KR100278946B1 - 혈청 콜레스테롤을 저하시키는데 유용한 벤조티오펜 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 동물내의 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 유용한 약제 제조에 있어서의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2 이고;
R은 하이드록실, 메톡시, C1-C7알카노일옥시, C3-C7시클로알카노일옥시, (C1-C6알콕시)-C1-C7알카노일옥시, 치환되거나 비치환된 아로일옥시 또는 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐옥시이고;
R1은 수소, 하이드록실, 클로로, 브로모, 메톡시, C1-C7알카노일옥시, C3-C7사이클로알카노일옥시, (C1-C6알콕시)-C1-C7알카노일옥시, 치환되거나 비치환된 아로일옥시, 또는 치환되거나 비차환된 아릴옥시카르보닐옥시이고;
R2는 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로환상 고리이다.

Description

혈청 콜레스테롤을 저하시키는데 유용한 벤조티오펜
본 발명은 일군의 2-페닐-3-아로일벤조티오펜이 혈청 콜레스테롤을 저하시키는데 유용하다는 발견에 관한 것이다.
모든 포유동물 세포는 세포막의 구조 성분으로서 및 비스테롤계 최종 생성물을 위해 콜레스테롤을 필요로 한다. 그러나, 세포막에서 콜레스테롤을 유용하게 만드는 바로 그 특성, 즉 그의 수불용성으로 인하여 콜레스테롤은 또한 잠재적으로 치명적이다. 콜레스테롤이 부적절한 곳, 예를 들어 동맥의 벽내에 축적되면, 쉽게 이동시킬 수 없고, 그의 존재로 인하여 아테롬성 동맥경화성 플라크가 발생된다. 저밀도 지단백질(LDL)과 결합된 혈청 콜레스테롤의 농도 상승은 아테롬성 동맥경화증의 발생과 진행에 있어서 주요 기여 인자인 것으로 입증되었다.
에스트로겐은 특히 경구 투여했을 때, LDL의 혈장 농도를 저하시키고, 유익한 고밀도 지단백질(HDL)의 혈장 농도를 상승시킨다. 그러나, 장기간의 에스트로겐 치료는 자궁암 및 가능하게는 유방암의 위험성 증가를 포함하는 다양한 질환과 관련되어 많은 여성들은 이러한 치료를 피하여 왔다. 프로게스토겐 및 에스토로겐의 혼합물을 투여하는 것과 같은, 암 발생 위험성을 감소시키기 위해 최근에 제안된 치료 투여법은 환자들에게 허용되지 않는 출혈을 경험하게 한다. 더욱이, 프로게스테론을 에스트로겐과 혼합하면 에스트로겐의 혈청 콜레스테롤 저하 효과를 둔화시키는 것으로 보인다. 에스트로겐 치료와 관련된 바람직하지 못한 심각한 효과로 인해 혈청 LDL에 대해서는 바람직한 효과를 나타내지만 바람직하지 않은 효과를 일으키지 않는 고콜레스테롤혈증에 대한 대체 치료법의 개발이 필요하다.
에스트로겐 수용체와 상호 작용하고(하거나), 소위 항에스트로겐 결합 부위(AEBS, antiestrogen binding site)에 결합하는 항에스트로겐으로서 일반적으로 공지된 화합물을 사용함으로써 상기 필요를 충족시키려는 시도는, 이들 화합물이 일반적으로 작용물질/길항물질 혼합 효과를 나타내고 에스트로겐 치료와 관련된 동일한 부작용을 나타낸다는 사실 때문에 성공이 제한되어 왔다.
본 발명은 에스트로겐 치료와 관련된 부작용 없이 혈청 LDL 수준을 저하시키는 방법을 제공하며, 따라서 고콜레스테롤혈증에 대한 효과적이고 허용될 수 있는 치료법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법에 있어서 활성 성분인 일반식 (Ⅰ)의 2-페닐-3-아로일벤조티오펜 화합물(하기에 나타냄)은 씨. 데이비드 존스(C. David Jones) 및 툴리오 수아레즈(Tulio Suarz)에 의해 피임약으로서 처음 개발된 일군의 화합물에 속한다(1979년 1월 9일자로 허여된 미합중국 특허 제4,133,814호 참조). 이후, 존스는 본발명의 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 이들 화합물 군이 특히 유방암 및 전립선암의 치료에 있어서 항에스트로겐 및 항안드로겐 요법에 유용하다는 사실을 발견하였다(1983년 11월 29일자로 허여된 미합중국 특허 제4,418,068호 참조). 이들 화합물중 하나인 n이 0이고, R 및 R1이 하이드록실이며, R2가 피페리디노 고리인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유방암의 치료를 위해 단기간 동안 임상적으로 실험되었다. 이 화합물이 소위 랄록시펜이다 (이전에는 케옥시펜으로 불리어졌다).
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 혈청 콜레스테롤 수준의 저하를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키기 위한 신규 방법을 제공한다.
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2 이고;
R은 하이드록실, 메톡시, C1-C7알카노일옥시, C3-C7시클로알카노일옥시, (C1-C6알콕시)-C1-C7알카노일옥시, 치환되거나 비치환된 아로일옥시, 또는 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐옥시이고;
R1은 수소, 하이드록실, 할로, 메톡시, C1-C7알카노일옥시, C3-C7시클로알카노일옥시, (C1-C6알콕시)-C1-C7알카노일옥시, 치환되거나 비치환된 아로일옥시, 또는 치환되거나 비차환된 아릴옥시카르보닐옥시이고;
R2는 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로환 고리이다.
또한, 본 발명은 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 유용한 의약의 제조에 있어서의 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 정의에 사용된 일반적인 화학 용어는 그들의 일반적인 의미를 갖는다. 예를 들어, 용어 "알킬"은 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 언급된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 및 경우에 따라서는 보다 고급 동족체와 이성체를 의미한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 의해 결합된 언급된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시 등을 의미하며, 또한 예를 들면 이소프로폭시 및 이소부톡시와 같은 분지쇄 구조도 포함한다.
용어 "C1-C7알카노일옥시"는 기 -O-C(0)-Ra(여기서, Ra는 수소 또는 C1-C6알킬이다)을 의미하며, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시 및 헥사노일옥시 등을 포함하며, 또한, 예를 들면 2,2-디메틸프로파노일옥시 및 3,3-디메틸부타노일옥시와 같은 분지쇄 이성체도 포함한다.
이와 유사하게, 용어 "C4-C7시클로알카노일옥시"는 기 -O-C(0)-(C3-C6시클로알킬)(여기서, C3-C6시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다)을 의미한다.
용어 "(C1-C6알콕시)-C1-C7알카노일옥시"는 기 -0-C(0)-Ra-0-(C1-C6알킬)(여기서, Rb는 결합 (C1-C6알콕시카르보닐옥시) 또는 C1-C6알칸디일이다)을 의미하며, 예를 들면 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시, 메톡시아세톡시, 메톡시프로파노일옥시, 메톡시부타노일옥시, 메톡시펜타노일옥시, 메톡시헥사노일옥시, 에톡시아세톡시, 에톡시프로파노일옥시, 에톡시부타노일옥시, 에톡시펜타노일옥시, 에톡시헥사노일옥시, 프로폭시아세톡시, 프로폭시프로파노일옥시 및 프로폭시부타노일옥시 등을 포함한다.
용어 "비치환되거나 치환된 아로일옥시"는 기 -O-C(0)-아릴을 의미하며, 이때 아릴은 각 경우에 비치환되거나 하이드록실, 할로, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시 치환체로 일치환된 페닐, 나트틸, 티에닐 또는 푸릴기이다.
용어 "비치환되거나 치환된 아릴옥시카르보닐옥시"는 기 -O-C(O)-O-아릴을 의미하며, 이때 아릴은 각 경우에 비치환되거나 하이드록실, 할로, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시 치환체로 일치환된 페닐, 나트틸, 티에닐 또는 푸릴기이다.
용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본 발명은 2-페닐-3-아로일벤조티오펜의 화합물 군에서 선택된 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 유용하다는 발견에 관한 것이다. 본 발명에 의한 치료 방법은 더 낮은 혈청 콜레스테롤 수준을 필요로하는 환자에게 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 치료 방법은 경우에 따라 의학적 치료 및(또는) 예방 치료를 모두 포함한다. 일반적으로, 이들 화합물은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제제화한 다음 정제로 압착시키거나, 또는 편리한 경구 투여용 엘릭서제 또는 용액제로 제제화하거나, 또는 근육내 또는 정맥내 경로로 투여한다. 이들 화합물은경피 투여할 수 있으며, 서방성 투여형 등으로 제제화하기에 매우 적합하다.
일반식 (Ⅰ)의 벤조티오펜은 동물에 있어서 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키며, 사람의 콜레스테롤 수준을 저하시키기에 특히 유용해야 한다. 과도한 혈청 콜레스테롤은 자연적인 과정, 외과적 과정 또는 다른 과정으로 인한 월경 중지 이후의 여성 및 생식선 기형환자에서 발생하는 것과 같은 내인성 에스트로겐의 결핍을 포함하여 다양한 질병과 질환을 일으킬 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 벤조티오펜은 1차 성 표적 조직(primary sex target tissue)에서 통상의 에스트로겐 수용체에 대해 높은 친화도를 나타내는 비스테로이드계 화합물이다. 그러나, 이들 화합물은 상기 조직에서 최소 에스트로겐 반응을 유도하며, 실제로 에스트라디올과 같은 천연 에스트로겐의 강력한 길항 물질로서 작용한다. 다른 구조적으로 구별되는 항에스트로겐 화합물과 대조적으로, 일반식 (Ⅰ)의 벤조티오펜은 혈청 콜레테롤 수준에 대해 에스트로겐 반응을 유도하면서 1차 성 표적 조직에서 전형적인 에스트로겐 반응을 길항할 수 있다. 이러한 이분법은 과콜레스테롤 혈증 치료시에 매우 바람직한 특이적 표적 세포에 대해 선택적 작용물질/길항물질 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 혈청 LDL 수준은 감소시키지만 1차 성표적 조직에 상당한 영향을 끼치지 않는 양의 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키는 방법을 제공한다. 이러한 특징들의 조합으로 인하여 통상적인 에스트로겐 대체 치료시의 바람직하지 못한 효과의 발생 위험이 거의 없이 만성병의 장기간의 치료가 가능하다.
일반식 (Ⅰ)의 벤조티오펜의 생물학적 작용은 복잡하며, 혈액 내에서 검출가능한 모화합물의 존재와는 무관할 수 있다. 본 발명의 바람직한 벤조티오펜인 랄록시펜 (염산염으로서 투여)을 병원에서 사람 환자에 경구 투여한 후, 이들 환자의 혈청에서 모화합물이 검출되지 않았다. 경구 투여후, 이 화합물이 글루쿠론산염 형태로 광범하게 결합된 것으로 측정되었다. 사람 수여자 내에서 생물학적 종점(endpoint)이 전혀 측정되지 않았지만, 이 화합물이 생체이용가능하지 않다는 사실과 관련이 있다.
생물학적 활성을 평가할 수 있는 실험 동물에서 생체이용 결과를 얻기 위한 실험을 행하였다. 동물 연구 결과, 랄록시펜이 동물의 혈장 내에서 광범하게 결합된 경우에 조차 랄록시펜이 3중수소화 (tritiated)-에스트라디올의 자궁 흡수 및 에스트라디올에 대한 정상적인 자궁향성 반응 모두를 최대로 억제시키는 활성이 있었음을 나타내었다. 더욱이, 랄록시펜으로 치료한 사람 한자의 뇨에서 단리된 결합체는 래트에게 정맥내 투여했을 때 상당한 항에스트로겐/항자궁향성 활성을 나타내었으며, 생리 조건에 근접한 온도에서 모화합물과 유사한 방식으로 3중수소화-에스트라디올과 래트 자궁 에스트로겐 수용체와의 상호작용을 억제하였다. 이들 화합물은 4℃ 에서는 결합하지 않기 때문에, 이들 연구 결과는 결합된 화합물이 아마도 β-글루쿠로니다제의 작용에 의해 작용 부위에서 모화합물 형태로 전환될 수 있음을 제시하였다. 이러한 전환은 화합물의 활성에 기여할 수 있다. β-글루쿠로니다제는 상당히 여러 곳에 존재하며(ubiquitous), 활성이 요구될 경우 결합된 화합물을 모형태로 전환시키는데 유용할 것으로 생각된다. 따라서, 일반식 (Ⅰ)의 벤조티오펜의 결합이 반드시 그의 생체이용률에 해를 끼치는 것으로 생각되지는 않는다.
따라서, 본 발명에 의한 치료 방법은 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 효과적인 양의 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여함으로써 실행한다. 본 발명의 방법의 특별한 잇점은 잠재적으로 해롭고 용인될 수 없는 에스트로겐 부작용을 피할 수 있다는 것이다. 본 발명의 방법은 경우에 따라 의학적 치료 및(또는) 예방 치료를 모두 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 일발식 (Ⅰ)의 화합물 및 에스트로겐을 독립적으로 또는 배합하여 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "에스트로겐"은 통상 17 β-에스트라디올인 것으로 믿어지는 천연 작용 분자의 활성 범위에 근접한 임의의 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물의 예로는 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 프레마린(Premarin) (천연 공급원으로부터 단리된 결합 에스트로겐의 시판제제-Ayerst) 등을 들 수 있다. 또한, 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 선택적 작용/길항 특성으로 인해, 이들 배합물도 또한 에스트로겐 단독 치료와 연관된 수반되는 부작용 없이 에스트로겐 치료의 잇점을 제공한다.
본 발명의 바람직한 방법은 n이 0이고, R 및 R1이 독립적으로 하이드록실, C1-C7알카노일옥시, (C1-C6알콕시)-C1-C7알카노일옥시, 비치환되거나 치환된 벤조일옥시, 또는 비치환되거나 치환된 페녹시카르보닐옥시인 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 또한 바람직한 방법은 R 및 R1이 동일한 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 사용을 포함한다. 특정의 R2기도 또한 본 발명의 방법에 사용했을 때 바람직한 특성을 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 바람직한 방법은 R2가 피페리디노 또는 피롤리디노인 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 사용을 포함한다. 특히 바람직한 화합물은 R2가 피페리디노 또는 피롤리디노이고 R 및 R1이 하이드록실인 화합물이다. 가장 바람직한 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 랄록시펜이다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 미합중국 특허 제 4,133,814호 및 제 4,418,068호에 상세히 기술된 바와 같은 확립된 절차에 따라 제조할 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 다양한 유기산과 무기산 및 염기와 함께 산 부가염 및 부가염을 형성하며, 이는 제약 분야에 종종 사용되는 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 염들도 또한 본 발명의 일부이다. 이러한 염을 형성하는데 사용된 전형적인 무기산은 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 차아인산 등이다. 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시알칸산 및 하이드록시알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산과 같은 유기산으로부터 유도된 염도 또한 사용할 수 있다. 대표적인 염에는 아세트산염, 페닐아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 아크릴산염, 아스코르브산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 디니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 메틸벤조산염, o-아세톡시벤조산염, 나프탈렌-2-벤조산염, 브롬화물, 이소부티르산염, 페닐부티르산염, β-하이드록시부티르산염, 부틴-1,4-디오산염, 헥신-1,4-디오산염, 카프르산염, 카프릴산염, 염화물, 신남산염, 시트르산염, 포름산염, 푸마르산염, 글리콜산염, 헵탄산염, 히푸르산염, 락트산염, 말산염, 말레산염, 하이드록시말레산염, 말론산염, 만델산염, 메실산염, 니코틴산염, 이소니코틴산염, 질산염, 옥살산염, 프탈산염, 테레프탈산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 프로피올산염, 프로피온산염, 페닐프로피온산염, 살리실산염, 세바식산염, 숙신산염, 수베르산염, 황산염, 중황산염, 피로황산염, 아황산염, 중아황산염, 설폰산염, 벤젠설폰산염, p-브로모페닐설폰산염, 클로로벤젠설폰산염, 에탄설폰산염, 2-하이드록시에탄설폰산염, 메탄설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 크실렌설폰산염 및 타르타르산염 등이 포함된다.
또한, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 중의 일부는 물, 또는 에탄올과 같은 유기용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 이들 용매화물도 또한 본 발명의 방법에 사용하는 것으로 생각된다.
염을 형성하는데 통상 사용되는 염기는 수산화암모늄 및 알칼리금속 및 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 및 중탄산염 뿐만 아니라, 지방족 및 방향족 아민, 지방족 디아민 및 하이드록시-알킬아민을 포함한다. 부가염을 제조하는데 특히 유용한 염기는 수산화암모늄, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 수산화칼슘, 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌 디아민, 시클로헥실아민 및 에탄올아민이다.
약학적으로 허용되는 염은 일반적으로 본래 화합물에 비해 용해도 특성이 향상되며, 따라서 종종 액제 또는 유액제로서 제제화하기 쉽다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 공지된 방식으로 제조한 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 적합한 불활성 담체와 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 사용하기에 적합한 약학 제제로 제제화하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 활성 성분으로 포함하는, 콜레스테롤 수준을 저하시키기에 적합한 약학 제제에 관한 것이다.
이와같은 약학 제제는 본 기술 분야에 공지되어 있는 절차에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 단독으로 또는 에스트로겐과의 배합물로서 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 조성한 다음, 정제, 캡슐, 현탁제, 분말제 등으로 형성할 수 있다. 이러한 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예는 다음과 같다: 전분, 당, 만니톨 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 중량제; 카르복시메틸 셀룰로오즈 및 다른 셀룰로오즈 유도체, 알긴산염, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 글리세롤과 같은 보습제; 한천(agaragar), 탄산칼슘 및 중탄산나트륨과 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용해지연제; 4급 암모늄 화합물과 같은 재흡수 촉진제; 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 계면활성제; 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡수성 담체; 및 활석, 스테아르산 칼슘 및 마그네슘, 및 고체 폴리에틸 글리콜과 같은 윤활제.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 단독으로 또는 에스트로겐과의 배합물로 간편한 경구투여용의 엘릭서제 또는 액제로서, 또는 예를 들면 근육내, 피하 또는 정맥내 경로에 의한 비경구 투여용으로 적당한 액제로서 제제화할 수도 있다. 또한, 이들 화합물은 단독으로 또는 에스트로겐과의 배합물로 서방성 투여형으로서 제제화할 수도 있다. 이와같이 제제는 활성 성분만을, 바람직하게는 장관 내의 특정 부분에서 가능하게는 장시간에 걸쳐 방출시키도록 구성할 수 있다. 피막, 외피 및 보호 매트릭스를 예를 들면, 중합체 물질 또는 왁스로 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 요구되는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 구체적인 투여량은 질환의 심각성, 투여 경로 및 관련 인자에 따를 것이다. 일반적으로, 허용되는 효과적인 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 1000mg, 보다 전형적으로는 약 50 내지 약 200mg일 것이다. 이러한 투여량은 치료를 요하는 환자에게 매일 1회 내지 약 3회 투여하거나, 또는 혈청 콜레스테롤 수준을 효과적으로 저하시킬 필요가 있을 경우에는 더 자주 투여할 것이다. 일반적으로, 용인되고 효과적인 에스트르겐의 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 4.0mg, 보다 전형적으로는 약 0.1 내지 약 2.0mg일 것이다. 이러한 투여량은 치료를 요하는 환자에게 1일 1회 내지 약 3회, 또는 필요한 경우에는 더 자주 투여한다.
본 발명의 방법은 여성 뿐만 아니라 남성에게도 유용하다. 여성형 유방과 같은 에스트로겐 또는 에스트로겐 작용물질의 여성화 반응을 나타내지 않으면서 남성에게 본 발명이 유익하도록 하기 위해서는 에스트로겐 반응이 실질적으로 없어야 한다. 본 발명의 방법은 특히, 여성, 바람직하게는 에스트로겐-결핍 여성에게 특히 유용하다. 에스트로겐 결핍증은 폐경기와 같이 자연적으로 발생하거나, 또는 외과적으로 발생할 수 있다. 코르티코스테로이드를 장기 투여하고 있거나 장기 투여한 환자 및 생식선 기형환자에게도 또한 본 발명의 방법을 이용할 수 있다.
일반적으로, 피페리디노 고리와 같은 염기성 기를 갖는 약제의 투여시에 통상적인 바와같이 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 산 부가염의 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 이러한 화합물은 노령의 사람 (예를 들면, 폐경기 여성)에게 경구 투여 하는 것이 유익하다.
본 발명의 유용한 경구 투여형의 실례를 하기한다 (이때, "활성 성분"은 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 의미한다).
[캡슐]
경질 젤라틴 캡슐은 하기 제형예 1 내지 5 중 하나를 이용하여 제조한다:
[제형예 1]
상기 성분들을 블렌딩하고, 45 메쉬 U.S 체에 통과시킨 다음, 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
[제형예 2]
[제형예 3]
[제형예 4]
[제형예 5]
[정제]
정제는 하기 제형예 6 또는 7을 이용하여 제조한다:
[제형예 6]
상기 성분들을 블렌딩한 다음 압착시켜 정제를 형성한다.
별법으로, 각각 활성성분 0.1 내지 1000mg을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조한다:
[제형예 7]
활성 성분, 전분 및 셀룰로오즈를 45 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음 충분히 혼합한다. 생성된 분말을 폴리비닐피롤리돈 용액과 혼합한 다음 14 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 제조한 과립을 50 내지 60℃에서 건조시킨 다음 18 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 60 메쉬 U.S. 체에 미리 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고 혼합한 후 타정기 상에서 압착시켜 정제를 얻는다.
[현탁제]
5㎖ 투여량당 0.1 내지 1000mg의 약제를 함유하는 현탁제를 다음과 같이 제조한다:
[제형예 8]
약제를 45 메쉬 U.S 체에 통과시킨 다음, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성시킨다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하여 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 양의 물을 첨가하여 필요한 부피로 만든다.
본 발명의 방법에 사용된 대표적인 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 하기 표 1에 나타나 있다.
하기 시험예는 본 발명의 방법을 예시한다.
[시험 절차]
본 발명의 방법을 예시한 실시예에서, 폐경기 모델을 사용하여 순환 지질에 대한 상이한 치료제의 효과를 측정하였다.
75일된 암컷 스프라그 다울리 래트 (체중 200 내지 225g)를 챨스리버 래보래토리즈(Charles River Laboratories, 미시건주 포티지)로부터 입수하였다. 동물은 챨스 리버 라보래토리즈에서 좌우 난소절제하거나(OVX), 샴(Sham) 외과 수술하고, 1 주일후 선적하였다. 도착하자 마자, 이들을 우리당 3 또는 4마리씩 금속재 현수 우리에 수용한 다음, 1주일 동안 먹이(칼슘 함량: 대략 0.5%)와 물을 자유롭게 접근하도록 공급해주었다. 실내 온도는 22.2±17℃에서 유지하였으며, 최소 상대 습도는 40%였다. 실내의 일광 주기는 각각 주야 12시간씩이었다.
[투여 섭생/조직 수집]
1주일의 환경 순응기가 지난 후(따라서, OVX 2주후), 시험 화합물을 매일 투여하였다. 별도의 언급이 없는 한, 모든 화합물은 1㎖/kg 체중의 용량으로 경구 투여하였다. 17β-에스트라디올을 20% 폴리에틸렌 글리콜 비히클 중 용액으로 피하투여하였고, 17α-에티닐에스트라디올 및 시험 화합물은 별도의 언급이 없는 한 1% 카르복시메틸 셀룰로오즈 또는 20% 시클로덱스트린 중 현탁액으로서 경구 투여하였다. 동물에게 4일간 매일 투여하였다. 이어서, 투여 섭생 동물을 계량하고 케타민: 크실라진 (2:1, v/v) 혼합물로 마취시킨 다음, 심장 천자(cardiac puncture)에 의해 혈액 샘플을 수집하였다. 이어서, 각 동물을 CO2로 질식사시키고, 중앙선 절개를 통해 자궁을 제거한 다음, 습식 중량을 측정하였다.
[콜레스테롤 분석]
혈액 샘플을 실온에서 2시간 동안 응혈시키고, 3000rpm에서 10분간 원심분리하여 혈청을 얻었다. 뵈링거 만하임 다이아그노스틱스(Boehringer Mannheim Diagnostics) 고성능 콜레스테롤 분석법을 이용하여 혈청 콜레스테롤을 측정하였다. 간단히, 콜레스테롤은 콜레스트-4-엔-3-온 및 과산화수소로 산화되었다. 이어서, 과산화수소를 퍼옥시다제의 존재하에 페놀 및 4-아미노페나존과 반응시켜 p-퀴논이민 염료를 생성시키고, 500nm에서 분광학적으로 판독하였다. 이어서, 표준 곡선과 대비하여 콜레스테롤 농도를 계산하였다. 전체 분석값을 바이오멕 자동화 워크스테이션(Biomek Automated Workstation)을 이용하여 자동화하였다.
[자궁 호산구 퍼옥시다제(EPO, Uterine Eosinophil Peroxidase) 분석]
자궁을 효소 분석시까지 4℃에서 방치하였다. 이어서, 0.05% 트리톤 X-100을 함유하는 50mM 트리스 완충액(pH 8.0) 50 부피 내에 균질화시켰다. 트리스 완충액에 0.01% 과산화수소 및 10mM o-페닐렌디아민(최종 농도)을 첨가하자마자, 450nm에서 1분 동안 흡수능의 증가를 모니터하였다. 자궁내의 호산구의 존재는 화합물의 에스트로겐 활성의 표시이다. 반응 곡선의 초기 직선 상에서 15초 간격으로 최대 속도가 측정되었다.
[화합물 공급원]
17β-에스트라디올, 17α-에티닐 에스트라디올 및 타목시펜은 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co., 미저리주 세인트 루이스)에서 구입하였다.
[실험군]
모든 실험군에 5 또는 6마리의 동물을 포함시켰다.
<혈청 콜레스텔로에 대한 랄록시펜의 영향>
대조 처리 결과는 하기 표 1에 나타냈다. 요약하면, 래트를 난소절제시키면 무손상 비히클 처리 대조군에 비해 혈청 콜레스테롤이 증가되었다. 에티닐 에스트 라디올(EE2)의 경구 활성형으로 투여된 에스트로겐은 용량 의존 방식으로 혈청 콜레스테롤을 감소시켰지만, 또한 100 ㎍/kg/일로 투여했을 때 자궁 중량을 무손상 래트에 근접하게 하는 자궁 자극 작용을 나타냈다. 결과는 5 내지 6마라 래트로부터 얻은 측정값의 평균±평균의 표준 오차로서 기록한다.
이들 연구에서, 염산염으로서 투여된 랄록시펜은 또한 용량 의존 방식으로 혈청 콜레스테롤을 감소시켰지만, 단지 이들 동물에서는 난소절제된 대조군에 대해서만 자궁 중량이 최소로 증가되었다. 랄록시펜의 효과를 하기 표 2에 나타냈다. 따라서, 각각의 점수는 5 내지 6마리 래트의 반응을 반영한 것이며, 이러한 모델에 있어서의 랄록시펜에 대한 전형적인 용량 반응 곡선을 나타낸다. 결과는 평균±평균의 표준 오차로서 기록한다.
랄록시펜을 염산염으로서 단독으로 또는 17β-에스트라디올과 함께 투여하였다. 랄록시펜만으로 처리한 래트의 자궁 중량은 자궁절제 대조군보다 조금 더 무겁고, 무손상 대조군의 중량의 근접한 17β-에스트라디올 처리 래트의 중량보다는 훨씬 더 적다. 역으로, 랄록시펜 처리는 자궁절제된 래트에서 혈청 콜레스테롤을 실질적으로 감소시켰다. 17β-에스트라디올과 함께 투여한 경우, 17β-에스트라디올은 혈청 콜레스테롤에 대한 랄록시펜의 효과를 감시할 수 있을 만큼 감소시키지 못하였다. 결과를 하기 표 3에 나타냈다.
혈청 콜레스테롤을 저하시키는 랄록시펜의 능력을 타목시펜 (시그마, 미저리주 세인트 루이스)의 능력과 비교하였다. 몇몇 암의 치료시에 현재 사용되고 있는 널리 공지된 항에스트로겐인 타목시펜은 혈청 콜레스테롤을 저하시키는 것으로 나타났다 [참조: 러브(Love, R.) 등 J. Nat. Can. Inst. 82, 1327-1332(1990)]. 상기 평가에서와 같이, 투여량 범위의 랄록시펜 및 타목시펜을 자궁절제된 래트에 경구 투여하였다. 2가지 약물이 모두 자궁 중량 증가에 의해 확인되는 바와 같이, 적당한 자궁향성 활성만을 나타내면서 혈청 콜레스테롤을 저하시키는 능력을 나타냈지만, 몇몇 조직학적 파라미터를 비교하면 상기 약물들로 처리된 래트들 사이에서 현저한 차이가 있었다. 이들 데이터를 하기 표 4 및 표 5에 나타냈다.
상피 높이의 증가는 치료제의 에스트로겐성의 표지이며, 자궁암의 발명률 증가와 관련될 수 있다. 랄록시펜을 상기한 바와 같이 투여했을 때, 자궁절제된 대조군에 비해 상피 높이가 통계적으로 측정가능하게 증가하지 않았다. 이 결과는 타목시펜 및 에스트로겐을 사용했을 때 나타난 결과와 대조적이다. 주어진 모든 투여 용량에서, 타목시펜은 무손상 래트에서와 동등하게 상피 높이를 증가시켰다. 에스트라디올로 처리한 경우 상피높이는 무손상 래트보다 더 두껍게 증가하였다.
자궁내로 호산구 침투의 부작용을 평가함으로써 에스트로겐성을 또한 평가하였다. 랄록시펜은 자궁절제 래트의 기질층(stromal layer)에서 관찰된 호산구의 수를 증가시키지 않은 반면, 타목시펜은 실질적으로 반응을 증가시켰다. 에스트라디올은 예견한 바와 같이 호산구 침투를 크게 증가시켰다.
지질 및 자궁근층의 두께에 대한 랄록시펜과 타목시펜의 효과는 차이가 거의 없거나 전혀 없었다. 이들 두가지 약물은 모두 이들 측정값을 증가시켰지만, 이러한 증가는 에스트로겐의 효과보다는 훨씬 적었다.
모두 4가지 파라메타의 수집 결과인 에스트로겐성의 총 점수는 랄록시펜이 타목시펜보다 실질적으로 에스트로겐성이 작음을 보여준다.
상술한 바와 같은 래트 분석에 일반식 (Ⅰ)의 다른 화합물도 또한 경구 투여하였다. 표 6은 1mg/kg 투여량의 몇몇 화합물의 효과를 혈청 콜레스테롤의 감소%, 자궁 중량 증가% 및 EPO 활성으로 기록한 것이고, 표 7은 이와 같은 분석에서 화합물 32 및 33의 투여량을 변화시킨 효과를 기록한 것이다.

Claims (3)

  1. 활성 성분으로서 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 콜레스테롤 수준 저하용 약학 제제.
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2 이고; R은 하이드록실, 메톡시, C1-C7알카노일옥시, C3-C7시클로알카노일옥시, (C1-C6알콕시)-C1-C7알카노일옥시, 치환되거나 비치환된 아로일옥시, 또는 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐옥시이며; R1은 수소, 하이드록실, 할로, 메톡시, C1-C7알카노일옥시, C3-C7시클로알카노일옥시, (C1-C6알콕시)-C1-C7알카노일옥시, 치환되거나 비치환된 아로일옥시, 또는 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐옥시이며; R2는 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로환 고리이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 랄록시펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 약학 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물인 랄록시펜 염산염인 약학 제제.
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