JP2000507268A - ベンゾチオフェン類、それを含む製剤、および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、粒子状であって、規定された径範囲を有することを特徴とする、式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾチオフェン類、それを含む製剤、および方法 本発明は、製薬化学および有機化学の分野に関し、骨粗鬆症および脂質低下を 含め、様々な医療徴候の処置に有用であるベンゾチオフェン化合物を粒子状で提 供する。より詳細には、そのベンゾチオフェンは、バイオアベイラビリティと製 造工程の間の制御とを高める粒径範囲のものである。 骨粗鬆症は、様々な病因から起こるが、単位体積あたりの正味の骨質量損失に より特徴付けられる一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響と結果的に起こる 骨折は、身体に適切な構造支持を与える骨格の欠損である。骨粗鬆症の最も一般 的なタイプの１つは、閉経と関連のある骨粗鬆症である。大抵の女性は、月経停 止後３〜６年以内に、骨の小柱区画で約２０％〜約６０％の骨質量を失う。この 急速な損失は、一般に、骨吸収および形成の増加と関連がある。しかし、吸収サ イクルがより優勢であって、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆症は、 閉経後の女性の間で一般的かつ重大な疾患である。 ラロキシフェンは、現在、骨粗鬆症に関して臨床第III相試験にある。これま でに、これらの試験および他のデータから得られた適応は、骨粗鬆症の療法とし てのラロキシフェンの可能性だけではなく、ＬＤＬ（血清脂質）レベルを低下さ せる、子宮内膜症および子宮線維症を抑制する、そして乳癌を予防する際の使用 可能性というラロキシフェンの可能性を示している。ラロキシフェンの進歩は、 バイオアベイラビリティと製造する際との両方に関して、その物理的特性により 幾分妨げられている。例えば、それは一般に不溶性であって、このことが、その バイオアベイラビリティに悪影響を及ぼし得る。明らかに、ラロキシフェンの物 理的特性におけるいずれかの改善は、より有利な療法と製造能力の向上を与える 可能性があるであろう。 本発明は、粒子状であって、該粒子が約２５ミクロン未満、好ましくは約５〜 約２０ミクロンの平均粒径を有することを特徴とする、式Ｉ：の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩および溶媒和物を提供する。 さらに本発明は、その粒子の少なくとも９０％が約５０ミクロン未満、好まし くは約３５ミクロン未満の粒径を有する式Ｉの化合物を包含する。 本発明はさらに、骨粗鬆症の症状を軽減する、脂質レベルを低下させる、そし て子宮内膜症、子宮線維症、および乳癌を抑制するための、エストロゲンまたは プロゲスチンを場合により含むことがあるか、１つもしくはそれ以上の式Ｉの化 合物を含むか、または１つもしくはそれ以上の式Ｉの化合物を使用して製剤化し た医薬組成物、およびそのような化合物の単独での、またはエストロゲンもしく はプロゲスチンと組み合わせての使用に関する。 現在、式Ｉの化合物を処理して、それらの粒径を規定された狭い範囲内にする ことにより、それらの活性成分に関して、一貫したインビトロにおける溶解プロ フィールとインビボにおけるバイオアベイラビリティとを示す医薬組成物を製造 することができることが見出された。これらの所望の溶解／バイオアベイラビリ ティ特性をもたらすことに加えて、狭い範囲への粒径の制御はまた、製造能力に おいて顕著な改善をももたらす。 本発明により提示する式Ｉの化合物の平均粒径は、約２５ミクロン未満、好ま しくは約５〜約２０ミクロンである。さらに本発明は、その粒子の少なくとも９ ０％が約５０ミクロン未満、好ましくは約３５ミクロン未満の粒径を有する式１ の化合物を包含する。より好ましくは、その平均粒径範囲が約５〜約２０ミクロ ンであり、その粒子の少なくとも９０％が約３５ミクロン未満の径を有する。 微粉砕法または粒径減少法により、例えば、現在利用できる様々な種類の摩砕 装置(例えば、ハンマー、ピン、もしくは流体エネルギー摩砕機)を利用しての摩 砕により、径を小さくした物質全てに起こる径の大幅な変動から、その粒子の９ ０％またはそれ以上の径に対して設定される限定が、本発明の粒子化合物を、よ り広い径分布を示す粒子化合物とさらに区別するための限定であることは、勿論 、微粉砕法技術をよく知る者達により理解されるであろう。 本発明はまた、本発明の該粒子化合物、および１つもしくはそれ以上の医薬的 に許容され得る賦形剤もしくは担体を含んでなるか、または本発明の該粒子化合 物、および１つもしくはそれ以上の医薬的に許容され得る賦形剤もしくは担体を 使用して製剤化した医薬組成物も提供する。 「溶媒和物」という用語は、溶媒分子と共に、式Ｉの化合物のような、１つま たはそれ以上の溶質分子を含んでなる凝集体を表す。代表的な溶媒和物は、塩化 メチレン、１,２−ジクロロエタン、クロロホルム、および１,２,３−トリクロ ロプロパンと共に形成される。 ラロキシフェンの化学名は、６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル) −３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェンである 。「ラロキシフェン」はまた、その塩および溶媒和物も包含し、塩酸塩が好まし い。本発明の化合物は、米国特許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８ 号、および同第４,３８０,６３５号に詳述されている方法のような、確立された 方法により製造することができる。 本発明での使用に好ましいラロキシフェン塩酸塩の形態は、英国特許出願第２ ２９３３８２号、または独国特許明細書第１９５３４７４４号に記載されており 、そこで規定されたＸ線回折特性を有する、溶媒和していない結晶形態である。 しばしば、乏しい溶解プロフィールを有する化合物は、製剤化した粒子の表面 積を増大させることにより高められた、それらのバイオアベイラビリティを有し 得る。その表面積は、一般に、粒径を小さくするにつれて、単位体積あたりに増 大する。薬剤物質を粉砕または摩砕するための様々な技術は、当業界において周 知であり、これらの技術は各々、粒径を小さくして、その粒子の表面積を増大さ せるために一般的に使用される。いずれかの僅かに可溶性の化合物を取り扱うた めの最良の方法は、それを出来る限り最小径まで摩砕することであろうことが理 にかなっているように思われる；しかし、このことが常に実用的である、または 望ましいというわけではない。摩砕法は、その方法自体の直接的な費用だけでは なく、他の関連のある要因でもまた経済的費用がかかる。例えば、大変微細に粉 砕された物質は、その物質が流動せずに、仕上の機械においてケークとなるであ ろうことから、カプセル充填または錠剤製造では困難と費用が生じる。そのよう な仕上の困難は、最終生成物において、薬剤物質には許容され得ない不均質性を 発生させる。加えて、その摩砕法は、物質に対して熱と圧力を物理的に発生させ 、そのような条件は、化合物の化学分解をもたらし、そのようなわけで、そのよ うな摩砕技術は、通常、最小限に留められる。 従って、最大のバイオアベイラビリティを与える性質(粒子表面積)と製造の実 際的な限定との間は常に動的である。この「最良の解決」を得る妥協点は、各々 の状況に独自のものであり、またその測定に関して独自のものである。 粒子の径を測定する方法は、当業界において知られている。以下のものは、１ つの方法の記述であって、限定しようとするものではない。例えば、米国特許第 ４,６０５,５１７号の一般法を使用することができるだろう。 本発明の粒子化合物を製造する際には、当量球体積直径(equivalent spherica l volume diameter)を測定するのに適した機器、すなわちHoriba ＬＡ９００ La ser Scattering Particle Size Distribution Analyzerまたは同等の機器を使用 して、式Ｉの化合物を、その未処理の状態で、径に関して最初に特徴付ける。典 型的には、式Ｉの化合物の代表的な試料は、その未処理の状態で、約１１０−２ ００ミクロンの平均当量球体積直径を有する粒子を広い径分布で含んでなると予 想されるであろう。 その未処理の状態で、径に関して特徴付けた後、次いで、好ましくは、摩砕機 回転速度および供給量の適当な条件下にピン摩砕機を使用して、未処理の化合物 を摩砕して、その粒径値を本発明による上述の限定内とする。Horiba ＬＡ９０ ０ Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzerを使用してサンプ リングすることにより、摩砕効率を調べ、また最終粒径を同様の方法で調べる。 摩砕機を通す最初の通過が必要な径分布をもたらさないならば、１回また はそれ以上のさらなる通過を行う。 次いで、必要な場合には、式Ｉの化合物を、本発明による上述の規定内のその 粒子状で、賦形剤または担体と混合して、例えば、錠剤に圧縮してもよい。その ようなわけで、例えば、粒子化合物を無水ラクトース、ラクトース一水和物、ク ロス(cross)ポビドンと混合して、ポビドンおよびポリソルベート８０の水性分 散液中で粒状化してもよい。乾燥させて顆粒に摩砕した後、その物質をステアリ ン酸マグネシウムと最後に混合して、錠剤に圧縮することができる。 その粒子は、未処理の状態では、さらにはまた、摩砕または他の粒径減少技術 の後では、形状が不均一であることから、厚みまたは長さといったような実際の 径の測定によってではなく、理論的な球状粒子がもつ試料の性質に関する粒子の 性質の測定により、それらを特徴付けることが必要である。そのようなわけで、 その粒子に、「当量球直径」を割り当てる。 多数の「未知の」粒子を特徴付けることから見出される値は、通常、頻度また は重量に関するアンダーサイズ(undersize)値(％)を採用して、頻度対直径、ま たは他の方法では、重量対直径をプロットすることができる。このことは、試料 の径分布を表す特性曲線、すなわち、累積アンダーサイズ分布曲線(％)を与える 。これから得られる値は、直接読み取るか、または対数確率紙にプロットして、 適当な直線を与えることができる。その平均当量球体積直径は、５０％アンダー サイズ値である。 そのようなわけで、見出される平均当量球体積直径は、「未知」の粒子と同じ 性質を有する理論的な粒子の統計的表現である。 先に示したように、Horiba ＬＡ９００ Laser Scattering Particle Size Dis tribution Analyzerを使用して、摩砕した式Ｉの化合物の粒子の平均当量球体積 直径を評価することができる。そのような機器を使用して、未知の径の粒子の懸 濁液に関する値を得ることができ、またその試料の統計的分析に基づいて予想さ れる径範囲内の粒子を有する対照試料を使用して、その機器をモニターすること ができる。対照試料の多数回の操作が、平均測定における標準偏差が１．３ミク ロンであることを確立した。 以下のものは、本発明による組成物の製造例としての記述である。全ての実施 例において、その化合物は、ピン摩砕機を使用して未処理の形態から製造され、 また約５〜２０ミクロンの平均当量球体積直径を有する粒子からなり、その粒子 の少なくとも９０％が約３５ミクロン未満の粒径を有する。 小さくしたラロキシフェンＨＣlの粒径を以下のように測定した。分散剤溶液 約１８０mlに懸濁させた、小さくした物質の小さな試料に対して、レーザー散乱 粒径分布分析を行った。その分散剤に、許容され得るレベルのレーザー光の不明 瞭な状態(obscuration)が達せられるまで試料を加え、この時点で、その粒径分 布を測定する。ラロキシフェンＨＣlの飽和水溶液にCoulter １Ａ分散剤を２０ 滴加えることにより、その分散剤溶液を調製した後、試料を懸濁させた。その分 散剤溶液を、０.２ミクロンのミクロ細孔膜フィルターを通して濾過して、必要 な、粒子を含まない懸濁分散剤を与えた。 分散剤を調製してから５分以内に、粒径測定を３回行った。３回の測定は、 ａ）より確かな測定をもたらして、ｂ）懸濁させた物質の同等のサンプリングが 再現可能であること、すなわち、その懸濁液が沈降していないことを確認するた めの、最小限の検査として行う。 その結果を自動的に記録し、グラフで示して、試料に関する頻度(％)対アンダ ーサイズおよび累積(％)対アンダーサイズ特性曲線を得た。これから、先のよう に計算した分布の標準偏差と一緒に、平均当量球体積直径値(５０％アンダーサ イズ値)が得られた。 ラロキシフェン塩酸塩の幾つかの物理的性質は、化合物の進歩の間に開発を通 して調査された。これらには、粒径、表面積、および粉末嵩密度が含まれる。 そのような性質の、薬品性能に対して可能性のある影響での主要な測定項目は 、薬剤物質の水溶性である。ラロキシフェン塩酸塩は、２５℃で約０.３mg／ml の水溶解度を有し、また３７℃ではSimulate dGastric Fluid、ＵＳＰ(０.００ ３mg／ml)およびSimulated Intestinal Fluid、ＵＳＰ(０.００２mg／ml)におい て顕著により低い値を有する。その水性値は、「極僅かに可溶性である」のＵＳ Ｐ分類に入るが、即時放出型固体経口用量形態に関する最近のＳＵＰＡＣガイダ ンス(「Industry Guidance Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Pre− and Post−Approval Changes：Chemistry，Manufacturing an d Controls，In Vitro Dissolution Testing，and In Vivo Bioequivalence Doc umentation」、Prepared by the Immediate Release Scale−Up and Post Appro val Change(ＳＵＰＡＣ)、Expert Working Group of the Chemistry Manufactur ing Controls Coordinating Committee(ＣＭＣ ＣＣ)of the Center for Drug E valuation and Research at the ＦＤＡ)によれば、その化合物は、２５０mlを 超える用量溶解度体積で、低い溶解度を有する。低い溶解度であるとすれば、そ の用量形態が胃腸管において溶解する速度は、その活性化合物の吸収の速度と程 度に影響を与える可能性があり得る。その用量形態の溶解速度を変えることがで きる、バルク薬剤の２つの関連した物理的性質は、粒径および表面積である。粒 径の関数である表面積の影響は、以下のNoyes−Whitney式で説明される。 dＣ／dt＝（Ｄ／ｈ）^*（Ｓ）^*（Ｃs−Ｃ） ここで、Ｃは時間ｔでの薬剤の濃度であり、Ｄは媒体中での薬剤の拡散係数で あり、ｈは拡散層の厚みであり、Ｃsは拡散層での薬剤の飽和溶解度であり、そ してＳは薬剤粒子の有効表面積である。インビトロにおける溶解に対する、ラロ キシフェンＨＣlの粒径／表面積の効果を確かめるために、様々な粒径分布をも つロットを再結晶化により得て、様々な摩砕技術によってさらに変化させた。以 下の表は、この努力で製造した４つのバルクロットに直接関係のあるデータを含 み、これには、レーザー光回折を利用して得られた粒径データ、および窒素吸着 により集められて、ＢＥＴ(Brunauer，Emmett，Teller)式によって分析された表 面積データが含まれる。 これらの４つのバルクロットを手でカプセルに充填して、６０.０mgのラロキ シフェン塩酸塩を得、ＵＳＰ装置IIを５０rpmのパドル速度で利用して、０．１ ％水性ポリソルベート８０媒体中での溶解試験にかけた。データを１０分、２０ 分、３０分、および４５分で集めて、溶解プロフィールを作成した。 溶解プロフィールの範囲は、３０分で溶解した２５％〜約８０％の範囲の値で 、バルク薬剤物質の様々な粒径分布から得られることが観察された。インビボに おける吸収に関し、これらの相違を評価しようと試みて、試験をFischer ３４４ ラットで行った。その試験では、ラットに、彼らの食物中、同じ４つのバルクラ ロキシフェンのロット(０.４％ｗ／ｗ)を７日間投与した。４つのバルクロット に関して、コンジュゲートしていないラロキシフェンの血漿濃度をＨＰＬＣによ り定量した。以下の表は、各々のバルク薬剤のロットに関して、ラットにおいて 得られた曲線より下の平均面積値(ＡＵＣ、ng−ｈ／ml)に対する、インビトロに おける溶解試験において１０分または３０分で溶解したラロキシフェン塩酸塩( ％)の間で得られた、優れた直線関係を示す。 このインビトロとインビボとの関係は、溶解法の識別能力の裏付けとなり、さ らにはまた、バルク薬剤物質の粒径分布または表面積のいずれかに関する制御法 の必要性を強調する。このデータのさらなる評価は、粒径データが、溶解データ およびインビボにおける吸収において述べた相違とよりよく関連することを示し た。このことは、溶解を有効面積に関連付けるNoyes−Witney式に基づいて説明 することができる。様々な種類の摩砕したラロキシフェンに関して窒素吸着によ り測定された表面積からは、溶解媒体に近づきやすい有効表面積が予測されない と仮定する。このことは、再結晶化した(対照)ロット(ロット２番)とボール摩砕 したロット(ロット３番)とを比較すると実証される。それらは、大変よく似た表 面積値(各々、２.２８および２.１０ｍ²／gm)を有するが、再結晶化したロット は、より微細な平均粒径(ボール摩砕したロットに関する２３.３ミクロンと比較 して、８.４ミクロン)を有する。ボール摩砕した粒子のＳＥＭ顕微鏡写真は、窒 素吸着により測定される表面積の増大をもたらすであろう、多数のひび割れや割 れ目がある大変不均一な表面を示すが、溶解媒体に近づきやすい表面積を与える ことはできないことから、有効表面積の低下をもたらす。この推論は、２つのロ ットに関する表面積の類似性に比べて、インビトロにおける溶解とインビボにお ける吸収での相違に対する、粒径における相違のよりよい関係を説明することが できる。これらの発見に基づいて、薬剤成分の放出に関しての薬品の一貫した性 能を確実なものとするための、制御パラメーターとしての粒径分布を探求すると いう決定を下した。 インビトロにおける溶解とインビボにおける吸収により測定される、薬品性能 に対するラロキシフェンＨＣlの粒径の影響をさらに調査するために、単回用量 の、血漿濃度対時間の試験をシノモルグスザルにおいて計画した。その試験は、 ４８.１および９.０ミクロンの平均粒径を有するラロキシフェンの２つのバルク ロットから得られる吸収を比較した。そのロットを、ヒトへの使用のために錠剤 に圧縮する造粒の代表的な造粒マトリックスに製剤化した。加えて、９.０の平 均粒径をもつバルクロットを、所望の商業的な摩砕経路を表すピン摩砕技術によ って得た。以下の表は、２つのバルクロットの粒径データを要約する。 溶解プロフィールを作成することを目的として、顆粒を手でカプセルに充填し て、６０mg当量のラロキシフェン塩酸塩を与えた。パドル法を５０rpmで利用し て、０.１％水性Tween媒体中で作成した溶解データを以下に示す。 粒径分布におけるこれらの相違は、さらにまた、０.１％水性ポリソルベート ８０溶解媒体中での溶解プロフィールにおいて顕著な相違をもたらした。その試 験では、クロスオーバー試験計画により、サルに各々の製剤を与えて、反復試験 期間を組み込んで、被験者内変動性(intrasubject variability)を可能とした。 以下の表１１は、サルに２５mg／kgの経口用量を投与した後の全ラロキシフェン の平均標準血漿濃度を示す。 表１１に記した血漿濃度対時間のプロフィールから分かるように、より微細な 粒径バルク薬剤物質を含む製剤は、サンプリングした全ての時点で、より高い血 漿濃度の全ラロキシフェンを与えた。より微細な粒径をもつ製剤から得られる優 れた吸収は、その試験から得られた薬物動態学的パラメーターの以下の要約で説 明するように、吸収の速度と程度の両方に反映される。 示した相違は、統計的分析に基づいて有意であることが見出された(ＡＵＣ、ｐ ＜０.００５およびCmax、ｐ＜０.０２)。このデータは、バイオアベイラビリテ ィに対するその影響についての、粒径分布の重要な性質のさらなる証拠である。 その試験はまた、インビトロにおける溶解法の識別能力とインビボにおける吸収 に対するその関係も確かめる。再度、インビトロにおける溶解プロフィールで観 察された相違を、インビボにおける吸収の相違に置き換えた。 先の研究と得られた物理的性質データに基づいて、粒径規格を確立した。本発 明は、レーザー光回折により測定される平均粒径が約２５ミクロン未満であるベ きことを提供する。加えて、その粒子の９０体積％は、５０ミクロンより下であ るべきであり、これは、分布の特徴付けを可能とする。好ましくは、その径が約 ５〜約２０ミクロンであって、その粒子の９０％が約３５ミクロン未満の径を有 する。この範囲を正当化するために、バルクロットをピン摩砕により製造して、 入手できる極限の試料を製剤化した錠剤に製造して、インビトロにおける溶解を 試験した。ある試験では、ラロキシフェン塩酸塩の６つのバルクロット(約１kg) を得て、臨床第III相試験で利用される錠剤の代表的な６０mgのラロキシフェン ＨＣlの製剤化した錠剤に製造した。利用したロットに関する粒径データを以下 の表１２に要約する。 表１２ （粒径は全て、ミクロン単位である。） 錠剤に製剤化した、これらの６つのバルクロット全てに関する０.１％水性ポ リソルベート８０中での溶解プロフィールは、全ての場合において同等である。 加えて、ロットは全て比較的速い溶解プロフィールを示し、２０分で９０％以上 が溶解した。 表１３ 溶解した％−コア錠剤からのラロキシフェン塩酸塩 溶解を粒径の関数として統計的に評価するために、ＪＭＰ Statistical and G raphics Guide Software(ＳＡＳ Institute，Inc．、Cary、North Carolina)を 利用し、２０分で溶解した％を各々のロットの平均粒径の関数としてプロットし て、プロットを作成した。 そのプロットにおいて観察されるばらつきは、高いｐ値(０.８１)と共に、こ の粒径範囲での、溶解に対する粒径の顕著でない効果の結論の裏付けとなる。同 様の分析を他の時点(１０分、３０分、および４５分)で行って、ｐ値(各々、０ ．１１、0.７６、および０.４０)を計算した。これらの高いｐ値は、様々な時点 での負と正の両方の傾きの観察と共に、さらにまた、粒径に関する範囲の適切性 の裏付となる。 ７つの異なった粒径分布のバルク薬剤を用い、各々を、さらにまた、６０mgの 錠剤に製剤化して、別の同様の試験を行った。これらのロットに関する粒径デー タを表１４に要約する 表１４ （粒径は全て、ミクロン単位である。） 錠剤に製剤化した、これらの７つのバルクロットに関して、０.１％水性ポリ ソルベート８０中で集めた溶解データを以下の表に記す。 表１５ 溶解した％−ラロキシフェン塩酸塩 先の一連の粒径分布でのように、これらの粒径分布で得られた同等な溶解プロフ ィールは、本発明に記す粒径に関する範囲の裏付となる。インビトロにおける溶 解とインビボにおける吸収との間の関係が示されると、本特許で請求する粒径分 布範囲が、驚くほど一貫したインビボにおける吸収／バイオアベイラビリティ特 性を与えるであろうという結論に達する。 インビトロにおける溶解とインビボにおける吸収での粒径の役割に加えて、別 の重要な態様は、薬品を製造する方法の様々な単位操作におけるその役割である 。粒径規格は、薬剤分子の、胃腸管における吸収部位への一貫した送達を確実な ものとするが、錠剤を製造する方法の湿式造粒工程の間の、よりよい制御もまた 可能とする。粒径を制御することにより、造粒電力消費量曲線の適当な進行を引 き出すのに必要とされる、水量の変動を減少させる。その粒径を上述の制約内に 維持することにより、確立された水量を、日常のロット製造に関する製造チケッ トにおいて指示することができる。造粒工程は、多くの錠剤およびカプセル剤を 製造する操作に一般的であって、典型的には、水を加えて、造粒の所望の終点を 引き起こすことにより行われる。造粒の終点に依存する下流の単位操作は、乾式 造粒の摩砕と、その造粒で得られる結果として生ずる粒径分布である。入ってく る(incoming)活性成分の粒径がまた、造粒の間に形成される、乾式摩砕した凝集 塊の極限粒径分布も生じさせるということが発見された。一定の水量の場合、よ り 粗い分布は、乾式摩砕した凝集塊のより微細な径分布をもたらすであろう。造粒 分布が微細すぎると、圧縮工程の間に、乏しい造粒のフローおよび個々の錠剤の 重量の乏しい制御をもたらし得る。そのようなわけで、先に述べた狭い粒径制約 はまた、造粒工程の間に必要とされる水の変動を減少させ、適当な分布の乾式摩 砕した顆粒を製造して、許容され得ない錠剤の重量による、圧縮の間に錠剤を取 り除くことを防止することにより、その方法を、自動化をより受けやすくした。 本発明はまた、式Ｉの化合物を抑制する際の使用方法も提供する。そのような 使用には、骨粗鬆症を抑制すること、乳癌を処置または予防すること、子宮線維 症を抑制すること、子宮内膜症を抑制すること、そして血清コレステロールを低 下させることが含まれる。 本明細書中で使用する場合、「有効量」という用語は、本明細書中に記載する 様々な病理学的状態の症状を軽減することができる式Ｉの化合物の量を意味する 。本発明により投与する化合物の具体的な用量は、勿論、例えば、投与する化合 物、投与経路、患者の状態、および処置すべき病理学的状態を含め、その症例を 取り巻く個々の状況により決定されるであろう。典型的な１日の用量は、無毒用 量レベルの約１０.０mg〜約１０００mg／日の本発明の化合物を含むであろう。 好ましい１日の用量は、一般に、約５０mg〜約１５０mg／日であろう。 塩酸塩の他に、本発明の化合物は、広範囲にわたる様々な有機酸および無機酸 並びに塩基と共に、医薬的に許容され得る酸付加塩および塩基付加塩を形成し、 製薬化学で使用されることの多い生理学的に許容され得る塩が含まれる。そのよ うな塩もまた本発明の一部である。そのような塩を形成するのに使用される典型 的な無機酸には、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等 が含まれる。脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン 酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族ス ルホン酸および芳香族スルホン酸といったような有機酸から誘導される塩もまた 使用することができる。そのようなわけで、そのような医薬的に許容され得る塩 には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコル ビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安 息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩 、 ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒド ロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸 塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グ リコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、 ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸 塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リ ン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロ ピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシ ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩 、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスル ホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシ エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナ フタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸 塩、酒石酸塩等が含まれる。勿論、好ましい塩は塩酸塩である。 医薬的に許容され得る酸付加塩は、典型的には、式Ｉの化合物を等モル量また は過剰量の酸と反応させることにより形成される。 本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内 を含め、様々な経路により投与することができる。これらの化合物は投与する前 に製剤化するのが好ましく、この選択は担当医により決定されるであろう。その ようなわけで、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容さ れ得る塩の有効量を含んでなり、場合により、有効量のエストロゲンまたはプロ ゲスチン、および医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤を含むこと のある医薬組成物である。 そのような製剤中の全活性成分は、該製剤を０.１重量％〜９９.９重量％含ん でなる。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤、賦形剤、および塩が製 剤の他の成分と適合し、またそのレシピエントに対して有毒であってはならない ことを意味する。 本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入手できる成分を使用して、当業界で 知られている方法により製造することができる。例えば、式Ｉの化合物は、エス トロゲンもしくはプロゲスチン化合物と共に、またはエストロゲンもしくはプロ ゲスチン化合物なしで、一般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化して 、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、粉末剤等に形成することができる。そのような 製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には、以下のものが含まれる：デ ンプン、糖類、マンニトール、およびケイ酸誘導体といったような充填剤および 増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸 塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンといったような結合剤；グリセロー ルのような湿潤剤；炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、および架橋ポビドン( クロスポビドン)といったようなの崩壊剤；パラフィンのような溶解を遅延する ための物質；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；セチルアルコール 、ポリソルベート８０、グリセロールモノステアラートといったような界面活性 剤；カオリンおよびベントナイトといったような吸着担体；並びにタルク、ステ アリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、および固形ポリエチルグ リコールといったような滑沢剤。 その化合物はまた、経口投与に便利なエリキシル剤もしくは溶液剤として、ま たは例えば、筋肉内、皮下、もしくは静脈内経路による非経口投与に適当な溶液 剤として製剤化することもできる。加えて、その化合物は、徐放性用量形態等と しての製剤に十分適している。その製剤は、ある特定の生理学的部位においての み、または好ましくはある特定の生理学的部位において、出来る限り一定時間に わたり活性成分を放出するよう構築することができる。コーティング、エンベロ ープ、および保護マトリックスは、例えば、高分子物質またはワックスから製造 することができる。 式Ｉの化合物は、単独で、または別の薬剤と組み合わせて、一般に、便利な製 剤で投与されるであろう。以下の製剤例は、説明するだけのものであって、本発 明の範囲を限定しようと意図するものではない。製剤例 以下の製剤例において、ラロキシフェンＨＣlは、本発明で示すような粒径を 有する。製剤例 １ ：ゼラチンカプセル剤 以下の成分を使用して、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。 先の製剤は、与えられた妥当な変化に応じて変更することができる。 以下の成分を使用して、錠剤を製造する。製剤例 ２ ：錠剤 各成分を混合し、圧縮して、錠剤を形成する。 あるいはまた、ラロキシフェンを各々２.５−１０００mg含む錠剤を以下のよ うに製造する。製剤例 ３ ：錠剤 ラロキシフェン、デンプン、およびセルロースをNo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に かけて、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液と を混合した後、これをNo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。このようにして製 造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、No.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける 。次いで、あらかじめNo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけておいたカル ボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを 顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮して、錠剤を得る。 ５ml用量につき、薬物を各々０.１−１０００mg含む懸濁液剤を以下のように 製造する。製剤 ４ ：懸濁液剤 薬物をNo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリ ウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料 、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分水を 加え、必要な体積とする。 以下の成分を含むエアゾール溶液剤を製造する。製剤例 ５ ：エアゾール剤 ラロキシフェンをエタノールと混合して、その混合物をプロペラント ２２の一 部に加え、３０℃まで冷却して、充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレ ススチール製の容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、その容器 にバルブ装置を取り付ける。 坐剤を以下のように製造する。製剤例 ６ ：坐剤ラロキシフェンをNo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、必要最小限の熱を使用し て、あらかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、そ の混合物を呼称２ｇ容量の坐薬型に流し込んで、放冷する。 静脈内製剤を以下のようにして製造する。製剤例 ７ ：静脈内溶液剤 ラロキシフェンの溶液を１分間あたり約１mlの速度で患者に静脈内投与する。製剤例 ８ ：配合カプセル剤Ｉ 製剤例 ９：配合カプセル剤II 製剤例 １０：配合錠剤 製剤例 １１： ラロキシフェンＨＣl、ラクトース、および架橋ポリビニルピロリドンの一部の 混合物を、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート８０の水溶液で粒状化す る。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸、ステアリン酸マグ ネシウム、および残りの架橋ポリビニルピロリドンと混合する。その混合物を個 々の錠剤に圧縮する。製剤例 １２ ： ラロキシフェンＨＣl、無水ラクトース、デキストロース、および架橋ポリビニ ルピロリドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート８ ０のアルコール溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ス テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および残りの架橋ポリビニルピロリド ンと混合する。その混合物を個々の錠剤に圧縮する。製剤例 １３ ： ラロキシフェンＨＣl、デキストロース、および架橋カルボキシメチルセルロー スナトリウムの混合物を、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナ トリウムの水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステ アリン酸マグネシウムと混合する。その混合物を個々の錠剤に圧縮する。製剤例 １４ ： ラロキシフェンＨＣl、無水ラクトース、スプレー乾燥させた含水ラクトース、 および架橋ポリビニルピロリドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよ びポリソルベート８０の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さ くして、ステアリン酸マグネシウム、および残りの架橋ポリビニルピロリドンと 混合する。その混合物を個々の錠剤に圧縮して、重量が２４０mgである錠剤を 得る。製剤例 １５ ：ラロキシフェンＨＣl、無水ラクトース、および架橋カルボキシメチルセルロー スナトリウムの混合物を、ポロキサマーおよびヒドロキシプロピルセルロースの 水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸お よびステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、その混合物を個々の錠剤に 圧縮して、重量が２４０mgである錠剤を得る。製剤例 １６ ： ラロキシフェンＨＣl、ラクトース、デキストロース、および架橋ポリビニルピ ロリドンの混合物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびラウリル硫酸 ナトリウムの水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ス テアリン酸と混合する。次いで、その混合物を個々の錠剤に圧縮して、重量が２ ４０mgである錠剤を得る。製剤例 １７ ：ラロキシフェンＨＣl、無水ラクトース、および架橋ポリビニルピロリドンの混 合物を、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート８０の水溶液で粒状化する 。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マグネシウムと混合す る。次いで、その混合物を個々の錠剤に圧縮して、重量が２４０mgである錠剤を 得る。製剤例 １８ ： ラロキシフェンＨＣl、無水ラクトース、スプレー乾燥させた含水ラクトース、 および架橋ポリビニルピロリドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよ びポリソルベート８０の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さ くして、ステアリン酸マグネシウム、および残りの架橋ポリビニルピロリドンと 混合する。次いで、その混合物を個々の錠剤に圧縮して、重量が２４０mgである 錠剤を得る。製剤例 １９ ：ラロキシフェンＨＣl、マンニトール、デキストロース、およびグリコール酸ナ トリウムデンプンの混合物を、ポリソルベート８０およびヒドロキシプロピルメ チルセルロースの水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして 、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、その混合 物を個々の錠剤に圧縮して、重量が２４０mgである錠剤を得る。製剤例 ２０ ： ラロキシフェンＨＣl、無水ラクトース、スプレー乾燥させた含水ラクトース、 および架橋ポリビニルピロリドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよ びポリソルベート８０の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さ くして、ステアリン酸マグネシウム、および残りの架橋ポリビニルピロリドンと 混合する。次いで、その混合物を個々の錠剤に圧縮して、重量が２３０mgである 錠剤を得る。製剤例 ２１ ：ラロキシフェンＨＣl、スプレー乾燥させた含水ラクトース、および架橋ポリビ ニルピロリドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート ８０の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリ ン酸マグネシウム、および残りの架橋ポリビニルピロリドンと混合する。次いで 、その混合物を個々の錠剤に圧縮して、重量が２３０mgである錠剤を得る。製剤例 ２２ ： ラロキシフェンＨＣlおよび無水ラクトースの混合物を、ポリソルベート８０お よびポリビニルピロリドンの水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に 小さくして、ポリエチレングリコール８０００と混合する。次いで、その混合物 を個々の錠剤に圧縮して、重量が２３０mgである錠剤を得る。 次の成分および以下に記載する方法を使用して、カプセル剤を製造することがで きる。製剤例 ２３ ：ラロキシフェンＨＣl、スプレー乾燥させた含水ラクトース、および架橋ポリビ ニルピロリドンの混合物を、ラウリル硫酸ナトリウムおよびヒドロキシプロピル メチルセルロースの水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくし て、コロイド状二酸化ケイ素と混合する。次いで、従来の封入装置を利用して、 この混合物をサイズ３の硬殻ゼラチンカプセルに、各々のカプセルが最終混合物 を２３０mg含むよう充填する。製造例 ２４ ： ラロキシフェンＨＣl、スプレー乾燥させた含水ラクトース、および架橋ポリビ ニルピロリドンの混合物を、ラウリル硫酸ナトリウムおよびヒドロキシプロピル メチルセルロースの水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくし て、コロイド状二酸化ケイ素と混合する。次いで、従来の封入装置を利用して、 この混合物をサイズ３の硬殻ゼラチンカプセルに、各々のカプセルが最終混合物 を２３０mg含むよう充填する。製造例 ２５ ：ラロキシフェンＨＣl、スプレー乾燥させた含水ラクトース、および架橋ポリビ ニルピロリドンの混合物を、ラウリル硫酸ナトリウムおよびヒドロキシプロピル メチルセルロースの水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくし て、コロイド状二酸化ケイ素と混合する。次いで、従来の封入装置を利用して、 この混合物をサイズ３の硬殼ゼラチンカプセルに、各々のカプセルが最終混合物 を２３０mg含むよう充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4535 Ａ６１Ｋ 31/445 ６１３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ハータウアー，ケリー・ジェイ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ペイサー・コート14907番 (72)発明者 ルーク，ウェイン・ディ アメリカ合衆国47906インディアナ州ウエ スト・ラファイエット、ジェニングズ・ス トリート208番 (72)発明者 ストラトフォード，ロバート・イー・ジュ ニア アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ペリン・ドライブ13876番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．粒子状であって、該粒子が約２５ミクロン未満の平均粒径を有することを 特徴とする、式Ｉ： の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩および溶媒和物。 ２．該粒子が約５〜約２０ミクロンの間の平均粒径を有する、請求項１に記載 の化合物。 ３．該粒子の少なくとも約９０％が約５０ミクロン未満の径を有する、請求項 １または２に記載の化合物。 ４．該粒子の少なくとも９０％が約３５ミクロン未満の径を有する、請求項３ に記載の化合物。 ５．式Ｉの化合物がラロキシフェン塩酸塩である、請求項１〜４のいずれかに 記載の化合物。 ６．実質的には、銅放射で得られた、以下のＸ線回折パターン： ｄ線面間隔（オングストローム） Ｉ／Ｉo（×１００） １３.３８６４ ７１.３１ ９.３５９８ ３３.１６ ８.４６２５ ２.０８ ７.３８８８ ７.５７ ６.９９０７ ５.８０ ６.６３４６ ５１.０４ ６.１７１７ ２９.５７ ５.９９７５ ５.６７ ５.９１３５ ９.８７ ５.６４６７ ３８.４７ ５.４７７３ １０.５４ ５.２９９４ ４.７４ ４.８６８０ ４.０３ ４.７９１０ ５.９８ ４.６６１４ ５７.５０ ４.５０５２ ５.７５ ４.３７０１ ９.０３ ４.２５１６ ６９.９９ ４.２０５９ ５７.６４ ４.１７４０ ６５.０７ ４.０８１９ １２.４４ ３.９６７３ ２２.５３ ３.９３１８ １００.００ ３.８７７５ ９．０７ ３.７０９６ ３３.３８ ３.６５６１ ２１.６５ ３.５５７６ ３.３６ ３.５０３７ ７.９７ ３.４５２２ １８.０２ ３.４１３８ ４.６５ ３.２７３８ １０.２３ ３.１８５７ ８.９０ ３.１３３３ ６.２４ ３.０８３１ ９.４３ ３.００２５ １２.１３ ２.９４３７ ４.９６ ２.８６４２ ７.７０ ２.７９０４ １１.９５ ２.７２４６ ３.０５ ２.６６５２ ３.３２ ２.５８８２ ７.３０ を有する、溶媒和していない結晶性塩酸塩である、請求項５に記載の化合物。 ７．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、および１つもしくはそれ以上の 医薬的に許容され得る担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含んでなるか、または請 求項１〜５のいずれかに記載の化合物、および１つもしくはそれ以上の医薬的に 許容され得る担体、希釈剤、もしくは賦形剤を使用して製剤化した医薬品製剤。 ８．１つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤 と組み合わせて、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩 もしくは溶媒和物を含んでなるか、または請求項１に記載の化合物、またはその 医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を使用して製剤化した医薬組成物。 ９．ラロキシフェンでの骨粗鬆症の処置においてバイオアベイラビリティを高 める方法であって、そのことを必要とするヒトに、請求項１〜６のいずれかに記 載の式Ｉの化合物、または請求項７もしくは８に記載の医薬品製剤の有効量を投 与することを含んでなる方法。 １０．ラロキシフェンで血清脂質レベルを低下させる際のバイオアベイラビリ ティを高める方法であって、そのことを必要とするヒトに、請求項１〜６のいず れかに記載の式Ｉの化合物、または請求項７もしくは８に記載の医薬品製剤の有 効量を投与することを含んでなる方法。 １１．ラロキシフェンで乳癌を予防する際のバイオアベイラビリティを高める 方法であって、そのことを必要とするヒトに、請求項１〜６のいずれかに記載の 式Ｉの化合物、または請求項７もしくは８に記載の医薬品製剤の有効量を投与す ることを含んでなる方法。 １２．医薬品製剤を含む包装材料を含んでなる製品であって、該包装材料が、 該医薬品製剤がヒトの病状を抑制するのに有用であることを示す標識をさらに含 み、かつ該医薬品製剤が、請求項１−５のいずれかに記載の化合物を含んでなる か、または請求項１−５のいずれかに記載の化合物を使用して製剤化された製品 。