TW513421B - Benzothiophenes, formulations containing same, and methods - Google Patents

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513421 Α7 Β7 五、發明説明（ 本發明係有關一種特別具有治療骨質疏鬆症潛力之藥劑 之改良型。 片 骨質疏鬆症係一種多病因造成之疾病，其特徵在於每單 位體積之骨質淨流失，此骨質流失及造成骨折之結果爲骨 茱操法爲身體提供適當之結構支,。最常見的一種骨質疏 鬆症爲伴隨停經後發生者。大多數婦女在停妳 ，骨之小梁室中之骨質流失約·至約二 失之現象通常與骨提高再唳收及形成有關。然而，再吸收 循環較顯著，結果造成骨質淨流失。骨質疏鬆症 婦女常見之嚴重疾病。 拉洛希吩（R al〇xifene)現已用於骨質疏鬆症之第！ j〗期臨床 試驗，由此等試驗目前得到之結果及其他數據均顯示^洛 希吩極有潛力用於治療骨質疏鬆症。拉洛希吩之研究進度 部因其物理特性（包括生物可利用性及製造性質）而受到一二 阻礙。例如··其通常不可溶，因此負面影響其生物可利用^ 。任何可改良拉洛希吩之物理特性之方法顯然，具有提供 更有效療法及加強製造能力之潛力。 本發明提供拉洛希吩，其爲式〗化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、1Τ _丨« 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-4- (I) 513421 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 及其醫藥上可接受之鹽與溶劑化物，其特徵在於該化合係 主粒狀，该等粒子之平均粒子大小小於約2 5微米，且以約5 至約2 0微米較佳。 此外，本發明包括式1化合物，其中至少9 0 %粒子之粒子 大小小於約5 0微米，且小於約3 5微米較佳。 本發明尚有關醫藥組合物，其含有或採用一種或多種式工 化合物調配’可視需要含有雌激素或孕酮，並有關此等化 合物之單獨，或與雌激素或孕酮組合，用於減輕骨質疏鬆 症之症狀，降低脂質含量，及抑制子宮内膜炎、子宮纖維 變性、及乳癌。 現已發現，經由加工式〗化合物，使其粒子大小在特定狹 窄範圍内時，所製成之醫藥組合物可使其活性成份同時具 有一致之試管内溶解圖形及活體内之生物可利用性。除了 產生此等所需之溶解性/生物可利用性特性外，控制粒子大 小在狹窄範圍内時，亦可顯著改善製造能力。 如本發明所示之式I化合物之平均粒子大小小於約2 5微米 ，約5至約2 0微米之間較佳。此外，本發明包括式τ化合物 ’其中90。/。粒子之粒子大小小於約5〇微米，以小於約”微 米較佳。更佳者，平均粒子大小在約5至約2 〇微米之範圍内 ’其中至少9 0 %粒子之大小小於約3 5微米。 熟悉研磨加工技術之專家們咸了解，限制9〇%或更多粒 子之大小已限制了本發明粒狀化合物，使其進而可與粒子 大J刀佈較廣之化合物區隔，因爲大小變化範圍廣之所有 物質均可利用研磨法或粒子縮減法縮小，例如··採用許多種 本紙張尺度it财國$^準（CNS ) A4i^T710x297公螯y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·

、1T 513421 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 目前可取得之磨粉設備，例如：錘磨、針磨或液體能量磨粉 機進行研磨。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含或採用本發明該粒狀 化合物及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑或載體調配。 ’’落劑化物’’ 一詞代表包括一種或多種溶質分子（如：式I化 合物）與溶劑分子之集合物。代表性之溶劑化物爲與二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷、氯仿及1，2，3 -三氯丙烷形成者。 ’’平均粒子大小”一詞之定義爲由雷射光繞射散射法測得 之當量球體直徑。 拉洛希吩之化學名稱爲經基_2_(4_輕苯基）_3-[4-(2_ 六氫峨淀乙氧基）苯甲醯基]苯幷[b 噻吩。，，拉洛希吩，，亦 包括鹽及其溶劑化物，以鹽酸鹽較佳。 本發明化合物可根據已確立之方法製備，如彼等詳述於 美國專利案 No· 4，133,814、4,418,068 及4,380,635 者。 較適用於本發明之拉洛希吩鹽酸鹽之形式爲述於英國專 利申請案No· 2M3382或德國專利説明書Νο·之非 落劑化結晶型，該等文獻已説明其χ _射線繞射特徵。 通常，溶解圖形差之化合物可藉由提高所調配粒子之表 面積來加強其生物可利用性。當粒子大小降低時，通常每 單位體積之表面積則提高。藥物研磨或磨粉之各種不同技 術係相關技藝習知者，且此等技術分別常用於降低粒子大 小及提鬲粒子之表面積。處理任何微溶性化合物之最好方 法應爲儘可能研磨至最小；然而此作法並不一定實際或符 合所需，磨粉法之成本經濟，但不單考慮該加工法本身之 ------------装------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6-

513421 五、發明説明（4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 直接成本，而且亦伴隨其他相關因素。 膠囊填充上或錠劑製造上均不容易且 · K物質在 會流動’反而在最後加工之機器中、、，爲物質不 困難使得終產物不均句，益法接種最後加工之 ”、、凌接文馬樂物。此外，磨 程在物理上會對物質產生熱及壓力，這種條件會造成化人 物化學降解，因此通常儘量少用磨粉技術。 口 因此必須在產生最大生物可利用性（粒子表面積）與製造上 士實際限制二種性質之間取得動力平衡。達到最佳解決之 道’’之妥協點係每一種情況唯一的點，且應單獨決定。 粒子大小之測定法係相關技藝己知者。下文説明其中一 種方法，但未加以限制。例如：可採用美國專利案Ν〇· 4,605,517之一般方法。 製備本發明粒狀式j化合物時，先利用可測定當量球體積 直徑 <儀器，亦即何利巴（H〇riba) LA 9〇〇雷射散射粒子大 小分佈分析儀或同等儀器判別呈原始狀態之式Z化合物之大 小。式I化合物之典型代表性樣本應包含呈其原始狀態之粒 子，其平均當量球體積直徑爲約i 1〇_2〇〇微米，且大小分佈 廣。 判別其原始狀態之大小後，則由原始化合物磨粉，最好 使用針磨機於適當磨粉旋轉速率及進料速率條件下磨粉， 使粒子大小在根據本發明上述限値範圍内。採用何利巴LA 900雷射散射粒子大小分佈分析儀取樣，檢查磨粉效率，並 依類似方式檢查最終粒子大小。若第一次通過磨粉機來產 生所需大小分佈時，可再通過一次或多次。 M氏張尺度適家標準(210x—i _) -------•裝—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 513421 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 --—-------- B7五、發明説明^~-· ' ，根據本發明上述限値内之粒狀式工化合物若必要時，可 π =賦形劑或載體混合，且例如：壓成錠劑。因此例如：粒狀 2物可與無水乳糖、乳糖單水合物、交鏈聚乙晞峨哈燒 酮此口。、並於聚乙烯吡咯烷酮與聚山梨酸酯8 0之水性勻散 、'製成顆粒。乾燥並磨成顆粒後，物質最後與硬脂酸鍰 混合，並壓成錠劑。 由於原I狀怨之粒子及磨粉後或利用其他技術縮減粒子 大小後 < 粒子呈不規則形，因此不能依其眞正大小如：厚度 或長度來鑑別，而必須測定其與理論球體粒子所具有之^ 本性質相關之粒子性質來鑑別。因此此等粒子稱爲，，當量球 體直徑”。 由鑑別大量，，未知”粒子得到之數値可依頻率對直徑或依 重量對直徑作圖，通常採用篩下之頻率或重量百分比數値 。結果產生代表樣本大小分佈之特性曲線，亦即篩下之累 進百分比分佈曲線。由此曲線得到之數値可直接讀出或在 對數機率紙上作圖，產生一條適當直線，平均當量球體 積直徑爲5 0。/。篩下値。 所得到之平均當量球體積直徑則爲與”未知，，粒子具有相 同性質之理論粒子之統計性代表。 如上已知，磨粉之式I化合物粒子之平均當量球體積直徑 可採用何利巴LA 900雷射散射粒子大小分佈分析儀分析。 採用這種儀器可測得未知大小之粒子之懸浮液之數値，且 該儀器可採用粒子大小應在樣本之統計分析範圍内之對照 樣本追踪。多次操作對照組樣本後，則確立了測定平均値 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（2!〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 裝· -、1Τ 513421 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —____________B7五、月説明(5 〜—一 一一^ 之標準偏差爲1.3微米。 下文舉例説明製備根據本發明組合物之方法。所有實例 中，所選用之式（I)化合物均爲採用針磨機，由原始变能製 成之非溶劑化結晶之拉洛希吩鹽酸鹽，且由平體 積直徑在約5至2 0微米之間之粒子么成 —田 / <杈于組成，其中至少9 0 %粒子 之粒子大小小於約3 5微米。 縮減之拉洛希吩HC1之粒子大小測定法如下。取小樣本之 縮小物質懸浮於約180毫升勻散劑溶液中，進行雷射散射粒 子大小分佈分析。添加樣本至句散劑中，直到雷射光陰暗 度達到可接受之程度爲止，測定此時之粒子大小分佈，樣 本懸浮之前，先添加20滴Coulter 1A勾散劑至飽和拉洛布吩 H C 1水溶液中。製成勻散劑溶液。勻散劑溶液經〇 . 2微米微 孔膜濾紙過濾，產生所需之無粒子懸浮勻散劑。 製備勻散液5分鐘内，重覆三次測定粒子大小。重覆三次 測定，至少檢查a)是否產生更可信之測定値，及b)檢查懸 浮物貝之相同取樣過程是否具再現性，亦即懸浮液未沉降。 結果係自動記錄’且作圖表示，產生樣本之頻率百分比 對篩下及累進百分比對篩下之特性曲線。由此曲線即推算 到平均當量球體積直徑値（5 〇 %篩下値）及依上述計算之分 佈之標準偏差。 在研究發展拉洛希吩鹽酸鹽期間，已探討了此化合物之 數項物理性質。其包括粒子大小、表面積、及粉末鬆密度。 此等性質可能影響藥物產品性能之主要條件在於藥物之 水溶解度。拉洛希吩鹽酸鹽於2 5 X：下之水溶解度爲約〇 . 3亳 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )^；格〇χ297公^ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ S1 -二-=*- -裝· 訂 513421 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（7 ) 克/毫升，且在37°C之模擬胃液’ USP(0.003毫克/毫升）及 摸擬腸液，USP(0_002毫克/毫升）中之數値顯著更低。此 水溶解度値落在u s P分類之’’極微溶’’中’而根據最近 SUPAC對立即釋出固體口月艮劑型之規定Γ立即釋出固體口 服劑型核准前與核准後變化之工業指南：化學、製造與控制 ，試管内溶解試驗，及活體内生物等價性註明’’，由化學製 造控制協調委員會之專家工作小組（CMC cc)，FDA之藥 物評估與研究中心之立即釋出規模放大及核准後變化 (SUPAC)制定）’（’’Industry Guidance Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Pre- and Post-Approval Changes: Chemistry，Manufacturing and Controls，In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation”， Prepared by the Immediate Release Scale-Up and Post Approval Change (SUPAC), Expert Working Group of the Chemistry Manufacturing Controls Coordinating Committee (CMC CC) of the Center for Drug Evaluation and Research at the FDA)，該化合物之劑量溶解體積超過2 5 0毫升，因此具 有低溶解度。由於溶解度低，因此劑型溶於胃腸道中之速 率可能嚴重影響活性化合物之吸收速率與吸收程度。散裝 藥物之二種可改變劑型溶解速率之相關物理性質爲粒子大 小與表面積。影響表面積者爲粒子大小函數，以下列諾斯-懷特尼公式（Noyes-whitney)表示： dC/dt 二(D/h)*(S)*(Cs-C) 其中C爲於時間大時之藥物濃度，D爲藥物在介質中之擴 -10- 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 513421 散裝物 磨粉 表面積 平均粒子 90% 批號# 技術 平方公尺/克 大小(微米） 小於(换 #1 微粉化 6.09 3.9 6.8 #2 再結晶 2.28 8.4 13.9 #3 球磨 2.10 23.3 55.3 #4 漿磨 0.45 48.1 89 這四批散裝粒子利用手工裝入膠囊中，形成6〇〇毫克拉 洛希吩鹽酸鹽，於〇 · 1 %聚山梨酸酯8 〇水性介質中，利用 USP儀器Π ’槳板攪;拌速率50 ppm，測試溶解性。於i 〇、 2 〇、3 0及4 5分鐘時收集數據，產生溶解圖形。 、發明説明（8 散係數，h爲擴散層之厚度，⑽藥物在擴散層中之飽 解度、’ JLS爲藥物粒子之有效表面積。爲了確定拉洛希吩 HC1之粒子大小/表面積對試管内溶解度之影響，利用再鲈 晶法及再經由各種磨粉技術修飾，得到幾批各種不同粒； 大小分佈之物質。下表中包含依此方式產生四批散裝粒子 <相關數據；其包括採用雷射光散射法得到之粒子大小數 ，，及利用氮吸附法收集到之表面積數據，且利用bet(布 魯納爾（Bnmauer)、艾米特（Emmett)、泰勒（TeUer)公式分析。 表6 表7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 噃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 批號#2(#照組、 批號#1(微粉化） 脖間(分鐘） 溶解％ 時間(分鐘） % 10 51 10 41 20 68 20 60 30 78 30 68 45 88 45 74 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210X297公釐） 513421 A7 B7 五、發明説明（9 批號#3(球磨） ϋΜϋ間(分鐘)溶解％ 10 31 20 45 30 54 45 64 批號#4(漿廢、 時間(分鐘、10 203045 %15273549 由散裝藥物之各種不同粒子大小分佈產生之溶解圖形中 發現，約25%至約80%範圍内之粒子於3〇分鐘時溶解。爲 了砰估此等差異對活體内吸收性之影響，以費雪（Fischer) 344老鼠進行試驗，本試驗中，在其飼料中投與相同四批散 裝拉洛希吩（0.4% w/w)7天。利用HpLC定量這四批散裝藥 物万；血漿中之未共軛拉洛希吩濃度，下表顯示試管内溶解 f生4驗中，於1 〇分鐘或3 〇分鐘溶解之拉洛希吩鹽酸鹽百分 比與每批散裝藥物之老鼠試驗得到之曲線下平均面積（AUC， 毫微克-小時/毫升）之間具有優越線性相關性。 表8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 批號 於1 0分鐘 於30分鐘時 AUC(毫微克- 時之溶解％ 之溶解％ 小時/毫升） # 1 -微粉化 50 78 1 005 6 # 2 -再結晶 4 1 68 803 7 # 3 -球磨 3 1 55 5743 # 4 -漿磨 15 3 5 3 3 29 此試管内對活體内之相關性支持溶解法之區別能力，並 強調需要一個控制散裝藥物之粒子大小分佈或表面積之方 法。進一步評估此數據，顯示粒子大小數據與溶解數據 -12- 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 513421 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（i〇) 及活體内吸收性所出現之差異性有更佳相關性。此點可根 據諾斯-懷特尼公式來解釋有效表面積與溶解性之關係。各 種磨粉之拉洛希吩經由氮吸附作用測定之表面積並不認爲 可預估可溶於溶解介質之有效表面積。當比較再結晶法（對 照組）（批號# 2 )及球磨法（批號# 3 )之物質時，即註明此點。 雖然其具有極類似表面積數値，分別爲2 _ 2 8與2 . 1 0公尺2 / 克，但再結晶之物質具有較細之平均粒子大小，8.4微米， 相較於球磨物質則爲23.3微米。球磨粒子之SEM顯微照相 顯7F其表面非常不規則，出現許多裂痕與縫隙，由氮吸附 法測得其表面積因此提高，但並未提供可溶於溶解介質之 表面積’以致有效表面積較低。此理由可解釋爲什麼粒子 大小差異與試管内溶解性差異及活體内吸收性之相關性優 於這兩批物質之表面積類似性與其之相關性。根據此等發 現’決足縮小粒子大小分佈作爲控制參數，以確使藥物產 品在藥物成份之釋出上具有一致性能。 爲了進一步探討拉洛希吩HC1之粒子大小對於試管内溶解 r及/舌組内吸收性測定之藥物產品性能之影響，利用彌猴 十員單劑量之血槳濃度對時間變化之試驗。該試驗 、，車乂兩批散裝拉洛希吩（平均粒子大小分別爲4 8 · 1及9 · 〇微 米吸收性。將兩批藥物調配至製粒上常用之代表性製粒 土貝，壓細成供人類服用之錠劑。此外，利用針磨技術（此 代表所需之商業用磨粉法）得到平均粒子大小9.〇之散裝藥 物下表综合説明兩批散裝藥物之粒子大小數據。 -13- ( 21〇x297疋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 513421 Α7 Β7 五、發明説明（η 散裝物/製磨粉 粒批號# 技術 批號5 Α 漿磨 批號5B 針磨 表9 10〇/〇 5〇% 90% 平均粒子 止竺(微米)小於(微米)大小 11.4 44.1 90 48.1 > 32 8·6 15.1 9.0 爲了產生/合解圖开），利用手工將顆粒填入膠囊中，產生 相當於60毫克拉洛希吩鹽酸鹽。利用槳板混合法以5〇啊 ’於〇·1%Τ，η水性介質中產生之溶解數據示於下表。 表1 0^ΜΑΑΙΛΜί 溶解％ 時間（分鐘） —^ϋ I --¾ - - — ί - In m n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10 20 30 45 時間（分鐘 10 20 30 45 批號5 Β (針 33 55 65 74 溶解％ 63 9 1 95 97 此等粒子大小分佈差異仍舊使得在〇 .丨％聚山 解介質中之溶解圖形出現顯著差異。在試驗中，猴子根據 交叉試驗設計接受每一種調配物，並納入一段重覆期，使 個體内出現變異性。下表η出示對猴子經口投與25毫克/公 梨酸酯8 0溶

、1T 4 14- 513421 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（12 ) 斤劑量後之血漿中現總拉洛希吩之平均濃度。 表1 1 iLM 5 A (漿磨） 總拉洛 1.4 78 3.6 67 8.2 8 1 12.1 60 24.3 45 30 32 36.4 22 48.6 14 批號5 Β (針磨） 時Κ...小時） 拉洛希吩毫微克/毫升血费 14 108 3.6 84 8.2 12 1 12.1 95 24.3 70 30 5 1 36.4 34 48.6 23 由表1 1之血漿濃度對時間圖可見，含較細粒子之散裝藥 物之調配物在所有取樣時間點均產生較高之總拉洛希〜血 -15- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I : — ----V II—- 1-- - -I 11 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 513421 A7 B7 五、發明説明（η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 漿;辰度’由下文综合説明試驗之藥物動力參數証實吸收速 率及吸收程度即可反映粒子較細之調配物具有較優越之吸 收性。 Cmax(毫微克/毫升）AUC(毫微克-小時/ 毫升） 131 3608 96 2357 其差異在統計分析上具顯著性（AUC，p<〇.〇〇5且Cmax， p<0.02)。此數據進一步証實粒子大小分佈影響其生物可利 用性之重要性質。該試驗亦証實試管内溶解法之區別能力 及其與活體内吸收性之關係。而且試管内溶解圖形所觀察 到之差異仍舊可以轉譯成活體内吸收性差異。 根據上述研究及所產生之物理性質數據，即可建立粒子 大小專一性。本發明所提供之平均粒子大小（由雷射光繞射 法測定）應小於約2 5微米。此外，9 0 %體積比之粒子應小於 5 0微米，可以鑑別其分佈。較佳者，大小在約5至約2 0微 米之間，且9 0 %粒子之大小小於約3 5微米。爲了判別此範 圍，利用針磨法製造散裝物質，取大小最極端之樣本製成 調配之錠劑，並進行試管内溶解性試驗。在一項試驗中， 取6批散裝之拉洛希吩鹽酸鹽（約1公斤），製成6 0毫克拉洛 希吩H C 1錠劑，係第111期臨床試驗所採用之錠劑代表。所 採用每一批物質之粒子大小數據均综合説明於下表12。 批號 5 A ( 9.0 微米） 5 B (4 8 · 1 微米） -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ m 1 -- h n ^1« m-m n ϋ n· n I - 訂 4 M3421 A7 B7 Α、發明説明（14 6 7 8 9 10 11 表12 (所有粒子大小均以微米表示） 50%小於 90%小於 2 3 3 3 2 3 6 8 11 12 5 9 12 21 31 30 10 23

Mean 6 10 15 14 6 11 此6批調配成錠劑之散裝物質於〇 ·丨％聚山梨酸酯8 〇水溶 液中之溶解圖形均差不多。此外，所有物質均展現相當快 速之溶解圖形，90%以上在2〇分鐘時溶解。表13出示數據。 表1 3 拉洛希吩鹽酸鹽自包心錠劑釋出之溶解％ --------^-裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 時間(分鐘） 6 7 批號 8 9 10 11 10 89.2 88.1 81.1 74.5 84.1 80.5 20 92.3 92.6 95.4 91.3 96.0 93.7 30 93.2 93.9 97.0 93.3 96.3 94.0 45 93.0 94.1 98.4 93.9 96.1 94.6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 爲了統計分析溶解性與粒子大小之函數關係，採用JMP統 奋十與圖解指南軟體（Statistical and Graphics Guide software: (SAS研究公司，南卡州蓋瑞市（SAS Institute，Inc·，cary North Carolina)，並作成圖，其中於2〇分鐘時溶解之百分比 作爲每一批物質之平均粒子大小之函數作圖。 -17- 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) M規格（21〇χ297公董） 513421 A7 B7 影 響 五、發明説明（l5 ) =中見到之分佈範圍及高Η直(〇8ι)均支持—… :Ρ在此粒子大小範圍内，粒子大小對溶解度 - 趣。在其他時間點：1 〇、3 〇及4 5分鐘 t传到値分別爲G.n、G·76與Μ0。此等高Ρ-値及 ^各^時間點觀察到之負斜率與正斜率再度支持該粒子 大小範圍之適當性。 另一項類似試驗係採用7種不同鈐；4· I X ^ 4 U权予大小分佈之散裝藥物 進仃，每一批仍調配成60毫克錠劑。這幾批物質之粒子大 小數據综合説明於表1 4。 表1 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、"丨W仏』八’4、巧以儆米表示） 批號# 10%小於 50%小於 90%小於 平均 70B 3.3 14.5 39.3 18.8 70E 2.8 10.5 26.3 13.0 70F 3.4 16.0 50.2 22.9 71B 3.1 12.9 38.9 17.8 71D 2.8 10.1 25.6 12.6 71G 3.3 14.6 42.1 19.6 71H 2.9 11.1 28.2 13.7 這7批散裝物質調配成錠劑後，於〇 .丨〇/。聚山梨酸酯8 〇水 溶液中收集到之溶解數據示於下表。 訂_ -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 513421 五、發明説明（l6 時間(分鐘) 10 20 30 45

表1 5 “洛希吩鹽酸鹽之溶解％ 7〇E 7〇F 71B 71D

71G 71H 76 94 98 99 81 96 99 99 73 91 95 97 76 93 98 99 75 88 91 97 61 85 88 97 68 91 95 98 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由於先則已< 4 了粒子大小分 分佈得到之相#不夕、 口此田此寺权子大小子大小範圍。仍支持本發明所指定之粒 相關性，因此t專;:::=活體内吸收性之間已有地&供:紅活體内吸收性/生物可利用性特性。除了粒子大小在試管内溶解性及活體内吸收性之角色外 W另個重要万面在於其在藥物產品製造過程中各種不同:: 之角色。雖然粒子大小專-性確使藥物分子- 致傳送至胃腸道中之叨你π w ,., 、、 上L ’仁其亦可在錠劑製造過程 1製粒步驟期間進行更好的控制。控制了粒子大小，則 使：爲了產生適當行進之製粒粉末消耗曲線而必需使用之 水里變化減小。保持粒子大小在前述範圍内時，則可確定 水量來進行例行製造過程，供製成合乎規格之物質，製粒 步驟係許多錠劑及膠囊製造操作法常用者，且典型作法爲 加水至所需足製粒終點。隨製粒終點變化之下游單元操作 爲由乾燥之粒子磨粉，並以所產生之粒子大小分佈用於製 -19 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 訂- 513421 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l7 ) 粒。已發現，活性成份之原有粒子大小亦會影響製粒過程 中所形成乾磨粉凝集物之最後粒子大小分佈。對一種固定 之水量而& ’粒子較大之分佈會使乾磨粉凝集物之大小分 佈較細。粒子分佈太細時，可能導致粒子流動性差且在壓 叙期間不容易控制個別錠劑之重量。因此前述之狹窄粒子 大小限制亦使得該製法更適合自動化操作，其係在製粒步 驟中減少需要量之變化，且產生適當分佈之乾磨粉顆粒， 以防止壓錠期間因錠劑重量無法接受而被淘汰。 本發明在加強其生物可利用性特性之觀點上，亦提供使 用本發明新穎產物作爲醫藥之方法。這種用法包括抑制骨 質疏鬆症、治療乳癌、抑制子宮纖維變性、抑制子宮内膜 炎、及降低血清膽固醇。 本文所採用”有效量”名詞係指式〗化合物可以降低本文所 述各種不同病症之症狀之用量。根據本發明投與之化合物 之明確劑量當然將由該病症之特定條件而定，包括例如：投 與之化合物、投藥途徑、患者之狀態、及待治療之病症。 典型 < 每日劑量將包含無毒性劑量約丨〇. 〇毫克至約丨〇⑽毫 克/天之本發明化合物。較佳之每日劑量通常約5〇毫克至約 1 50毫克/天。 除了鹽酸鹽外，本發明化合物尚可與許多種有機及無機 (酸及驗形成醫藥上可接受之酸與驗加成鹽，且包括醫藥 化學上常用之生理上可接受之鹽。此等鹽亦爲本發明之_ 邵份。料形成此等鹽之典型無機酸包括：氫㈣、氯破酸 、硝酸'硫酸、嶙酸、連二鱗酸，等等。亦可使用衍生自 _ m - —! n.i I - - n n - i SI -- - - - 1 ml I - j - I=--- I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 20- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513421 A7 B7 __ 五、發明説明（is ) 有機酸之鹽，如：脂系單與二羧酸，苯基取代之烷酸、羥基 烷酸與羥基烷二酸、芳香酸、脂系與芳香系磺酸。因此此 等醫藥上可接受之鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸 鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二 硝基苯甲酸鹽、經基苯甲酸鹽、甲氧苯甲酸鹽、甲基苯甲 酸鹽、鄰乙醯氧苯甲酸鹽、莕-2 -苯甲酸鹽、溴化物、異丁 酸鹽、苯基丁酸鹽、經基丁酸鹽、丁块·ι，4 -二酸鹽、 己炔-1，4 -二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽 、擰檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥乙酸鹽、庚酸鹽、馬 尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、經基馬來酸鹽、 丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲續酸鹽、於酸鹽、異酸鹽、硝 酸鹽、草酸鹽、酞酸鹽、對酞酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽 、磷酸二氫鹽、偏嶙酸鹽、焦嶙酸鹽、丙玦酸鹽、丙酸鹽 、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸 鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫 鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙 磺酸鹽、2 -羥乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、莕-丨_磺酸鹽、萘-2_ 續酸鹽、對甲苯續酸鹽、二甲苯續酸鹽、酒石酸鹽、等等 。當然，較佳鹽爲鹽酸鹽。 醫藥上可接受之酸加成鹽典型地係由式I化合物與等莫耳 或過量之酸反應形成。 本發明化合物可利用許多不同途徑投藥，包括經口、直 腸、經皮膚、皮下、靜脈内、肌内及鼻内，此等化合物最 好於投藥前先調配，其選擇將由參與之醫師決定。因此， -21- 本紙張尺度適用1f關家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " " ---------φ-批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 4, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ~~- _____B7 五、發明19 ) ~^ -- 本發明另-方面爲醫藥組合物，其包含有效量式ut合物， 或其醫藥上可接受之鹽，可視需要含有效量之雌激素或固 酮，及醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。 此等凋配物中之活性成份總量佔調配物重量之〇 1 %至 ㈧.9%等醫藥上可接受”一詞係指載體、稀釋劑、賦形劑及鹽0必 須可與調配物中其他成份相容，且不會對其接受者有堂。 本發明之醫藥調配物可採用習知且容易取得之成份，依 相關技藝上已知之方法製備。例如··式Z化合物，含或不含雌 激素或固酮化合物，可使用一般賦形劑、稀釋劑或載體調 配，並形成錠劑、膠囊、懸浮液、散劑，等等。適合此等 調配物之賦形劑、稀釋劑與載體實例包括下列，填料及補 无劑如··澱粉、糖、甘露糖醇、及矽酸衍生物；結合劑如：羧 甲基纖維素及其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠、及聚乙 烯吡咯烷酮·’濕化劑如：甘油；崩解劑如：碳酸鈣、碳酸氫鈉 、及叉鏈聚乙烯吡咯烷酮；延緩溶解之製劑如：石蠟；再吸 收加速剑如：第四銨化合物；界面活性劑如：鯨蠛醇、聚山梨 酸酯8 0、單硬脂酸甘油酯；吸附性載體如：高嶺土及皂土； 及潤滑劑如：滑石、硬脂酸鈣與鎂；及固體聚乙基甘醇。 化合物亦可調配成適合口服之酊劑或溶液，或適合非經 腸式投藥之溶液，例如：經肌内、皮下或靜脈内途徑投藥， 此外’ Μ等化合物極適合調配成持續釋出劑型，等等。調 配物亦可製成僅釋出活性成份，或最好在特定生理位置， 儘可能長期釋出。其包衣、套膜、及保護性基質可由例如： 聚合物或蠛類製造。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標^CNS ) M規格（21〇χ^^

裝. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

In m I 1 - I- - nv _ 訂 513421 A7 B7 五、發明説明（20 ) 式I化合物，單獨或與另一種醫藥劑組合，通常呈合宜 調配物投藥：下列調配物實例僅供説明，並無意限制本發 之範圍。 調配物 下列調配物中，拉洛希吩H C 1之粒子大小如本發明所指 〇 調配物1 :明膠囊 之明 定 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 採用下列成份製備硬明膠囊： 成份 一 _ " ^〜 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 10.0-1000 殿粉，NF 0-650 澱粉可流動性粉末 0-650 矽酮液體3 50厘沲 0-15 上述調配物可配合合理之變化加以改變。 採用下列成份製備鼓劑調配物： 調配物2 :錠劑 成份 用量(毫克/粒錠劑） 拉洛希吩HC1 2.5-1000 微晶纖維素 200-650 煙壎二氧化碎 10-650 硬脂酸 5-15 ---- 1 ， /m a成份，壓成鍵劑。

或者，依下列方法，製備各含2.5至1〇〇〇毫克拉洛希 之錠劑： 吩 -..... —..... I -1 1 —I». I - - - 斯衣 --I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂- -23- 本紙張尺度適用中國國家檩準（C叫魏格（2ΐ〇χ 297公襲） 513421

7 B 五、發明説明（21 ) 調配物3 :鍵:劑： 成份 用量(毫克/粒錠劑） 拉洛希吩HC1 25-1000 澱粉 45 微晶纖維素 35 聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液） 4 羧甲基纖維素鈉 4.5 硬脂酸鎂 0.5 滑石 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取拉洛希吩、澱粉、及纖維素通過No. 45篩目之美國篩網 ，並混合均勻，取聚乙晞吡咯烷酮之溶液與所產生之粉末 混合，再通過No. 14篩目之美國篩網。所製成之顆粒於5 0 ° -6 0 °C下乾燥，並通過No. 1 8篩目之美國篩網。然後添加已 先通過No. 60篩目之美國篩網之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及 滑石至顆粒中，混合後，於製錠機上壓成錠劑。 依下列方法製備每5毫升劑量各含0 . 1 - 1 0 0 0毫克藥物之 懸浮液： 調配物4 :懸浮液 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -24· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513421

7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22) 成份 用量(毫克/5毫升） 拉洛希吩HC1 0.1-1000 毫克 羧甲基纖維素鈉 50毫克 糖漿 1.25毫克 苯甲酸溶液 0.10毫升 香料 適量 色素 適量 純水加至 5毫升 使藥物通過No. 45篩目之美國篩網，並與羧甲基纖維素鈉 及糖漿混合，形成均式糊狀物。以一些水稀釋苯甲酸溶液 、香料及色素，並攪:拌加入。 然後添加足量水至所需體積。 製備含下列成份之氣溶膠溶液： 調配物5 :氣溶膠 成份 用量(重量％) 拉洛希吩HC1 0.25 乙醇 25.75 推進劑22(氯二氟甲烷） 70.00 取拉洛希吩與乙醇混合， 混合物加至一部份推進劑2 2中 ，冷卻至3 0 °C，然後移至填充器中，依所需量填入不銹鋼 容器内，以其餘推進劑稀釋 。然後加裝控制閥至容器上。 依下列方法製備塞劑： 調配物6 :塞劑 -25- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 •項再填· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ULT tut mttmKl· 0. 裝· 訂 513421 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23) 成份 用量(毫克/粒塞劑） 拉洛希吩HC1 250 飽和脂肪酸甘油酯 2,000 使拉洛希吩通過No.60篩目之美國篩網，懸浮於已先使用 最小加熱度熔化之飽和脂肪酸甘油酯中。混合物倒入通稱 容量2克之塞劑模型中，冷卻 0 依下列方法製備靜脈内投藥用調配物 調配物7 :靜脈内投藥用溶液 成份 用量 拉洛希吩HC1 50毫克 等張性生理食鹽水 1，000毫升 拉洛希吩溶液係依每分鐘約1毫升之速率，經靜脈内投與 患者。 調配物8 :組合膠囊I 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 50 普馬林雌激素(Premarin) 1 Avicel pH 101 50 澱粉1500 117.50 碎酮油 2 Tween 80 0.50 Cab-O-Sil 0.25 調配物9 :組合膠囊11 -26- (請先閲讀背面之注意事項再填. :寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513421

7 B 五、發明説明（24 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 50 諾得固酮(Norethylnodrel) 5 Avicel pH 101 82.50 澱粉1500 90 碎酉同油 2 Tween 80 0.50 調配物1 0 :組合錠劑 成份 用量(毫克/膠囊） 拉洛希吩HC1 50 普馬林雌激素(Premar in) 1 玉米澱粉NF 50 聚乙晞吡咯烷酮K29-32 6 Avicel pH 101 41.50 Avice pH 102 136.50 交鏈聚乙烯吡咯烷酮XL10 2.50 硬脂酸鎂 0.50 Cab-0-Sil 0.50 調配物1 1 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -27-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513421

7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25) 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 60-150 聚乙晞吡咯烷酮 15.75 聚山梨酸酯80 5.25 無水乳糖 264.62 交鏈聚乙晞叶I:p各虎酮 31.5 硬脂酸 5.25 硬脂酸鎂 2.63 取含拉洛希吩HC1、 乳糖及一部份交鏈聚乙烯吡咯烷酮之 混合物與聚乙晞吡咯烷酮及聚山梨酸酯8 0之水溶液製成顆 粒。顆粒乾燥，縮減至適當大小，與硬脂酸、硬脂酸鎂及 其餘交鏈聚乙晞吡咯烷酮混合。混合物壓成個別之錠劑。 調配物1 2 : 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 60-150 聚乙#p比哈燒酮 15.75 聚山梨酸酯80 5.75 無水乳糖 132.06 右旋糖 132.06 交鏈聚乙烯^比洛燒酮 31.5 硬脂酸 5.25 硬脂酸鎂 2.63 取含拉洛希吩HC1、 無水乳糖、右旋糖、及一部份交鏈聚 -28- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513421 A7 B7 五、發明説明（26 ) 乙烯吡咯烷酮之混合物與聚乙烯吡咯烷酮及聚山梨酸酯8 0 之醇溶液製成顆粒。顆粒乾燥，縮減至適當大小，與硬脂 酸鍰、硬脂酸、及其餘交鏈聚乙晞p比哈燒酮I混合。混合物 壓成個別錠劑。 調配物1 3 : 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 60-150 #呈丙基纖維素 16.00 月桂基硫酸酯鈉 10.00 右旋糖 154.00 交鏈羧甲基纖維素鈉 16.00 硬脂酸鎂 4.00 取含拉洛希吩HC1、右旋糖 、及交鏈羧甲基纖維素鈉之混 合物與羥丙基纖維素及月桂基硫酸酯鈉之水溶液製成顆粒 。顆粒乾燥，縮減至適當大小 成個別錠劑。 調配物1 4 : |，與脂酸鎂混合。混合物壓 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 30.00 無水乳糖 144.00 噴霧乾燥之含水乳糖 36.00 聚乙烯吡咯烷酮 12.00 聚山梨酸酯80 2.40 交鏈聚乙晞p比洛虎酮 14.40 硬脂酸鎂 1.20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513421 A7 B7 五、發明説明（27 ) 取含拉洛希吩HC1、無水乳糖、噴霧乾燥之含水乳糖、及 一部份交鏈聚乙烯吡咯烷酮之混合物與聚乙晞吡咯烷酮及 聚山梨酸酯8 0之水溶液製成顆粒。顆粒乾燥，縮減至適當 大小，與硬脂酸鍰，及其餘交鏈聚乙晞P比洛燒酮混合。混 合物壓成個別錠劑，產生重2 4 0毫克之錠劑。 調配物1 5 : 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 30.00 無水乳糖 160.00 羥丙基纖維素 11.00 含氧聚合物(Poloxamer) 7.00 交鏈羧甲基纖維素鈉 23.00 硬脂酸 2.00 硬脂酸鎂 4.00 取含拉洛希吩HC1、無水乳糖、及交鏈羧甲基纖維素鈉之 混合物與含氧聚合物及經丙基纖維素之水溶液製成顆粒。 顆粒乾燥，縮減至適當大小，與硬脂酸及硬脂酸鎂混合。 混合物壓成個別錠劑，產生重2 4 0毫克之錠劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 調配物1 6 : -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513421 五、發明説明（28 ) 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 30.00 乳糖 89.00 右旋糖 89.00 羥丙基甲基纖維素 10.00 月桂基硫酸酯鋼 5.00 交鏈聚己晞外1:洛淀酮鈉 12.00 硬脂酸 5.00 取含拉洛希吩H C 1 、乳糖、右旋糖、及交鏈聚乙烯吡咯烷 酮之混合物與羥丙基甲基纖維素及月桂基硫酸酯鈉之水溶 液製成顆粒。顆粒乾燥，縮減至適當大小，與硬脂酸混合 。混合壓成個別錠劑 ，產生重2 4 0毫克之錠劑。 調配物1 7 : 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 60.00 無水乳糖 156.00 聚乙烯吡咯烷酮 7.20 聚山梨酸酯80 7.20 交鏈聚乙烯吡咯烷酮 7.20 硬脂酸鎂 2.40 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取含拉洛希吩H C 1、無水乳糖、及交鏈聚乙烯吡咯烷酮之 混合物與聚乙烯吡咯烷酮及聚山梨酸酯8 0之水溶液製成顆 粒。顆粒乾燥，縮減至適當大小，與硬脂酸鎂混合。產生 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513421 五、發明説明（29 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 重2 4 0毫克之錠劑。 調配物1 8 : 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 60.00 無水乳糖 120.00 噴霧乾燥之含水乳糖 30.00 聚乙烯吡咯烷酮 12.00 聚山梨酸酯80 2.40 交鏈聚乙晞p比洛虎酮鋼 14.40 硬脂酸鎂 1.20 取含拉洛希吩HC1、 無水乳糖、喷霧乾燥之含水乳糖、及 一部份交鏈聚乙烯吡咯烷酮之混合物與聚乙烯吡咯烷酮及 聚山梨酸酯8 0之水溶液製成顆粒。顆粒乾燥，縮減至適當 大小，與硬脂酸鎂及其餘交鏈聚乙烯吡咯烷酮混合。混合物 壓成個別錠劑，產生重240毫克之錠劑。 調配物1 9 : 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 60.00 甘露糖醇 77.00 右旋糖 73.00 羥丙基甲基纖維素 7.00 聚山梨酸酯80 4.00 澱粉羥乙酸鈉 14.00 硬脂酸 4.00 硬脂酸鎂 1.00 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >32-本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513421 A7 B7 五、發明説明（30 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取含拉洛希吩H C 1、甘露糖醇、右旋糖、及澱粉羥乙酸鈉 之混合物與聚山梨酸酯8 0及羥丙基甲基纖維素之水溶液製 成顆粒。顆粒乾燥，縮減至適當大小，與硬脂酸及硬脂酸 混合。混合物壓成個別錠劑，產生重240毫克之錠劑。 調酉己物2 0 ·· 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 150.00 無水乳糖 41.00 噴霧乾燥之含水乳糖 10.25 聚乙烯吡咯烷酮 11.50 聚山梨酸酯80 2.30 交鏈聚乙晞比洛燒J同銅 13.80 硬脂酸鎂 1.15 取含拉洛希吩H C 1、無水乳糖、喷霧乾燥之含水乳糖、及 一部份交鏈聚乙烯吡咯烷酮之混合物與聚乙烯吡咯烷酮及 聚山梨酸酯8 0之水溶液製成顆粒。顆粒乾燥，縮減至適當 大小，與硬脂酸鎂及其餘交鏈聚乙烯吡咯烷酮混合。混合 物壓成個別錠劑，產生重2 3 0毫克之錠劑。 調配物2 1 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 513421

7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31) 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 150.00 噴霧乾燥之含水乳糖 56.00 聚乙烯吡咯烷酮 7.00 聚山梨酸酯80 1.20 交鏈聚乙烯吡咯烷酮鈉 13.80 硬脂酸鎂 2.00 取含拉洛希吩HC1、 噴霧乾燥之含水相糖、及一部份交鏈 聚乙烯吡咯烷酮之混合物與聚乙烯吡咯烷酮及聚山梨酸酯 8 0之水溶液製成顆粒 。顆粒乾燥，縮減至適當大小，與硬 脂酸鎂及其餘交鏈聚乙烯吡咯烷酮混合。混合物壓成個別 鍵劑，產生重2 3 0毫克之錠劑。 調配物2 2 : 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 150.00 無水乳糖 52.40 聚乙晞吡咯烷酮 11.50 聚山梨酸酯80 4.60 聚乙二醇8000 11.50 取含拉洛希吩HC1、 及無水乳糖之混合物與聚乙烯吡咯烷 酮及聚山梨酸酯8 0之水溶液製成顆粒。顆粒乾燥，縮減至 適當大小，與聚乙二醇8 0 0 0混合。混合物壓成個別錠劑， 產生重2 3 0毫克之錠劑 0 -34- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513421

7 B 五、發明説明（32 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 可採用下列成份及製程製備膠囊: 調配物2 3 : 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 30.00 噴霧乾燥之含水乳糖 178.30 月桂基硫酸酉旨鋼 4.60 交鏈聚乙晞p比洛虎酮 9.20 羥丙基甲基纖維素 6.90 二氧化矽膠體 1.00 取含拉洛希吩HC1 、喷霧乾燥之含水乳糖、及交鏈聚乙烯 叶匕11各燒酮之混合物， 與月桂基硫酸酯鈉及羥丙基甲基纖維 素之水溶液製成顆粒 。顆粒乾燥，縮減至適當大小，與二 氧化矽膠體混合。混合物利用一般包埋機器，填入3號硬 殼明膠囊中，每粒膠囊含有2 3 0毫克最終混合物。 調配物2 4 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 60.00 噴霧乾燥之含水乳糖 148.30 月桂基硫酸酯鈉 4.60 交鏈聚乙烯吡咯烷酮 9.20 羥丙基甲基纖維素 6.90 二氧化矽膠體 1.00 取含拉洛希吩HC1、噴霧乾燥之含水乳糖、及交鏈聚乙烯 吡咯烷酮之混合物，與月桂基硫酸酯鈉及羥丙基甲基纖維 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513421 A7 B7 五、發明説明（33 ) 素之水溶液製成顆粒。顆粒乾燥，縮減至適當大小，與二 氧化矽膠體混合。混合物利用一般包埋機器，填入3號硬殼 明膠囊中，每粒膠囊含有2 3 0毫克最終混合物。 調酉己物2 5 : 成份 用量(毫克/粒膠囊） 拉洛希吩HC1 150.00 噴霧乾燥之含水乳糖 58.30 月桂基硫酸酉旨鋼 4.60 交鏈聚乙烯吡咯烷酮 9.20 羥丙基甲基纖維素 6.90 二氧化矽膠體 1.00 取含拉洛希吩H C 1、噴霧乾燥之含水乳糖、及交鏈聚乙烯 吡咯烷酮之混合物，與月桂基硫酸酯鈉及羥丙基甲基纖維 素之水溶液製成顆粒。顆粒乾燥，縮減至適當大小，與二 氧化矽膠體混合。混合物利用一般包埋機器，填入3號硬殼 明膠囊中，每粒膠囊含有2 3 0毫克最終混合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

Claims (1)

1. 補充 I π于们导巳固不（yi平10月) D8 4Jj卜沁η1各 一種具有改良物理特性以增進生士nrmr:rr^製造能 力之醫藥組合物，其包含式I化合物：

   (I) _ 及其醫藥上可接受之鹽與溶劑化物，與一種或多種醫藥 上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑調配，其特徵在於該 化合物係呈粒狀，該等粒子之平均粒子大小介於5與25微 米之間’至少90%該等粒子之大小介於1〇與5〇微米之間。 2·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該等粒子之 平均粒子大小在5至20微米之間。 3·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中至少 9 〇 %該等粒子之大小介於i 〇與3 5微米之間。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中式〗化合物 為拉洛希吩（raloxifene)鹽酸鹽。 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中ST化合物 為未溶劑化之結晶鹽酸鹽。 6·根據中請專利範圍第Η之醫藥組合物，其係為口服可 接受之醫藥組合物。 O:\47\47117-9UOi8DOa 4 , ^ &張尺度適標準(CNS) Α4—χ297公着)------

   513421 A8 B8 C8