CZ51997A3 - Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures - Google Patents
Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures Download PDFInfo
- Publication number
- CZ51997A3 CZ51997A3 CZ97519A CZ51997A CZ51997A3 CZ 51997 A3 CZ51997 A3 CZ 51997A3 CZ 97519 A CZ97519 A CZ 97519A CZ 51997 A CZ51997 A CZ 51997A CZ 51997 A3 CZ51997 A3 CZ 51997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- bone healing
- fractures
- group
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Podle zjištění přibližně 20 až 25 milionů žen a vzrůstající počet mužů trpí zlomeninami pátere a dalších 250000 utrpí zlomení kyčelního kloubu jen ve Spojených státech amerických. Zlomeniny kyčelního kloubu jsou příčinou 12 % úmrtí v prvních dvou letech a 30 % postižených potřebuje extensivní a dlouhotrvající péči v domovech s pečovatelskou službou po takových zlomeninách. Jsou to významná čísla a ekonomické a medikální důsledky spojené s pomalým nebo nedokonalým hojením takových zlomenin kostí budou podle očekávání vzrůstat v důsledku všeobecného stárnutí populace. Jakkoliv byly již vyvinuty slibné terapaie (například bisfosfonáty a Tamoxifen) k předcházení ztráty kostní hmoty s postupujícím stárnutím a tak ke snížení pravděpodobnosti zlomenin, nejsou tyto terapie nic platné v případě, kdy ke zlomeninám dojde.
Zjistilo se, že estrogeny zlepšují kvalitu hojení apendikulárních zlomenin (Bolander a kol., 38. Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992). Proto se jeví estrogenová náhradní terapie jako způsob pro ošetřování opravy zlomenin zvláště v případě post-menopauzální osteoporózy. Pacienti však estrogenovou terapii snášejí poměrně špatně v důsledků vedlejších účinků včetně obnovení menses, mastodynie a zvýšeného nebezpečí rakoviny dělohy, zvýšeného nebezpečí rakoviny prsu a současného ošetřování progestinem. Kromě toho je také třeba ošetřovat estrogenem muže. Z toho všeho jasně vyplývá potřeba terapie, která by byla příznivá pro ošetřované jedince, kteří trpí zeslabením kostí a která by se dobře snášela.
Nyní se s překvapením zjistilo, že podávání sloučenin obec-
ného vzorce I raloxifenového typu usnadňuje hojení kostí a zlomenin.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro usnadňování hojení kosti nebo opravy zlomenin spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu
I i o o
I I nebo skupinu -C-Ar, kde znamená Ar popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
R2 skupinu pyrro 1 idi novou, hexamethy1eniminoskupi nu a piperidinoskupinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvát a a farmaceuticky vhodný excipient a/nebo nosič.
Výrazem popřípadě substituovaná fenylová skupina se vždy míní fenylová skupina a fenylová skupina s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, atom chloru, atom fluoru, trichlormethylolovou a trifluormethylovou skupinu.
Vynález je založen na objevu, že vybraná skupina derivátů 2feny1-3-aroy1benz othi ofenu (benzothiofenu) obecného vzorce I je obzvláště účinná pro usnadňovýní léčení kostí a opravu fraktur. Raloxifen a vybrané analogy jsou nukleárními regulátory, které mají některá fysiologické působení stejná jako estrogeny, zvláště v případě homeostáze kostí nejsou však spojeny s působením estrogenů na dělohu a prsa. Kromě toho raloxifen značně snižuje možné feminizační působení na muže, ke kterému u nich dochází při podávání estrogenů.
Terapie a profylaxe, která je možná před chirurgií potřebnou v důsledku poškození kosti nebo způsobující poškození kosti, se provádí podáváním lidem, kteří takové ošetření potřebují, dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo jejího solvátu, která je účinná pro usnadnění hojení kosti nebo opravy zlomenin.
Raloxifen je výhodnou sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, přičemž to je hydrochloridová sůl sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 1-pi peridiny1ovou skupinu.
Obecně se formuluje alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisuje se na formu tablet nebo se zpracovává na elixíry nebo na roztoky pro běžné orální podávání nebo pro intramuskulární nebo intravenozní podání. Sloučenina obecného vzorce I se také může podávat transdermálně a může se formulovat tak, aby měla pozdržené uvolňování.
Deriváty 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfeny1)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se acyluje, chránící skupina se odstraní. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech.
Sloučeniny, používané pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát,dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát , f enylbutyrát, |3-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensu1fát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát , p-bromfeny1su1fonát, ch1orbenzensu1fonát, ethansu1fonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodnou solí je sůl hydrochloridová.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakčni složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy a alifatické diaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravů kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu například tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčova^da, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově ak6 tivní činidla, jako je četylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebo z vosků.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro usnadnění léčení kostí a opravu zlomenin se volí v závislosti na různých faktorech, jako jsou například závažnost stavu, určitá podávaná účinná látka, způsob podání a podobné faktory a stanovuje ji vždy lékař.
Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg a především přibližně 50 až přibližně 200 mg. Taková dávka se podává najednou nebo až ve třech denních podílech nebo i častěji podle potřeby účinného ošetřování pacienta.
Zpravidle je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je obvyklé v případě farmaceutických prostředků majících zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Pro takové účely jsou vhodné následující orální dávkovači formy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících slo7 žek :
účinná látka škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle) 0,1 až 1000 až 650 0 až 650 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupi nu (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle raloxifen škrob, NF škrob, rozplývaVý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle) 1,0
112,0 225,3
1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle) 5,0
108,0 225 , 3
1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 10,0 škrob,NF 103,0 škrob, rozplývaVý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 50,0 škrob,NF 150,0 škrob, rozplývaVý prášek 397,0 silikonová kapalina 350 mPas 3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití. Mohou se však připravovat také tablety z následujících složek.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
| účinná látka | 0,1 | až | 1000 |
| celulóza, mikrokrystalická | 0 | až | 650 |
| oxid křemičitý, sublimovaný | 0 | až | 650 |
| kyselina stearová | 0 | až | 15 |
| Uvedené složky se smísí a lisují se o | sobě | známým způsobem |
na tablety.
Nebo se mohou připravovat tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I následujícím způsobem:
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství {mg/tableta) účinná látka 0,1 až 1000 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 ’C, vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
| Složka | Množství mg/5ml) |
| účinná látka | 0,1 až 1000 mg |
| natriumkarboxymethylcelulóza | 50,00 mg |
| sirup | 1,25 ml |
| roztok kyseliny benzoové | 0,10 ml |
chuťová přísada q . v .
barvivo q.v .
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Test 1
Šest měsíců staré panenské samičky krysy Sprague Dawley (Harlan, IN), o hmotnosti přibližně 270 g se udržují v cyklu 12 hodin světlo a 12 hodin tma při teplotě 22 ’C a mají potravu (TD 89222 za obsahu vápníku přibližně hmotnostně 0,5 %, a fosforu 0,4 %, Tekland, Madison, WI ) a vodu podle libosti. Ve stáří 6 měsíců se provede oboustranné odnětí vaječníků několika skupinám krys s výjimkou kontrolní skupiny SHAM. Krysy se rozdělí do skupin po šesti a orálně ošetřované krysy po dobu 28 dní zahrnují: 1) simulované operovanou kontrolní skupinu (SHAM), 2) krontrolní skupinu s odebranými vaječníky (OVX), 4) OVX ošetřovanou sloučeninou obecného vzorce I. Proximální holenní kost se podélně prohlíží k potvrzení ztráty kostní hmoty navozené odebráním vaječníků a účinnosti ošetření. Sledují se četné skupiny krys k získání přibližně 200 krys ve skupině na konci studie.
dní po odnětí vaječníků se obě stehenní kosti upevní a jedna stehenní kost se zlomí způsobem, který popsal Bonnarens a kol. (J. Orthopaedic Reseaarch 2, str. 97 až 101, 1984). Příčné zlomeniny se porovnávají s upevněnými kontrolami rentgenovou analýzou a v podávání denních dávek krysám se pokračuje po dobu dalších 42 dní. Svalky na zlomenině kosti se shromažďují 1 až 14 den po zlomení pro RNA k posouzení vlivu ošetření na expressi specifických genů analýzou podle Northerna. Sedmdesátý den po odejmutí vaječníků se zbylé krysy usmrtí a shromáždí se sérum pro stáno11 vení cholesterolu, dělohy k ověření účinku odejmutí vaječníků, obě stehenní kosti a protilehlé hmoty způsobem QCT. Jak zlomené zkoumají rentgenovými paprsky a holenní kosti pro analýzu kostní tak protilehlé stehenní kosti se biomechanicky se zkoušejí torsní analýzou k ověření účinnosti ošetření na hojení zlomeniny se zřetelem na protilehlé kontroly. Hodnotí se konečné body včetně vlivu ošetření na TGF-β a na expresi estrogenového receptorového genu, rentgenově se zkoumají zlomeniny, měří se kostní hmota po dél a napříč a fraktury se biomechanicky analyzují.
Test 2
Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 žen. Zeny mají poškozené kosti, například zlomeninou, která se zpočátku ošetří o sobě známým způsobem, to znamená narovnáním kosti, znehybněním nebo chirurgickým zásahem. Při studii se sleduje placebo kontrolní skupina, to znamená, že jsou ženy rozděleny do dvou skupin, přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. Ženám se podává orálně 50 až 200 mg účinné látky dennně, přičemž terapie pokračuje po dobu 1 až 6 měsíců. Provádějí se přesné záznamy o opravě zlomeniny u obou skupin a na konci této studie se výsledky porovnávají u členů každé skupiny a také se hodnotí výsledky pro každou ženu v porovnání se stavem na začátku zkoušky..
Užitečnost sloučeniny obecného vzorce I je doložena positivním působením v případě alespoň jednoho shora popsaného testu.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro léčení kostí a opravy zlomenin obsahující jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.
Claims (3)
1. Farmaceutický prostředek pro usnadňování hojení kosti nebo opravy zlomenin v y z n a 6 u j i c i s e t i m , že obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu t I o o
I » nebo skupinu -C-Ar, kde znamená Ar popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
R2 skupinu pyrrolidinovou, hexamethyleniminoskupinu a piperidinoskupinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty a farmaceuticky vhodný excipient a/nebo nosič.
2. Farmaceutický prostředek pro usnadňování hojení kosti nebo opravy zlomenin podle nároku 1 , v y z n a č u j i c i s e t i m , že obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I ve formě hydroch1oridové soli.
3. Farmaceutický prostředek pro usnadňování hojení kosti nebo opravy zlomenin podle nároku 1,vyznačující se t í m , že obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/294,130 US5502074A (en) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | Benzothiophenes for bone healing and fracture repair |
| PCT/US1995/010618 WO1996005825A1 (en) | 1994-08-22 | 1995-08-21 | Methods for bone healing and fracture repair |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ51997A3 true CZ51997A3 (en) | 1997-08-13 |
Family
ID=23132010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97519A CZ51997A3 (en) | 1994-08-22 | 1995-08-21 | Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5502074A (cs) |
| EP (1) | EP0769945B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10504578A (cs) |
| KR (1) | KR970705385A (cs) |
| AT (1) | ATE240101T1 (cs) |
| AU (1) | AU701946B2 (cs) |
| CA (1) | CA2198012A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ51997A3 (cs) |
| DE (1) | DE69530771T2 (cs) |
| DK (1) | DK0769945T3 (cs) |
| ES (1) | ES2197207T3 (cs) |
| FI (1) | FI970715A (cs) |
| HU (1) | HUT76855A (cs) |
| IL (1) | IL115016A (cs) |
| MX (1) | MX9701332A (cs) |
| NO (1) | NO970785L (cs) |
| PH (1) | PH31620A (cs) |
| PT (1) | PT769945E (cs) |
| WO (1) | WO1996005825A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA956989B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5856340A (en) | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Method of treating estrogen dependent cancers |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| ES2187195T3 (es) | 1998-09-11 | 2003-05-16 | Gerhard Dr Schmidmaier | Implantes biologicamente activos. |
| CA2372720C (en) | 1999-05-04 | 2007-09-11 | John Antony Kanis | Androgen glycosides and androgenic activity thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| DE4122484A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Teves Gmbh Alfred | Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| TW303299B (cs) * | 1993-07-22 | 1997-04-21 | Lilly Co Eli |
-
1994
- 1994-08-22 US US08/294,130 patent/US5502074A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-21 CA CA002198012A patent/CA2198012A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-21 KR KR1019970701098A patent/KR970705385A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-21 AU AU34097/95A patent/AU701946B2/en not_active Ceased
- 1995-08-21 ZA ZA9506989A patent/ZA956989B/xx unknown
- 1995-08-21 JP JP8508251A patent/JPH10504578A/ja active Pending
- 1995-08-21 ES ES95930874T patent/ES2197207T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-21 EP EP95930874A patent/EP0769945B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-21 PT PT95930874T patent/PT769945E/pt unknown
- 1995-08-21 MX MX9701332A patent/MX9701332A/es unknown
- 1995-08-21 DE DE69530771T patent/DE69530771T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-21 DK DK95930874T patent/DK0769945T3/da active
- 1995-08-21 PH PH51161A patent/PH31620A/en unknown
- 1995-08-21 IL IL11501695A patent/IL115016A/xx active IP Right Grant
- 1995-08-21 WO PCT/US1995/010618 patent/WO1996005825A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-21 CZ CZ97519A patent/CZ51997A3/cs unknown
- 1995-08-21 AT AT95930874T patent/ATE240101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-21 HU HU9701504A patent/HUT76855A/hu unknown
-
1997
- 1997-02-20 NO NO970785A patent/NO970785L/no unknown
- 1997-02-20 FI FI970715A patent/FI970715A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL115016A0 (en) | 1995-12-08 |
| US5502074A (en) | 1996-03-26 |
| ZA956989B (en) | 1997-02-21 |
| ES2197207T3 (es) | 2004-01-01 |
| KR970705385A (ko) | 1997-10-09 |
| EP0769945A4 (en) | 1997-09-03 |
| FI970715A0 (fi) | 1997-02-20 |
| ATE240101T1 (de) | 2003-05-15 |
| DE69530771T2 (de) | 2004-03-11 |
| NO970785D0 (no) | 1997-02-20 |
| PT769945E (pt) | 2003-09-30 |
| FI970715A (fi) | 1997-02-20 |
| DE69530771D1 (de) | 2003-06-18 |
| DK0769945T3 (da) | 2003-06-10 |
| NO970785L (no) | 1997-02-20 |
| WO1996005825A1 (en) | 1996-02-29 |
| EP0769945A1 (en) | 1997-05-02 |
| JPH10504578A (ja) | 1998-05-06 |
| EP0769945B1 (en) | 2003-05-14 |
| IL115016A (en) | 1999-09-22 |
| HUT76855A (en) | 1997-12-29 |
| AU701946B2 (en) | 1999-02-11 |
| CA2198012A1 (en) | 1996-02-29 |
| AU3409795A (en) | 1996-03-14 |
| PH31620A (en) | 1999-01-12 |
| MX9701332A (es) | 1997-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2100024C1 (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты | |
| US5693656A (en) | Methods for inhibiting endometriosis | |
| BG97982A (bg) | Подобрения на бензотиофени или свързани с тях съединения | |
| RU2145851C1 (ru) | Ингибитор фиброза матки | |
| DE69412049T2 (de) | Hemmung von dysfunctionalen Uterusblutungen | |
| HUT71478A (en) | Pharmaceutical compositions, for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| US5489587A (en) | Benzofurans used to inhibit bone loss | |
| AU701701B2 (en) | Methods of inhibiting breast disorders | |
| CZ322594A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman | |
| US5843962A (en) | Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism | |
| US5550123A (en) | Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration | |
| CZ322194A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome | |
| US5637598A (en) | Methods of inhibiting bone loss | |
| CZ51997A3 (en) | Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures | |
| EP0743068A2 (en) | Composition for inhibiting bone loss containing vanadyl sulfate | |
| CZ52297A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia | |
| KR19980701329A (ko) | 성장 호르몬 효과의 억제 방법(Methods of Inhibiting Growth Hormone Effects) |