HUT76855A - Use of benzotiophene derivatives for production pharmaceutical compositions useful for bone healing and fracture repair - Google Patents
Use of benzotiophene derivatives for production pharmaceutical compositions useful for bone healing and fracture repair Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76855A HUT76855A HU9701504A HU9701504A HUT76855A HU T76855 A HUT76855 A HU T76855A HU 9701504 A HU9701504 A HU 9701504A HU 9701504 A HU9701504 A HU 9701504A HU T76855 A HUT76855 A HU T76855A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- treatment
- bone healing
- bone
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Körülbelül 20 - 25 millió nőnek és egyre több férfinak kimutatható csigolyatörése van, ezenkívül évente 250.000 medencecsont-törésről számolnak be csak Amerikában. Az utóbbi törést követően az első két évben 12 %-os a halálozási arány, és a betegek 30 %-ának a törés után otthoni betegápolói ellátásra van szüksége. Bár már ez is jelentős, ám az ilyen csonttörések lassú vagy nem tökéletes gyógyulásával járó lábadozás komoly gazdasági és orvosi következményekkel jár, és - a népesség általános öregedése folytán - e következmények várhatóan növekedni fognak. Van ugyan több ígéretes gyógyászati módszer (bisz-foszfonátok, Tamoxifen és más, hasonlók), amelyeket a csontanyagnak az életkor előrehaladásával járó csökkenése megakadályozására, és ezáltal a betegek mozgásképességét korlátozó esetleges csonttörések valószínűségének csökkentésére fejlesztettek ki, de az ilyen módszerek nem javallottak, ha egy törés már bekövetkezett .
Kimutatták, hogy az ösztrogének javítják a nyúlványtörések gyógyulásának minőségét (Bolander és munkatársai, Az Ortopéd Orvosok Kutató Társaságának 38. éves konferenciája).
Ezért úgy látszik, az ösztrogén helyettesítő kezelés alkalmas módszer lehet a törések gyógyítására, amint ezt a változás kora után fellépő csontritkulás esetében is alkalmazzák. A betegek azonban viszonylag rosszul tűrik az ösztrogén kezelést, miután mellékhatások lépnek fel, például a havi vérzés visszatérése, emlőfájdalom, megnő a méhrák kockázata, észrevehetően megnő az emlőrák kockázata, és a kezeléssel egyidejűleg progesztineket is kell alkalmazni. Ezenkívül a férfiak valószínűleg ellenállnak az ösztrogén kezelésnek. Nyilvánvalóan megvan az igény egy olyan kezelési módszer iránt, amely jótékony hatással lenne a mozgásképességet korlátozó csonttörést szenvedett betegekre, és amely megnövelné a betegek együttműködési készségét.
A jelen találmány tárgya eljárás a csontok gyógyu lásának és a csonttörések gyógyításának elősegítésére, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek valamely (I) általános képletű, ahol
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; és
R2 jelentése pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidinocsoport;
vegyületnek, gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány alapját az a felismerés képezi, hogy a benzotiofének egy meghatározott csoportját, mégpedig az (I) általános képletű 2-fenil-3-aroil-benzotioféneket a csontok gyógyulásának és a csonttörések gyógyításának elősegítésére, lehet használni. A raloxifen és egyes válogatott analógjai a • · · * ·
- 4 a sejtmagban lejátszódó folyamatokat szabályozzák. E vegyületek bizonyos, az ösztrogénekhez hasonló élettani hatásokat mutatnak, különösen a csontok belső egyensúlyának fenntartása terén, viszont gyakorlatilag mentesek az ösztrogéneknek a mégre és az emlőre gyakorolt hatásaitól. Ezenkívül, a raloxifen sokkal kisebb mértékben idézi elő a férfiak elnőiesedését, mint az ösztrogének.
A jelen találmány szerinti gyógyító vagy (például csontkárosodással járó vagy azt okozó sebészeti beavatkozás előtt végzett) megelőző kezelési eljárást a gyakorlatban úgy valósítjuk meg, hogy egy ilyen kezelést igénylő embernek valamely (I) általános képletű vegyületnek, gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának olyan mennyiségét adagoljuk, amely hatékonyan elősegíti a csontok gyógyulását vagy a csonttörések gyógyítását.
A jelen találmány szerinti előnyös vegyület a raloxifen, vagyis azon (I) általános képletű vegyület hidroklorid-sója, ahol
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, és
R2 jelentése 1-piperidinil-csoport.
Általában úgy járunk el, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet a szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel vagy vivőanyagokkal együtt formázzuk, és a keveréket tablettákká préseljük, vagy elkészíthetünk a kényelmes orális (szájon át való) adagolás céljára szolgáló szörpöket vagy oldatokat, vagy adagolhatjuk a hatóanyagot intramuszkulárisan (izomba) vagy intravénásán (vénába) is. Adhatjuk e vegyü5 leteket a bőrön át is, és készíthetünk belőlük elnyújtott kioldódást biztosító gyógyszerformákat és más, hasonlókat is.
A jelen találmány szerinti eljárásban használt vegyületeket ismert eljárásokkal, például a 4,133,814, a 4,418,068 és a 4,380,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban részletesen ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő, e leírásokra itt utalunk. Egy ilyen eljárás során általában valamely olyan benzo[b]tiofénből indulunk ki, amely a 6-os helyzetben hidroxilcsoportot, és a 2-es helyzetben 4-hidroxi-fenil-csoportot visel. A kiindulási vegyületet megvédjük, acilezzük, majd a védőcsoportot lehasítva alakítjuk ki az (I) általános képletű vegyületeket. Az ilyen vegyületek előállítását a fentiekben említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások példákkal szemléltetik. Az adott esetben helyettesített fenilcsoport kifejezés jelentése: fenilcsoport vagy egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, klóratommal, fluoratommal, triklór-metil-csoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
A jelen találmány szerinti eljárásban használt vegyületek nagyszámú szerves és szervetlen savval és bázissal gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókat, illetve bázisokkal alkotott sókat képeznek, ilyen sók például a gyógyszerkémiában gyakran használt, élettanilag elfogadható sók. E sók ugyancsak a • · ♦ · · jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. Az ilyen sók előállításához jellemző módon használt szervetlen savak például a sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav és más, hasonlók. Használhatunk szerves savakból leszármaztatott sókat is, mint például alifás, egyértékű és kétértékű karbonsavakból, fenilcsoporttal helyettesített alkánsavakból, hidroxi-alkánsavakból vagy hidroxi-alkán-dikarbonsavakból, továbbá aromás savakból, alifás vagy aromás szulfonsavakból leszármaztatható sókat is. Ilyen, gyógyászatilag elfogadható só például az acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, β-hidroxi-butirát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, italát, tereftálát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilét, szebacát, szukcinát, szuberát, szulfát, hidrogén-szulfát, piroszulfát, szulfát, hidrogén-szulfit, szulfonát, benzol-szulfonát, p-bróm-fenil-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, etán-szulfonát, 2-hidroxi-etán-szulfonát, metán-szulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2 -szulfonát , p-toluol-szulfonát, xilol-szulfonát, tartarát » ·',· ·« 6¼ · · • * · * e · · · · • * » « « A » · • · · · · · és más, hasonlók. Az előnyös só a hidroklorid-só.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat jellemző módon úgy készítjük el, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy sav molárisán azonos vagy fölös mennyiségével reagáltatunk. A reagenseket általában egy olyan oldószerben egyesítjük, amely mindkét reakciópartnert oldja, ilyen oldószerek például a dietil-éter és a benzol. A só általában 1 óra és 10 nap közötti idő alatt kiválik az oldatból, és ki lehet szűrni, vagy pedig az oldószert valamely szokásos módszerrel eltávolíthatjuk .
A sóképzéshez szokásosan használt bázisok például az ammónium-hidroxid, az alkálifémek és alkáli-földfémek hidroxidjai, illetve karbonátjai, továbbá az alifás és primer, szekunder vagy tercier aminok, valamint az alifás diaminok. Az addiciós sók készítéséhez különösen jól használható bázisok például az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin és a ciklohexil-amin.
A gyógyászatilag elfogadható sóknak általában kedvezőbb oldhatósági jellemzői vannak ahhoz a vegyülethez képest, amelyből leszármaztatjuk azokat, és ezáltal gyakran alkalmasabbak a folyadék vagy emulzió formájú gyógyszerformák elkészítésére .
A gyógyászati készítményeket önmagában ismert módszerekkel készíthetjük el. Formázhatjuk például e vegyületeket a »· ·
- 8 szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel vagy vivőanyagokkal, és kialakíthatunk belőlük tablettákat, kapszulákat, szuszpenziókat, porokat és más, hasonló formákat. Az ilyen gyógyszerformázási eljáráshoz használható töltőanyagok, hígítószerek és vivőanyagok például a következők: töltőanyagok vagy hígítószerek, mint például a keményítő, a különböző cukrok, mannit és a szilícium-tartalmú származékok; a kötőanyagok, mint például a karboxi-metil-cellulóz és más cellulóz-származékok, továbbá az alginátok, zselatin és a polivinil-pirrolidon; a nedvesítőszerek, mint például a glicerin; a szétesést elősegítő anyagok, mint például a kalcium-karbonát és a nátrium-hidrogén-karbonát; a feloldódást késleltető anyagok, mint például a paraffin; a felszívódást meggyorsító anyagok, mint például a kvaterner ammónium-vegyületek; a felületaktív anyagok, mint például a cetil-alkohol és a glicerin-monosztearát; adszorptív (a hatóanyagot a felületükön megkötni képes) hordozók, mint például a kaolin és a bentonit; valamint a csúsztatószerek, mint például a talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát és a szilárd halmazállapotú polietilén-glikolok.
Formázhatjuk e vegyületeket a kényelmes orális adagolásra alkalmas szörpök vagy oldatok formájában, továbbá a parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), például intramuszkulárisan (izomba), szubkután (bőr alá) vagy intravénásán (vénába) adagolható oldatok formájában. Ezenkívül e vegyületek alkalmasak arra is, hogy azokból elnyújtott kioldódást biztosító gyógyszerformákat és más, hasonlókat készítsünk. Kialakíthatjuk a készítményeket oly módon is, hogy azokból a hatóanyag csak (vagy előnyösen) a bélrendszer egy meghatározott részén, és lehetőleg meghatározott idő alatt szabaduljon fel.
A bevonatokat, védőrétegeket és a védőmátrixokat például polimer anyagokból vagy viaszokból készíthetjük el.
Egy (I) általános képletű vegyületnek a jelen találmány szerinti eljárásban használt, a csontok gyógyulásának és a csonttörések gyógyításának elősegítéséhez szükséges, konkrét dózisa a beteg állapotának súlyosságától, az adagolás módjától és más, ezekkel kapcsolatos tényezőktől függ, amelyeket a kezelőorvos határoz meg. Az elfogadott és hatásos napi dózisok általában körülbelül 0,1 mg/nap és körülbelül 1000 mg/nap között, és jellemzőbb módon körülbelül 50 mg/nap és körülbelül 200 mg/nap között vannak. E dózisokat egy ilyen kezelést igénylő egyednek naponta körülbelül 1 - 3-szór, vagy szükség esetén ennél többször adjuk be, olyan hosszú időn át, amely szükséges a beteg hatékony kezeléséhez.
Általában előnyös, ha valamely (I) általános képletű vegyületet annak savaddíciós sója formájában adagolunk, amint ez szokásos a bázikus csoportokat, például piperidinocsoportot tartalmazó gyógyszerhatóanyagok adagolása esetében. Ilyen célokat szolgálnak az alábbi, orálisan adagolható gyógyszerformák.
• · · · · ·
- 10 Gyógyászati készítmények
Az alábbi készítményekben a hatóanyag kifejezés valamely (I) általános képletű vegyületet jelent.
1. készítmény
Zselatin kapszulák
Kemény zselatin kapszulákat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk.
Összetevő Mennyiség (mg/kapszula) hatóanyag keményítő (az Amerikai Egyesült Államok Szabványos Vényminta Gyűjteménye szerint) keményítő, önthető por formájában szilikon-olaj, viszkozitása: 350 centistokes (3,5 m^/sec)
0,1 - 1000
- 650
- 650
- 15
Az összetevőket összekeverjük, átnyomjuk egy 45 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, és a keveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük.
• · · · ·
- 11 Az alábbiakban példaképpen megadjuk néhány, raloxifent tartalmazó kapszula formájú készítmény összetételét.
2. készítmény
Raloxifen kapszula
Összetevő Mennyiség (mg/kapszula) raloxifen 1 keményítő (az Amerikai Egyesült Államok Szabványos Vényminta Gyűjteménye szerint) 112 keményítő, önthető por formájában 225,3 szilikon-olaj, viszkozitása: 350 centistokes (3,5 m2/sec) 1,7
3. készítmény
Raloxifen kapszula • ·
Összetevő Mennyiség (mg/kapszula)
- 12 raloxifen 5 keményítő (az Amerikai Egyesült Államok Szabványos Vényminta Gyűjteménye szerint) 108 keményítő, önthető por formájában 225,3 szilikon-olaj, viszkozitása: 350 centistokes (3,5 m2/sec) 1,7
4. készítmény
Raloxifen kapszula
Összetevő Mennyiség (mg/kapszula) raloxifen 10 keményítő (az Amerikai Egyesült Államok Szabványos Vényminta Gyűjteménye szerint) 103 keményítő, önthető por formájában 225,3 szilikon-olaj, viszkozitása: 350 centistokes (3,5 m2/sec) 1,7 • ·
- 13 5. készítmény
Raloxifen kapszula
Összetevő Mennyiség (mg/kapszula) raloxifen 50 keményítő (az Amerikai Egyesült Államok Szabványos Vényminta Gyűjteménye szerint) 150 keményítő, önthető por formájában 397 szilikon-olaj, viszkozitása: 350 centistokes (3,5 m2/sec) 3,0
A fenti, különösképpen megadott készítmények összetételét szükség esetén az ésszerű változtatásoknak megfelelően módosítani lehet.
Tabletta formájú készítményt az alábbi összetevők felhasználásával készítünk.
6. készítmény
Tabletták
Összetevő
Mennyiség (mg/tabletta) hatóanyag cellulóz, mikrokristályos szilícium-dioxid, kolloid sztearinsav
0,1 - 1000
- 650
- 650
- 15
Az összetevőket összekeverjük, és a keveréket tablet tákká préseljük.
Egy másik lehetőség abban áll, hogy 0,1 - 1000 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk.
7. készítmény
Tabletták
Összetevő
Mennyiség (mg/tabletta) hatóanyag 0,1 - 1000 keményítő 45 cellulóz, mikrokristályos 35 polivinil-pirrolidon (10 %-os, vizes oldat) 4 nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,5 magnézium-sztearát 0,5 talkum 1
A hatóanyagot, keményítőt és a cellulózt átnyomjuk egy 45 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, és alaposan összekeverjük. A kapott porkeverékhez hozzákeverjük a polivinil-pirrolidon oldatát, és a kapott keveréket átnyomjuk egy 14 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán. Az így kapott granulátumot 50 - 60°C hőmérsékleten megszárítjuk, és átnyomjuk egy 18 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szítán. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és a talkumot átnyomjuk egy 60 mesh nyílásméretü, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, majd a keveréket hozzáadjuk a fenti granulátumhoz, és összekeverés után az így
- 16 elkészített keveréket egy tablettázógépen tablettákká préseljük .
ml-es adagonként 0,1 - 1000 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk .
8. készítmény
Szuszpenziók
Összetevő Mennyiség (mg/5 ml)
| hatóanyag | 0,1 - 1000 mg |
| nátrium-karboxi-metil-cellulóz | 50 mg |
| szirup | 1,25 mg |
| benzoesav-oldat | 0,10 ml |
| ízesítőszer | a szükséges mennyiség |
| színező anyag | a szükséges mennyiség |
| tisztított víz | 5 ml össztérfogatig |
A hatóanyagot átnyomjuk egy 45 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, és a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal összekeverve egyenletes, kenőcs-szerű keveréket készítünk. Utána keverés «·
- 17 közben hozzáadjuk a benzoesav-oldatot, a kevés vízzel felhígított ízesítőszert és színező anyagot. Végül a kívánt térfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet adunk a keverékhez.
BIOLÓGIAI VIZSGÁLATOK
1. vizsgálat hónapos, körülbelül 270 g testtömegű, szűz Sprague-Dawley törzsbeli nőstény patkányokat 12 - 12 órás sötét/világos időszakok mellett, 22°C hőmérsékleten tartunk, vizet és tápot (TD 89222 jelzésű táp, 0,5 % kalciummal és 0,4 % foszforral, Teklád, Madison, WI) tetszésük szerint fogyaszthatnak. Hat hónapos korukban több patkánycsoporton kétoldali petefészekirtást végzünk, kivéve az álműtött kontrollállatokat. Az állatokat kezelési egységekbe osztjuk, egy csoportba 9 állat tartozik. A kezelést orálisan (szájon át) 28 napon át naponta végezzük. így a következő állatcsoportokat alakítjuk ki:
1) álműtött kontrollcsoport,
2) petefészekirtott kontrollcsoport,
3) petefészekirtott csoport, amelyet valamely (I) általános képletű vegyülettel kezelünk.
Az állatok hátsó lábain a sípcsontok scannelése (pásztázó vizsgálata) útján meggyőződünk arról, hogy a petefészek kiirtása kiváltotta-e a csontállomány csökkenését, és a kezelés hatásosságát. A vizsgálat során több állatcsoport állapotát folyamatosan követjük, és így a vizsgálat végére csoportonként körülbelül 200 patkányt vizsgálunk meg.
nappal a petefészekirtás után mindkét combcsontot csonttükkel rögzítjük, és az egyik combcsontot eltörjük, amint ezt Bonnarens és munkatársai [J. Orthopaedic Research 2.,
- 101. (1984)] leírták. A keresztirányú töréseket röntgenvizsgálat útján összehasonlítjuk a csonttűkkel rögzített kontrollokkal, és a patkányok napi kezelését további 42 napon át folytatjuk. 1-14 nappal a csonttörés után mintákat veszünk a csontforradásokból, és az ezekből elkülönített ribonukleinsavon vizsgáljuk, hogy milyen hatással járt a kezelés a specifikus gének expresszálására, a vizsgálatot Northern-analízissel végezzük. 70 nappal a petefészekirtás után a többi patkányt leöljük, az állatok szérumából koleszterin analízist végzünk, a méhük vizsgálatával meggyőződünk a petefészekirtás hatásáról, valamint QCT (quantitative computer tomography, mennyiségileg értékelhető számítógépes rétegvizsgálati) módszerrel mindkét combcsontnak, valamint az ellentétes oldalon levő sípcsontnak meghatározzuk a csonttömegét. Mind az eltört, mind az ellentétes oldali combcsontot megröntgenezzük, és csavarási vizsgálattal biomechanikai tesztelésnek vetjük alá. így határozzuk meg a kezelésnek a törés gyógyulására gyakorolt hatását, az ellentétes oldali kontrollokhoz képest. A vizsgálat végpontjában végzett kiértékelés során meghatározzuk a kezelésnek a TGF-β ·· ·* ·* ·· ♦ ·· · · ·· · * · * * · · ·
- 19 (transforming growth factor, a csontsejteket átalakító növekedési faktor) és az ösztrogén receptor gének expresszálására kifejtett hatását, a töréseket röntgenvizsgálatnak vetjük alá, és hosszirányú, valamint keresztirányú csonttömeg méréseket végzünk, végül biomechanikailag vizsgáljuk a töréseket.
2. vizsgálat
A klinikai vizsgálatokhoz 5-50 olyan nőt választunk ki, akiket valamilyen csontkárosodás ért, például csonttörést szenvedtek, amelyet először hagyományos módon, vagyis a csont helyretételével és rögzítésével, vagy pedig sebészeti műtéttel kezeltek. A vizsgálatban placebo kontroll csoportot is képezünk, vagyis a nőket két csoportba osztjuk, az egyik csoport hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, míg a másik csoport placebot (hatóanyagot nem tartalmazó készítményt) kap.
A vizsgálati csoportba tartozó nőknek orálisan naponta 50 - 200 mg hatóanyagot adagolunk. Ezt a kezelést 1-6 hónapon át folytatjuk. Mindkét csoportban pontosan feljegyezzük a csonttörés gyógyulásának állapotát, majd a vizsgálat végén ezeket az eredményeket összehasonlítjuk. E célból egyrészt a csoportok egyes tagjainak adatait vetjük össze, másrészt minden egyes beteg esetében összehasonlítjuk a betegnek a vizsgálat megkezdése előtti és utáni állapotát.
- 20 Az (I) általános képletű vegyületek hasznosságát az a jótékony hatásuk szemlélteti, amelyet a fent leírt vizsgálatok közül legalább az egyikben mutatnak.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a csontok gyógyulásának és a csonttörések gyógyításának elősegítésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő embernek valamely (I) általános kép letű, aholR1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport, aholAr jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport ; ésR2 jelentése pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidinocsoport;vegyületnek, gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk .
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett vegyületnek a hidroklorid-sóját használjuk .
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelést megelőző jelleggel végezzük.- 22 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett vegyület a (II) képletű vegyület, vagy ennek hidroklorid-sója.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/294,130 US5502074A (en) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | Benzothiophenes for bone healing and fracture repair |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT76855A true HUT76855A (en) | 1997-12-29 |
Family
ID=23132010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701504A HUT76855A (en) | 1994-08-22 | 1995-08-21 | Use of benzotiophene derivatives for production pharmaceutical compositions useful for bone healing and fracture repair |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5502074A (hu) |
| EP (1) | EP0769945B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10504578A (hu) |
| KR (1) | KR970705385A (hu) |
| AT (1) | ATE240101T1 (hu) |
| AU (1) | AU701946B2 (hu) |
| CA (1) | CA2198012A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ51997A3 (hu) |
| DE (1) | DE69530771T2 (hu) |
| DK (1) | DK0769945T3 (hu) |
| ES (1) | ES2197207T3 (hu) |
| FI (1) | FI970715A (hu) |
| HU (1) | HUT76855A (hu) |
| IL (1) | IL115016A (hu) |
| MX (1) | MX9701332A (hu) |
| NO (1) | NO970785L (hu) |
| PH (1) | PH31620A (hu) |
| PT (1) | PT769945E (hu) |
| WO (1) | WO1996005825A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA956989B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5856340A (en) | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Method of treating estrogen dependent cancers |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| AU5862199A (en) * | 1998-09-11 | 2000-04-03 | Michael Raschke | Biologically active implants |
| DK1175433T3 (da) | 1999-05-04 | 2005-09-19 | Strakan Int Ltd | Androgenglycosider og androgen aktivitet deraf |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| DE4122484A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Teves Gmbh Alfred | Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| TW303299B (hu) * | 1993-07-22 | 1997-04-21 | Lilly Co Eli |
-
1994
- 1994-08-22 US US08/294,130 patent/US5502074A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-21 MX MX9701332A patent/MX9701332A/es unknown
- 1995-08-21 EP EP95930874A patent/EP0769945B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-21 PT PT95930874T patent/PT769945E/pt unknown
- 1995-08-21 ES ES95930874T patent/ES2197207T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-21 PH PH51161A patent/PH31620A/en unknown
- 1995-08-21 ZA ZA9506989A patent/ZA956989B/xx unknown
- 1995-08-21 DE DE69530771T patent/DE69530771T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-21 DK DK95930874T patent/DK0769945T3/da active
- 1995-08-21 AT AT95930874T patent/ATE240101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-21 HU HU9701504A patent/HUT76855A/hu unknown
- 1995-08-21 JP JP8508251A patent/JPH10504578A/ja active Pending
- 1995-08-21 KR KR1019970701098A patent/KR970705385A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-21 AU AU34097/95A patent/AU701946B2/en not_active Ceased
- 1995-08-21 CA CA002198012A patent/CA2198012A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-21 WO PCT/US1995/010618 patent/WO1996005825A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-21 IL IL11501695A patent/IL115016A/xx active IP Right Grant
- 1995-08-21 CZ CZ97519A patent/CZ51997A3/cs unknown
-
1997
- 1997-02-20 FI FI970715A patent/FI970715A/fi unknown
- 1997-02-20 NO NO970785A patent/NO970785L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL115016A (en) | 1999-09-22 |
| WO1996005825A1 (en) | 1996-02-29 |
| PT769945E (pt) | 2003-09-30 |
| FI970715A0 (fi) | 1997-02-20 |
| FI970715A (fi) | 1997-02-20 |
| NO970785D0 (no) | 1997-02-20 |
| CZ51997A3 (en) | 1997-08-13 |
| CA2198012A1 (en) | 1996-02-29 |
| MX9701332A (es) | 1997-05-31 |
| ES2197207T3 (es) | 2004-01-01 |
| DE69530771T2 (de) | 2004-03-11 |
| JPH10504578A (ja) | 1998-05-06 |
| DK0769945T3 (da) | 2003-06-10 |
| AU3409795A (en) | 1996-03-14 |
| PH31620A (en) | 1999-01-12 |
| ZA956989B (en) | 1997-02-21 |
| EP0769945A1 (en) | 1997-05-02 |
| EP0769945A4 (en) | 1997-09-03 |
| AU701946B2 (en) | 1999-02-11 |
| ATE240101T1 (de) | 2003-05-15 |
| EP0769945B1 (en) | 2003-05-14 |
| US5502074A (en) | 1996-03-26 |
| DE69530771D1 (de) | 2003-06-18 |
| IL115016A0 (en) | 1995-12-08 |
| NO970785L (no) | 1997-02-20 |
| KR970705385A (ko) | 1997-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0161300B1 (ko) | 뼈 손실 예방에 유용한 벤조티오펜 | |
| EP0659421B1 (en) | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes for treating menstrual symptoms | |
| JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
| JPH07188008A (ja) | 骨減少を抑制するための方法 | |
| JPH07196500A (ja) | 閉経期後症候群に関連する血管運動症状および併発性心理的障害を抑制するための医薬組成物 | |
| US5489587A (en) | Benzofurans used to inhibit bone loss | |
| AU701701B2 (en) | Methods of inhibiting breast disorders | |
| JPH07223948A (ja) | ターナー症候群を抑制するための医薬組成物 | |
| JPH10504576A (ja) | 骨の人工装具による変性を抑制する方法 | |
| JPH07196492A (ja) | 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物 | |
| US5637598A (en) | Methods of inhibiting bone loss | |
| HUT76855A (en) | Use of benzotiophene derivatives for production pharmaceutical compositions useful for bone healing and fracture repair | |
| EP0743065A2 (en) | Vanadium compounds for inhibiting bone loss | |
| EP0743068A2 (en) | Composition for inhibiting bone loss containing vanadyl sulfate | |
| AU688112B2 (en) | Methods of inhibiting endometrial cancer | |
| EP0771201B1 (en) | Use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes for the preparation of a medicament for inhibiting primary endometrial hyperplasia | |
| JPH09315977A (ja) | 骨減少を防ぐためのプロゲステロン作用薬とエストロゲン作用薬との組み合わせ療法 | |
| JP2001515014A (ja) | 頭痛を予防する方法 | |
| JPH08231395A (ja) | 子宮類線維腫疾患抑制用製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |