ES2341399T3 - Benziotofenos, formulaciones que contienen los mismos y procedimientos. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION SUMINISTRA COMPUESTOS DE LA FORMULA (I) Y LAS SALES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES Y LOS SOLVATOS DE LOS MISMOS, QUE SE CARACTERIZA EN QUE EL COMPUESTO TIENE FORMA DE PARTICULAS Y TIENE UNA BANDA ESPECIFICA DE TAMAÑO DE PARTICULA. LA INVENCION SUMINISTRA ADEMAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN O QUE SE FORMULAN UTILIZANDO LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA (I), Y EL USO DE TALES DE COMPUESTOS PARA ALIVIAR PATOLOGIAS HUMANAS, INCLUYENDO LA OSTEOPOROSIS, EL DESCENSO DE LIPIDOS EN LA SANGRE Y EL CANCER DE MAMA.
Description
Benzotiofenos, formulaciones que contienen los
mismos y procedimientos.
La presente invención se refiere a los campos de
la química farmacéutica y orgánica y proporciona un compuesto de
benzotiofeno, en forma particulada, que es útil para el tratamiento
de diversas indicaciones médicas, incluyendo osteoporosis y
reducción de lípidos. Más particularmente, el benzotiofeno tiene un
intervalo de tamaño de partícula que permite reforzar la
biodisponibilidad y el control durante el proceso de
fabricación.
La osteoporosis describe un grupo de
enfermedades que surgen de diversas etiologías, pero que se
caracterizan por la pérdida neta de masa ósea por volumen unitario.
La consecuencia de esta pérdida de masa ósea y resultante fractura
ósea es el fracaso del esqueleto para proporcionar el adecuado
soporte estructural para el cuerpo. Uno de los tipos de
osteoporosis más comunes es el asociado a la menopausia. La mayoría
de las mujeres pierden desde aproximadamente 20% a aproximadamente
60% de la masa ósea en el compartimiento trabecular del hueso
dentro de los 3 a 6 años siguientes al cese de la menstruación. Esta
rápida pérdida generalmente está asociada a un aumento de la
resorción y formación ósea. Sin embargo, el ciclo resortivo es más
dominante y el resultado es una pérdida neta de masa ósea. La
osteoporosis es una enfermedad común y grave entre las mujeres
post-menospáusicas.
El raloxifeno se encuentra actualmente en los
ensayos clínicos Fase III para osteoporosis. Hasta ahora las
indicaciones de estos ensayos y otros datos, apuntan al potencial
del raloxifeno no sólo como terapia para la osteoporosis, sino
también al uso potencial en la reducción de los niveles de LDL
(lípidos séricos), inhibición de la endometriosis y fibrosis
uterina y prevención del cáncer de mama. El avance del raloxifeno se
ha visto algo dificultado por sus características físicas, tanto
con respecto a su biodisponibilidad y a la fabricación. Por
ejemplo, generalmente es insoluble, y esto puede afectar
desfavorablemente la biodisponibilidad. Claramente, cualquier
mejora en las características físicas del raloxifeno, potencialmente
ofrecería una terapia más beneficiosa y capacidad de fabricación
mejorada. El documento US 5.494.920 se refiere a
2-fenil-3-aroilbenzotiofenos
útiles para inhibir la replicación viral. El documento US 5.494.929
se refiere a
2-fenil-3-aroilbenzotiofenos
útiles para inhibir los efectos de la hormona de crecimiento. El
documento US 5.532.254 se refiere a
2-aril-3-aroil
benzo[b]tiofenos efectivos en la modulación de los
canales de calcio.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I
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y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque
el compuesto está en forma particulada, teniendo dichas partículas
un tamaño medio de partícula menor que aproximadamente 25
micrómetros, y preferiblemente entre aproximadamente 5 y
aproximadamente 20 micrómetros, teniendo al menos aproximadamente
el 90% de dichas partículas un tamaño menor que aproximadamente 50
micrómetros.
Además, la presente invención abarca compuestos
de fórmula I en los que al menos el 90% de las partículas posee un
tamaño de partícula menor que aproximadamente 35 micrómetros.
La presente invención se refiere además a
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de
fórmula I, que opcionalmente contienen estrógeno o progestina, y al
uso de dichos compuestos, solos o en combinación con estrógeno o
progestina, para aliviar los síntomas de la osteoporosis, reducir
los niveles de lípidos e inhibir la endometriosis, la fibrosis
uterina y el cáncer de mama.
Ahora se ha descubierto que procesando los
compuestos de fórmula I, para hacer que su tamaño de partícula
alcance un intervalo estrecho especificado, pueden prepararse
composiciones farmacéuticas que exhiben para su principio activo un
perfil de disolución consistente in vitro y biodisponibilidad
in vivo. Además de lograr estas características deseadas de
biodisponibilidad/disolución, el control del tamaño de partícula a
un intervalo estrecho también ha dado como resultado importantes
mejoras en las capacidades de fabricación.
El tamaño medio de partícula de los compuestos
de fórmula I, según lo expuesto por la invención, es menor que
aproximadamente 25 micrómetros, preferiblemente entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 20 micrómetros, teniendo al
menos el 90% de las partículas un tamaño de partícula menor que
aproximadamente 50 micrómetros, preferiblemente menor que
aproximadamente 35 micrómetros. Más preferiblemente, el intervalo de
tamaño medio de partícula está entre aproximadamente 5 y
aproximadamente 20 micrómetros, teniendo al menos el 90% de las
partículas un tamaño menor que aproximadamente 35 micrómetros.
Por supuesto aquellos familiarizados con las
técnicas del procedimiento de pulverización entenderán que el
límite fijado en el tamaño del 90% de las partículas o más es un
límite para diferenciar además los compuestos particulados de la
invención de aquellos que exhiben una distribución de tamaño más
amplia, debido a la amplia variación en el tamaño hallada en todo
el material reducido en tamaño mediante un procedimiento de
pulverización o reducción de tamaño de partícula, por ejemplo, por
molienda utilizando una variedad de tipos de equipos de molienda
actualmente disponibles, por ejemplo molinos de martillo, púas o
energía de fluido.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden dicho compuesto particulado de la
invención y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente
aceptables.
El término "solvato" representa un agregado
que comprende una o más moléculas de soluto, tal como un compuesto
de fórmula I, con una molécula de disolvente. Los solvatos
representativos se forman con cloruro de metileno,
1,2-dicloroetano, cloroformo y
1,2,3-tricloropropano.
El nombre químico del raloxifeno es
6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]-tiofeno.
El "raloxifeno" también abarca las sales y solvatos del mismo,
siendo preferible la sal clorhidrato.
Los compuestos de la presente invención pueden
fabricarse conforme a procedimientos establecidos, tales como los
detallados en las Patentes Estadounidenses Nos. 4.133.814, 4.418.068
y 4.380.635.
Una forma preferida del clorhidrato de
raloxifeno para su uso en la invención es la forma cristalina, no
solvatada, descrita en la Solicitud de Patente del Reino Unido No.
2293382, o la Especificación de Patente Alemana No. 19534744, que
posee las características de difracción de rayos x especificadas en
la misma.
A menudo, a los compuestos que poseen perfiles
pobres de solubilidad se les puede reforzar su biodisponibilidad
incrementando la superficie de las partículas formuladas. La
superficie generalmente aumenta por volumen unitario a medida que
se reduce el tamaño de partícula. Diversas técnicas para triturar o
moler un principio activo son bien conocidas en la técnica y cada
una de estas técnicas se utiliza comúnmente para reducir el tamaño
de partícula e incrementar la superficie de la partícula. Parecería
razonable que la mejor manera de manejar cualquier compuesto
levemente soluble sería molerlo hasta el tamaño más pequeño posible;
sin embargo, esto no siempre es práctico o deseable. El
procedimiento de molienda posee un coste económico no sólo en el
coste directo del propio procedimiento, sino también con otros
factores asociados. Por ejemplo, el material finamente dividido
presenta dificultades y coste en el llenado de cápsula o la
preparación de comprimidos, debido a que el material no fluye, sino
que se aterrona en la maquinaria de acabado. Dichas dificultades de
acabado generan la no-homogeneidad en el producto
final, lo que no es aceptable para un principio activo. Además, el
procedimiento de molienda físicamente genera calor y presión sobre
el material, dichas condiciones llevan a la degradación química del
compuesto, de modo que dichas técnicas de molienda usualmente se
mantienen en un mínimo.
Por ello, siempre existe dinámica entre las
propiedades que producen la máxima biodisponibilidad (superficie de
las partículas) y los límites prácticos de la fabricación. El punto
de compromiso que marca esta "mejor solución" es único para
cada situación y único con respecto a su determinación.
Los procedimientos para determinar el tamaño de
partícula son conocidos en la técnica. La siguiente es una
descripción de un procedimiento, pero no tiene como objetivo ser
restrictiva. Por ejemplo, podría emplearse el procedimiento general
de la Patente Estadounidense No. 4.605.517.
En la preparación del compuesto particulado de
la invención, primero se caracteriza un compuesto de fórmula I, en
su estado bruto, en cuanto a tamaño utilizando un instrumento
adaptado para medir el diámetro volumétrico esférico equivalente,
es decir un Analizador de Distribución de Tamaño de Partícula de
Barrido con Láser Horiba LA900 o instrumento equivalente.
Típicamente se esperaría que una muestra representativa de un
compuesto de fórmula I comprenda en su estado bruto partículas que
poseen un diámetro volumétrico esférico equivalente medio de
aproximadamente 110-200 micrómetros y con una amplia
distribución de tamaños.
Después de caracterizarse en cuanto a su tamaño
en su estado bruto, el compuesto en bruto después se muele,
preferiblemente utilizando un molino de púas en condiciones
apropiadas de velocidad de rotación de molino y velocidad de
alimentación, para llevar el valor de tamaño de partícula dentro de
los límites mencionados más arriba de acuerdo con la invención. La
eficiencia de la molienda se controla por muestreo utilizando un
Analizador de Distribución de Tamaño de Partícula de Barrido con
Láser Horiba LA900 y el tamaño de partícula final se controla de
manera similar. Si la primera pasada a través del molino no produce
la distribución de tamaño requerida, después se realizan una o más
pasadas adicionales.
El compuesto de fórmula I en su forma
particulada dentro de los límites mencionados más arriba de acuerdo
con la invención después puede mezclarse con un excipiente o
vehículo según sea necesario y, por ejemplo, puede compactarse para
dar comprimidos. De ese modo, por ejemplo, el compuesto particulado
puede mezclarse con lactosa anhidra, monohidrato de lactosa,
crospovidona y puede granularse en una dispersión acuosa de povidona
y polisorbato 80. Después de secar y moler en gránulos, el material
puede mezclarse finalmente con estearato de magnesio y puede
compactarse para dar comprimidos.
Debido a que las partículas en estado bruto así
como después de la molienda u otras técnicas de reducción de tamaño
de partícula tienen forma irregular, es necesario caracterizarlas no
mediante la medición de un tamaño real tal como espesor o longitud,
sino mediante la medición de una propiedad de las partículas que
está relacionada con la propiedad de la muestra que posee una
partícula esférica teórica. De ese modo a las partículas se les
asigna un "diámetro esférico equivalente".
Los valores hallados a partir de la
caracterización de un gran número de partículas "desconocidas"
pueden representarse en un gráfico frecuencia versus diámetro o en
otros procedimientos peso versus diámetro, asumiendo usualmente
valores porcentuales de medida inferiores para la frecuencia o el
peso. Esto da una curva característica que representa la
distribución de tamaño de la muestra, es decir, curva de
distribución de medida inferior porcentual acumulativa. Los valores
de esta pueden leerse directamente o pueden representarse en un
papel de probabilidad logarítmico para dar una línea recta
adecuada. El diámetro volumétrico esférico equivalente medio es el
valor de medida inferior del 50%.
El diámetro volumétrico esférico equivalente
medio hallado de ese modo es una representación estadística de una
partícula teórica que posee la misma propiedad que la partícula
"desconocida".
Según lo indicado más arriba el diámetro
volumétrico esférico equivalente medio de las partículas del
compuesto molido de fórmula I puede evaluarse utilizando un
Analizador de Distribución de Tamaño de Partícula de Barrido con
Láser Horiba LA900. Utilizando dicho instrumento pueden obtenerse
los valores para una suspensión de la partícula de tamaño
desconocido y el instrumento puede monitorearse utilizando una
muestra de control que posee partículas dentro del intervalo de
tamaño esperado en base al análisis estadístico de la muestra.
Múltiples corridas de la muestra de control establecieron que la
desviación estándar en la medición del promedio debe ser 1,3
micrómetros.
A continuación se ofrece una descripción a modo
de ejemplo de la preparación de las composiciones de acuerdo con
con la invención. En todos los Ejemplos el compuesto se preparó a
partir de su forma bruta utilizando un molino de púas y estaba
compuesto de partículas con un diámetro volumétrico esférico
equivalente medio de entre aproximadamente 5 y 20 micrómetros,
teniendo al menos el 90% de las partículas un tamaño de partícula
menor que aproximadamente 35 micrómetros.
El tamaño de partícula del raloxifeno HCl
reducido se midió de la siguiente manera. Se realizó el análisis de
distribución de tamaño de partícula por barrido con láser sobre una
muestra pequeña del material reducido que se suspende en
aproximadamente 180 ml de solución dispersante. Se añade la muestra
al dispersante hasta que se logra un nivel aceptable de
oscurecimiento de luz láser en cuyo punto se mide la distribución de
tamaño de partícula. Antes de la suspensión de la muestra se
preparó la solución dispersante añadiendo 20 gotas de dispersante
Coulter 1A a una solución acuosa saturada de raloxifeno HCl. La
solución dispersante se filtró a través de un filtro de membrana
microporosa de 0,2 micrómetros para proporcionar el dispersante de
suspensión necesario libre de partículas.
Dentro de los cinco minutos siguientes a la
preparación de la dispersión, se realizaron mediciones de tamaño de
partícula por triplicado. Se realizan mediciones por triplicado como
control mínimo a) para producir mediciones más confiables y b) para
controlar que el muestreo equivalente del material suspendido ha
sido reproducible, es decir, la suspensión no se ha asentado.
Los resultados se registraron automáticamente y
se representaron gráficamente para dar curvas características de
porcentaje de frecuencia versus tamaño inferior y porcentaje
acumulativo versus tamaño inferior para la muestra. A partir de
esto, se obtuvo el valor de diámetro volumétrico esférico
equivalente medio (valor de tamaño inferior del 50%) junto con la
desviación estándar de la distribución calculada más arriba.
Se han investigado varias propiedades físicas
del clorhidrato de raloxifeno durante el avance del compuesto a
través del desarrollo. Estas incluyen tamaño de partícula,
superficie, y densidad aparente del polvo.
Un determinante fundamental en la influencia
potencial de dichas propiedades sobre el desempeño del producto
farmacéutico es la solubilidad en agua del principio activo. El
clorhidrato de raloxifeno posee una solubilidad en agua de
aproximadamente 0,3 mg/ml a 25ºC y valores considerablemente
inferiores en Fluido Gástrico Simulado, USP (0,003 mg/ml) y Fluido
Intestinal Simulado, USP (0,002 mg/ml) a 37ºC. El valor en agua cae
dentro de la clasificación USP de "muy levemente soluble", si
bien conforme a la reciente directriz SUPAC ("Industry Guidance
Immediate Release Solid Oral Dosage Form Pre- and
Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and
Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence
Documentation", preparada por Immediate Release
Scale-Up and Post Approval Change (SUPAC), Grupo de
Trabajo de Expertos del Comité Coordinador de Controles de
Fabricación y Química (CMC CC) del Centro para la Evaluación e
Investigación de Fármacos en la FDA) sobre formas de dosificación
oral sólidas de liberación inmediata, el compuesto posee baja
solubilidad con un volumen de solubilidad de dosis mayor que 250
ml. Dada la baja solubilidad, la velocidad a la que la forma de
dosificación se disuelve en el tracto gastrointestinal puede
influir potencialmente sobre la velocidad y grado de absorción del
compuesto activo. Dos propiedades físicas relacionadas del fármaco
a granel que pueden alterar la velocidad de disolución de la forma
de dosificación son el tamaño de partícula y la superficie. El
impacto de la superficie, que es función del tamaño de partícula,
se ilustra en la ecuación de Noyes-Whitney que se da
a continuación.
DC/dT =
(D/h)*(S)*(Cs-C)
Aquí, C es la concentración de fármaco en
el tiempo t, D es el coeficiente de difusión del
fármaco en el medio, h es el espesor de la capa de difusión,
Cs es la solubilidad de saturación del fármaco en la capa de
difusión y S es la superficie efectiva de las partículas del
fármaco. Para averiguar el efecto del tamaño de
partícula/superficie del raloxifeno HCl sobre la disolución in
vitro, se obtuvieron lotes con distribuciones variables de
tamaño de partícula por recristalización y posteriormente se
modificaron a través de varias tecnologías de molienda. La
siguiente tabla contiene los datos pertinentes sobre cuatro lotes a
granel producidos en este esfuerzo, que incluye datos de tamaño de
partícula generados utilizando difracción de luz láser, y datos de
superficie recolectados por adsorción de nitrógeno, y se analizaron
a través de la ecuación de BET (Brunauer, Emmett, Teller).
Estos cuatro lotes a granel se llenaron a mano
en cápsulas para proporcionar 60,0 mg de clorhidrato de raloxifeno
y se entregaron para el ensayo de disolución en un medio de
polisorbato 80 acuoso al 0,1% utilizando el Aparato II USP, con
una velocidad de paletas de 50 r.p.m. Se recolectaron los datos a
los 10, 20, 30 y 45 minutos para producir un perfil de
disolución.
Se observó que se obtuvo un intervalo de
perfiles de disolución a partir de diversas distribuciones de tamaño
de partícula del principio activo a granel, con valores que
variaron de 25% a aproximadamente 80% disuelto en 30 minutos. En un
intento por evaluar estas diferencias tras la absorción in
vivo, se realizó un estudio en ratas Fischer 344. En el
estudio, se administraron a las ratas los mismos cuatro lotes de
raloxifeno a granel en su dieta (0,4% p/p) durante siete días. Las
concentraciones plasmáticas de raloxifeno no conjugado se
cuantificaron por HPLC para los cuatro lotes a granel. La siguiente
tabla muestra las excelentes correlaciones lineales obtenidas entre
el porcentaje de clorhidrato de raloxifeno disuelto a los 10
minutos o 30 minutos en el ensayo de disolución in vitro y
los valores del área bajo la curva promedio (AUC, ng- h/ml)
obtenidos en ratas para cada uno de los lotes de fármaco a
granel.
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Esta correlación in vitro e in
vivo respalda la capacidad discriminatoria del procedimiento de
disolución, enfatizando a la vez la necesidad de una estrategia de
control para la distribución del tamaño de partícula o la
superficie del principio activo a granel. La evaluación posterior de
estos datos indicó que los datos de tamaño de partícula se
correlacionan mejor con las diferencias observadas en los datos de
disolución y absorción in vivo. Esto puede explicarse en
base a la ecuación de Noyes-Whitney, que relaciona
la disolución con la superficie efectiva. Se postula que la
superficie medida por adsorción de nitrógeno para los diferentes
tipos de raloxifeno molido no predice la superficie efectiva
accesible al medio de disolución. Esto se demuestra cuando se
compara el lote recristalizado (control) (lote #2) y el lote molido
con molino a bolas (lote #3). Si bien tienen valores de superficie
muy similares, 2,28 y 2,10 m^{2}/g respectivamente, el lote
recristalizado posee un tamaño medio de partícula más fino, 8,4
micrómetros, en comparación con 23,3 micrómetros para el lote
molido con molino a bolas. Las fotomicrografías SEM de las
partículas molidas con molino a bolas muestran superficies muy
irregulares con numerosas grietas y fisuras que darían como
resultado un aumento de la superficie medida por adsorción de
nitrógeno, pero pueden no proporcionar una superficie accesible al
medio de disolución, dando como resultado una menor superficie
efectiva. Este razonamiento puede explicar la mejor correlación de
las diferencias en tamaño de partícula con las diferencias en la
disolución in vitro y absorción in vivo, en
comparación con la similitud de las superficies para los dos lotes.
En base a estos hallazgos, se tomó la decisión de continuar con la
distribución del tamaño de partícula como parámetro de control para
asegurar el desempeño coherente del producto farmacéutico con
respecto a la liberación del componente farmacéutico.
Para investigar además la influencia del tamaño
de partícula de raloxifeno HCl sobre el desempeño del producto
farmacéutico medido por la disolución in vitro y la absorción
in vivo, se diseñó un estudio de dosis única, de
concentración plasmática versus tiempo en monos cynomolgus. El
estudio comparó la absorción de dos lotes a granel de raloxifeno
que poseían tamaño medio de partículas de 48,1 y 9,0 micrómetros.
Los lotes se formularon en matrices de granulación representativas
de granulaciones compactadas para dar comprimidos para uso humano.
Además, el lote a granel con tamaño medio de partícula de 9,0 se
generó a través de tecnología de molienda con púas que representa
la vía de molienda comercial deseada. La siguiente tabla resume los
datos de tamaño de partícula de dos lotes a granel.
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Con el fin de producir un perfil de disolución,
las granulaciones se llenaron a mano en cápsulas para proporcionar
el equivalente de 60 mg de clorhidrato de raloxifeno. Los datos de
disolución producidos en medio Tween acuoso al 0,1%, utilizando el
procedimiento de paletas a 50 r.p.m., se muestran a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Estas diferencias en la distribución del tamaño
de partícula nuevamente produjeron diferencias significativas en el
perfil de disolución en el medio de disolución de polisorbato 80
acuoso al 0,1%. En el estudio, los monos recibieron cada
formulación conforme a un diseño de estudio cruzado e incorporando
un período de replicación para permitir la variabilidad
intra-individual. La siguiente Tabla 11 muestra las
concentraciones plasmáticas promedio de raloxifeno total después de
la administración de una dosis oral de 25 mg/kg. a los monos.
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Según se observa a partir de los perfiles de
concentración plasmática versus tiempo en la Tabla 11, la
formulación con el principio activo a granel de tamaño de partícula
más fino proporcionó mayores concentraciones plasmáticas de
raloxifeno total en todos los puntos de tiempo ensayados. La
absorción superior de la formulación con el tamaño de partícula más
fino se refleja en la velocidad y grado de absorción según se
ilustra en el siguiente resumen de parámetros farmacocinéticos del
estudio.
Se descubrió que las diferencias que se muestran
eran significativas tras el análisis estadístico (AUC, p<0,005 y
Cmax, p<0,02). Estos datos son evidencia adicional de la
naturaleza crítica de la distribución del tamaño de partícula en su
influencia sobre la biodisponibilidad. El estudio también confirma
la capacidad discriminadora del procedimiento de disolución in
vitro y su relación con la absorción in vivo. Una vez
más, las diferencias observadas en los perfiles de disolución in
vitro se tradujeron en diferencias de absorción in
vivo.
En base al trabajo anterior y a los datos de
propiedades físicas generados, se estableció una especificación de
tamaño de partícula. La invención estipula que el tamaño medio de
partícula, según lo determinado por difracción de luz de láser,
debe ser menor que aproximadamente 25 micrómetros. Además, el 90% de
las partículas en volumen debe estar por debajo de 50 micrómetros,
lo que permite la caracterización de la distribución.
Preferiblemente, el tamaño es de entre aproximadamente 5 y
aproximadamente 20 micrómetros, y el 90% de las partículas posee un
tamaño menor que aproximadamente 35 micrómetros. Para justificar
este intervalo, se produjeron los lotes a granel mediante molienda
con púa y las muestras de los extremos disponibles se fabricaron
generando comprimidos formulados y ensayos de disolución in
vitro. En un estudio, se recibieron seis lotes a granel de
clorhidrato de raloxifeno (aprox. 1 kg) y se fabricaron generando
comprimidos formulados de raloxifeno HCl de 60 mg representativos
de los comprimidos que se estaban utilizando en el ensayo clínico
Fase III. Los datos de tamaño de partícula para los lotes
utilizados se resumen en la siguiente Tabla 12.
El perfil de disolución en polisorbato 80 acuoso
al 0,1% para todos estos 6 lotes a granel formulados en comprimidos
es comparable en todos los casos. Además, todos los lotes mostraron
un perfil de disolución relativamente rápido, con valores mayores
que 90% disuelto a los 20 minutos. La Tabla 13 expone los datos.
Para evaluar estadísticamente la disolución como
una función del tamaño de partícula, se utilizó JMP Statistical and
Graphics Guide Software (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina)
y se generó un gráfico en el que se representó el porcentaje
disuelto a los 20 minutos en función del tamaño de partícula
promedio de cada lote.
La dispersión observada en el gráfico, junto con
el elevado valor p (0,81), respalda, la conclusión de un efecto no
significativo del tamaño de partícula sobre la disolución en este
intervalo de tamaño de partículas. Se realizaron análisis similares
en los otros puntos de tiempo, 10, 30 y 45 minutos, con valores p
calculados de 0,11, 0,76 y 0,40, respectivamente. Estos valores p
elevados junto con la observación de las pendientes negativa y
positiva en los diferentes puntos de tiempo nuevamente respaldan la
adecuación del intervalo para el tamaño de partícula.
Se realizó otro estudio similar con 7
distribuciones diferentes de tamaño de partícula de fármaco a
granel, formulándose nuevamente cada uno en comprimidos de 60 mg.
Los datos de tamaño de partícula para estos lotes se resumen en la
Tabla 14.
Los datos de disolución recolectados en
polisorbato 80 acuoso al 0,1% para estos siete lotes a granel
formulados en comprimidos se brindan en la siguiente tabla.
Como con el grupo anterior de distribuciones de
tamaño de partícula, los perfiles de disolución comparables
obtenidos con estas distribuciones de tamaño de partícula respaldan
los intervalos para el tamaño de partícula dados en la presente
invención. Dada la relación mostrada entre la disolución in
vitro y la absorción in vivo, se deduce que el intervalo
de distribución de tamaño de partícula reivindicado en la presente
patente proporcionará características de absorción/biodisponibilidad
in vivo sorprendentemente coherentes.
Además del rol del tamaño de partícula en la
disolución in vitro y la absorción in vivo, otro
aspecto importante es su rol en las diferentes operaciones
unitarias del procedimiento de fabricación del producto
farmacéutico. Si bien la especificación de tamaño de partícula
asegura la administración coherente de la molécula del fármaco a
los sitios de absorción en el tracto gastrointestinal, también
permite un mejor control durante la etapa de granulación húmeda del
procedimiento de fabricación del comprimido. Controlando el tamaño
de partícula, se reducen las variaciones en la cantidad de agua
necesaria para provocar el avance adecuado de la curva de consumo
de polvo de granulación. Manteniendo el tamaño de partícula dentro
de las limitaciones anteriores mencionadas, se pueden establecer
cantidades de agua establecidas en el ticket de fabricación para la
fabricación rutinaria de lotes. La etapa de granulación es común a
muchas operaciones de fabricación de cápsulas y comprimidos y está
típicamente manejada por la adición de agua para lograr el punto
final de granulación deseado. Una operación unitaria corriente
abajo dependiente del punto final de granulación es la molienda de
la granulación seca y la distribución del tamaño de partícula
resultante obtenida sobre la granulación. Se ha descubierto que el
tamaño de partícula entrante del principio activo también afecta la
distribución final del tamaño de partícula de los aglomerados
molidos secos formados durante las granulaciones. Para una cantidad
de agua fija, una distribución más grosera dará como resultado una
distribución de tamaños más fina de los aglomerados molidos secos.
Una distribución de granulación demasiado fina puede llevar a un
flujo de granulación pobre y a un control pobre del peso individual
de los comprimidos durante la etapa de compresión. De este modo, los
límites estrechos de tamaño de partícula previamente mencionados
también han dado como resultado que el proceso sea más flexible a
la automatización reduciendo las variaciones en agua requeridas
durante la etapa de granulación y produciendo gránulos molidos
secos de la distribución apropiada para evitar el rechazo de
comprimidos durante la compresión debido al peso inaceptable de los
comprimidos.
La presente invención también proporciona
compuestos de fórmula I para su uso en la inhibición de la
osteoporosis, para tratar o prevenir el cáncer de mama, inhibir la
fibrosis uterina, inhibir la endometriosis y reducir el colesterol
sérico.
Según se utiliza en la presente memoria, el
término "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto
de fórmula I que sea capaz de aliviar los síntomas de los diversos
estados patológicos descritos en la presente memoria. La dosis
específica de un compuesto administrado de acuerdo con la presente
invención, por supuesto, estará determinada por circunstancias
particulares que rodean el caso incluyendo, por ejemplo, el
compuesto administrado, la vía de administración, el estado en el
que se encuentra el paciente, y el estado patológico que se está
tratando. Una dosis diaria típica contendrá un nivel de dosificación
no tóxico de aproximadamente 10,0 mg a aproximadamente 1000 mg/día
de un compuesto de la presente invención. Las dosis diarias
preferibles generalmente serán de aproximadamente 50 mg a
aproximadamente 150 mg/día.
Además de la sal clorhidrato, los compuestos de
la presente invención forman sales de adición con bases y ácidos
farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos y
bases orgánicas e inorgánicas e incluyen las sales fisiológicamente
aceptables que se utilizan a menudo en la química farmacéutica.
Dichas sales también son parte de la presente invención. Los ácidos
inorgánicos típicos utilizados para formar dichas sales incluyen
bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico,
hipofosfórico y similares. También pueden utilizarse sales
obtenidas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono- y
dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos
hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos
sulfónicos alifáticos y aromáticos. Así, dichas sales
farmacéuticamente aceptables incluyen acetato, fenilacetato,
trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato,
dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
o-acetoxi-benzoato,
naftalen-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato,
butin-1,4-dioato,
hexin-1,4-dioato, caprato,
caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato,
glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato,
hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato,
isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, teraftalato, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato,
succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito,
bisulfito, sulfonato, bencensulfonato,
p-bromofenilsulfonato, clorobencensulfonato,
etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato,
metanosulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato,
p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartrato y
similares. Por supuesto, la sal preferible es la sal
clorhidrato.
Las sales de adición con ácido farmacéuticamente
aceptables típicamente se forman haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por una variedad de vías que incluyen la vía oral,
rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e
intranasal. Estos compuestos preferiblemente se formulan antes de
la administración, cuya selección será decidida por el médico
interviniente. De este modo, otro aspecto de la presente invención
es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que opcionalmente contiene una cantidad efectiva de
estrógeno o progestina, y un vehículo, diluyente, o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Los principios activos totales en dichas
formulaciones comprenden 0,1% a 99,9% en peso de la formulación.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo,
diluyente, excipientes y sal deben ser compatibles con otros
ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el receptor
de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la
técnica utilizando ingredientes bien conocidos y fácilmente
disponibles. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I, con o sin un
compuesto de estrógeno o progestina, pueden formularse con
excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y pueden transformarse
en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos y similares. Los
ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son apropiados
para dichas formulaciones incluyen los siguientes: agentes de carga
y extendedores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados
silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y
otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y
polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol;
agentes disgregantes tales como carbonato de calcio, bicarbonato de
sodio y povidona reticulada (crospovidona); agentes para retardar la
disolución tales como parafina; aceleradores de resorción tales
como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales
como alcohol cetílico, polisorbato 80, monoestearato de glicerilo;
vehículos adsortivos tales como caolín y bentonita; y lubricantes
tales como talco, estearato de calcio y magnesio y
polietilenglicoles sólidos.
Los compuestos también pueden formularse como
elixires o soluciones para la administración oral conveniente o
como soluciones apropiadas para la administración parenteral, por
ejemplo, por las vías intramuscular, subcutánea o intravenosa.
Además, los compuestos son bien apropiados para la formulación como
formas de dosificación de liberación sostenida y similares. Las
formulaciones pueden estar constituidas de tal manera que liberen
el principio activo sólo o preferiblemente en una localización
fisiológica particular, posiblemente durante un período de tiempo.
Los revestimientos, envolturas y matrices protectoras pueden
fabricarse, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o
ceras.
Los compuestos de fórmula I, solos o en
combinación con otro agente farmacéutico, generalmente se
administrarán en una formulación conveniente. Los siguientes
ejemplos de formulación son solamente ilustrativos y no tienen como
objetivo limitar el ámbito de la presente invención.
En las siguientes formulaciones, el raloxifeno
HCl posee un tamaño de partícula según lo expuesto por la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura utilizando
lo siguiente:
La formulación anterior puede cambiarse en
cumplimiento con las variaciones razonables provistas.
Se prepara una formulación de comprimido
utilizando los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Se mezclan los componentes y se compactan para
formar comprimidos.
Alternativamente, los comprimidos que contienen
2,5 - 1000 mg de Raloxifeno están compuestos de la siguiente
manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
El raloxifeno, almidón, y celulosa se hacen
pasar a través de un tamiz US de malla No. 45 y se mezclan
completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes que después se hacen pasar a través de un
tamiz US de malla No. 14. Los gránulos así producidos se secan a
50º-60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz US de malla No. 18.
El carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco,
previamente pasados a través de un tamiz US de malla No. 60,
después se añaden a los gránulos que, después del mezclado, se
compactan en una máquina comprimidora para producir comprimidos.
Se fabrican suspensiones que contienen 0,1 -
1000 mg de medicamento por dosis de 5 ml de la siguiente manera:
\global\parskip0.930000\baselineskip
Formulación
4
El medicamento se hace pasar a través de un
tamiz US de malla No. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa
sódica y el jarabe para formar una pasta blanda. La solución de
ácido benzoico, el sabor y el color se diluyen con algo del agua y
se añaden, con agitación. Después se añade suficiente agua para
producir el volumen requerido.
Se prepara una solución en aerosol que contiene
los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
El raloxifeno se mezcla con etanol y la mezcla
se añade a una porción del propelente 22, se enfría hasta 30ºC, y
se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida
después se alimenta en un recipiente de acero inoxidable y se
diluye con el propelente restante. Las unidades de válvula después
se ajustan al recipiente.
Se preparan supositorios de la siguiente
manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
6
El raloxifeno se hace pasar a través de un tamiz
US de malla No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos
saturados previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario.
La mezcla después se vierte en un molde de supositorios de
capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
Se prepara una formulación intravenosa de la
siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
7
La solución de Raloxifeno se administra por vía
intravenosa a un paciente a una velocidad de aproximadamente 1 ml
por minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Formulación
8
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
9
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
10
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
11
La mezcla de raloxifeno HCl, lactosa y una
porción de la polivinilpirrolidona reticulada se granula con una
solución acuosa de la polivinilpirrolidona y polisorbato 80. Se
secan los gránulos, se reducen hasta un tamaño apropiado, y se
mezclan con ácido esteárico, estearato de magnesio y la
polivinilpirrolidona reticulada restante. La mezcla se compacta
para dar comprimidos individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
12
La mezcla de raloxifeno HCl, lactosa anhidra,
dextrosa y una porción de la polivinilpirrolidona reticulada se
granula con una solución alcohólica de polivinilpirrolidona y
polisorbato 80. Se secan los gránulos, se reducen hasta un tamaño
apropiado y se mezclan con estearato de magnesio, ácido esteárico y
la polivinilpirrolidona reticulada restante. La mezcla se compacta
para dar comprimidos individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
13
La mezcla de raloxifeno HCl, dextrosa y
carboximetilcelulosa sódica reticulada se granula con una solución
acuosa de hidroxipropil celulosa y laurilsulfato sódico. Se secan
los gránulos, se reducen hasta un tamaño apropiado y se mezclan con
estearato de magnesio. La mezcla se compacta para dar comprimidos
individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
14
La mezcla de raloxifeno HCl, lactosa anhidra,
lactosa hidratada secada por aspersión y una porción de la
polivinilpirrolidona reticulada se granula con una solución acuosa
de polivinilpirrolidona y polisorbato 80. Se secan los gránulos, se
reducen hasta un tamaño apropiado y se mezclan con estearato de
magnesio y la polivinilpirrolidona reticulada restante. La mezcla
se compacta para dar comprimidos individuales produciendo un peso de
comprimido de 240 mg.
Formulación
15
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de raloxifeno HCl, lactosa anhidra y
carboximetilcelulosa sódica reticulada se granula con una solución
acuosa de poloxamer e hidroxipropil celulosa. Se secan los gránulos,
se reducen hasta un tamaño apropiado y se mezclan con ácido
esteárico y estearato de magnesio. La mezcla después se compacta
para dar comprimidos individuales produciendo un peso de comprimido
de 240 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
16
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de raloxifeno HCl, lactosa, dextrosa y
polivinilpirrolidona reticulada se granula con una solución acuosa
de hidroxipropil metilcelulosa y laurilsulfato sódico. Se secan los
gránulos, se reducen hasta un tamaño apropiado y se mezclan con
ácido esteárico. La mezcla después se compacta para dar comprimidos
individuales produciendo un peso de comprimido de 240 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
17
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de raloxifeno HCl, lactosa anhidra y
polivinilpirrolidona reticulada se granula con una solución acuosa
de polivinilpirrolidona y polisorbato 80. Se secan los gránulos, se
reducen hasta un tamaño apropiado y se mezclan con estearato de
magnesio. La mezcla después se compacta para dar comprimidos
individuales produciendo un peso de comprimido de 240 mg.
\newpage
Formulación
18
La mezcla de raloxifeno HCl, lactosa anhidra,
lactosa hidratada secada por aspersión y una porción de la
polivinilpirrolidona reticulada se granula con una solución acuosa
de polivinilpirrolidona y polisorbato 80. Se secan los gránulos, se
reducen hasta un tamaño apropiado y se mezclan con estearato de
magnesio y la polivinilpirrolidona reticulada restante. La mezcla
después se compacta para dar comprimidos individuales produciendo un
peso de comprimido de 240 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
19
La mezcla de raloxifeno HCl, manitol, dextrosa y
almidón glicolato sódico se granula con una solución acuosa de
polisorbato 80 e hidroxipropil metilcelulosa. Se secan los gránulos,
se reducen hasta un tamaño apropiado y se mezclan con ácido
esteárico y estearato de magnesio. La mezcla después se compacta
para dar comprimidos individuales produciendo un peso de comprimido
de 240 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
20
La mezcla de raloxifeno HCl, lactosa anhidra,
lactosa hidratada secada por aspersión y una porción de la
polivinilpirrolidona reticulada se granula con una solución acuosa
de polivinilpirrolidona y polisorbato 80. Se secan los gránulos, se
reducen hasta un tamaño apropiado y se mezclan con estearato de
magnesio y la polivinilpirrolidona reticulada restante. La mezcla
después se compacta para dar comprimidos individuales produciendo un
peso de comprimido de 230 mg.
\newpage
Formulación
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de raloxifeno HCl, lactosa hidratada
secada por aspersión y una porción de la polivinilpirrolidona
reticulada se granula con una solución acuosa de
polivinilpirrolidona y polisorbato 80. Se secan los gránulos, se
reducen hasta un tamaño apropiado y se mezclan con estearato de
magnesio y la polivinilpirrolidona reticulada restante. La mezcla
después se compacta para dar comprimidos individuales produciendo un
peso de comprimido de 230 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de raloxifeno HCl y lactosa anhidra se
granula con una solución acuosa de polisorbato 80 y
polivinilpirrolidona. Se secan los gránulos, se reducen hasta un
tamaño apropiado y se mezclan con polietilenglicol 8000. La mezcla
después se compacta para dar comprimidos individuales produciendo un
peso de comprimido de 230 mg.
Pueden prepararse cápsulas utilizando los
ingredientes y procedimientos descritos a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de raloxifeno HCl, lactosa hidratada
secada por aspersión y polivinilpirrolidona reticulada se granula
con una solución acuosa de laurilsulfato sódico e hidroxipropil
metilcelulosa. Se secan los gránulos, se reducen hasta un tamaño
apropiado y se mezclan con dióxido de silicio coloidal. Con la
mezcla se llenan posteriormente cápsulas de gelatina de cubierta
dura Tamaño 3 utilizando equipo de encapsulado convencional,
conteniendo cada cápsula 230 mg de la mezcla final.
\newpage
Formulación
24
La mezcla de raloxifeno HCl, lactosa hidratada
secada por aspersión y polivinilpirrolidona reticulada se granula
con una solución acuosa de laurilsulfato sódico e hidroxipropil
metilcelulosa. Se secan los gránulos, se reducen hasta un tamaño
apropiado y se mezclan con dióxido de silicio coloidal. Con la
mezcla se llenan posteriormente cápsulas de gelatina de cubierta
dura Tamaño 3 utilizando equipo de encapsulado convencional,
conteniendo cada cápsula 230 mg de la mezcla final.
Formulación
25
La mezcla de raloxifeno HCl, lactosa hidratada
secada por aspersión y polivinilpirrolidona reticulada se granula
con una solución acuosa de laurilsulfato sódico e hidroxipropil
metilcelulosa. Se secan los gránulos, se reducen hasta un tamaño
apropiado y se mezclan con dióxido de silicio coloidal. Con la
mezcla se llenan posteriormente cápsulas de gelatina de cubierta
dura Tamaño 3 utilizando equipo de encapsulado convencional,
conteniendo cada cápsula 230 mg de la mezcla final.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque
el compuesto está en forma particulada, teniendo dichas partículas
un tamaño medio de partícula menor que aproximadamente 25
micrómetros, teniendo al menos aproximadamente el 90% de dichas
partículas un tamaño menor que aproximadamente 50
micrómetros.
2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el
que dichas partículas poseen un tamaño medio de partícula de entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 20 micrómetros.
3. El compuesto de la Reivindicación 1 o 2, en
el que al menos el 90% de dichas partículas posee un tamaño menor
que aproximadamente 35 micrómetros.
4. Un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de fórmula I es
clorhidrato de raloxifeno.
5. Un compuesto de la Reivindicación 4 que es el
clorhidrato cristalino no solvatado que posee sustancialmente el
siguiente patrón de difracción de rayos X obtenido con radiación de
cobre:
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 y uno o
más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
7. Una composición farmacéutica que comprende o
un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con
uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 5 para su uso en la inhibición de la
osteoporosis.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 5 para su uso en la reducción de los
niveles séricos de lípidos.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 5 para su uso en la prevención del
cáncer de mama.
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