PT771201E - Metodos para inibir a hiperplasia endometrica primaria - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "MÉTODOS PARA INIBIR A fflPERPLASIA ENDOMÉTRICA PRIMÁRIA" A mucosa uterina (endométrio) é constituída por tecido, vasos sanguíneos e glândulas que aumentam de tamanho quando são estimuladas pela hormona estrogénio. Em mulheres com ciclos menstruais normais, a variação hormonal induz o crescimento e muda do endométrio em cada mês. Se houver fertilização, o endométrio sustenta o embrião em desenvolvimento.
No caso de níveis de estrogénio continuadamente elevados, o endométrio permanece na sua fase de crescimento durante todo o tempo, originando uma abundância excessiva de tecido endométrico ou hiperplasia endométrica. O crescimento excessivo do endométrio é frequentemente um estado benigno, mas pode ser também um precursor do cancro endométrico. Devido a este risco, os médicos aconselham as mulheres a evitar uma terapia prolongada com estrogénio, a qual pode provocar um crescimento endométrico excessivo, e a procurar tratamento imediato para estados que provocam uma produção excessiva de estrogénio. A estimulação contínua do endométrio com estrogénio sem os efeitos equilibrantes da hormona progesterona leva ao crescimento endométrico excessivo e, potencialmente, ao cancro endométrico. Este problema pode surgir quando alguém inicia a terapia de substituição de estrogénio após a menopausa sem a administração de progesterona; quando alguém é consideravelmente obeso, já que a gordura corporal em excesso origina um aumento da produção de estrogénio; ou quando alguém sofre de uma enfermidade, tal como a doença de ovário poliquístico, que impede o organismo de manter um equilíbrio hormonal apropriado. A maioria dos casos de carcinoma endométrico está relacionada com uma lesão precursora designada "hiperplasia endométrica". A classificação da hiperplasia endométrica baseia-se na existência ou ausência de atipia citológica, na presença de displasia e no grau de complexidade do padrão arqui-tectural. A atipia citológica é o critério mais vaticinador para a probabilidade de progressão até carcinoma.
Na hiperplasia simples ou cística com a presença de atipia citológica há cerca de 8% de probabilidade de progressão até cancro. No caso da hiperplasia complexa ou adenomatosa com a presença de atipia citológica, a probabilidade é de 29%. Quando não existe atipia citológica, a proporção de progressão é de 1% para a hiperplasia simples e de 3% para a hiperplasia complexa.
Os ginecologistas diagnosticam a doença através da análise de tecido endométrico obtido por biopsia ou por um procedimento designado de D&C (dilatação e curetagem), o qual envolve a dilatação do colo e a utilização de um instrumento curvo e afiado para raspar para fora todo o endométrio. Nenhum destes procedimentos é realizado rotineiramente. Em vez disso, os médicos recomendam-nos para pessoas que possuam sintomas de crescimento endométrico excessivo ou que estão em risco de o desenvolver, incluindo as mulheres em pós-menopausa sujeitas a terapia de estrogénio e mulheres obesas ou que possuam problemas de fertilidade.
Os médicos baseiam as suas decisões relativamente ao tratamento em diversos factores. Primeiro, estes examinam as células obtidas na biopsia ou D&C. Se as células são normais mas simplesmente sobre-abundantes, a possibilidade de vir a desenvolver cancro no futuro é menos provável do que quando as células são atípicas, exibindo núcleos dilatados e outras características invulgares. Nalguns dos casos, a D&C revelará a presença de cancro. A idade da mulher e o seu desejo de ter filhos são também factores a ter cm linha dc conta. Alguns médicos aconselham as mulheres em pós-meno-pausa com crescimento endométrico excessivo a sujeitar-se a histerectomias (cirurgia para remover o útero) mesmo nos casos em que as células endométricas não são atípicas. Outros utilizam tratamentos mais moderados, incluindo a D&C (a qual pode ser uma ferramenta terapêutica bem como de diagnóstico) ou a terapia hormonal. Os médicos raramente recomendam as histerectomias para mulheres mais jovens a não ser que se esteja perante um cancro ou quando as células endométricas são extremamente atípicas.
As mulheres nas quais o crescimento endométrico excessivo é uma consequência da terapia de estrogénio deverão acrescentar progesterona aos seus regímenes de hormonas durante os últimos 12 dias de cada mês. Após 6 meses deste tratamento, o médico recolherá outra amostra endométrica. Nos casos em que a hiperplasia permaneça presente, a mulher poderá interromper o estrogénio ou tomar ambos, o estrogénio e a progesterona, ao longo do mês. Se o crescimento excessivo persistir, poderá ser necessário realizar uma histerectomia.
No entanto, os problemas existentes com as terapias actuais revelam a necessidade de um método novo para inibir a hiperplasia endométrica primária e a sua progressão até ao cancro endométrico. A presente invenção proporciona a utilização de um composto de
fórmula I -4-
*
em que R1 e R3 são independentemente hidrogénio, -CH3,
O O
II II - C-(alquil Ci-Cô) ou - C-Ar, em que Ar é fenilo opcionalmente substituído; R2 é seleccionado a partir do grupo consistindo de pirrolidino, hexametilenoimino e piperidino; e dos seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para a produção de um medicamento para inibir a hipeiplasia endométrica primária.
Breast Câncer Res. Treat., vol. 2, n° 3, 1982, Países Baixos, página 279; Jones, D. et al.: "LY 156785: A unique antiestrogen displaying high affinity for estrogen receptors, negligible estrogenic activity and near-total estrogen antagonism in-vivo" (veja-se o resumo n° 12; linhas 19-21) revela que o raloxifeno (=LY 156785) provocou o retomo do útero hipertrofiado por estrogénio de uma maneira semelhante à obtida através da suspensão do tratamento com estradiol. A presente invenção relaciona-se com a descoberta de que um grupo especial de 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos (benzotiofenos), os de fórmula I, que é proveitoso para inibir a hiperplasia endométrica primária.
Os tratamentos terapêutico e profilático proporcionados pela -5-
% < t presente invenção são postos em prática administrando a um ser humano necessitado daqueles, uma dose de um composto de fórmula I ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, que seja eficaz para inibir a hiperplasia endométrica primária ou os seus sintomas. 0 termo "inibir" inclui o seu significado geralmente aceite o que abrange a inibição, prevenção, controlo ou abrandamento, paragem ou inversão da progressão, gravidade ou de um sintoma resultante. Como tal, a presente utilização abrange a terapêutica médica e/ou a administração profilática, consoante for apropriado. 0 raloxifeno é um composto preferido da presente invenção e corresponde ao sal cloridrato de um composto de fórmula I, em que R1 e R3 são hidrogénio e R é piperidinilo.
De um modo geral, pelo menos um composto de fórmula I é formulado com excipientes, diluentes ou veículos comuns e prensado em comprimidos, ou formulado como elixires ou soluções para administração oral apropriada, ou administrado por via intramuscular ou intravenosa. Os compostos podem ser administrados por via transdérmica e podem ser formulados em formas de dosagem de libertação sustentada e semelhantes.
Os compostos utilizados nos métodos da presente invenção podem ser produzidos segundo procedimentos estabelecidos, tais como os especificados nas Patente dos Estados Unidos Números 4.133.814, 4.418.068 e 4.380.635. De um modo geral, o processo inicia-se com um benzo[b]tiofeno possuindo um grupo 6-hidroxilo e um grupo 2-(4-hidroxifenilo). O composto de partida é protegido, adiado e desprotegido para produzir os compostos de fórmula I. Nas patentes dos Estados Unidos acima referidas são dados exemplos da preparação de tais compostos. O termo "opcionalmente substituído" inclui fenilo e fenilo mono ou dissubstituído com alquilo Q-Ce, alcoxilo C1-C4, hidroxilo, nitro, cloro, flúor ou tri(cloro ou fluoro)metilo.
Os compostos utilizados nos métodos da presente invenção formam sais de adição de ácido e base farmaceuticamente aceitáveis com uma grande diversidade de ácidos e bases orgânicos e inorgânicos e abrangem os sais fisiologicamente aceitáveis que são frequentemente utilizados em química farmacêutica. Tais sais fazem também parte da presente invenção. Os ácidos inorgânicos típicos utilizados para produzir tais sais incluem o clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, hipofosfórico e semelhantes. Podem ser também utilizados os sais derivados de ácidos orgânicos, tais como os ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos no fenilo, ácidos hidroxialcanóicos e hidroxialcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, desta forma, o acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, brometo, isobutirato, fenilbutirato, β-hidroxibutirato, butino-l,4-dioato, hexino-l,4-dioato, caprato, aprilato, cloreto, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, teraftalato, fosfato, mono-hidrogeno-fosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bissulfato, pirossulfato, sulfito, bissulfito, sulfonato, benzenossulfonato, p-bromofenil-sulfonato, clorobenzenossulfonato, etanossulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, metanossulfonato, naftaleno-1 -sulfonato, p-toluenossulfonato, xilenossulfonato, tartarato e semelhantes. Um sal preferido é o sal cloridrato. -7-
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são tipicamente obtidos fazendo reagir um composto de fórmula I com um excesso ou uma quantidade equimolar de ácido. Os reagentes são geralmente combinados num solvente mútuo, tal como éter dietílico ou benzeno. Normalmente, o sal precipita num período de uma hora a 10 dias e pode ser isolado por filtração ou o solvente pode ser eliminado por processos convencionais.
As bases geralmente utilizadas para a produção de sais incluem o hidróxido de amónio e os hidróxidos de metais alcalino e alcalino-terrosos bem como aminas alifáticas e primárias, secundárias e terciárias, diaminas alifáticas. As bases especialmente proveitosas na preparação de sais de adição incluem o hidróxido de amónio, carbonato de potássio, metilamina, dietilamina, etilenodiamina e ciclo-hexilamina.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis possuem características de solubilidade geralmente melhoradas relativamente ao composto a partir do qual são obtidos, pelo que são frequentemente mais apropriados para serem formulados como líquidos ou emulsões.
As formulações farmacêuticas podem ser preparadas por procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos podem ser formulados com excipientes, diluentes ou veículos comuns e transformados em comprimidos, cápsulas, suspensões, pós e semelhantes. Os exemplos de excipientes, diluente e veículos apropriados para tais formulações incluem os seguintes: agentes de enchimento e diluentes tais como amido, açúcares, manitol e derivados silícicos; agentes ligantes tais como carboximetilcelulose e outros derivados da celulose, alginatos, gelatina e polivinilpirrolidona; humectantes tais como glicerol; desintegrantes tais como carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; agentes retardantes da dissolução tais como parafina; aceleradores da reabsorção tais como compostos de amónio quaternário; tensioactivos tais como álcool cetílico, monoestearato de glicerol; veículos adsorventes tais como caulino e bentonite; e lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio e magnésio e polietilglicóis sólidos.
Os compostos podem ser também formulados como elixires ou soluções para administração oral apropriada ou como soluções apropriadas para administração parentérica, por exemplo, pelas vias intramuscular, subcutânea ou intravenosa. Adicionalmente, os compostos são perfeitamente apropriados para a formulação em formas de dosagem de libertação sustentada e semelhantes. As formulações podem ser desenvolvidas para que libertem o ingrediente activo apenas ou preferencialmente num local particular do tracto intestinal, possivelmente ao longo de um período de tempo. Os revestimentos, envelopes e matrizes de protecção podem ser feitas, por exemplo, de substâncias poliméricas ou ceras. A dosagem específica de um composto de fórmula I necessária para inibir a hiperplasia endométrica primária ou os seus sintomas, segundo a presente invenção, dependerá da gravidade do caso, via de administração e factores relacionados que serão decididos pelo médico assistente. De um modo geral, as doses diárias aceites e eficazes serão de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg/dia e mais tipicamente de cerca de 50 a cerca de 200 mg/dia. Tais dosagens serão administradas ao paciente carenciado destas, de uma a cerca de três vezes ao dia, ou com uma maior frequência se tal for necessário, e por um período de tempo suficiente para tratar ou prevenir eficazmente a doença ou os seus sintomas. É normalmente preferido administrar um composto de fórmula I na forma de um sal de adição de ácido, como é habitual na administração de fármacos possuindo um grupo básico, como é o caso do grupo piperidino. Para tais propósitos estão disponíveis as seguintes formas de dosagem oral.
Formulações
Nas formulações que se seguem, "Ingrediente activo" refere-se a um composto de fórmula I.
Formulação 1: Cápsulas de gelatina Cápsulas de gelatina dura são preparadas utilizando o seguinte:
Quantidade (mg/cápsula) 0,1 -1000 0-650 0-650 0-15
Ingrediente
Ingrediente activo Amido, NF Amido, pó fluidificável Silicone fluido 350 centistokes
Os ingredientes são misturados, passados através de um peneiro de malha N° 45 (Estados Unidos) e empacotados em cápsulas de gelatina dura.
Os exemplos de formulações específicas de raloxifeno para cápsulas que foram produzidas incluem as apresentadas abaixo:
Formulação 2: Cápsula de raloxifeno
Quantidade (mg/cápsula) 1 112 225,3 1,7
Ingrediente
Raloxifeno
Amido, NF
Amido, pó fluidificável
Silicone fluido 350 centistokes
Formulação 3: Cápsula de raloxifeno
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifeno 5 Amido, NF 108 Amido, pó fluidificável 225,3 Silicone fluido 350 centistokes 1,7
Formulação 4: Cápsula de raloxifeno
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifeno 10 Amido, NF 103 Amido, pó fluidificável 225,3 Silicone fluido 350 centistokes 1,7
Formulação 5: Cápsula de raloxifeno
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifeno 50 Amido, NF 150 Amido, pó fluidificável 397 Silicone fluido 350 centistokes 3,0
As formulações específicas anteriores podem ser modificadas de acordo com as variações razoáveis proporcionadas.
Uma formulação para comprimidos é preparada utilizando os ingredientes abaixo:
Formulação 6: Comprimidos
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 0,1 -1000 Celulose, microcristalina 0-650 Dióxido de silício, fumado 0-650 Estearato ácido 0-15
Os ingredientes são misturados e prensados para produzir comprimidos. Altemativamente, comprimidos contendo cada um entre 0,1 - 1000 mg de ingrediente activo são produzidos como se descreve abaixo: Formulação 7: Comorimidos Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente activo 0,1 -1000 Amido 45 Celulose, microcristalina 35 Polivinilpirrolidona 4 (solução a 10% em água) Carboximetilcelulose de sódio 4,5 Estearato de magnésio 0,5 Talco 1
Passa-se o ingrediente activo, o amido e a celulose através de um peneiro de malha N° 45 (Estados Unidos) e mistura-se minuciosamente. Mistura-se a solução de polivinilpirrolidona com os pós resultantes a passa-se através de um peneiro de malha N° 14 (Estados Unidos). Os grânulos assim obtidos são secos a 50°-60°C e passados através de um peneiro de malha N° 18 (Estados Unidos). Adiciona-se o carboximetilamido de sódio, o estearato de magnésio e o -12- i'
talco, previamente peneirados através de um peneiro de malha N° 60 (Estados Unidos), aos grânulos, os quais, após serem misturados, são prensados numa máquina para se obterem comprimidos.
Suspensões contendo cada uma entre 0,1 - 1000 mg de ingrediente activo por 5 ml de dose são produzidas da seguinte forma:
Formulação 8: Suspensões
Ingrediente Quantidade (mg/5 mL) Ingrediente activo 0,1 -1000 mg Carboximetilcelulose de sódio 50 mg Xarope 1,25 mg Solução de ácido benzóico 0,10 mL Aroma q.b. Corante q.b. Água purificada até 5 mL O ingrediente activo é passado através de um peneiro de malha N° 45 (Estados Unidos) e misturado com a carboximetilcelulose de sódio e o xarope para produzir uma massa suave. Dilui-se a solução de ácido benzóico, o aroma e o corante com água e adiciona-se mantendo sob agitação. Em seguida adiciona-se a quantidade suficiente de água para perfazer ao volume requerido.
ENSAIOS ENSAIO 1 I. Cultura Primária
Tecidos de lesões de endométrio humano ou animal são recolhidos e mantidos in vitro como culturas primárias. Espécimes cirúrgicos sao forçados a passar através de uma malha ou peneiro estéril ou, alternadamente, destrinçados ou digeridos do tecido circundante para produzir uma suspensão de células individuais. Alternadamente, são feitas culturas a partir dos tecidos removidos. As células são mantidas em meios de cultura contendo soro e antibióticos. A velocidade de crescimento na presença e ausência de estrogénio é determinada. As respostas de proliferação das culturas in vitro são avaliadas após tratamento com estrogénio, progestinas e compostos de fórmula I. Os níveis dos receptores de hormonas esteróidais são avaliados para determinar se as características importantes das células são mantidas in vitro. São utilizados tecidos de 1-10 pacientes. Na ausência de uma resposta de proliferação, os efeitos estrogénico e anti-estrogénico são avaliados verificando a activação transcricional de genes regulados pelo estrogénio. II. Culturas Contínuas
Culturas contínuas de células endométricas modificadas reflectivas da hiperplasia e/ou carcinoma endométrico são mantidas em cultura. As células contendo receptores de estrogénio (tais como as da linhagem Ishikawa) são avaliadas para a respectiva proliferação em resposta ao estrogénio e a compostos da Fórmula I. O grau de resposta é avaliado verificando a transcrição de genes que se sabem ser regulados pelo estrogénio/anti-estrogénio tal como o receptor da progesterona, PS2 e outros. ENSAIO 2 T. Modelos Animais Induzidos - O carcinoma e hiperplasia uterino é induzido através de injecções de substâncias estrogénicas, tais como ο 17-β- estradiol ou DES, durante o desenvolvimento neonatal. A presença de hiperplasia ou carcinoma no animal adulto é confirmada por biopsia de animais afectados e/ou sacrifício e biopsia de animais singénicos identicamente tratados. Após a avaliação das lesões, os animais afectados são tratados com estrogénio, compostos de fórmula I ou progestinas, durante 1-8 semanas. Após o tratamento, as lesões dos animais sobreviventes são examinadas para avaliar a progressão, regressão ou estase. II. Modelos de xenoenxerto - Implantação de lesões endométricas obtidas a partir de seres humanos ou outros animais ou de células modificadas obtidas a partir de culturas em roedores imunodeficientes.
Tecidos obtidos a partir de lesões endométricas são implantados no peritoneu ou sob a pele de roedores do sexo feminino, sexualmente maduros, castrados e com o sistema imunológico comprometido. Estrogénio exógeno é fornecido para induzir o crescimento do tecido enxertado. Nalguns casos as células endométricas recolhidas são cultivadas in vitro antes da implantação. Um tratamento com estrogénios, um composto de fórmula I ou veículo é fornecido diariamente por lavagem gástrica, ao longo de 3-16 semanas. Após o tratamento, os implantes são avaliados para verificar a existência de crescimento ou regressão. Na altura do sacrifício, os úteros são recolhidos para avaliar o estado do endométrio intacto. ENSAIO 3 São seleccionadas de cinco a cinquenta mulheres para o estudo clínico. As mulheres sofrem de hiperplasia endométrica primária ou, caso contrário, são saudáveis. O estudo inclui um grupo de controlo de placebo, i.e., as mulheres são divididas em dois grupos, a um deles é administrado um composto -15- de fórmula I como substância activa e ao outro placebo. Às mulheres no grupo teste foram administrados de 50-200 mg de fármaco por dia, por via oral. Esta terapia foi mantida durante 3-12 meses. São mantidos registos rigorosos relativamente ao número e gravidade dos sintomas em ambos os grupos e estes resultados são comparados no final do estudo. Os resultados são comparados entre membros de cada grupo, sendo ainda os resultados obtidos para cada paciente comparados com os sintomas assinalados por cada paciente antes do início do estudo. A utilidade dos compostos de fórmula I é ilustrada pelo impacto positivo em pelo menos um dos ensaios acima descritos.
Lisboa, 19 de Abril de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA i
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de um composto de fórmula(I) em que R1 e R1 são independentemente hidrogénio, -CH3, O - C-(alquil Cj-Cô) ou - C-Ar, em que Ar é fenilo opcionalmente substituído; R2 é seleccionado a partir do grupo consistindo de pirrolidino, hexametilenoimino e piperidino; e de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para inibir a hiperplasia endométrica primária.
- 2. A utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que o citado composto é o seu sal cloridrato. 1 A utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que a citada administração é profilática. -2-
- 4. A utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que o -2-ou o seu sal cloridrato. Lisboa, 19 de Abril de 2001ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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