RO121117B1

RO121117B1 - Compoziţie farmaceutică conţinând derivaţi de benzotiofen şi utilizarea acesteia

Info

Publication number: RO121117B1
Application number: RO98-01419A
Authority: RO
Inventors: Gordon N. Arbuthnot; Brian W. Dalder; Kerry J. Hartauer; Wayne D. Luke; Robert E. Stratford Jr.
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-03-26
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 2006-12-29
Also published as: EP0910369A1; PL191148B1; NO984444L; CZ300341B6; CA2250191C; PT910369E; JP2009019057A; EP0910369B1; TR199801915T2; EA199800865A1; DE69739855D1; CN1162153C; DK0910369T3; ME00074B; JP2016106159A; JP2000507268A; EA001257B1; NO984444D0; CO4780022A1; CN1213967A

Abstract

Invenţia de faţă se referă la o compoziţie farmaceutică, conţinând derivaţi de benzotiofen, şi la utilizarea acesteia pentru prevenirea cancerului de sân, inhibarea osteoporozei la femeileaflate în postmenopauză şi reducerea lipemiei.Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică, conţinând clorhidratul nesolvat şicristalin al compusului cu formula generală I:în care respectivul compus este sub formă de microparticule, având o dimensiune medie între circa 5 şi circa 25 microni, şi cel puţin 90% din totalul particulelor respective au o dimensiune mai mică de circa 50 microni, compoziţia având în conţinut şi unul sau mai multe vehicule, diluanţi sau excipienţi, acceptate farmaceutic.

Description

Invenția de față se referă la o compoziție farmaceutică conținând derivați de benzotiofen și la utilizarea acesteia pentru prevenirea cancerului de sân, inhibarea osteoporozei la femeile aflate în postmenopauză și reducerea lipemiei.

Osteoporoza descrie un grup de boli având etiologii diverse, dar care sunt caracterizate prin pierderea de masă osoasă netă pe unitatea de volum. Consecința acestei reduceri a masei osoase și a fracturilor osoase care rezultă este incapacitatea scheletului de a asigura suport structural adecvat pentru organism. Unul dintre cele mai comune tipuri de osteoporoză este cel asociat cu menopauza. Cele mai multe femei pierd între circa 20% și circa 60% din masa osoasă din compartimentul trabecular al osului, în trei până la șase ani după încetarea menstruației. Această pierdere rapidă este asociată, în general, cu o intensificare a resorbției și sintezei oaselor. Totuși, ciclul resorbției domină și rezultatul este o scădere netă a masei osoase. Osteoporoza reprezintă o boală comună și serioasă pentru femeile aflate în postmenopauză.

Raloxifenul se găsește, în prezent, în faza a lll-a a testelor clinice pentru osteoporoză. Datele obținute până acum din aceste teste, precum și alte date, indică un potențial pentru raloxifen nu numai pentru terapia osteoporozei, dar și pentru utilizarea potențială în reducerea nivelului LDL (lipidele din ser), inhibând endometrioza și fibroza uterină și prevenind cancerul de sân. Progresele în utilizarea raloxifenului au fost întrucâtva limitate de caracteristicile fizice ale acestuia, atât în privința biodisponibilității, cât și a posibilităților de fabricare. De exemplu, acesta este, în general, insolubil și poate afecta în mod negativ biodisponibilitatea. Este evident că orice îmbunătățire a caracteristicilor fizice ale raloxifenului ar putea oferi o terapie ameliorată și posibilități de producere îmbunătățite.

Problema tehnică pe care invenția de față o rezolvă constă în furnizarea unei compoziții farmaceutice în care derivatul de benzotiofen este într-un domeniu dimensional al particulelor, care permite o biodisponibilitateîmbunătățită. Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică conținând clorhidratul nesolvatat și cristalin al compusului cu formula generală I,

între circa 5 și 25 μ și cel puțin 90% din totalul particulelor respective au o dimensiune mai mică de circa 50 μ, compoziția având în conținut și unul sau mai multe vehicule, diluanți sau excipienți, acceptate farmaceutic.

în plus, prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică în care particulele de clorhidrat nesolvatat și cristalin ale compusului cu formula I au o dimensiune medie între circa 5 și 20 μ.

De asemenea, invenția se mai referă și la o compoziție farmaceutică în care cel puțin 90% dintre particulele de clorhidrat nesolvatat și cristalin ale compusului cu formula I au o dimensiune mai mică de circa 35 μ.

RO 121117 Β1

Compozițiile farmaceutice, conform invenției, sunt condiționate sub formă de tablete 1 sau capsule, care au în conținut circa 60 mg din clorhidrat și sunt utilizate pentru inhibarea osteoporozei la femeile aflate în postmenopauză, precum și pentru prevenirea cancerului de 3 sân.

Prezenta invenție se mai referă la compozițiile farmaceutice care conțin sau care sunt 5 formulate utilizând unul sau mai mulți derivați de benzotiofen având formula I, conținând opțional estrogen sau progestativ, precum și la utilizarea de astfel de compuși, singuri sau 7 în combinație cu estrogen sau progestativ, pentru ameliorarea simptomelor osteoporozei, pentru reducerea nivelului de lipide și inhibarea endometriozei, fibrozei uterine și cancerului 9 de sân.

Studii recente arată că, prin procesarea derivaților de benzotiofen având formula I, 11 astfel încât dimensiunea particulelor acestora să fie adusă într-un domeniu îngust specificat, pot fi preparate compoziții farmaceutice care prezintă pentru ingredientul lor activ, atât un 13 profil consistent de dizolvare in vitro, cât și biodisponibilitate in vivo.

Pe lângă asigurarea acestor caracteristici dorite de dizolvare/biodisponibilitate, con- 15 trolul dimensiunii particulelor într-un domeniu îngust a avut, de asemenea, ca rezultat o îmbunătățire semnificativă în ceea ce privește capabilitatea de fabricație. 17

Dimensiunea medie a particulelor pentru derivații de benzotiofen având formula I, stabilită de această invenție, este mai mică de circa 25 μ, preferabil între circa 5 și circa 20 μ. 19 Pe lângă aceasta, prezenta invenție include compușii având formula I, în care cel puțin 90% dintre particule au o dimensiune mai mică de circa 50 μ și preferabil mai mică de circa 35 μ. 21

Mai preferabil, domeniul dimensiunii medii a particulelor este între circa 5 și circa 20 μ, cu cel puțin 90% dintre particule având o dimensiune mai mică de circa 35 μ. 23

Persoanele familiarizate cu tehnicile utilizate în procesul de sfărâmare vor înțelege desigur că limita stabilită pentru 90% sau mai multe dintre particule constituie o limitare 25 pentru a distinge compușii pulverulenți conform invenției de cei care prezintă o distribuție dimensională mai largă, datorită variației mari a dimensiunii care apare pentru toate mate- 27 rialele a căror dimensiune este redusă printr-un procedeu de pulverizare sau reducere a dimensiunii particulelor, utilizând o diversitate de tipuri de echipament de măcinare, disponibil 29 în prezent, de exemplu mori cu ciocane, cu ace sau hidraulice.

Prezenta invenție furnizează, de asemenea, compoziții farmaceutice care conțin sau 31 care suntformulate utilizând respectivul derivat de benzotiofen pulverulent conform invenției și unul sau mai mulți excipienți sau vehicule, acceptabili farmaceutic. Termenul „solvat” 33 reprezintă un agregat care conține una sau mai multe molecule de substanță dizolvată, cum ar fi un derivat de benzotiofen având formula I, cu o moleculă de solvent. Solvații reprezen- 35 tativi sunt formați cu metilen clorură, 1,2-dicloroetan, cloroform și 1,2,3-tricloropropan.

Numele chimical raloxifenuIui este 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi) 37 benzoil]benzo[b]-tiofen. Termenul „raloxifen” include, de asemenea, sărurile și solvații acestuia, dintre acestea fiind preferată sarea clorhidrat. 39

Compușii conform prezentei invenții pot fi produși conform procedeelor stabilite, cum ar fi cele detaliate în brevetele US 4133814,4418068 și 4380635. O formă de raloxifen clor- 41 hidrat, preferată pentru utilizarea în cadrul prezentei invenții, este forma cristalină, nesolvatată, descrisă în DE 19534744, unde sunt prezentate exemple de preparare și unde 43 este confirmată structura cristalină a acestuia cu ajutorul spectrului de difracție cu raze X (radiație de cupru). 45

Prezenta invenție furnizează, de asemenea, metode de utilizare a compușilor inhibitori având formula I. Aceste utilizări includ inhibarea osteoporozei, tratarea sau 47 prevenirea carcinomului mamar, inhibarea fibrozei uterine, inhibarea endometriozei și reducerea nivelului de colesterol din ser. 49

RO 121117 Β1 în sensul în care este utilizat, aici, termenul „cantitate eficace” semnifică o cantitate de compus având formula I, care este capabilă să amelioreze simptomele diferitelor condiții patologice descrise aici. Doza specifică de compus administrat conform prezentei invenții va fi determinată, desigur, de circumstanțele particulare asociate cazului, incluzând de exemplu compusul administrat, calea de administrare, starea de sănătate a pacientului și condiția patologică necesitând tratament. O doză zilnică tipică va conține un nivel de dozare netoxic de circa 10,0 mg până la circa 1000 mg/zi dintr-un compus conform prezentei invenții. Dozele zilnice preferate vor fi în general între circa 50 mg și circa 150 mg/zi.

Pe lângă sarea clorhidrat, compușii conform prezentei invenții formează săruri de adiție acidă sau bazică, acceptabile farmaceutic, cu o largă varietate de acizi și baze organice și anorganice, incluzând sărurile acceptabile fiziologic, care sunt utilizate deseori în chimia farmaceutică. Aceste săruri fac, de asemenea, parte din prezenta invenție. Acizii anorganici tipici, utilizați pentru a forma astfel de săruri, includ acidul bromhidric, acidul iodhidric, acidul azotic, acidul sulfuric, acidul fosforic, acidul hidrofosforic și alții asemenea. Potfi utilizate, de asemenea, săruri derivate din acizi organici, cum arfi acizi alifatici monoși dicarboxilici, acizi alcanoici substituiți cu fenil, acizi hidroxialcanoici și hidroxialcandioici, acizi aromatici, acizi sulfonici alifatici și aromatici. Astfel, printre aceste săruri acceptabile farmaceutic se numără acetatul, fenilacetatul, trifluoroacetatul, acrilatul, ascorbatul, benzoatul, clorobenzoatul, dinitro-benzoatul, hidroxibenzoatul, metoxibenzoatul, metilbenzoatul, o-acetoxibenzoatul, naftalen-2-benzoatul, bromură, isobutiratul, fenilbutiratul, (3-hidroxibutiratul, butin-1,4-dioatul, hexin-1,4-dioatul, capratul, caprilatul, clorură, cinamatul, cifratul, formi-atul, fumaratul, glicolatul, heptanoatul, hippuratul, lactatul, malatul, maleatul, hidroxi-maleatul, malonatul, mandelatul, mesilatul, nicotinatul, isonicotinatul, azotatul, oxalatul, ftalatul, teraftalatul, fosfatul, fosfatul monoacid, fosfatul diacid, metafosfatul, pirofosfatul, propiolatul, propionatul, fenilpropionatul, salicilatul, sebacatul, succinatul, suberatul, sulfatul, bisulfatul, pirosulfatul, sulfitul, bisulfitul, sulfonatul, benzen-sulfonatul, pbromofenilsulfonatul, clorobenzensulfonatul, etansulfonatul, 2-hidroxi-etansulfonatul, metansulfonatul, naftalen-1-sulfonatul, naftalen-2-sulfonatul, p-toluensulfonatul, xilensulfonatul, tartratul și altele asemenea. Desigur, sarea preferată este sarea clorhidrat.

Sărurile de adiție acidă, acceptabile farmaceutic, sunt formate în mod tipic prin punerea în reacție a unui compus având formula I, cu o cantitate de acid echimolară sau în exces.

Compușii conform prezentei invenții pot fi administrați pe diverse căi, incluzând administrarea orală, rectală, transdermală, subcutanată, intravenoasă, intramusculară și intranazală. Acești compuși sunt formulați, de preferință, înainte de administrare, selecția acesteia fiind decisă de către medicul curant. Astfel, un alt aspect al prezentei invenții este o compoziție farmaceutică, conținând o cantitate eficace dintr-un compus având formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia și conținând, opțional, o cantitate eficace de estrogen sau progestativ, și un vehicul, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.

Ingredientul activ total din astfel de compoziții farmaceutice reprezintă între 0,1 % și 99,9% din masa compoziției. Prin „acceptabil farmaceutic” se înțelege că vehiculul, diluantul, excipientul sau sarea trebuie să fie compatibile cu celelalte ingrediente ale formulei și să nu fie dăunătoare pentru primitorul acesteia.

Compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții pot fi preparate prin procedee cunoscute în tehnică, utilizând ingrediente bine cunoscute și disponibile cu ușurință. De exemplu, compușii având formula I, însoțiți sau nu de un compus estrogen sau progestativ, pot fi formulați cu excipienți, diluanți sau vehicule uzuale și apoi formați în tablete, capsule, suspensii, pulberi și altele asemenea. Printre exemplele de excipienți, diluanți și vehicule

RO 121117 Β1 care se pot utiliza pentru astfel de formule se numără următoarele: materiale de umplutură 1 cum arfi amidon, zaharuri, manitol și derivați de siliciu; lianți cum arfi carboximetil celuloză și alți derivați ai celulozei, alginați, gelatină și polivinil-pirolidonă; agenți umectanți cum ar fi 3 glicerolul; agenți de dezintegrare, cum ar fi carbonatul de calciu, bicarbonatul de sodiu și povidona reticulată (cros-povidona); agenți de întârziere a dizolvării, cum arfi parafina; acce- 5 leratori ai resorbției, cum ar fi compuși cuaternari de amoniu; agenți tensioactivi cum ar fi alcoolul cetilic, polisorbatul 80, glicerol monostearatul; vehicule absorbante cum arfi caolinul 7 și bentonita; și lubrifianți cum ar fi talcul, stearatul de calciu și magneziu și polietil glicoli solizi. 9

Compozițiile pot fi condiționate, de asemenea, ca elixiruri sau soluții pentru o administrare orală convenabilă, sau ca soluții potrivite pentru administrarea parenterală, de exem- 11 piu pe cale intramusculară, subcutanată sau intravenoasă. în plus, compușii sunt potriviți pentru formulare ca forme de dozare cu eliberare prelungită și altele asemenea. Formulările 13 pot fi astfel constituite, încât să elibereze ingredientul activ doar sau cu preferință într-o anumită locație fiziologică, posibil pentru o anumită perioadă de timp. învelișurile, acoperirile și 15 matricele protectoare pot fi realizate, de exemplu, din substanțe polimerice sau ceruri.

Compușii având formula I, singuri sau în combinație cu alți agenți farmaceutici, vor 17 fi administrați, în general, într-o formulare farmaceutică convenabilă.

Invenția prezintă următoarele avantaje:19

- prin procesarea derivaților de benzotiofen având formula I, astfel încât dimensiunea particulelor acestora să fie adusă într-un domeniu îngust, pot fi preparate compoziții farma- 21 ceutice care prezintă pentru ingredientul lor activ atât un profil consistent de dizolvare in vitro, cât și biodisponibilitate in vivo;23

- asigurarea caracteristicilor dorite de dizolvare/biodisponibilitate și controlul dimensiunii particulelor într-un domeniu îngust conduc la o îmbunătățire semnificativă, în ceea ce 25 privește capabilitatea de fabricație.

Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.27

Deseori, compușilor care au profiluri slabe ale solubilității li se poate îmbunătăți biodisponibilitatea, prin creșterea ariei suprafeței particulelor formulate. Aria suprafeței 29 crește, în general, în raport cu unitatea de volum, o dată cu scăderea dimensiunii particulei, în tehnică, sunt cunoscute diverse tehnici pentru mărunțirea sau măcinarea unei substanțe 31 medicamentoase, fiecare dintre aceste tehnici fiind utilizată, de obicei, pentru scăderea dimensiunii particulelor și creșterea ariei suprafeței acestora. Ar părea că cea mai bună cale 33 de a procesa un compus greu solubil ar fi aceea de a-l măcina până la cea mai mică dimensiune posibilă; totuși, acest lucru nu este totdeauna practic sau dezirabil. Procesul de 35 măcinare are un cost economic compus nu numai din costul procesului în sine, ci și din cel al altor factori asociați. De exemplu, materialul divizat foarte fin prezintă dificultăți și costuri 37 mai mari pentru umplerea capsulelor sau prepararea tabletelor, datorită faptului că materialul nu va curge, ci se va aglutina în mașinile de prelucrare. Astfel de dificultăți de prelucrare 39 produc neomogenități în produsul final, fapt inacceptabil pentru o substanță medicamentoasă. în plus, procesul de măcinare generează fizic căldură și presiune asupra 41 materialului, aceste condiții conducând la degradarea chimică a compusului, astfel că aceste tehnici de măcinare sunt reduse uzual la minimum. 43 în consecință, există întotdeauna un echilibru dinamicîntre proprietățile care asigură biodisponibilitatea maximă (aria suprafeței particulei) și limitele practice date de posibilitatea 45 de fabricație. Punctul de compromis, care marchează această „soluție optimă”, este unic pentru fiecare situație, ca și determinarea sa. în stadiul tehnicii, sunt cunoscute metode de 47 determinare a dimensiunii particulelor.

RO 121117 Β1

Cea care urmează este o descriere a unei metode, dar care nu se dorește a fi limitativă. De exemplu, se poate folosi metoda generală din brevetul US 4605517.

în prepararea compusului pulverulent, conform invenției, un derivat de benzotiofen având formula I, în stare brută, este mai întâi caracterizat din punct de vedere dimensional, utilizând un instrument adaptat pentru măsurarea diametrului volumului sferic echivalent, cum ar fi un Analizor cu laser al distribuției împrăștierii dimensiunilor particulelor, de tip Horiba LA900, sau un instrument echivalent. în mod tipic, este de așteptat ca un eșantion reprezentativ dintr-un derivat de benzotiofen având formula I să conțină, în stare brută, particule având un diametru al volumului sferic echivalent de circa 110-200 μ și o distribuție dimensională largă.

După ce este caracterizat dimensional în stare brută, derivatul de benzotiofen brut este măcinat, preferabil utilizând o moară cu ace, în condiții corespunzătoare de viteză de rotație a morii și rată de alimentare, pentru a aduce valoarea dimensiunii particulelor între limitele menționate mai sus, conform invenției. Eficacitatea măcinării este verificată în mod simplu, utilizând un Analizor cu laser al distribuției împrăștierii dimensiunilor particulelor, de tip Horiba LA900, dimensiunea finală a particulelor fiind verificată în mod similar. Dacă prima trecere prin moară nu produce distribuția dimensională cerută, se efectuează încă una sau mai multe treceri.

Derivatul de benzotiofen având formula I, în formă pulverulentă, având dimensiunile între limitele menționate conform invenției, poate fi apoi amestecat cu un excipient sau un vehicul, după necesități și, de exemplu, comprimat în tablete. Astfel, de exemplu, derivatul de benzotiofen pulverulent poate fi amestecat cu lactoză anhidră, lactoză monohidrat, povidonă reticulată și apoi granulat într-o dispersie apoasă de povidonă și polisorbat 80. După uscare și măcinarea în granule, materialul poate fi amestecat, în final, cu stearat de magneziu și comprimat în tablete.

Datorită faptului că particulele, în stare brută ca și după măcinare sau utilizarea altor tehnici de reducere a dimensiunii particulelor, au o formă neregulată, este necesară caracterizarea acestora nu prin măsurarea unei dimensiuni reale, cum arfi grosimea sau lungimea, ci prin măsurarea unei proprietăți a particulelor, care este legată de proprietatea eșantion a unei particule sferice, teoretice. Astfel, particulelor li se atribuie un așa-numit „diametru sferic echivalent”.

Valorile găsite în urma caracterizării unui număr mare de particule „necunoscute” pot fi folosite pentru trasarea unui grafic frecvență vs. diametru, sau în alte metode masă vs. diametru, adoptând uzual valori procentuale limită pentru frecvență sau masă. Aceasta oferă o curbă caracteristică, reprezentând distribuția dimensională a eșantionului, de exemplu curba cumulativă de distribuție pentru limita procentuală. Valorile acesteia pot fi citite direct sau pot fi reprezentate pe un grafic logaritmic, pentru a se obține o linie dreaptă corespunzătoare. Diametrul mediu al volumului sferic echivalent corespunde valorii limită de 50%.

Diametrul mediu al volumului sferic echivalent găsit este astfel o reprezentare statistică a unei particule teoretice, având aceeași proprietate ca și particula „necunoscută”.

Așa cum se indică mai sus, diametrul mediu al volumului sferic echivalent al particulelor de compus măcinat, având formula I, poate fi evaluat utilizând un Analizor cu laser al distribuției împrăștierii dimensiunilor particulelor, de tip Horiba LA900. Utilizând un astfel de instrument, pot fi obținute valorile pentru o suspensie de particule de dimensiune necunoscută, iar instrumentul poate fi monitorizat folosind un eșantion de control având particulele în domeniul dimensional, așteptat pe baza analizei statistice a eșantionului. Măsurători multiple, efectuate asupra eșantionului de control, au stabilit că deviația standard în măsurarea mediei este de 1,3 μ.

RO 121117 Β1 în cele ce urmează, se prezintă o descriere, pe bază de exemple, a preparării corn- 1 pozițiilor în conformitate cu prezenta invenție. Compusul conform invenției a fost preparat din forma sa brută, utilizând o moară cu ace, și a constat din particule având un diametru mediu 3 al volumului sferic echivalent între circa 5 și 20 μ, cel puțin 90% dintre particule având o dimensiune mai mică de circa 35 μ. 5

Dimensiunea particulei de raloxifen clorhidrat redus a fost măsurată după cum urmează. S-a efectuat analiza distribuției dimensionale, prin împrăștierea radiației laser, 7 asupra unui mic eșantion de material redus, care a fost pus în suspensie în aproximativ 180 ml de soluție de dispersie. Eșantionul se adaugă în soluția de dispersie, până la atingerea 9 unui nivel acceptabil de obturare a laserului, moment în care se măsoară distribuția dimensională a particulelor. înainte de punerea în suspensie a eșantionului, soluția de dispersie 11 a fost preparată prin adăugarea a 20 de picături de dispersant Coulter 1A, într-o soluție apoasă saturată de raloxifen clorhidrat. Soluția de dispersie a fost filtrată printr-un filtru 13 membrană microporoasă de 0,2 μ, pentru a se asigura o soluție de dispersie, lipsită de particule aflate în suspensie. 15

La cinci minute după prepararea dispersiei, s-au efectuat măsurători în triplicat ale dimensiunii particulelor. Măsurătorile triplicat sunt efectuate ca o verificare minimă a) pentru 17 a produce măsurători mai sigure și b) pentru a verifica dacă eșantionul echivalent de material pus în suspensie a fost reproductibil, respectiv dacă suspensia nu s-a decantat. 19

Rezultatele au fost înregistrate automat și afișate grafic, pentru a se obține curbele caracteristice frecvență procentuală vs. valoare limită și procent cumulativ vs. valoare limită 21 pentru eșantion. Din acestea a fost derivată valoarea diametrului mediu al volumului sferic echivalent (valoarea limită de 50%), împreună cu deviația standard a distribuției, calculată 23 ca mai sus.

în timpul trecerii compusului prin faza de dezvoltare, au fost investigate mai multe 25 proprietăți fizice ale raloxifenului clorhidrat. Printre acestea se numără dimensiunea particulei, aria suprafeței și greutatea specifică aparentă a pulberii. 27

Un factor determinat pentru influența potențială a acestor proprietăți asupra performanței produsului medicamentos este solubilitatea substanței medicamentoase în apă. 29 Raloxifenul clorhidrat are o solubilitate în apă de aproximativ 0,3 mg/ml, la temperatura de 25°C și valori semnificativ mai mici în fluid gastric simulat, USP (0,003 mg/ml) și fluid 31 intestinal simulat, USP (0,002 mg/ml), la temperatura de 37°C. Valoarea pentru solubilitatea în apă se încadrează, în clasificarea USP, ca „foarte slab solubil”, iar conform recentelor 33 indicații SUPAC („Industry Guidance Immediate Release Solid Oral Dosage Form Pre- and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, in vitro Dissolution Testing 35 and in vivo Bioequivalence Documentation” [Indicații pentru industrie: Modificări pre-și postaprobare pentru forme de dozare orală solide cu eliberare imediată: documente privind 37 chimia, fabricarea și controlul, testarea dizolvării in vitro și bioechivalența in v/'vo], document pregătit de către Grupul de lucru al experților pentru Immediate Release Scale-Up and Post 39 Approval Change [Modificări proporționale și post-aprobare pentru eliberarea imediată] (SUPAC) de la Chemistry Manufacturing Controls Coordinating Commitee [Comitetul de 41 Coordonare al Controlului de Fabricație pentru Chimie] (CMC CC) al FDA [Agenția Federală pentru Medicamente]) privind formele de dozare orală cu eliberare imediată, compusul are 43 solubilitate scăzută, cu un volum de solubilizare a dozei mai mare de 250 ml. Dată fiind solubilitatea scăzută, viteza cu care se dizolvă forma de dozare în tractul gastrointestinal poate 45 afecta, în mod potențial, viteza și gradul de absorbție a compusului activ. Două proprietăți fizice asociate ale medicamentului brut, care pot altera viteza de dizolvare a formei de 47 dozare, sunt dimensiunea particulei și aria suprafeței. Impactul ariei suprafeței, care este funcție de dimensiunea particulei, este ilustrat în ecuația Noyes-Whitney prezentată mai jos: 49

RO 121117 Β1 dt h în această ecuație, C reprezintă concentrația de medicament la momentul de timp t, D reprezintă coeficientul de difuzie a medicamentului în mediu, h reprezintă grosimea stratului de difuzie, Cs reprezintă solubilitatea, la saturație, a medicamentului în stratul de difuzie și S reprezintă aria efectivă a suprafeței particulelor de medicament. Pentru evaluarea efectului dimensiunii particulelor/ariei suprafeței raloxifenului clorhidrat asupra dizolvării in vitro, au fost obținute loturi cu diferite distribuții dimensionale ale particulelor, obținute prin recristalizare și apoi modificate folosind diferite tehnologii de măcinare. Tabelul următor conține date privind patru loturi brute, produse în acest mod, incluzând date privind dimensiunile particulelor generate utilizând difracția radiației laser și date privind aria suprafeței colectate prin absorbția de azot, și analizate cu ajutorul ecuației BET (Brunauer, Emmett, Teller).

Tabelul 1

Lotul nr.	Tehnologia de măcinare	Aria suprafeței m²/g	Dimensiunea medie a particulei (pm)	90% mai mici decât (pm)
1	Micronizare	6,09	3,9	6,8
2	Recristalizare	2,28	8,4	13,9
3	Măcinare cu bile	2,10	23,3	55,3
4	Măcinare în suspensie	0,45	48,1	89,0

Aceste patru loturi au fost introduse manual în capsule, pentru a furniza 60,0 mg de raloxifen clorhidrat, și apoi supuse testului de dizolvare într-un mediu apos cu 0,1% polisorbat 80, utilizând un dispozitiv USP Aparatus II, cu o viteză a padelei de 50 rpm. Au fost colectate date după 10, 20, 30 și 45 min, pentru a se obține un profil de dizolvare.

Tabelul 2

Lotul 1 (micronizat)	Lotul 2 (control)	Lotul 3 (măcinat cu bile)	Lotul 4 (măcinat în suspensie)
Timp (min.)	% dizolvat	Timp (min.)	% dizolvat	Timp (min.)	% dizolvat	Timp (min.)	% dizolvat
10	51	10	41	10	31	10	15
20	68	20	60	20	45	20	27
30	78	30	68	30	54	30	35
45	88	45	74	45	64	45	49

S-a observat că, datorită diferitelor distribuții dimensionale ale particulelor de substanță medicamentoasă brută, a rezultat un domeniu al profilurilor de dizolvare, cu valori mergând de la 25% până la aproximativ 80% dizolvare, după 30 min, într-o încercare de evaluare a acestor diferențe, în cazul absorbției in vivo, a fost efectuat un studiu utilizând șobolani Fischer 344. în acest studiu, șobolanii au primit doze din aceleași patru loturi de

RO 121117 Β1 raloxifen în dietă (0,4% procent de masă), timp de șapte zile. Concentrațiile în plasmă ale 1 raloxifenului neconjugat au fost cuantificate prin HPLC, pentru cele patru loturi. Tabelul care urmează demonstrează corelația liniară excelentă, obținută între procentul de raloxifen 3 clorhidrat, dizolvat după 10 min sau 30 min în testul de dizolvare in vitro, și valorile medii ale suprafeței de sub curbă (area under curve - AUC, ng-h /ml), obținute la șobolani pentru 5 fiecare dintre loturile de medicament.

Tabelul 3 7

Lot	% dizolvat după 10 min	% dizolvat după 30 min	AUC (ng-h/ml)
1 - Micronizat	50	78	10056
2 - Recristalizat	41	68	8037
3 - Măcinat cu bile	31	55	5743
4 - Măcinat în suspensie	15	35	3329

Această corelație între testele in vitro și in vivo vine în sprijinul capacității de discri- 15 minare a metodei de dizolvare, evidențiind necesitatea unei strategii de control fie al distribuției dimensionale a particulelor, fie al ariei suprafeței substanței medicamentoase brute. 17 Evaluarea suplimentară a acestor date a arătat că datele legate de dimensiunea particulelor se corelează mai bine cu diferențele notate în datele de dizolvare și absorbția in vivo. 19 Aceasta se poate explica pe baza ecuației Noyes-Whitney, care leagă dizolvarea de aria suprafeței efective. S-a postulat că aria suprafeței măsurate prin absorbția de azot, pentru 21 diferitele tipuri de raloxifen măcinat, nu reprezintă o predicție pentru aria suprafeței efective, accesibilă mediului de dizolvare. Acest fapt este demonstrat prin compararea lotului 23 recristalizat (de control - lotul 2), cu lotul măcinat cu bile (lotul 3). Deși acestea au valori foarte similare ale ariei suprafeței, 2,28 și respectiv 2,10 m²/g, lotul recristalizat are o 25 dimensiune medie mai mică a particulei, 8,4 μ în comparație cu 23,3 μ pentru lotul măcinat cu bile. Fotomicrografia SEM a particulelor măcinate cu bile a prezentat suprafețe foarte 27 neregulate, cu numeroase crăpături și fisuri care conduc la o arie mărită a suprafeței, măsurată prin absorbția de azot, dar care nu pot asigura o arie a suprafeței accesibilă mediului de 29 dizolvare, ceea ce are ca rezultat o arie mai mică a suprafeței efective. Acest motiv poate explica mai buna corelație între diferențele dintre dimensiunile particulelor și diferențele de 31 dizolvare in vitro și absorbție in vivo, în comparație cu similaritatea ariei suprafeței pentru cele două loturi. Pe baza acestor descoperiri, s-a luat decizia de a urmări distribuția dimen- 33 sională a particulelor, ca parametru de control, pentru a asigura o performanță constantă a produsului medicamentos, în ceea ce privește eliberarea componentei medicamentoase. 35 Pentru investigarea în continuare a impactului dimensiunii particulelor de raloxifen clorhidrat, asupra performanței produsului medicamentos, măsurată prin dizolvarea in vitro 37 și absorbția in vivo, a fost elaborat un studiu al concentrației plasmatice vs. timp, pentru o doză unică, pe maimuțe Cynomolgus. Studiul a comparat absorbția din două loturi de raloxi- 39 fen, care au prezentat o dimensiune a particulelor de 48,1 și respectiv 9,0 μ. Loturile au fost formulateîn matrice de granulare reprezentative pentru granulările care apar la compactarea 41 în tablete de uz uman. în plus, lotul brut, având dimensiunea medie a particulei de 9,0 μ, a fost obținut prin tehnologia de măcinare cu ace, care reprezintă metoda de măcinare 43 preferată comercial. Tabelul de mai jos prezintă datele dimensionale ale particulelor din cele două loturi brute. 45

RO 121117 Β1

Tabelul 4

Lot brut/Lot granulat	Tehnologia de măcinare	10% mai mic de (pm)	50% mai mic de (pm)	90% mai mic de (pm)	Dimensiunea medie a particulelor
Lot 5A	Suspensie	11,4	44,1	90	48,1
Lot5B	Cu ace	3,2	8,6	15,1	9,0

în scopul producerii unui profil de dizolvare, loturile granulate au fost introduse manual în capsule, pentru a furniza echivalentul a 60 mg de raloxifen clorhidrat. Datele de dizolvare, produse în mediu apos Tween 0,1%, utilizând metoda padelei la 50 rpm, sunt prezentate mai jos.

Tabelul 5

Lotul 5A (măcinat în suspensie)	Lotul 5B (măcinat cu ace)
Timp (min.)	% dizolvat	Timp (min.)	% dizolvat
10	33	10	63
20	55	20	91
30	65	30	95
45	74	45	97

Aceste diferențe în distribuția dimensională a particulelor produc din nou diferențe semnificative ale profilului de dizolvare în mediu de dizolvare apos cu 0,1% polisorbat 80. în studiu, maimuțele au primit fiecare formulă, conform unui proiect de studiu încrucișat și încorporând o perioadă de replicare pentru a ține cont de variabilitatea intrasubiect. Tabelul 6 care urmează prezintă concentrațiile plasmatice medii pentru raloxifenul total, după administrarea, către maimuțe, a unei doze orale de 25 mg/kg.

Tabelul 6

Lotul 5A (măcinat în suspensie)	Lotul 5B (măcinat cu ace)
Timp (ore)	ng raloxifen total/ml plasmă	Timp (ore)	ng raloxifen total/ml plasmă
1,4	78	1,4	108
3,6	67	3,6	84
8,2	81	8,2	121
12,1	60	12,1	95
24,3	45	24,3	70
30,0	32	30,0	51
36,4	22	36,4	34
48,6	14	48,6	23

RO 121117 Β1

După cum se observă din profilurile concentrației plasmatice în funcție de timp, 1 prezentate în tabelul 6, formula având particule mai fine ale substanței medicamentoase brute a furnizat concentrații plasmatice mai mari pentru raloxifenul total, la toate momentele 3 de timp de eșantionare. Absorbția superioară,din formula conținând particule cu dimensiunea mai mică, este reflectată atât în viteza, cât și în gradul de absorbție, fapt ilustrat în următorul 5 rezumat al parametrilor farmacocinetici obținuți în acest studiu.

Lot nr.	Cmax (ng/ml)	AUC (ng-h/ml)
5A (9,0 μ)	131	3608
5B (48,1 μ)	96	2357

Diferențele prezentate au fost găsite ca semnificative, prin analiza statistică (AUC, p < 0,005 și Cmax, p < 0,02). Aceste date constituie încă o dovadă a naturii critice a 13 distribuției dimensionale a particulelor ,în privința impactului asupra biodisponibilității. Studiul confirmă, de asemenea, capacitatea discriminatorie a metodei de dizolvare in vitro și relația 15 acesteia cu absorbția in vivo. încă o dată, diferențele observate în profilurile de dizolvare in vitro s-au tradus în diferențe de absorbție in vivo. 17

Pe baza studiului de mai sus și a datelor generate privind proprietățile fizice, s-a stabilit o specificație privind dimensiunea particulelor. Prezenta invenție prevede ca dimen- 19 siunea medie a particulei, determinată prin difracția radiației laser, să fie mai mică de circa 25 μ. Pe lângă aceasta, 90% dintre particule (procent de volum) trebuie să aibă o 21 dimensiune mai mică de 50 μ, ceea ce permite caracterizarea distribuției. Preferabil, dimensiunea este între circa 5 și circa 20 μ, iar 90% dintre particule au o dimensiune mai 23 mică de circa 35 μ. Pentru a justifica acest domeniu, au fost produse loturi primare prin măcinare cu ace, iar eșantioane din extremele disponibile au fost formulate în tablete și 25 testate pentru dizolvare in vitro. într-un studiu, au fost primite șase loturi primare de raloxifen clorhidrat (circa 1 kg), care au fost formulate în tablete conținând câte 60 mg de raloxifen 27 clorhidrat, reprezentative pentru tabletele care sunt utilizate în testele clinice din faza a lll-a. Datele dimensionale ale particulelor pentru loturile utilizate sunt prezentate în tabelul 7 care 29 urmează.

Tabelul 7 (Toate dimensiunile particulelor, în microni) 33

Lot	10% mai mici de	50% mai mici de	90% mai mici de	Medie
6	2	6	12	6
7	3	8	21	10
8	3	11	31	15
9	3	12	30	14
10	2	5	10	6
11	3	9	23	11

RO 121117 Β1

Profilurile de dizolvare în polisorbat 80 0,1% apos, pentru toate cele șase loturi primare formulate în tablete, sunt comparabile în toate cazurile. în plus, toate loturile au prezentat un profil de dizolvare relativ rapidă, cu valori mai mari de 90% dizolvare, după 20 min. Datele sunt prezentate în tabelul 8.

Tabelul 8 % dizolvat - raloxifen clorhidrat din miezurile tabletelor

Timp (min)	Numărul lotului
6	7	8	9	10	11
10	89,2	88,1	81,1	74,5	84,1	80,5
20	92,3	92,6	95,4	91,3	96,0	93,7
30	93,2	93,9	97,0	93,3	96,3	94,0
45	93,0	94,1	98,4	93,9	96,1	94,6

Pentru evaluarea statistică a dizolvării, ca funcție de dimensiunea particulei, s-a utilizat programul JMP Statistical and Graphics Guide software (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina), generându-se un grafic în care s-a reprezentat procentul de dizolvare după 20 min, în funcție de dimensiunea medie a particulei pentru fiecare lot.

împrăștierea observată în acest grafic, împreună cu valoarea p ridicată (0,81), susțin concluzia unui efect nesemnificativ al dimensiunii particulelor asupra dizolvării, în acest domeniu de dimensiuni ale particulelor. Au fost efectuate analize similare și pentru celelalte momente de timp, de 10, 30 și 45 min, obținându-se valori p calculate de 0,11, 0,76 și respectiv 0,40. Aceste valori p ridicate, împreună cu observația că apar pante atât negative, cât și pozitive, la diferite momente de timp, sprijină din nou adecvarea acestui domeniu de dimensiuni ale particulelor.

Un alt studiu similar a fost efectuat cu șapte distribuții diferite ale dimensiunilor particulelor de medicament brut, fiecare dintre acestea fiind formulată în tablete de 60 mg. Datele dimensionale ale particulelor din aceste loturi sunt prezentate în tabelul 9.

Tabelul 9 (Toate dimensiunile particulelor, în microni)

Lot	10% mai mici de	50% mai mici de	90% mai mici de	Medie
70B	3,3	14,5	39,3	18,8
70E	2,8	10,5	26,3	13,0
70F	3,4	16,0	50,2	22,9
71B	3,1	12,9	38,9	17,8
71D	2,8	10,1	25,6	12,6
71G	3,3	14,6	42,1	19,6
71H	2,9	11,1	28,2	13,7

RO 121117 Β1

Datele de dizolvare colectate în polisorbat 80 apos 0,1% pentru aceste șapte loturi 1 primare, formulate în tablete, sunt prezentate în tabelul următor.

Tabelul 10 % dizolvat - raloxifen clorhidrat 5

Timp (min.)	Numărul lotului
70B	70E	70F	71B	71D	71G	71H
10	76	81	73	76	75	61	68
20	94	96	91	93	88	85	91
30	98	99	95	98	91	88	95
45	99	99	97	99	97	97	98

Ca și în cazul precedentului set de distribuții dimensionale ale particulelor, profilurile de dizolvare comparabile obținute pentru aceste distribuții dimensionale ale particulelor 15 susțin domeniul de dimensiuni ale particulelor conform prezentei invenții. Dată fiind relația demonstrată între dizolvarea in vitro și absorbția in vivo, rezultă că domeniul de distribuții 17 dimensionale ale particulelor, revendicat în acest brevet, va furniza caracteristici surprinzător de consistente de absorbție/biodisponibilitate in vivo. 19

Pe lângă rolul jucat de dimensiunea particulei în dizolvarea in vitro și absorbția in vivo, un alt aspect important este rolul acesteia în diferite operații din cadrul procesului de 21 fabricație a produsului medicamentos. în timp ce specificația privind dimensiunea particulei asigură o livrare consistentă a moleculei de medicament, către zonele de absorbție din 23 tractul gastrointestinal, aceasta permite, de asemenea, un control mai bun în timpul etapei de granulare umedă din procesul de fabricație a tabletelor. Prin controlul dimensiunii 25 particulelor, este redusă variația cantității de apă necesară pentru a provoca progresia corespunzătoare a curbei consumului de energie pentru granulare. Prin menținerea 27 dimensiunii particulelor în limitele menționate anterior, cantitățile prestabilite de apă pot fi impuse în eticheta de fabricație, pentru fabricația de rutină a lotului. Etapa de granulare este 29 uzuală pentru multe operații de fabricație a tabletelor și capsulelor și este realizată în mod tipic prin adăugarea de apă, până la atingerea punctului final necesar granulării. O unitate 31 operațională consecutivă, dependentă de punctul final al granulării, este măcinarea granulatului uscat, caracterizată prin distribuția dimensională a particulelor rezultate după 33 granulare. S-a descoperit că dimensiunea particulelor de ingredient activ, introduse în proces, afectează de asemenea și distribuția dimensională finală a particulelor pentru 35 aglomeratele măcinate uscate, formate în timpul granulărilor. Pentru o cantitate fixă de apă, o distribuție mai grosieră va conduce la o distribuție dimensională, mai fină, a aglomeratelor 37 măcinate uscate. O distribuție de granulație prea fină poate conduce la o curgere slabă a granulatului și la un control slab al masei tabletelor individuale, în timpul etapei de 39 comprimare. Astfel, limitele înguste, menționate anterior pentru dimensiunilor particulelor, au avut ca rezultat, de asemenea, obținerea unui proces mai susceptibil de a fi automatizat, 41 prin reducerea variațiilor privind cantitatea de apă necesară în timpul etapei de granulare, precum și producerea de granule măcinate uscate, având distribuția corespunzătoare pentru 43 a preveni respingerea tabletelor în timpul etapei de comprimare, datorită unei mase inacceptabile a tabletei. 45

RO 121117 Β1

Exemplele care urmează, referitoare la condiționarea compoziției conform invenției, sunt numai ilustrative și nu intenționează să limiteze domeniul de acoperire al prezentei invenții.

în exemplele care urmează, raloxifenul clorhidrat are dimensiunea particulelor stabilită prin prezenta invenție.

Exemplul 1: Capsule gelatinoase

Capsulele gelatinoase tari sunt preparate utilizând următoarele:

Ingredient Cantitate (mg /capsulă)

Raloxifen clorhidrat ........................................ 10,0-1000

Amidon, NF 0-650

Pulbere fluidă de amidon0-650

Silicon fluid 350 centistoke0-15

Modul de condiționare prezentat mai sus poate fi modificat în conformitate cu variațiile rezonabile furnizate.

Compozițiile pentru tablete pot fi preparate utilizând ingredientele de mai jos.

Exemplul 2: Tablete

Ingredient Cantitate (mg /tabletă)

Raloxifen clorhidrat ......................................... 2,5-1000

Celuloză, microcristalină ...................................... 220-650

Dioxid de siliciu, afumat........................................10-650

Acid stearic....................................................5-15

Ingredientele sunt amestecate și comprimate pentru a forma tablete. Alternativ, se pot realiza tablete conținând fiecare câte 2,5 -1000 mg de raloxifen, după cum urmează:

Exemplul 3: Tablete

Ingredient Cantitate (mg /tabletă)

Raloxifen clorhidrat ......................................... 2,5-1000

Amidon 45

Celuloză, microcristalină 35

Polivinilpirolidonă (soluție 10% în apă) 4

Carboximetil celuloză sodică4,5

Stearat de magneziu 0,5

Talc 1

Raloxifenul, amidonul și celuloza sunt trecute printr-o sită U.S. cu ochiuri nr. 45 și amestecate intim. Soluția de polivinilpirolidonă este amestecată cu pulberea rezultată, care apoi este trecută printr-o sită U.S. cu ochiuri nr. 14. Granulele astfel produse sunt uscate la temperatura de 50-60°C și trecute printr-o sită U.S. cu ochiuri nr. 18. Carboximetil celuloza sodică, amidonul, stearatul de magneziu și talcul, trecute în prealabil printr-o sită U.S. cu ochiuri nr. 60, sunt apoi adăugate la granulat care, după mixare, este comprimat într-o mașină de tabletat, pentru a se obține tablete.

Suspensii, fiecare conținând câte 0,1-1000 mg de medicament la o doză de 5 ml, sunt realizate după cum urmează:

Exemplul 4: Suspensii

Ingredient

Raloxifen clorhidrat ......

Carboximetil celuloză sodică Sirop..................

Soluție de acid benzoic ... Aromatizant ............

Colorant...............

Apă purificată până la .....

Cantitate (mg/5 ml) . . . . 0,1 -1000 mg

.......... 50mg

.........1,25mg

......... 0,10ml

............ q v. ............ qv.

............5ml

RO 121117 Β1

Clorhidratul de raloxifen este trecut printr-o sită U.S. cu ochiuri nr. 45 și apoi amestecat cu carboximetil celuloza sodică și siropul, pentru a forma o pastă fină. Soluția de acid benzoic, aromatizantul și colorantul sunt diluate cu o parte din apă și adăugate în pastă, cu agitare. Se adaugă apoi suficientă apă pentru a se obține volumul cerut.

Compoziția pentru aerosol poate fi preparată conținând următoarele ingrediente: Exemplul 5: Aerosol

Ingredient Cantitate (% din masă)

Raloxifen clorhidrat 0,25

Etanol 25,75

Propellant 22 (clorodifluorometan) 70,00

Clorhidratul de raloxifen este amestecat cu etanol și amestecul este adăugat într-o parte din gazul propulsor Propellant 22, răcit la 30°C, și transferat într-un dispozitiv de umplere. Cantitatea necesară este apoi introdusă într-un container din oțel inoxidabil, fiind diluată cu restul de gaz propulsor. Containerului i se montează apoi unitatea valvei. Supozitoarele sunt preparate după cum urmează:

Exemplul 6: Supozitoare

Ingredient

Raloxifen clorhidrat.....

Cantitate (mg/supozitor)

................250

Gliceride ale acizilor grași saturați ................................ 2.000

Clorhidratul de raloxifen este trecut printr-o sită U.S. cu ochiuri nr. 60 și apoi pus în suspensie în gliceridele acizilor grași saturați, topite în prealabil utilizând cantitatea de căldură minimă necesară. Amestecul este apoi turnat într-o formă pentru supozitoare având capacitatea nominală de 2g și lăsat să se răcească.

Compoziția farmaceutică intravenoasă este preparată după cum urmează:

Exemplul 7: Soluție intravenoasă

Ingredient Cantitate

Raloxifen clorhidrat............................................50 mg

Soluție salină izotonică....................................... 1.000 ml

Compoziția farmaceutică injectabilă, conținând clorhidrat de raloxifen, este administrată intravenos pacientului, cu o rată de circa 1 ml/min.

Exemplul 8; Capsulă combinată I

Ingredient Cantitate (mg/capsulă)

Raloxifen clorhidrat50

Premarin1

Avicel pH 101 50

Amidon 1500 ................................................ 117,50

Ulei siliconic 2

Tween 80 0,50

Cab-O-Sil 0,25

Exemplul 9: Capsulă combinată II

Ingredient

Raloxifen clorhidrat............

Noretilnodrel

Avicel pH 101 Amidon 1500 Ulei siliconic Tween 80 ..

Cantitate (mg/capsulă)

................50 . . . 543

82,50 . . 9045

...2

0,5047

RO 121117 Β1

Exemplul 10: Tabletă combinată

Ingredient

Raloxifen clorhidrat ..........

Cantitate (mg/tabletă)

............... 50

Premarin........................................................

Amidon de porumb NF 50

Povidonă, K29-32 6

Avicel pH 10141,50

Avicel pH 102 ................................................ 136,50

Crospovidonă XL102,50

Stearat de magneziu 0,50

Cab-O-Sil0,50

Exemplul 11

Ingredient

Raloxifen clorhidrat

Cantitate (mg/tabletă)

...........................................60-150

Polivinilpirolidonă15,75

Polisorbat80 5,25

Lactoză anhidră.............................................. 264,62

Polivinilpirolidonă reticulată 31,5

Acid stearic5,25

Stearat de magneziu 2,63

Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză și o parte din polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă și polisorbat 80. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu acid stearic, stearat de magneziu și restul de polivinilpirolidonă reticulată. Compoziția este comprimată în tablete individuale.

Exemplul 12

Ingredient Raloxifen clorhidrat

Cantitate (mg/tabletă)

........................................... 60-150

Polivinilpirolidonă15,75

Polisorbat 80 5,75

Lactoză anhidră..............................................132,06

Dextroză....................................................132,06

Polivinilpirolidonă reticulată 31,5

Acid stearic5,25

Stearat de magneziu 2,63

Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză anhidră, dextroză și o parte din polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție alcoolică de polivinilpirolidonă și polisorbat 80. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu stearat de magneziu, acid stearic și restul de polivinilpirolidonă reticulată. Compoziția este comprimată în tablete individuale.

Exemplul 13

Ingredient Cantitate (mg/tabletă)

Raloxifen clorhidrat ...........................................60-150

Hidroxipropil celuloză16,00

Laurilsulfat de sodiu10,00

Dextroză....................................................154,00

Carboximetilceluloză sodică reticulată16,00

Stearat de magneziu 4,00

RO 121117 Β1

Compoziția de raloxifen clorhidrat, dextroză și carboximetilceluloză sodică reticulată este granulată cu o soluție apoasă de hidroxipropil celuloză și laurilsulfat de sodiu. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu stearat de magneziu. Compoziția este comprimată în tablete individuale.

Exemplul 14

Ingredient Cantitate (mg/tabletă)

Raloxifen clorhidrat 30,00

Lactoză anhidră ............................................. 144,00

Lactoză apoasă, uscată prin pulverizare 36,00

Polivinilpirolidonă 12,00

Polisorbat .................................................. 802,40

Polivinilpirolidonă reticulată 14,40

Stearat de magneziu 1,20

Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză anhidră, lactoză apoasă uscată prin pulverizare și o parte din polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă și polisorbat 80. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu stearatul de magneziu și restul de polivinilpirolidonă reticulată. Compoziția este comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 240 mg.

Exemplul 15

Ingredient Cantitate (mg/tabletă)

Raloxifen clorhidrat 30,00

Lactoză anhidră ............................................. 160,00

Hidroxipropil celuloză 11,00

Poloxamer 7,00

Carboximetilceluloză sodică reticulată 23,00

Acid stearic 2,00

Stearat de magneziu 4,00

Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză anhidră și o parte din carboximetilceluloză sodică reticulată este granulată cu o soluție apoasă de poloxamer și hidroxipropil celuloză. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu acidul stearic și stearatul de magneziu. Compoziția este apoi comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 240 mg.

Exemplul 16

Ingredient Cantitate (mg/tabletă)

Raloxifen clorhidrat 30,00

Lactoză 89,00

Dextroză 89,00

Hidroxipropil metilceluloză 10,00

Laurilsulfat de sodiu 5,00

Polivinilpirolidonă sodică reticulată 12,00

Acid stearic 5,00

Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză, dextroză și polivinilpirolidonă reticulată 43 este granulată cu o soluție apoasă de hidroxipropil metilceluloză și laurilsulfat de sodiu. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu 45 acidul stearic. Compoziția este apoi comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 240 mg. 47

RO 121117 Β1

Exemplul 17

Ingredient Cantitate (mg/tabletă)

Raloxifen clorhidrat ............................................60,00

Lactoză anhidră..............................................156,00

Polivinilpirolidonă...............................................7,20

Polisorbat 80 7,20

Polivinilpirolidonă sodică reticulată 7,20

Stearat de magneziu 2,40

Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză anhidră și polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă și polisorbat 80. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu stearatul de magneziu. Compoziția este comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 240 mg.

Exemplul 18

Ingredient Cantitate (mg/tabletă)

Raloxifen clorhidrat 60,00

Lactoză anhidră

120,00

Lactoză apoasă, uscată prin pulverizare30,00

Polivinilpirolidonă12,00

Polisorbat 80 2,40

Polivinilpirolidonă sodică reticulată 14,40

Stearat de magneziu 1,20

Exemplul 19

Ingredient

Raloxifen clorhidrat

Manitol.........

Dextroză........

Cantitate (mg/tabletă)

.............60,00

.............77,00

.............73,00

Hidroxipropil metilceluloză

Polisorbat 80

7,00

4,00

Glicolat de amidon sodic 14,00

Acid stearic4,00

Stearat de magneziu 1,00

Compoziția de raloxifen clorhidrat, manitol, dextroză și glicolat de amidon sodic este granulată cu o soluție apoasă de polisorbat 80 și hidroxipropil metilceluloză. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu acidul stearic și stearatul de magneziu. Compoziția este comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 240 mg.

Exemplul 20

Ingredient Cantitate (mg/tabletă)

Raloxifen clorhidrat ...........................................150,00

Lactoză anhidră...............................................41,00

Lactoză apoasă, uscată prin pulverizare............................10,25

RO 121117 Β1

Polivinilpirolidonă ............................................. 11,501

Polisorbat 80 2,30

Polivinilpirolidonă sodică reticulată................................ 13,803

Stearat de magneziu 1,15

Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză anhidră, lactoză apoasă uscată prin 5 pulverizare și o parte din polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă și polisorbat 80. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune 7 corespunzătoare și amestecate cu stearatul de magneziu și restul de polivinilpirolidonă reticulată. Compoziția este comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei 9 de 230 mg.

Exemplul 2111

Ingredient Cantitate (mg/tabletă)

Raloxifen clorhidrat........................................... 150,0013

Lactoză apoasă, uscată prin pulverizare 56,00

Polivinilpirolidonă .............................................. 7,0015

Polisorbat 80 1,20

Polivinilpirolidonă sodică reticulată................................ 13,8017

Stearat de magneziu 2,00

Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză apoasă uscată prin pulverizare și o parte 19 din polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă și polisorbat 80. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și 21 amestecate cu stearatul de magneziu și restul de polivinilpirolidonă reticulată. Compoziția este comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 230 mg.23

Exemplul 22

Ingredient Cantitate (mg/tabletă) 25

Raloxifen clorhidrat........................................... 150,00

Lactoză anhidră .............................................. 52,4027

Polivinilpirolidonă 11,50

Polisorbat 80 .................................................. 4,6029

Polietilen glicol 8000 11,50

Compoziția de raloxifen clorhidrat și lactoză anhidră este granulată cu o soluție 31 apoasă de polisorbat 80 și polivinilpirolidonă. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu polietilen glicol 8000. Compoziția este 33 comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 230 mg. Se pot prepara capsule, utilizând ingredientele și procedeele descrise mai jos: 35

Exemplul 23

Ingredient Cantitate (mg/capsulă) 37

Raloxifen clorhidrat 30,00

Lactoză apoasă, uscată prin pulverizare .......................... 178,3039

Laurilsulfat de sodiu 4,60

Polivinilpirolidonă reticulată ...................................... 9,2041

Hidroxipropil metilceluloză 6,90

Dioxid de siliciu coloidal ......................................... 1,0043

Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză apoasă uscată prin pulverizare și polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de laurilsulfat de sodiu și hidroxipropil45 metilceluloză. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu dioxidul de siliciu coloidal. Compoziția este apoi introdusă în capsule gela- 47 tinoasetari, de mărimea 3, utilizând echipament de încapsulare convențional, fiecare capsulă conținând 230 mg din amestecul final. 49

RO 121117 Β1

Exemplul 24

Ingredient Cantitate (mg/capsulă)

Raloxifen clorhidrat ............................................60,00

Lactoză apoasă, uscată prin pulverizare...........................148,30

Laurilsulfat de sodiu.............................................4,60

Polivinilpirolidonă reticulată 9,20

Hidroxipropil metilceluloză6,90

Dioxid de siliciu coloidal1,00

Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză apoasă uscată prin pulverizare și polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de laurilsulfat de sodiu și hidroxipropil metilceluloză. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu dioxidul de siliciu coloidal. Compoziția este apoi introdusă în capsule gelatinoase tari, de mărimea 3, utilizând echipament de încapsulare convențional, fiecare capsulă conținând 230 mg din amestecul final.

Exemplul 25

Ingredient Cantitate (mg/capsulă)

Raloxifen clorhidrat ...........................................150,00

Lactoză apoasă, uscată prin pulverizare58,30

Laurilsulfat de sodiu4,60

Polivinilpirolidonă reticulată 9,20

Hidroxipropil metilceluloză6,90

Dioxid de siliciu coloidal1,00

Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză apoasă uscată prin pulverizare și polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de laurilsulfat de sodiu și hidroxipropil metilceluloză. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu dioxidul de siliciu coloidal. Compoziția este apoi introdusă în capsule gelatinoase tari, de mărimea3, utilizând echipament deîncapsulare convențional,fiecare capsulă conținând 230 mg din amestecul final.

Claims

Revendicări

1. Compoziție farmaceutică conținând clorhidratul nesolvatatși cristalin al compusului cu formula generală I, o dimensiune medie între circa 5 și circa 25 μ și cel puțin 90% din totalul particulelor respective au o dimensiune mai mică de circa 50 μ, compoziția având în conținut și unul sau mai multe vehicule, diluanți sau excipienți, acceptați farmaceutic.

RO 121117 Β1
2. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că 1 particulele de clorhidrat nesolvatat și cristalin ale compusului cu formula I au o dimensiune medie între circa 5 și 20 μ.
3. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizată prin aceea că cel puțin 90% dintre particulele de clorhidrat nesolvatat și cristalin ale compusului cu 5 formula I au o dimensiune mai mică de circa 35 μ.
4. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor 1 la 3, caracterizată prin aceea 7 că este sub formă de tabletă sau capsulă.
5. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că 9 forma de capsulă sau tabletă are în conținut circa 60 mg din clorhidrat.
6. Utilizarea compoziției farmaceutice conform revendicărilor 1 până la 5, pentru 11 inhibarea osteoporozei la femeile aflate în postmenopauză.
7. Utilizarea compoziției farmaceutice conform revendicărilor 1 până la 5, pentru 13 prevenirea cancerului de sân.