifen byl uváděn jako anti-estrogen se smíšenými vlastnostmi agonisty-antagonisty. Unikátní profil, který raloxifen vykazuje a liší se od profilu estrogenu je nyní považován za způsobený jedinečnou aktivací a/nebo supresi různých genových funkcí komplexem raloxifen-estrogen receptor, což je v rozporu s aktivací a/nebo supresi genů komplexem estrogen-estrogen receptor.

Proto i když raloxifene a estrogen využívají a soutěží o stejný receptor, farmako1ogický přínos z genové regulace těmito dvěma není snadno předpovídatelný a je pro každý jedinečný. Tak je možné, že raloxifene by mohl také být přínosem pro pacienta, který má nižší než normální hladiny růstového hormonu.

Obecně je sloučenina formulována s běžnými přísadami, ředidly nebo nosiči a sliisována do tablet, nebo formulována jako elixíry nebo roztoky pro obvyklé orální podání nebo podání intramuskulárními nebo intravenozními způsoby. Sloučeniny mohou být podány transdermálně a mohou být formulovány jako dávkové formy s udržovaným uvolňováním a podobně.

Sloučeniny použité ve způsobech podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny podle známých postupů, jako jsou ty, které jsou podrobně popsány v US patentech č. 4133814, 4418063 a 4380635, které jsou zde všechny zahrnuty jako odkazy. Obecně, způsob začíná s benzo[b]thiofenem, majícím 6-hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)skupinu. Výchozí sloučenina je chráněna, acylována a chránící skupina odstraněna za vzniku sloučeniny vzorce I. Příklady přípravy takových sloučenin jsou poskytnuty ve výše uváděných US patentech. Popřípadě substituovaný fenyl zahrnuje fenyl a fenyl substituovaný jednou nebo dvakrát Ci-Cealkylem, C1-C4 alkoxy, hydroxy, nitro, chlorem, fluorem nebo tri(chlor nebo fluor)methýlem.

Sloučeniny použité v metodách podle tohoto vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami a bázemi, se velkým rozsahem organických a anorganických kyselin a bází a zahrnují fyziologicky přijatelné sole, které jsou často používána ve farmaceutické chemii. Takové sole jsou také částí předloženého vynálezu. Typické anorganické kyseliny použité ke tvorbě takových solí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, hypofosforečnou a podobně. Mohou být také použity soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické mono a dikarboxylové kyseliny, fenyl substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Takové farmaceuticky přijatelné soli tak zahrnují acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hipurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrsulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, metansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, vínan a podobně. Preferovanou solí je hydrochloridová sůl.

Farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami se typicky tvoří reakcí sloučeniny vzorce I s ekvimolárním množstvím nebo přebytkem kyseliny. Reaktanty jsou obecně spojeny v rozpouštědlech, která je současně rozpouštějí. Sůl se normálně sráží z roztoku během asi jedné hodiny až 10 dnů a může být izolována filtrací nebo rozpouštědlo může být odstraněno běžnými postupy.

Báze běžně používané pro tvorbu solí zahrnují hydroxid amonný a hydroxidy a uličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin jakož i alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy. Báze zvláště vhodné pro přípravu adičních solí zahrnují hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.

Farmaceuticky přijatelné soli obecně mají zvýšené charakteristiky solubility ve srovnání se sloučeninou, ze které jsou odvozeny a jsou tak často vhodnější pro přípravky jsko jsou kapaliny nebo emulze.

Farmaceutické formulace mohou být připraveny postupy, které jsou v oboru známé. Například mohou být sloučeniny formulovány s běžnými přísadami, ředidly nebo nosiči a formovány do tablet, kapslí, suspenzí, prášků a podobně. Příklady přísad, ředidel a nosičů, které jsou vhodné pro takové formulace, zahrnují následující: plniva a nastavovadla jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty siliky; pojivá jako je karboxymethylceluloza a jiné celulozové deriváty, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčující činidla jako je glycerol; dezintegrační činidla jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla pro zpožděnou di soluc i j ako je parafin; akcelerátory resorpce j ako j sou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla jako je četylalkohol, glycerol-monostearát; adsorpční nosiče jako je kaolin a bentonit; a lubrikanty jako je talek, stearát vápenatý a horečnatý a pevné polyethylglykoly.

Sloučeniny mohou být také formulovány jako elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo jako roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulárním, subkutánním nebo intravenoznim způsobem. Dále jsou sloučeniny vhodné pro formulaci dávkových forem s udržovaným uvolňováním a podobně. Mohou být také vytvořeny formulace, které uvolňují účinnou složku pouze nebo výhodně v určité části intestinální ho

Ί traktu, mokud možno během určité časové periody. Potahy, obaly a ochranné matrice je možno vyrobit, například z polymerních substancí nebo vosků.

Dávka sloučeniny vzorce I vyžadovaná pro inhibici účinků růstového hormonu podle vynálezu bude záviset na obtížnosti stavu, způsobu podání a souvisejících faktorech, které posoudí lékař. Obecně bude přijatelná a účinná denní dávka od asi 0,1 do asi 1000 mg/den a typičtěji od asi 50 do asi 200 mg/den. Takové dávky budou podávány subjektu v případě potřeby jednou až asi třikrát každý den, nebo častěji pro účinnější léčbu syndromu nebo alespoň jednoho z jeho symptomů.

Běžně je preferováno podávat sloučeninu vzorce I ve formě adiční sole s kyselinou, jak je to obvyklé při podání farmaceutik nesoucích bázickou skupinu, jako je piperidinový kru. Je také výhodné podávat takovou sloučeninu orální cestou. Pro takové účely jsou využitelné následující orální dávkové formy.

Příklady provedeni vynálezu

Formulace

Ve formulacích,které následují znamená účinná složka sloučeninu vzorce I.

Formulace 1 želatinové kapsle

Za použití následujících složek byly připraveny tvrdé želatinové kapsle:

Složka množství (mg/kapsle) účinná složka 0,1 - 1000 škrob, NF 0 - 650 tekutý škrobový prášek 0 - 650 silikonová kapalina 350 centistok 0 - 15

Složky se smísí, protlačí sítem č. 45 mesh U.S. a naplní se do tvrdých želatinových kapslí.

Příklady specifických formulací kapslí raloxifenu, které byly vyrobeny, jsou uvedeny dále:

Formulace 2

Raloxifenové kapsle

S1ožka raloxi f ene škrob, NF tekutý škrobový prášek množství (mg/kapsle) 1

112

225,3 silikonová kapalina 350 centistok 1,7

Formulace 3

Raloxifenové kapsle

Složka raloxi f ene škrob, NF tekutý škrobový prášek množství (mg/kapsle) 5

108

225,3 silikonová kapalina 350 centistok 1,7

Formulace 4	Raloxifenové kapsle
Složka	množství (mg/kapsle)
raloxifene	10
škrob, NF	103
tekutý škrobový	prášek 225,3
silikonová kapalina 350 centistok 1,7

Formulace 5	Raloxifenové kapsle
Složka množství (mg/kapsle) raloxifene 50 škrob, NF 150 tekutý škrobový prášek 397 silikonová kapalina 350 centistok 3,0

Specifické výše uvedené formulace mohou být souladu s příslušnými variacemi.

změněny v

Tabletová formulace se připraví za použití následujících složek:

Formulace 6

Tablety

Složka účinná složka mikrokrystalická celulóza oxid křemičitý, odkouřený kyselina stearová množství (mg/tableta)

0,1 - 1000 0 - 650

- 650

0-15

Složky se smísí a slisují za vzniku tablet.

Alternativně se následovně vyrobí tablety, obsahující každá 0,1 až 1000 mg účinné složky:

Formulace 7 Tablety

S1 ožka účinná složka škrob mikrokrystalická celulóza polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) sodná karboxymethylceluloza stearát horečnatý talek množství (mg/tableta) 0,1 - 1000

4,5

0,5 účinná složka, škrob a celulóza se protlačí sítem č. 45 mesh U.S. a intenzivně promísí. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smísí s výslednými prášky a pak se protlačí sítem č. 14 mesh U.S. Takto vyrobené granule se suší při 50 až 60 °C a protlačí sítem č. 18 U.S. Sodná karboxymethylceluloza, stearát horečnatý a talek, předem protlačené sítem č. 60 U.S. se pak přidají ke granulím, které se po promísení slisují na tabletovacím stroji za získání tablet.

Suspenze, obsahující každá 0,1 až 1000 mg léčiva na dávku 5 ml se vyrobí následovně:

Formulace 8

Suspenze množství (mg/5 ml) 0,1-1000 mg 50 mg 1,25 mg 0,10 ml q. v.

q. V.

ml

Složka účinná složka sodná karboxymethy1celuloza s i rup roztok kyseliny benzoové příchuť barva čištěná voda do

Léčivo se protlačí sítem č. 45 mesh U.S. a smísí se se sodnou karboxymethylcelulozou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, příchuť a barva se zředí určitým množstvím vody a přidají za míchání. Potom se přidá dostačující množství vody pro získání požadovaného objemu.

Postup testu

Pět až třicet zdravých, pozdně pubertálních mužů se vybere pro klinickou studii. Muži jsou v genitální stadiu dle Tannera IV nebo V s testikulárními objemy _15 ml. Stanoví se kocentrace růstového hormonu jakož i koncentrace jiných hormonů. Studie má placebo kontrolní skupinu, tj. muži jsou rozděleni do dvou skupin z nichž jedna dostává účinnou látku podle předloženého vynálezu a druhá dostává placebo. Muži v testované skupině dostávají mezi 50 až 600 mg účinné látky na den orálním podáním. Pokračují v této terapii 3 až 6 měsíců. Vedou se přesné záznamy o koncentracích růstového hormonu a jiných hormonech v obou skupinách a na konci studie se porovnají výsledky. Výsledky se porovnávají jak mezi členy každé skupiny tak také jsou porovnávány výsledky každého pacienta s koncentracemi uváděnými pro každého pacienta před začátkem studie.

Využitelnost sloučenin podle vynálezu je ilustrována vlivem, který mají na koncentraci růstového hormonu, jsou-1 užity ve výše popsané studii.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny obecného vzorce I kde R¹ a R³ jsou nezávisle vodík, -CH3, -C-(Ci~C6 alkyl) nebo

II

-C-Ar, kde Ar je popřípadě substituovaný fenyl;

R² je vybrán ze skupiny, zahrnující pyrrolidino, hexamethy1enimino a piperidino; a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiva pro inhibici účinků růstového hormonu.
2. Použití podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je její hydrochloridová sůl.
3. Použití podle nároku l, kde uvedenou sloučeninou je • ····· · · ·· ··· · • · · · · · · ···· · ··· · · ·· · nebo její hydrochloridová sůl.
4. Použití podle nároku 1, kde uvedenými účinky růstového hormonu jsou gigantismus nebo akromegalie.