KR0161300B1 - 뼈 손실 예방에 유용한 벤조티오펜 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 뼈 손실을 억제함으로써 골다공증을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 하기 식(I)의 화합물, 방법 및 약학 제제를 제공한다.
상기 식에서, n은 0,1또는 2이고; R및 R1은 독립적으로 수소, 하이드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-아실옥시, C1-C6-알콕시-C2-C6-아실옥시, R3-치환된 아릴옥시, R3-치환된 아로일옥시, R4-치환된 카보닐옥시, 클로로 또는 브로모이고; R2는 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 복소환식 고리이고; R3은 C1-C3알킬, C1-C3-알콕시, 수소 또는 할로이고; R4는 C1-C6-알콕시 또는 아릴옥시이다.
상기 화합물, 방법 및 제제는 에스트로겐 요법의 관련 부작용없이 사용될 수 있고, 따라서 골다공증의 예방 또는 치료에 효과적이다.

Description

뼈 손실 예방에 유용한 벤조티오펜
본 발명은 한 그룹의 2-페닐-3-아로일벤조티오펜이 뼈 손실(bone loss)의 예방에 유용하다는 발견에 관한 것이다.
뼈 손실의 기작은 잘 알려져 있지 않지만, 실제로, 상기 질환은 새로운 건강한 뼈의 형성과 노후된 뼈의 재흡수의 불균형으로부터 야기되어 뼈 조직의 최종 소실로 왜곡된다. 상기 뼈 손실은 뼈의 무기질 함량 및 단백질 매트릭스 성분 모두의 감소를 포함하고, 주로 대퇴골 및 전박 및 척추에 있는 뼈들의 골절률을 증가시킨다. 이러한 골절은 총 이환율의 증가, 신장 및 가동성의 현저한 손실 및 많은 경우에 합병증으로 인한 사망률의 증가를 차례대로 야기시킨다.
뼈 손실은 폐경기후의 여성, 자궁절제술을 겪은 환자, 코르티코 스테로이드의 장기 투여를 겪고 있거나 겪은 환자, 쿠싱증후군(Cushing's syndrome)을 앓고 있는 환자 및 성기 발육 이상(gonadal dysgenesis)을 가진 환자를 포함하는 넓은 범위의 피검자에서 일어난다.
검사되지 않으면, 뼈 손실은 쇠약하게 만드는 주된 질병인 골다공증을 야기시킬 수 있으며, 상기 질병의 두드러진 특징은 뼈 용적의 감소없이 뼈 중량이 손실(감소된 밀도 및 골강의 확대)되어 다공성 및 취약성이 생긴다는 것이다.
골다공증이 가장 통상적인 타입 중 하나는 폐경기후의 여성에서 발견되며 미합중국에서만 20 내지 25만명의 여성이 이 병에 걸려 있는 것으로 추정된다. 폐경기후 골다공증의 중요한 특징은 난소의 에스트로겐 생산의 중지로 인한 뼈 중량의 크고 급속한 손실이다.
실제로, 데이터는 골다공증으로 인한 뼈 손실의 진행을 억제하는 에스트로겐의 능력을 분명히 입증하며, 에스트로겐 보충은 미합중국 및 많은 다른 나라에서 폐경기후 골다공증에 대해 인정된 치료법이다. 그렇지만, 에스트로겐이 매우 낮은 농도로 투여되었을 때에도 뼈에 이로운 영향을 미친다고 할지라도, 장기간의 에스트로겐 요법은 자궁 및 유방암의 위험성의 증가를 포함하는 각종 질병에 관련되어 왔으므로 많은 여성들은 상기 치료를 회피한다. 프로게스토겐과 에스트로겐의 배합물을 투여하는 것과 같은 암 위험성을 감소시키기 위한 최근에 제시된 치료양생법은 환자가 대부분의 나이든 여성에게는 용인될 수 없는 정기적인 중지 출혈(withdrawal bleeding)을 겪도록 만든다. 에스트로겐 요법과 연관된 중요한 바람직하지 않은 효과 및 기존의 뼈 손실을 역전시키기에는 제한된 에스트로겐의 능력에 대한 관심이, 뼈에 대해 바람직한 효과는 일으키지만 바람직하지 않은 효과는 야기하지 않는 뼈 손실에 대한 또다른 요법을 개발할 필요성을 뒷받침한다.
에스트로겐 수용체와 상호작용하는, 항에스트로겐제로서 통상적으로 공지된 화합물의 사용에 의해 상기의 필요성을 충족시키려는 시도는 아마도 상기 화합물들이 일반적으로 혼합된 작용물질/길항물질 효과를 나타낸다는 사실 때문에 제한적인 성공을 거두었다. 즉, 비록 상기 화합물들이 에스트로겐과 수용체의 상호작용에 길항하기는 하지만, 화합물 자체는 에스트로겐 수용체를 갖는 조직에서 에스트로겐성 반응을 야기시킬 수 있다. 따라서, 몇몇 항에스트로겐제들은 에스트로겐 요법과 관련된 동일한 부작용을 일으킬 수 있다.
본 발명은 에스트로겐 요법의 관련 부작용이 없고, 따라서 골다공증에 대해 효과적이고 허용가능한 치료법으로서 작용하는, 뼈 손실의 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 제제 및 방법에 있어서 활성 성분인 1-페닐-3-아로일벤조티오펜 화합물은 존스(C. David Jones) 및 수아레즈(Tulio Suarez)에 의해 피임제로서 최초로 개발되었다(1979년 1월 9일자로 특허된 미합중국 특허 제 4,133,814호 참조). 그룹중의 특정 화합물들은 유방 종양의 성장을 억제하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
존스는 후에 한 그룹의 관련 화합물들이 항에스트로겐제 및 항안드로겐제 요법을 위해, 특히 유방암 및 전립선암의 치료에 유용하다는 것을 밟혔다.(1983년 11월 29일자로 특허된 미합중국 특허 제 4,418,068호 참조). 상기 화합물중의 하나인, n이 0이고, R 및 R1이 하이드록실이고, R2가 피페리디노 고리인 식 I 의 화합물은 유방암의 치료를 위해 잠깐동안 임상적으로 시험되었다. 그 화합물은 랄옥시펜으로 불리우며, 전에는 케옥시펜으로 불리웠다. 치료를 위해 투여할 때, 랄옥시펜은 바람직하게는 염 형태이며, 가장 바람직하게는 하이드로클로라이드 염으로서 이다.
본 발명은 뼈 손실의 치료가 필요한 사람에게 유효량의 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 투여함을 포함하는, 뼈 손실시의 신규한 치료방법을 제공한다.
상기식에서, n은 0,1또는 2이고; R및 R1은 독립적으로 수소, 하이드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-아실옥시, C1-C6-알콕시-C2-C6-아실옥시, R3-치환된 아릴옥시, R3-치환된 아로일옥시, R4-치환된 카보닐옥시, 클로로 또는 브로모이고; R2는 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 복소환식 고리이고; R3은 C1-C3알킬, C1-C3-알콕시, 수소 또는 할로이고; R4는 C1-C6-알콕시 또는 아릴옥시이다.
본 발명은 또한 뼈 밀도를 증가시키거나 유지시키는 양의 식(1)의 화합물(여기에서, R, R1, R2및 n은 상기에 정의된 바와 같다)과 약제학적으로 허용되는 담체를 함께 함유하는, 뼈 손실을 억제하는데 사용하기 위한 약학 제제를 제공한다.
본 발명은 한 그룹의 식(I)의 2-페닐-3-아로일벤조티오펜(벤조티오펜)이 골다공증의 치료에 유용하다는 발견에 관한 것이다. 식(I)의 벤조티오펜은 자연적인 과정, 수술 과정 또는 다른 과정으로 인한 월경의 중지후 여성에서 일어나는 것과 같은 내인성 에스트로겐의 결핍으로 인한 뼈 손실을 억제한다. 남성에서 더 드물게 일어나는 뼈 밀도 및 중량의 감소도 역시 호르몬 조절의 상실과 연관되어 있고 따라서 역시 본 발명의 방법에 따른 치료의 대상이다.
식(I)의 벤조티오펜은 일차적인 성 표적 조직에 있는 통상적인 에스트로겐 수용체에 대해 높은 친화성을 나타내는 일련의 비스테로이드성 화합물이다. 그렇지만, 그들은 상기 조직에서 최소의 에스트로겐성반응을 유도하며, 실제로는 에스트라디올과 같은 천연 에스트로겐의 유력한 길항물질로서 작용한다. 식(I)의 벤조티오펜은 손상없는 또는 에스트로겐 처리된 동물에게 투여될 때 뼈 밀도를 크게 감소시키지 않으면서 일차적인 성 표적 조직에서 전형적인 에스트로겐성 반응에 길항할 수 있고, 에스트로겐 결핍된 동물에서 뼈 손실을 예방한다.
상기 이분법은 폐경 증후군의 치료에 매우 바람직한 것으로 보이는 특정 표적 세포에 대한 선택적인 작용물질/길항물질 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발견에 진정한 잇점은 식(I)의 벤조티오펜의 뼈 손실을 억제하지만 일차적인 성 표적 조직에서 상당한 에스트로겐성 반응을 유도하지 않는다는 것이다. 그러므로, 본 발명은 치료가 필요한 사람에게 뼈 손실을 억제하지만 일차적인 성 표적 조직에 상당하게 영향을 주지는 않는 양의 식(I)의 화합물을 투여함을 포함하는, 뼈 손실의 억제방법을 제공한다. 상기 조합의 특징들은 통상적인 에스트로겐 대체 요법의 바람직하지 않은 효과가 전개될 위험의 감소와 함께 만성질환의 장기 치료를 허용한다.
식(I)의 벤조티오펜의 생물학적 작용은 복잡하며 혈중 모화합물의 검출가능한 존재에 무관할 것이다. 임상중의 인간 피검자에 대한 본 발명의 바람직한 벤조티오펜, 즉 랄옥시펜(하이드로클로라이드염으로서 투여됨)의 경구 투여후에, 모 화합물은 상기 피검자의 혈청에서 검출되지 않는다. 경구 투여후, 화합물은 광범하게 결합하여 글루쿠로니드화된 형태(glucuronidated form)가 되고 혈류로부터 신속하게 제거된다는 것이 결정되었다. 비록 인간 수용체에서 생물학적 종말점이 측정되지는 않았지만, 상기 화합물이 생체에서 이용될 수 없다는 염려가 있다.
실험 동물에서 생체 이용률 문제를 다루기 위한 실험이 시작되었고, 여기에서 생물학적 활성이 평가될 수 있었다. 동물 실험은 랄옥시펜이 동물의 혈장에서 광범하게 결합되어 있는 상태하에서도, 삼중 수소처리된 에스트라디올의 자궁 흡수 및 에스트라디올에 대한 정상적인 자궁향성 반응을 모두 억제하는데 있어서 최대로 활성임을 나타내었다.
또한, 랄옥시펜으로 처리된 인간 피검자의 뇨로부터 단리된 결합체는 래트에게 정맥내 투여할 때 상당한 항에스트로겐성/항자궁향성 활성을 나타내고, 모화합물과 유사한 방식으로 삼중수소 처리된 에스트라디올과 래트 자궁 에스트로겐 수용체의 상호작용을 억제하였다. 상기 연구는 결합된 화합물이 아마도 β-글루쿠로니다제의 작용에 의해 작용 부위에서 모 형태로 전환될 수 있음을 암시한다. 상기 전환은 화합물의 활성에 기여할 것이다. β-글루쿠로니다제는 매우 산재하고, 뼈 재생의 재흡수 과정에서 활성일 것으로 생각되며, 아마도 활성을 위해 필요하다면 결합된 화합물을 모 형태로 전환시키기 위해 이용될 수 있을 것이다. 따라서, 식(I)의 벤조티오펜의 결합은 뼈 손실의 억제제로서의 그들의 생체 이용률에 필연적으로 해로운 것으로는 간주되지 않는다.
그러므로, 본 발명에 의해 제공된 치료 방법은 뼈 손실의 억제가 필요한 사람에게 뼈 손실을 억제하기에 효과적인 투여량의 식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 투여함으로써 실행된다. 상기 방법의 특별한 잇점은 그것이 잠재적으로 해롭고 허용될 수 없는 에스트로겐성 부작용을 피한다는 것이다. 본 방법에 의해 고려된 뼈 손실의 억제는 경우에 따라, 의학적인 치료 및/또는 예방적 처치를 모두 포함한다.
본 방법은 또한 에스트로겐과 함께 주어진 식(I)화합물의 투여를 포함한다. 본원에 사용된 용어 에스트로겐은 통상적으로 17β-에스트라디올로 생각되는 자연적으로 작용하는 분자의 활성 범위와 비슷한 어떠한 화합물을 말한다. 그러나 화합물의 예로는 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 프레마린(천연 원료로부터 분리된 결합된 에스트로겐의 상업적 제제-Ayerst)등이 있다. 또한, 식(I)화합물의 선택적인 작용물질/길항물질 특성으로 인해, 상기 조합은 에스트로겐 요법만을 사용할 때 수반하는 부작용 없이 에스트로겐 요법의 최대한의 이익을 제공한다.
식(I)화합물의 설명에 사용된 일반적인 화학용어들은 그들의 통상의 의미를 갖는다. 예를들어, 용어 C1-C3-알킬은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필과 같은 그룹을 포함한다.
용어 C1-C6-알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시와 같은 그룹을 포함하며, 예를들어, 이소프로폭시 및 이소부톡시와 같은 측쇄구조를 역시 포함한다.
용어 C1-C6-아실옥시는 메타노일옥시, 에타노일옥시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시 등을 포함하며, 예를들어, 2, 2-디메틸프로파노일옥시, 및 3,3-디메틸부타노일옥시와 같은 분지쇄 구조를 역시 포함한다.
용어 C1-C6-알콕시-C2-C6-아실옥시는 예를들어, 메톡시 에타노일옥시, 메톡시프로파노일옥시, 메톡시부타노일옥시, 메톡시펜타노일옥시, 메톡시헥사노일옥시, 에톡시에타노일옥시, 에톡시프로파노일옥시, 에톡시부타노일옥시, 에톡시펜타노일옥시, 에톡시헥사노일옥시, 프로폭시에타노일옥시, 프로폭시프로파노일옥시, 프로폭시부타노일옥시 등을 의미한다.
본원에 사용된, 알킬 및 알콕시 구조에 대한 언급은 구조내의 탄소수가 적어도 3인 사이클로알킬 및 사이클로알콕시 그룹을 역시 포함하는 것으로 생각하여야 한다.
용어 R3-치환된 아릴옥시 및 R3-치환된 아로일옥시는 페닐옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 나프틸옥시, 벤조일옥시, 티에노일옥시, 푸로일옥시, 나프토일옥시 등을 포함하며, 여기에서 R3치환기는 수소, 하이드록실 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 또는 할로일 수 있다.
용어 R4-치환된 카보닐옥시(여기에서, R4치환기는 C1-C6-알콕시 또는 아릴옥시일 수 있다)는 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시, 펜틸옥시카보닐옥시, 헥실옥시카보닐옥시, 페닐옥시카보닐옥시, 티에닐옥시카보닐옥시, 푸릴옥시카보닐옥시 및 나프틸옥시카보닐옥시와 같은 탄산염 구조를 포함한다.
본 발명의 바람직한 태양은 R 및 R1이 수소, 알콕시, 아릴옥시, 클로로, 또는 브로모 이외의 것이고, 따라서 에스테르 및 탄산염 배위를 나타내는 식(I)화합물의 사용을 포함한다. 다른 바람직한 태양은 R 및 R1이 동일한 식(I)화합물의 사용을 포함한다. 특정한 R2그룹은 또한 본 발명의 태양에 사용될 때 바람직한 특성을 나타낸다. 예를들어, 본 발명의 바람직한 태양은 R2가 피페리디노 또는 피롤리디노, 특히 피페리디노인 식(I)화합물의 사용을 포함한다. 피페리디노 및 피롤리디노 화합물의 더욱 바람직한 하부그룹은 R 및 R1이 수소이외의 것인 화합물 및 특히, R 및 R1이 하이드록실인 화합물을 포함한다. 본 발명의 가장 바람직한 태양은 랄옥시펜의 사용, 특히 하이드로클로라이드 염으로서 투여될때를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용된 모든 화합물들은 미합중국 특허 제 4,133,814호 미합중국 특허 제 4,418,068호에 상세히 설명된 것과 같은 확립된 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은 6-하이드록실 그룹 및 2-(4-하이드록시페닐)그룹을 갖는 벤조[b]티오펜으로 시작한다. 출발 화합물은 보호되고, 알킬화되고, 탈보호되어, R 및 R1이 모두 하이드록시인 식(I)화합물을 형성한다. 이어서 에테르, 에스테르 및 탄산염인 식(I)화합물이 필요에 따라 형성될 수 있다. 그러한 화합물의 제조예가 상술한 미합중국 특허들에 제공되어 있다. 본 발명에 유용한 또다른 유도된 화합물의 특별한 제조예가 하기 단락의 제조예에 개략되어 있다. 특정 치환체의 반응성 관능기들을 조정하기 위해 상기 방법들의 변형이 필요할 수도 있다. 그러한 변형은 당업자에게 자명하며 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물들은 매우 다양한 유기 및 무기 산 및 염기와 함께 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염을 형성하며, 약화학 분야에서 종종 사용되는 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 그러한 염들도 역시 본 발명의 일부이다. 상기 염을 형성하기 위해 사용된 대표적인 무기산들은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 아인산 등을 포함한다. 지방족 모노 또는 디카복실산, 페닐 치환된 알카노산, 하이드록시알카노산, 하이드록시 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설포산과 같은 유기산으로부터 유도된 염도 역시 사용될 수 있다. 따라서, 그러한 약제학적으로 허용되는 염들은 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루 오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 브로마이드, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, β-하이드록시부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,4-디오에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 신나메이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 하이드록시말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 미코티네이트, 이소니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 테라프탈레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 석시네이트, 수베레이트, 설페이트, 비설페이트, 피로설페이트, 설파이트, 비설파이트, 설포네이트, 벤젠-설포네이트, p-브로모페닐설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 에탄설포테이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 메탄-설페네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 크실렌설포네이트, 타르트레이트등을 포함한다.
또한, 식(I)화합물중 일부는 물, 또는 에탄올과 같은 유기용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 상기 용매화물도 역시 본 발명의 방법에 사용하기 위해 고려된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 식(I)화합물을 동몰 또는 과량의 산과 반응시킴으로써 통상적으로 형성된다. 반응물들을 일반적으로 디에틸에테르 또는 벤젠과 같은 상호 용매중에서 결합시킨다. 염들은 정상적으로는 약 1시간 내지 10일내에 용액으로부터 침전되며 여과에 의해 단리될 수 있거나 용매는 통상적인 수단에 의해 제거될 수 있다.
염의 형성을 위해 통상적으로 사용되는 염기들은 수산화 암모늄 및 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 및 중탄산염뿐만 아니라 지방족 및 방향족 아민, 지방족 디아민 및 하이드록시 알킬아민을 포함한다. 부가염의 제조에 특히 유용한 염들은 수산화암모늄, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 수산화 칼슘, 메틸 아민, 디에틸 아민, 에틸렌 디아민, 사이클로헥실아민 및 에탄올아민을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염들은 일반적으로 그들이 유도되어 나온 화합물에 비해 증가된 가용성 특성을 가지며, 따라서 종종 더 쉽게 액체 또는 유화액으로서 조제할 수 있다.
본 발명은 또한 식(I)화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 하나이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 뼈 손실을 억제하기에 유용한 약학 제제를 제공한다. 약학 제제는 당분야에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를들어, 화합물을 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 조제하고, 정제, 캅셀, 현탁액, 분제 등으로 형성한다. 상기 제제를 위해 적당한 부형제, 희석제 및 담체의 예는; 전분, 설탕, 만니톨 및 규산 유도체등의 충전제 및 중량제; 카복시메틸 셀룰로오즈 및 다른 셀룰로오즈 유도체, 알길산염, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈등의 결합제; 글리 세롤등의 습윤제; 한천, 탄산 칼슘 및 중탄산 나트륨 등의 붕해제; 파라핀 등의 용해 지연제; 4급 암모늄 화합물등의 재흡수 촉진제; 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트등의 계면 활성제; 카올린 및 벤토나이트등의 흡착성 담체; 및 탈크, 스테아르산 칼슘 및 마그네슘, 및 고체 폴리에틸렌 글리콜등의 윤활제를 포함한다.
화합물은 또한 엘릭서 또는 간편한 경구 투여를 위한 용액으로서 또는 비경구적 투여, 예를들어 근육내, 피하 또는 정맥내 경로에 의한 투여를 위해 적합한 용액으로서 조제될 수 있다. 또한, 화합물들은 지효성(sustained release)투여량 형태등으로서의 제제에 적합하다. 제제는 아마도 일정한 기간에 걸쳐 바람직하게는 장관의 특정 부위에서 활성 성분만을 방출하도록 구성될 수 있다. 피막, 외피 및 보호 매트릭스는 예를들어, 중합 물질 또는 왁스로부터 만들어질 수 있다.
본 발명에 따라 뼈 손실을 치료하거나 억제하기 위해 필요한 식(I)화합물의 특정한 용량은 질병의 심한 정도, 투여 경로 및 주치의에 의해 결정될 관련 요소에 따라 다르다. 일반적으로 유효 투여량은 약 0.1내지 약 1000mg, 통상적으로 약 50내지 약 400mg, 그리고 가장 바람직하게는 약 50내지 약 200mg의 식(I)의 화합물이다. 상기 투여량은 치료가 필요한 환자에게 매일 1회 내지 3회, 또는 골 실조과정을 효과적으로 억제하기에 필요한바대로 더욱 자주 투여될 수 있다.
피페리디노 고리와 같은 염기성 그룹을 가진 약제의 투여에 있어서 통상적인 바와같이, 식(I)의 화합물을 산 부가염의 형태로 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다. 그러한 화합물을 경구적 경로에 의해 노인(예: 폐경기후 여성 또는 X-선 분석에 의해 뼈 손실의 증거를 나타내는 남성)에게 투여하는 것도 역시 유리하다. 상기 목적을 위해서는 하기의 경구 투여량 형태를 이용할 수 있다.
[조제예]
하기에 조제예들에서, 활성 성분은 식(I)의 화합물을 의미한다.
[조제예 1]
[젤라틴 캅셀]
하기 성분들을 사용하여 경질 젤라틴 캅셀을 제조하였다.
성분들을 블렌드하고, 45호 메쉬 U.S.체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캅셀에 충전시켰다.
하이드로클로라이드염으로서 랄옥시펜을 함유하는 특정한 캅셀 제제의 예는 하기의 것들을 포함한다:
[조제예 2]
[랄옥시펜 캅셀]
[조제예 3]
[랄옥시펜 캅셀]
[조제예 4]
[랄옥시펜 캅셀]
[조제예 5]
[랄옥시펜 캅셀]
상기의 특정 제제들은 제공된 적당한 변형에 따라 변화될 수 있다.
하기 성분들을 사용하여 정제를 제조하였다:
[조제예 6]
[정제]
성분들을 블렌드하고 압착하여 정제를 형성하였다.
한편, 각각 0.1-1000mg의 활성 성분을 포함하는 정제를 하기와 같이 만들었다:
[조제예 7]
[정제]
활성 성분, 전분 및 셀룰로오즈를 45호 메쉬 U.S.체에 통과시키고 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이어서 이를 14호 메쉬 U.S 체에 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50°-60℃에서 건조시키고, 18호 메쉬 U.S.체에 통과시켰다. 이어서, 미리 60호 메쉬 U.S 체에 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 과립에 가하고, 혼합후, 이를 정제기에서 압착하여 정제를 산출하였다.
5ml 용량당 각각 0.1-1000mg의 약제를 함유하는 현탁액을 하기와 같이 만들었다:
[조제예 8]
[현탁액]
약제를 45호 메쉬 U.S.체에 통과시키고, 나트륨 카복시 메틸 셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여 매끈한 반죽을 형성한다. 벤조산 용액, 향료 및 발색제를 약간의 물로 희석시키고 교반하면서 가하였다. 이어서 충분한 물을 가하여 필요한 용적을 만들었다.
본 발명의 제제 및 방법에 사용될 수 있는 예시적인 화합물이 표1에 나타나 있다.
하기 제조예에서 화합물 번호는 표1에 주어진 것과 일치한다.
[제조예 1]
화합물 1의 제조 :
6-(4-플루오르벤조일옥시)-2-[4-(4-플루오로벤조일옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온
랄옥시펜 하이드로클로라이드(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-벤조[b]티엔-3-일-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시페닐]-메탄온 하이드로클로라이드 라고도 불림)를 250ml의 무수 테트라하이드로푸란(THF)에 현탁시키고 7.1g(70 밀리몰)의 트리에틸아민 및 약 10mg의 4-(N,n-디메틸아미노)피리딘을 가하였다. 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고 질소 대기하에 두었다. 랄옥시펜 하이드로클로라이드라고도 불림)를 250ml의 무수 테트라하이드로푸란(THF)에 현탁시키고 7.1g(70 밀리몰)의 트리에틸아민 및 약 10mg의 4-(N,n-디메틸아미노)피리딘을 가하였다. 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고 질소 대기하에 두었다.
20ml의 무수 THF에 용해된 4-플루오로벤조일 클로라이드(4.75g, 30밀리몰)를 20분에 걸쳐 서서히 가하였다.
반응 혼합물을 교반하고 18시간에 걸쳐 상온으로 서서히 가온되도록 방치했다. 이어서 이를 여과하고 여액을 진공하에 증발시켜 고무질로 만들었다. 이렇게 하여 얻은 조생성물을 소량의 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름으로 시작하여 클로로포름-메탄올(19:1(V/V))의 혼합물로 끝나는 선형 구배의 용매로 용출되는 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피(HPLC)하였다. 박층 크로마토그래피(실리카, 크롤로포름-메탄올(9:1))에 의해 결정된, 목적 생성물을 함유하는 분획을 모으고 증발시켜 고무질로 만들었다. 최종 생성물을 에테르로부터 결정화하여 3.21g의 화합물 1을 수득하였다.
PMR : 구조와 일치함
FDMS : m/e = 717 M+
CHFNOS 대한 원소 분석:
이론치 : C, 70.29; H, 4.60;N, 1.95
실측치 : C, 70.05; H, 4.60;N, 1.89
분자량 : 717
[제조예 2]
6-(4-플로오로벤조일옥시)-2-[4-(4-플루오로벤조일옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온 하이드로클로라이드
화합물 1(5.15g, 7.18 밀리몰)을 25ml의 THF에 용해시키고, 150ml의 에테르를 가하였다. 건조 HCL기체로 용액에 거품을 일으켰고, 백색의 고무질 침전물이 형성되었다. 경사 분리에 의해 액체를 제거하고, 용액을 이루기 위해 가한 소량의 에탄올과 함께 에티 아세테이트로부터 잔류물을 결정화하였다. 생성물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 4.41g의 화합물 2를 백색 분말로서 수득하였다.
PMR : 구조와 일치함
CHCLFNOS 에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 66.88; H, 4.54; N, 1.86
실측치 : C, 66.59; H, 4.39; N, 1.60
분자량 : 753.5
[제조예 3]
화합물 3의 제조 :
6-(사이클로프로필카보닐옥시)-2-[4-(사이클로프로필카보닐옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온
생성물이 결정화되지 않는다는 것을 제외하고는 제조예 1의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 그러나 사이클로프로필카보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율=2.27g
PMR : 구조와 일치함
FDMS : m/e = 610 M+
[제조예 4]
화합물 4의 제조:
6-(사이클로프로필카보닐옥시)-2[4-(사이클로프로필카보닐옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[4-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온 하이드로 클로라이드
화합물4는 화합물3으로부터 제조예2에 기술된 바와 같이 제조하였다.
[제조예 5]
화합물 5의 제조:
6-(n-부타노일옥시)-2[4-(n-부타노일옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]페탄온
화합물5는 제조예1의 방법을 사용하여, 그러나 n-부타노일 클로라이드로 출반하여 제조하였고, 4.12g의 최종 생성물을 오일로서 수득하였다.
PMR : 구조와 일치함
FDMS : m/e = 614(M+1)
[제조예 6]
화합물 6의 제조 :
6-(n-부타노일옥시)-2-[4-(n-부타노일옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온 하이드로클로라이드
화합물 5(4.12g)를 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시키고, 에테르중의 HCL의 용액을 침전이 중지될때까지 가하였다. 액체를 경사분리하고, 백색의 고무질 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하였다. 잔류물을 건조시켜 1.33g의 화합물 6을 수득하였다.
PMR : 구조와 일치함
CHCINOS에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 66.50; H, 6.20; N, 2.15
실측치 : C, 66.30; H, 6.28; N, 1.98
분자량 : 650.24
[제조예 7]
화합물 7의 제조 :
6-(2,2-디메틸프로파노일옥시)-2-[4-2,2-디메틸프로파노일옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온
제조예1의 방법을 사용하여, 그러나 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드를 사용하여 화합물 7을 제조하였다.
[제조예 8]
화합물 8의 제조 :
6-(2,2-디메틸프로파노일옥시)-2-[4-2,2-디메틸프로파노일옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리던-1-일)에톡시]페닐]메탄온 하이드로 클로라이드
화합물 8은 화합물 7로부터 제조예 2에 기술된 바와 같이 제조하였다.
FDMS : m/e = 641(M-HCL-1)
CHCLNOS 에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 67.29; H, 6.54; N, 2.07
실측치 : C, 67.02; H, 6.54; N, 1.90
분자량 : 678.29
[제조예 9]
화합물 9의 제조 :
6-(3,3-디메틸부타노일옥시)-2-[4-(3,3-디메틸부타노일옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온
제조예1의 방법을 사용하여, 그러나 3,3-디메틸부타노일 클로라이드를 사용하여 화합물9를 제조하였다.
[제조예 10]
화합물 10의 제조 :
6-(3,3-디메틸부타노일옥시)-2-[4-(3,3-디메틸부타노일옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일) 에톡시]페닐]메탄온 하이드로클로라이드
화합물 10은 화합물 9로부터 제조예 2에 기술된 바와 같이 제조하였다.
FDMS : m/e = 669(M-HCl-1)
CHCINOS 에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 68.02; H, 6.85; N, 1.98
실측치 : C, 67.75; H, 6.83; N, 2.04
분자량 : 706.35
[제조예 11]
화합물 11의 제조 :
6-(4-메틸벤조일옥시)-2-[4-(4-메틸벤조일옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온 하이드로클로라이드
화합물 11은 유리 염기로부터 제조예 2의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
FDMS : m/e = 710(M-HCl-1)
CHCINOS 에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 70.81; H, 5.39; N, 1.88
실측치 : C, 71.10; H, 5.39; N, 1.94
분자량 : 746.33
[제조예 12]
화합물 12의 제조 :
6-벤조일옥시-2-[4-(벤조일옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온
화합물 12는 적합한 산 클로라이드로부터 제조예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
FDMS : m/e = 682(M+1)
CHNOS에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 73.80; H, 5.14; N, 2.05
실측치 : C, 73.27; H, 5.27; N, 1.94
분자량 : 681.8
[제조예 13]
화합물 13의 제조 :
6-(n-부톡시오일옥시)-2-[4-(n-부톡시오일옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온
화합물 13은 산 클로라이드 대신 n-부틸클로로포르메이트가 사용되는 것을 제외하고는 제조예 1에 기술된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율=오일로서 6.13g
PMR : 구조와 일치함
FDMS : m/e = 674(M+1)
[제조예 14]
화합물 14의 제조 :
6-(n-부톡시카보닐옥시)-2-[4-(n-부톡시카보닐옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온 하이드로클로라이드
화합물 13을 제조예 6에 기술된 방식과 유사한 방식으로 하이드로클로라이드염으로 전환시켰다.
PMR : 구조와 일치함
CHCINOS에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 64.26; H, 6.24; N, 1.97
실측치 : C, 63.97; H, 6.34; N, 1.98
분자량 : 710.29
[제조예 15]
화합물 15의 제조 :
6-(페닐옥시카보닐옥시)-2-[4-(페닐옥시카보닐옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온
상기 화합물은 제조예 13에 기술된 방식과 유사한 방식으로, 그러나 적합한 아실 에스테르를 사용하여 제조하였다. 수율=갈색 무정형 분말로서 3.59g의 최종 생성물.
PMR : 구조와 일치함
FDMS : m/e = 713(M+)
[제조예 16]
화합물 16의 제조 :
6-(페닐옥시카보닐옥시)-2-[4-(페닐옥시카보닐옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온 하이드로클로라이드
화합물 15를 제조예 6에 기술된 방식과 유사한 방식으로 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
PMR : 구조와 일치함
CHCINOS 에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 67.24; H, 4.84; N, 1.87
실측치 : C, 66.94; H, 4.96; N, 1.84
분자량 : 750.27
[제조예 17]
화합물 17의 제조 :
6-(나프토일옥시)-2-[4-(1-나프토일옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온
화합물 17은 적합한 산 할라이드를 사용하여 제조예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 수율=3.5g의 백색 무정형 분말.
PMR : 구조와 일치함
FDMS : m/e = 781(M+)
CHNOS 에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 76.80; H, 5.03; N, 1.79
실측치 : C, 76.53; H, 5.20; N, 1.53
분자량 : 781.94
[제조예 18]
화합물 18의 제조 :
6-(메톡시에타노일옥시)-2-[4-(메톡시에타노일옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온
화합물 18은 적합한 산 할라이드를 사용하여 제조예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 수율=3.61g의 고무상 고체.
PMR : 구조와 일치함
FDMS : m/e = 618(M+1)
[제조예 19]
화합물 19의 제조 :
6-(메톡시에타노일옥시)-2-[4-(메톡시에타노일옥시)페닐]벤조[b]티엔-3-일-[4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]메탄온 하이드로클로라이드
화합물 19는 3.5g 의 화합물 18로부터 제조예 2에 기술된 바와 같이 제조하였다. 수율=1.65g의 무정형 백색 분말.
PMR : 구조와 일치함
FDMS : m/e = 618(M+1)
CHNOS 에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 62.43; H, 5.55; N, 2.14
실측치 : C, 62.23; H, 5.63; N, 2.15
하기 비제한적 실시예들은 본 발명의 방법 및 제제를 상세히 설명한다.
[실시예 1]
방법을 상세히 설명하는 실시예에서는 대퇴골 밀도에 대한 서로 다른 치료의 효과가 측정되는, 폐경기후 골다공증의 모델이 사용되었다.
생후 75일된 자성 스프라그 다울리 래트(체중 225 내지 275g)를 찰스 리버 래버러토리즈(Charles River Laboratories, Portage, MI)로부터 얻었다. 그들을 3마리씩 수용하고 음식(칼슘 함량 약 1%) 및 물을 임의로 제공하였다. 40%의 최소 상대 습도와 함께 실온을 22.2°±1.7℃로 유지시켰다. 실내의 광주기는 12시간 밝고 12시간 어두웠다.
도착한지 1주일 후, 래트를 마취(44mg/kg의 케타민(ketamine) 및 5mg/kg의 질라진(xylazine)(Butler, Indianapolis, IN)을 근육내 투여함)하에 양측 난소를 절제하였다. 수술한 날 마취로부터 회복된 후 부형제, 에스트로겐, 또는 식(I)의 화합물을 사용한 치료를 개시하였다. 경구 투여량은 위관 영양법에 의한 0.5㎖의 1% 카복시 메틸셀룰로오즈(CMC)였다. 수술시 및 그 후 매주 체중을 측정하고, 투여량은 체중의 변화에 따라 조정하였다. 부형제 또는 에스트로겐 치료된 난소 절제된(오벡스(ovex))래트 및 난소 절제되지 않은 (완전한)래트를 음성 및 양성 대조군으로서 작용하도록 각 실험군과 동시에 평가하였다.
래트를 35일동안 매일 치료하고(치료 그룹당 쥐 6마리씩) 36일째에 단두에 의해 희생시켰다. 35일의 기간은 본 명세서에 기술된 바와 같이 측정할 때, 뼈 밀도의 최대 감소를 허용하기에 충분하다. 희생시에, 자궁을 제거하고, 외인성 조직이 없도록 절개하고, 완전한 난소 절제와 관련된 에스트로겐 결핍을 확인하기 위해 습윤 중량을 결정하기 전에 유동성 내용물을 방출시켰다. 자궁 중량은 일반적으로 난소 절제에 반응하여 약 75% 감소하였다. 이어서, 자궁을 그 후의 조직학적 분석을 고려하여 10% 중성 완충된 포르말린에 두었다.
우측 대퇴골을 절개하고 단일 광자 흡수계법(single photon absorptiometry)으로 슬개골구(patellar groove)로부터 1mm 말단의 골간단을 주사하였다. 말도계 측정의 결과는 뼈 무기질 함량 및 뼈 너비의 함수로서 골 밀도의 계산 결과를 나타낸다.
[뼈 밀도에 대한 랄옥시펜의 영향]
별개의 5개 실험으로부터 얻은 대조 치료의 결과가 표 2에 모여있다. 요약하면, 래트의 난소 절제는 완전한 부형제 치료된 대조군에 비해 약 25%의 대퇴골 밀도 감소를 야기하였다. 에티닐 에스트라디올(EE)의 경구적 활성형태로 투여된 에스트로겐은 상기 뼈 손실을 투여량 의존 방식으로 예방하지만, 약 100㎍/kg으로 투여되었을 때 이는 자궁에 자극적 작용을 발휘하여 자궁 무게가 완전한 래트의 자궁 무게에 접근하도록 한다. 결과는 30마리 래트로부터의 측정치의 평균 ±평균의 표준 편차로서 보고하였다.
상기 연구에서, 하이드로클로라이드로서 투여된 랄옥시펜도 역시 투여량 의존방식으로 뼈 손실을 예방하였다; 그렇지만, 난소 절제된 대조군에 비해 단지 최소의 자궁 무게 증가만이 상기 동물에서 나타났다. 랄옥시펜을 사용한 5회 분석의 결과가 표 3에 함께 나타나 있다. 따라서, 각 점은 30마리 쥐의 반응을 반영하며, 상기 모델에서 랄옥시펜에 대한 통상적인 투여량 반응 곡선을 묘사한다. 결과는 평균 ± 평균의 표준 편차로서 보고하였다.
[실시예 2]
하이드로클로라이드로서 랄옥시펜을 단독으로 또는 에티닐에스트라디올과 함께 투여하였다. 랄옥시펜만으로 치료된 래트는 난소절제된 대조군보다는 근소하게 높고, 완전한 대조군의 자궁무게에 접근한 에티닐 에스트라디올 치료된 래트의 자궁무게보다는 훨씬 낮은 자궁무게를 가졌다. 반대로, 랄옥시펜 치료는 난소 절제된 래트에서 뼈 손실을 상당히 감소시켰고, 에티닐 에스트라디올과 함께 주어질 때 이는 뼈 밀도에 대한 에스트로겐의 보호 효과를 상당하게 감소시키지 않았다. 결과는 표 4에 나타나 있다.
[실시예 3]
뼈 손실을 억제하는 랄옥시펜의 능력을 타목시펜(SIGMA, St, Louis, MO)의 것과 비교하였다. 특정 암의 치료에 현재 사용되고 있는 잘 공지된 항에스트로겐인 타목시펜은 뼈 손실을 억제하는 것으로 밝혀졌다(예를 들어, Love, R., et al. 1992 유방암을 가진 폐경기 후 여성에서 뼈 무기질 밀도에 대한 타목시펜의 영향, N. Eng. J. Med. 326, 852; Turner, R., et al. 1988 타목시펜은 난소 호르몬 결핍된 래트에서 소주골(trabecular bone)의 파골세포-매개된 재흡수를 억제한다, Endo. 122, 1146 참조). 앞의 실시예에서와 같이 비교적 좁은 투여량 범위의 랄옥시펜 및 타목시펜을 난소절제된 쥐에게 경구투여하였다. 자궁 무게의 증가(표 5)에 의해 확인된 바와 같이 상기 약제는 모두 단지 약간의 자궁 향성 활성을 일으키면서 대퇴골 밀도의 감소를 예방하는 능력을 나타내지만, 몇몇 조직학적 변수를 비교함으로써 상기 약제로 치료된 래트 사이의 명확한 차이가 밝혀졌다(표 6).
상피 높이의 증가는 치료 약제의 발정원성의 표지이며 자궁암의 증가된 발생빈도와 관련될 수 있다. 랄옥시펜을 실시예 1에 기술된 바와 같이 투여했을 때, 단지 한가지 투여량에서만 난소 절제된 대조군보다 통계적으로 측정가능한 상피 높이의 증가가 있었다.
이는 타목시펜 및 에스트로겐을 사용하여 밝힌 결과와는 현저히 다르다. 주어진 모든 투여량에서, 타목시펜은 상피 높이를 랄옥시펜을 사용하여 밝힌 반응에 비해 약 6배의 증가량인 완전한 래트의 것과 동등하게 증가시켰다. 에스트라디올 치료는 상피 높이를 완전한 래트보다 더 두껍게 증가시켰다.
발정원성은 자궁의 기질 층내로의 호산구 침윤이라는 역반응(adverse response)을 평가함으로써 측정하였다(표 6). 랄옥시펜은 난소절제된 래트의 기질층내에서 관찰된 호산구수에 있어서 어떠한 증가도 일으키지 않는 반면, 타목시펜은 반응의 상당한 증가를 일으켰다. 예상된 바와 같이, 에스트라디올은 호산구 침윤에 있어 큰증가를 야기시켰다.
기질 및 자궁근층의 두께에 대한 랄옥시펜과 타목시펜의 영향 사이에는 검출가능한 차이가 거의 없거나 전혀 없었다. 두약제는 에스트로겐의 영향보다 훨씬 적은 상기 측정치들의 증가를 야기시켰다.
4가지 변수 모두의 수집인 발정원성의 총 점수는 랄옥시펜이 타목시펜보다 상당히 덜 발정성임을 나타낸다.
[실시예 4]
식 I의 다른 화합물들을 실시예 1에 기술된 래트 분석에서 경구 투여하였다. 표 7은 1mg/kg 투여량의 각 화합물의 영향을 뼈 손실 억제 백분율(%) 및 자궁무게 증가 백분율(%)로 보고한다.
뼈 손실의 억제 % = (치료한 오벡스 동물의 뼈 밀도 - 치료하지 않은 오벡스 동물의 뼈 밀도)÷(에스트로겐 치료한 오벡스 동물의 뼈 밀도 - 치료하지 않은 오벡스 동물의 뼈 밀도)×100.
자궁무게 증가 % = (치료한 오벡스 동물의 자궁 무게 - 오벡스 동물의 자궁무게)÷(에스트로겐 치료한 오벡스 동물의 자궁 무게 - 오벡스 동물의 자궁 무게)×100.
[실시예 5]
골다공증의 결과로서 골절률은 뼈 무기질 밀도와 역비례한다. 그렇지만, 뼈 밀도의 변화는 서서히 일어나고, 수개월 또는 수년이 지나서야 의미있게 측정된다. 그렇지만, 골격 대사의 변화를 반영하는 다양한 신속하게 반응하는 생화학적 변수들을 측정함으로써, 랄옥시펜과 같은 식 I의 화합물이 뼈 무기질 밀도 및 뼈 손실에 긍정적인 영향을 미친다는 것을 증명할 수 있다. 이 때문에, 랄옥시펜(하이드로클로라이드로서 투여됨)의 현행 시험 연구에서는 적어도 160명의 환자들을 등록시키고 4개의 치료 그룹, 즉 에스트로겐, 2가지 상이한 투여량의 랄옥시펜 및 위약 그룹으로 무작위화하였다. 환자들을 8주 동안 매일 치료하였다.
치료전, 치료 도중 및 치료의 종기에 혈액 및 뇨를 수거하였다. 또한, 연구 초기 및 종기에 자궁 상피의 평가가 이루어졌다. 에스트로겐 투여 및 위약은 각각 양성 및 음성 대조군으로서 작용하였다.
환자는 정상적으로는 골다공증에 대한 치료로 에스트로겐 대체를 지원한 사람들로 간주되는 45-60세의 건강한 페경기후(수술로 인한 또는 자연적인) 여성이다. 이는 과거 6개월 이상, 그러나 6년 미만에 마지막 월경기를 가졌던 완전한 자궁을 가진 여성을 포함한다.
연구의 초기에 하기 약제중 어느 하나를 규칙적으로 받았던 환자는 연구로부터 배제된다: 비타민 D, 코르티코스테로이드, 저지질 혈증제, 티아자이드(thiazides), 통풍치료제, 살리실레이트, 페노티아진, 설포네이트, 테트라사이클린, 네오마이신 및 구충제. 연구 시작전 3개월 보다 최근에 어떠한 에스트로겐, 프로제스틴 또는 안드로겐 치료를 받은 환자; 칼시토닌, 플루오라이드 또는 비스포스포네이트 요법을 받은 적이 있는 환자; 당뇨병 환자; 이전의 5년내의 어느때든 암 병력이 있는 환자; 진단되지 않은 또는 비정상적인 생식기 출혈이 있는 환자; 혈전색전 질환이 활성이거나 그 병력을 가진 환자; 손상된 간 또는 신장 기능을 갖는 환자; 비정상적인 갑상선 기능을 갖는 환자; 약한 의학적 또는 정신의학적 위험을 갖는 환자; 또는 과량의 알콜을 소비하거나 약물을 남용하는 환자 또한 제외된다.
에스트로겐 치료 그룹의 환자는 0.625mg/일을 투여받았고, 두 개의 랄옥시펜 그룹은 200 및 600mg/일의 투여량을 받았으며, 모든 그룹은 경구 캡슐 제제를 투여받았다. 탄산 칼슘 648mg 정제를 연구과정 중 매일 아침 2정제씩 모든 환자에게 주어 칼슘 보충물로 사용하였다.
연구는 이중 맹검 계획이다. 검사자와 환자들은 환자가 할당된 치료 그룹을 알지 못한다.
각 환자의 기준 검사는 뇨 칼슘, 크레아티닌, 하이드록시프롤린 및 피리디놀린 교차결합의 정량적 측정을 포함한다. 오스테오칼신, 뼈-특이적 알칼린 포스파타제, 랄옥시펜 및 랄옥시펜 대사물질의 혈청 수준에 대해 혈액 시료를 검사하였다. 기준 측정은 또한 자궁 조직 생검을 포함하는 자궁의 검사를 포함한다.
검사의에 대한 이후의 방문동안, 치료에 대한 상기 변수들의 측정이 반복된다. 뼈 흡수와 연관된 상기에 기재된 생화학적 표지들은 치료되지 않은 개체에 비해 모두 에스트로겐 투여에 의해 억제된 것으로 밝혀졌다. 랄옥시펜도 역시 치료가 시작된 때로부터 랄옥시펜이 뼈 손실을 억제하는데 유효하다는 표시로서 에스트로겐 결핍 개체에서 표지들을 억제할 것으로 예상된다.
이후의 장기 연구는 광자 흡수계의 사용에 의한 뼈 밀도의 직접적인 측정 및 치료와 관련된 골절률의 측정을 포함할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 인간의 뼈 손실을 억제하는데 사용하기 위한 약학 제제.
    상기 식에서, n은 0,1또는 2이고; R및 R1은 독립적으로 수소, 하이드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-아실옥시, C1-C6-알콕시-C2-C6-아실옥시, R3-치환된 아릴옥시, R3-치환된 아로일옥시, R4-치환된 카보닐옥시, 클로로 또는 브로모이고; R2는 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 복소환식 고리이고; R3은 C1-C3알킬, C1-C3-알콕시, 수소 또는 할로이고; R4는 C1-C6-알콕시 또는 아릴옥시이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R은 모두 히드록시이고, n은 0이며, R2는 피페리디노인 약학 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 그의 하이드로클로라이드 염인 약학제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 뼈 손실이 골다공증에 기인한 것인 약학 제제.
  5. 랄옥시펜 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 함유하는 인간의 뼈 손실을 억제하는데 사용하기 위한 약학 제제.
  6. 제5항에 있어서, 랄옥시펜이 하이드로클로라이드 염 형태인 약학 제제.
  7. 제5항에 있어서, 랄옥시펜 또는 제약상 허용되는 그의 염을 50내지 200mg/ 일의 양으로 투여하도록 제조된 약학 제제.
  8. 제5항에 있어서, 50 내지 200mg의 랄옥시펜 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는 약학 제제.
  9. 제5항에 있어서, 경구 투여용으로 제조된 약학 제제.
  10. 제5항에 있어서, 상기 뼈 손실이 골다공증에 기인한 것인 약학 제제.
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