ES2197207T3 - Uso de derivados de 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos para la manufactura de un medicamento para curar huesos y reparar fracturas oseas. - Google Patents

Abstract

METODO PARA FACILITAR LA CICATRIZACION OSEA Y CURACION DE FRACTURAS QUE SUPONE LA ADMINISTRACION A UN SER HUMANO QUE LO NECESITE DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN COMPUESTO QUE TIENE LA FORMULA (I) EN LA QUE R{SUP,1} Y R{SUP,3} SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, -CH{SUB,3}, (A) O (B), DONDE AR ES OPCIONALMENTE UN SUSTITUTIVO DE FENIL; R{SUP,2} SE SELECCIONA ENTRE EL GRUPO INTEGRADO POR PIRROLIDINA, HEXAMETILENEIMINO, Y PIPERIDINO; O UN COMPUESTO SALINO O SOLVATO DE LO ANTERIOR ACEPTABLE FARMACEUTICAMENTE.

Description

Uso de derivados de 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos para la manufactura de un medicamento para curar huesos y reparar fracturas óseas.

Aproximadamente 20-25 millones de mujeres y un número creciente de hombres tienen fracturas vertebrales detectables, habiéndose dado cuenta de aproximadamente 250.000 fracturas de cadera adicionales al año sólo en EE.UU. El último caso está asociado con una mortalidad del 12% en los dos primeros dos años y con un 30% de pacientes que requieren cuidado de enfermeras en el domicilio después de la fractura. Si bien esto es ya significativo, se espera que aumenten las consecuencias económicas y médicas de la convalecencia debidas a un curado lento o imperfecto de estas fracturas de hueso. Si bien hay en desarrollo varias terapias prometedoras (bisfosfonatos, Tamoxifeon, etc.) para prevenir pérdida ósea con la edad y reducir así la probabilidad de que se produzcan fracturas debilitantes, estas terapias no están indicadas para el tratamiento una vez que se ha producido la fractura.

Se han presentado estrógenos (Bolander y otros, 16ª Asamblea Anual de la Orthopedic Research Society, 1992) para mejorar la calidad de la curación apendicular de fracturas. Por tanto, la terapia sustitutiva de estrógenos parecería ser un método para el tratamiento de la reparación de fracturas, como en la osteoporosis postmenopáusica. Sin embargo, la aceptación por el paciente de la terapia con estrógenos es relativamente mediocre debido a sus efectos secundarios, incluida la reanudación de ménstruos, mastodinia, un mayor riesgo de cáncer uterino, un riesgo incrementado de cáncer de mama y el uso concomitante de progestágenos. Además, probablemente los hombres tengan objeciones al tratamiento con estrógenos. Evidentemente hay necesidad de una terapia que fuera beneficiosa para los pacientes que hayan sufrido fracturas óseas debilitantes y que tuviera una mayor aceptación por el paciente.

El documento EP-A-0584952 describe el ralixofeno y compuestos afines para uso en el tratamiento o la prevención de la osteoporosis por inhibir la pérdida ósea.

Esta invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I)

1

en la que R^{1} y R^{2} son, independientemente, hidrógeno, - CH_{3},

\gdef\hhh{-}

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ O \+ O\cr  \+ || \+ ||\cr     -   
 \hspace{-2mm} \+ C   -     (alquilo
C _{1\hhh 6} ) \quad o  \quad
   -    \hspace{-2mm}  \+ C  -  Ar,
siendo Ar fenilo opcionalmente 
sustituido;\cr}

R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por pirrolidino, hexametilenimino y piperidino, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, para la manufactura de un medicamento para reparar terapéutica o profilácticamente fracturas de hueso antes de requerir cirugía o se dañe el hueso.

La presente invención concierne al descubrimiento de que un grupo seleccionado de 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos (benzotiofenos), los de fórmula I, son útiles para facilitar la curación de huesos y la reparación de fracturas. El raloxifeno y algunos análogos seleccionados son reguladores nucleares que comparten con los estrógenos ciertos efectos fisiológicos, en particular en la homeoestasis ósea, pero que están esencialmente exentos de los efectos de los estrógenos sobre el útero y las mamas. Además, el raloxifeno tiene un potencial muy reducido respecto a los estrógenos de feminización en hombres.

El raloxifeno es un compuesto preferido de esta invención y es la sal hidrocloruro de un compuesto de fórmula I en el que R^{1} y R^{3} son hidrógeno y R^{2} es 1- piperidinilo.

Generalmente, se formula al menos un compuesto de fórmula I con excipientes, diluyentes o vehículos comunes y se comprimen para obtener comprimidos, o se formulan como elixires o soluciones para una conveniente administración oral, o se administran por vía intramuscular o intravenosa. Los compuestos se pueden administrar transdérmicamente y pueden formularse en formas de dosificación de liberación sostenida y otras similares.

Los compuestos usados en la invención pueden hacerse de acuerdo con procedimientos establecidos, tales como los detallados en las patentes U.S.^{nos}. 4.133.814, 4.418.068 y 4.380.635. Por lo general, el proceso empieza con un benzo[b]tiofeno que tiene un grupo 6-hidroxilo y un grupo 2-(4- hidroxifenilo). El compuesto de partida se protege, acila y desprotege para formar los compuestos de fórmula I. En las patentes U.S. antes consideradas se dan ejemplos de la preparación de tales compuestos. El término ``fenilo opcionalmente sustituido'' incluye fenilo y fenilo sustituido una vez o dos veces con alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitro, cloro, flúor o tri(cloro o fluoro)metilo.

Los compuestos usados en esta invención forman sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas y entre ellas están incluidas las sales fisiológicamente aceptables que se usan a menudo en química farmacéutica. Entre los típicos ácidos usados para formar sales están incluidos los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. También pueden usarse sales derivadas de ácidos orgánicos tales como ácidos alifáticos monocarboxílicos y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. El grupo de estas sales farmacéuticamente aceptables incluye sales acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxi- benzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato, butino-1,4-dioato, hexino -1,4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, meta- fosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenil- propionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, cloro-bencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato y similares. Una sal preferida es la sal hidrocloruro.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se forman típicamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Por lo general los reactivos se combinan en un disolvente común tal como dietil éter o benceno. Normalmente la sal precipita de la solución en un tiempo de aproximadamente 1 hora a 10 días y se puede aislar por filtración, o el disolvente se puede eliminar por medios convencionales.

El grupo de bases comúnmente usadas para la formación de sales incluye hidróxido amónico e hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, carbonatos así como aminas alifáticas y primarias, secundarias y terciarias, diaminas alifáticas. Entre las bases especialmente útiles en la preparación de sales de adición están incluidas hidróxido amónico, carbonato potásico, metilamina, dietilamina, etilendiamina y ciclohexilamina.

Por lo general, las sales farmacéuticamente aceptables tienen unas características de solubilidad acrecentadas en comparación con el compuesto del que derivan y, por ello, con frecuencia son más susceptibles de formulación como líquidos o emulsiones.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos se pueden formular con excipientes, diluyentes o vehículos comunes y se les puede dar la forma de comprimidos, cápsulas o polvos, etc. Entre los ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para tales formulaciones están incluidos los siguientes: cargas y extensores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados celulósicos, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como carbonato cálcico y bicarbonato sódico; agentes para retardar la disolución tales como parafina; aceleradores de resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes de superficie tales como alcohol cetílico, monoestearato de gliceriol; vehículos adsorbentes tales como talco, estearato de calcio y magnesio y polietilglicoles sólidos.

Los compuestos se pueden formular también como elixires o soluciones para una conveniente administración oral o como soluciones apropiadas para administración parenteral, por ejemplo por las vías intramuscular, subcutánea o intravenosa. Además, los compuestos son adecuados para la formulación como formas de dosificación de liberación sostenida y similares. Las formulaciones pueden constituirse de manera que liberen el ingrediente activo sólo o preferiblemente en una parte particular del tracto intestinal, posiblemente a lo largo de un período de tiempo. Los revestimientos, envoltorios y matrices protectoras pueden hacerse de, por ejemplo, sustancias polímeras o ceras.

La dosis particular de un compuesto de fórmula I requerida para facilitar la curación de huesos y la reparación de fracturas, de acuerdo con esta invención, dependerá de la severidad de la dolencia, la vía de administración y de factores afines y la decidirá el médico que atiende al paciente. Generalmente, las dosis diarias aceptadas y efectivas serán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg/día y, más típicamente, de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/día. Tales dosis se administrarán a un sujeto que lo necesita de una vez o en 3 veces al día, o más frecuentemente según sea necesario y durante un tiempo adecuado para tratar efectivamente al paciente.

Usualmente se prefiere administrar un compuesto de fórmula I en forma de una sal ácida como se acostumbra en la administración de productos farmacéuticos que presentan un grupo básico tal como el anillo de piperidina. Para tales fines están disponibles las siguientes formas de dosificación oral.

Formulaciones

En las formulaciones siguientes, ``ingrediente activo'' significa un compuesto de fórmula I.

Formulación 1 Cápsulas de gelatina dura

Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los ingredientes siguientes:

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+  Cantidad, mg/cápsula \cr  Ingrediente
activo \+ 0,1  -  1000\cr  Almidón NF \+
0  -  650\cr  Polvo de almidón deslizable \+
0  -  650\cr  Fluido de silicona de 350 cstks \+
0  -  15\cr}

Se mezclan los ingredientes, se hacen pasar a través de una malla U.S, nº. 45 y se llenan con ellos cápsulas de gelatina dura.

Entre los ejemplos de formulaciones específicas para cápsulas de ralixofeno están incluidas las que se presentan seguidamente:

Formulación 2 Cápsula de raloxifeno

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+  Cantidad, mg/cápsula \cr  Raloxifeno \+
1\cr  Almidón NF \+ 112\cr  Polvo de almidón deslizable \+ 225,3\cr 
Fluido de silicona de 350 cstks \+
1,7\cr}

Formulación 3 Cápsula de raloxifeno

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+  Cantidad, mg/cápsula \cr  Raloxifeno \+
5\cr  Almidón NF \+ 108\cr  Polvo de almidón deslizable \+ 225,3\cr 
Fluido de silicona de 350 cstks \+
1,7\cr}

Formulación 4 Cápsula de raloxifeno

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+  Cantidad, mg/cápsula \cr  Raloxifeno \+
10\cr  Almidón NF \+ 103\cr  Polvo de almidón deslizable \+ 225,3\cr
 Fluido de silicona de 350 cstks \+
1,7\cr}

\newpage

Formulación 5 Cápsula de raloxifeno

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+  Cantidad, mg/cápsula \cr  Raloxifeno \+
50\cr  Almidón NF \+ 150\cr  Polvo de almidón deslizable \+ 397\cr 
Fluido de silicona de 350 cstks \+
3,0\cr}

Las formulaciones específicas anteriores se pueden modificar de conformidad con las variaciones razonables proporcionadas.

Se prepara una formulación de comprimido usando los siguientes ingredientes:

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+  Cantidad, mg/comprimido \cr  Raloxifeno
\+ 0,1  -  1000\cr  Celulosa microcristalina \+
0  -  650\cr  Dióxido de silicio de pirólisis \+
0  -  650\cr  Ácido esteárico \+
0  -  15\cr}

Se mezclan los componentes y se comprimen para formar comprimidos.

Alternativamente, los comprimidos, cada uno con un contenido de 0,1-1000 mg de principio activo, se hacen como sigue:

Formulación 7 Comprimidos

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+  Cantidad, mg/comprimido \cr 
Ingrediente activo \+ 0,1  -  100\cr  Almidón \+ 45\cr 
Celulosa microcristalina \+ 35\cr  Polivinilpirrolidona \+ 4\cr 
(como solución acuosa al 10%)\+\cr  Carboximetilcelulosa sódica \+
4,5\cr  Estearato magnésico \+ 0,5\cr  Talco \+
1\cr}

Se hacen pasar el ingrediente activo, el almidón y la celulosa a través de un tamiz de malla U.S. nº. 45 y se mezclan íntimamente. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes que se hacen pasar luego a través de un tamiz de malla U.S. nº. 14. Los gránulos así producidos se secan a 50-60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz de malla U.S. nº. 18. Se hacen pasar a través de un tamiz de malla U.S. nº. 60 el carboximetilalmidón sódico, el estearato magnésico y el talco y se añaden luego a los gránulos que, después de mezclarlos, se comprimen en una máquina de comprimidos para obtener los comprimidos.

Las suspensiones, cada una con un contenido de 0,1-1000 mg de ingrediente activo, se preparan como sigue:

Formulación 8 Suspensiones

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+  Cantidad, mg/5 ml \cr  Ingrediente
activo \+ 0,1  -  1000 mg\cr  Carboximetilcelulosa
sódica \+ 50 mg\cr  Jarabe \+ 1,25 mg\cr  Solución de ácido benzoico
\+ 0,10 ml\cr  Agente saboreador \+ s.a.\cr  Colorante \+ s.a.\cr 
Agua purificada, hasta \+ 5
ml\cr}

Se hace pasar el ingrediente activo a través de un tamiz de malla U.S. nº. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa y el jarabe para formar una pasta uniforme. Se diluyen con algo del agua la solución de ácido benzoico, el agente saboreador y el colorante y se añaden, mientras que se agita. Se añade luego agua suficiente para obtener el volumen requerido.

Ensayos Ensayo 1

Se mantienen ratas hembra vírgenes Sprague-Dawley (Harlan, IN) de 6 meses de edad, de un peso de aproximadamente 270 g, a 23ºC sometidas a un ciclo de 12 h de luz/oscuridad con acceso ad libitum a alimento (TD 89222 con 0,5% de Ca y 0,4% de P, Teklad, Madison, WI) y agua. Se realizan ovarioectomías para múltiples conjuntos de ratas, excepto para controles SHAM, a los 6 meses de edad. Las ratas se agrupan en unidades de tratamiento de n=9 por conjunto y se les administra oralmente la dosis diaria durante 28 días para disponer de: 1) control operado simuladamente (SHAM), 2) control ovarioectomizado (OVX), 3) OVX tratado con un compuesto de fórmula 1. Se examinan longitudinalmente por barrido las tibias proximales para confirmar la pérdida ósea inducida por ovarioectomía y la eficacia del tratamiento. Se siguen longitudinalmente múltiples conjuntos de ratas para tener al final del estudio aproximadamente 200 ratas por grupo.

A los 28 días después de la ovarioectomía, se sujetan ambos fémures y se fractura uno de los fémures como describen Bonarens y otros, 1984, J. Orthopedic Research, 2:97-101. Se comparan por análisis con rayos X las fracturas transversales con los controles sujetos y se continúa la dosificación diaria en las ratas durante 42 días más. Se recogen los callos de las fracturas y se determina el RNA para comprobar los efectos del tratamiento sobre la expresión de genes específicos mediante análisis de Northern. A los 70 días después de la ovarioectomía, se sacrifican las ratas restantes para recoger suero para análisis de colesterol, úteros para confirmar la eficacia de la ovarioectomía, ambos fémures y la tibia contralateral para análisis de masas por QCT. Se examinan por radiografía con rayos X los fémuros fracturados y los contralaterales y se ensayan mecánicamente a torsión para examinar los efectos del tratamiento sobre la curación de la fractura en relación a los controles contralaterales. Los puntos finales evaluados incluyen los efectos del tratamiento sobre la expresión de genes receptores de TGF-\beta y estrógenos, análisis de las fracturas por rayos X, medidas longitudinales y transversales de la masa ósea y análisis biomecánico de las fracturas.

Ensayo 2

Se seleccionan de 5 a 50 mujeres para el estudio clínico. Las mujeres han tenido una lesión ósea tal como una fractura que se ha tratado inicialmente de manera convencional, esto es, recolocación de hueso, inmovilización o procedimiento quirúrgico. El estudio tiene un grupo de control con placebo, esto es, las mujeres se dividen en dos grupos, uno de los cuales recibe un compuesto de fórmula I como agente activo y el otro recibe un placebo. Las mujeres del grupo de ensayo reciben entre 50 y 200 mg del fármaco por día. La terapia se continúa durante 1-6 meses. Se mantienen unos registros precisos del estado de la reparación de la fractura. Los resultados se comparan entre miembros de cada grupo y también se comparan los resultados para cada paciente en relación a su estado antes de comenzar el estudio.

La utilidad de los compuestos de fórmula I se ilustra por el impacto positivo que tienen en al menos uno de los ensayos antes descritos.

Claims (3)

1. El uso de un compuesto de fórmula (I)

2

en la que R^{1} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -CH_{3}, -C(O)-(alquilo C_{1-6}) o -C(O)-Ar, grupo en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido;

R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por pirrolidina, hexametilenimino y piperidino;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un medicamento para reparar una fractura de hueso terapéuticamente o profilácticamente antes de que se requiera cirugía o se cause lesión ósea.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el mencionado compuesto es su sal hidrocloruro.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el mencionado compuesto es

3

o su sal hidrocloruro.