RU2100024C1 - Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты - Google Patents
Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2100024C1 RU2100024C1 RU95102778/14A RU95102778A RU2100024C1 RU 2100024 C1 RU2100024 C1 RU 2100024C1 RU 95102778/14 A RU95102778/14 A RU 95102778/14A RU 95102778 A RU95102778 A RU 95102778A RU 2100024 C1 RU2100024 C1 RU 2100024C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- raloxifene
- compound
- salts
- phenyl
- aroylbenzothiephenes
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title abstract description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 13
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 8
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 37
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 13
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- -1 aliphatic mono Chemical class 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N (z)-4-hydroperoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(O)=O KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XARCCBKWQPACEO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1CCCCC1 XARCCBKWQPACEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2S1 HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010001789 Calcitonin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038520 Calcitonin receptor Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049290 Feminisation acquired Diseases 0.000 description 1
- 208000034793 Feminization Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010020584 Hypercalcaemia of malignancy Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USNAACYIFLJJST-UHFFFAOYSA-N [4-[6-methylsulfonyloxy-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-2-yl]phenyl] methanesulfonate Chemical compound C1=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C2S1 USNAACYIFLJJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 210000003541 chondroclast Anatomy 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 208000008750 humoral hypercalcemia of malignancy Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N oleandrin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(C[C@@H]([C@@H]([C@@]3(C)CC[C@H]32)C=2COC(=O)C=2)OC(C)=O)O)[C@]3(C)CC1 JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N 0.000 description 1
- 229950010050 oleandrin Drugs 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003376 silicon Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Способ ингибирования потерь костной ткани или ресорбции, включающий введение нуждающемуся в лечении пациенту соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата в малых дозах. В объем изобретения включены фармацевтические компоненты в единичных дозовых формах, содержащие в одной дозе малое дозовое количество этого соединения. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.
или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата в малых дозах. В объем изобретения включены фармацевтические компоненты в единичных дозовых формах, содержащие в одной дозе малое дозовое количество этого соединения. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к способу ингибирования потерь костной ткани с использование низких доз (малых количеств) конкретных соединений - 2-фенил-3-ароилбензотиофенов.
В настоящее время основные заболевания или состояния костей, которые привлекают внимание, включают постклимактерический остеопороз, проблемы пациентов после овариэктомии, старческий остеопороз, проблемы пациентов, подвергавшихся длительному лечению кортикостероидами, побочные эффекты в результате лечения глюкокортикостероидами или стероидами, проблемы пациентов, страдающих синдромом Кашингса, гонадальной дисгенезией, периартрикулярными эрозиями при ревматоидных артритах, остеоартритами, болезнью Пейджета, остеомаляцией, остеогалистерезисом, злокачественной гиперкальцемией, остеопенией за счет костных метастазов, периодонтитом и гиперпаратироидизмом. Все эти состояния характеризуются потерей костной ткани, возникающей за счет дисбаланса между деградацией кости (костная ресорбция) и образованием новой здоровой костной ткани. Такой "круговорот" костной ткани обычно продолжается на протяжении всей жизни и является механизмом регенерации костей. Однако указанные ранее состояния сдвигают баланс в сторону потери костной ткани так, что количество ресорбированной костной ткани неадекватно заменяется новой костной тканью, что приводит к потерям костной ткани.
Одним из наиболее часто встречающихся костных заболеваний является постклимактерический остеопороз. Обычно после менопаузы у женщин наблюдается возрастание скорости "круговорота" костной ткани, что приводит к потерям костной ткани по мере снижения циркулирующего экстрогена. Скорость костного "круговорота" различна для различных костей, и наиболее велика в участках богатых трабекулярной костной тканью, например, в позвоночнике и головке бедренной кости. Возможные потери костной ткани на этих участках сразу после менопаузы составляют 4-5% ежегодно. Возникающая в результате потеря костной массы и увеличение пористости костей приводит к возрастанию вероятности переломов, так как механическая целостность костей быстро снижается.
В настоящее время наблюдается огромное количество людей с детектируемыми переломами позвоночника за счет остеопороза и переломами тазобедренных суставов, которые связывают с остеопорозом. С переломом тазобедренного сустава связано 12% смертельных случаев в первые два года, и 30% пациентов после таких переломов требуют последующего домашнего ухода. Поэтому заболевания костной ткани характеризуются заметной смертностью, заметным снижением качества жизни выживших и значительными финансовыми затратами для их семей.
Существенно, что на все перечисленные ранее состояния благоприятное действие оказывает лечение агентами, которые ингибируют костную ресорбцию. Костная ресорбция происходит за счет активности специализированных клеток, называемых остеокластами. Остеокласты уникальны по своей способности к ресорбции как гидроксилапатитного минерала, так и органической матрицы кости. Они идентичны ресорбирующим клеткам хрящей, которые ранее называли хондрокластами. Вот почему потенциальные ингибиторы ресорбции кости остеокластами должны также ингибировать осуществляемую за счет клеток деградацию хрящей, которая наблюдается при ревматоидных артритах и остеоартритах.
Терапевтические способы лечения для подавления потерь костной ткани включают применение экстрогенов. Как было четко показано, экстрогены прекращают потери костной ткани, наблюдаемые после менопаузы и ограничивают прогрессирование остеопороза: но состояние пациентов ухудшается из-за связанных с экстрогенами побочных эффектов. Эти побочные эффекты включают возобновление месячных, мастодинию, повышение риска возникновения рака матки и, возможно, повышение риска возникновения рака груди. В альтернативном варианте для лечения пациентов с остеопорозами используют кальцитонин. Было показано, что кальцитонин лосося непосредственно ингибирует ресорбционную активность остеокластов млекопитающих, и его широко используют медики в Италии и Японии. Однако кальцитонины чрезвычайно дороги и многим недоступны, и, по-видимому, оказывают кратковременное воздействие. То есть остеокласты способны "избегать" ингибирования кальцитонином ресорбции за счет регулируемого снижения эффективности рецепторов кальцитонина. Поэтому последние данные клинических испытаний дают возможность предположить, что длительное лечение кальцитонином не может быть эффективным длительное время в плане прекращения потерь костной ткани во время постклимактерического периода.
В изобретении предложен способ ингибирования ресорбции костной ткани и потерь костной ткани, который включает введение нуждающемуся в таком лечении человеку соединения формулы:
и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов, в количестве от около 55 до около 150 мг/день.
и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов, в количестве от около 55 до около 150 мг/день.
Изобретение включает также композиции в стандартной лекарственной форме, содержащие дозу в количестве от около 55 до около 150 мг соединения формулы I.
Изобретение включает открытие того факта, что соединения формулы пригодны для ингибирования костной ресорбции и потерь костной ткани в дозах от около 55 до около 150 мг/день. Способы, предложенные в изобретении, предполагают введение нуждающемуся в лечении человеку дозы соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата в количестве от около 55 до около 150 мг/день для ингибирования ресорбции или потери костной ткани.
Термин "ингибирует" имеет свое обычное значение, которое включает предотвращение, запрет, ограничение, а также замедление, прекращение или обращение прогрессирования или тяжести, и поддержания под контролем и/или лечение существующих характеристик. Способ изобретения включает как медицинское терапевтическое, так и/или профилактическое лечение в зависимости от необходимости.
Обычно соединение используют в композиции с обычными наполнителями, разбавителями или носителями, и прессуют в виде таблеток или приготавливают в виде эликсиров или растворов для обычного перорального приема, или вводят внутримышечно или внутривенно. Соединения можно вводить через кожу, и они пригодны для использования в композициях лекарственных форм с замедленным высвобождением и т.п.
Способ изобретения пригоден как для мужчин, так и для женщин. Практическое отсутствие экстрогенной реакции должно позволить мужчинам использовать способ изобретения без проявления реакции феминизации экстрогена или агонистов экстрогена, такой как гинекомастия. Однако предпочтительно использовать способы изобретения для женщин, и более предпочтительно, для женщин с недостатком экстрогена.
2-фенил-3-ароилбензотиофеновые соединения, которые являются активными компонентами в способе изобретения, впервые были разработаны и описаны как противозачаточные средства в патенте США N 4133814, кл. C 07 D 333/157, 1979. Было обнаружено, что некоторые соединения в этой группе можно использовать для подавления роста опухолей молочной железы.
В патенте США N 4 418 068 кл. C 07 D 333/52, 1983 описана группа родственных соединений, которые можно было использовать в антиэстрогенной и антиандрогенной терапии, особенно при лечении опухолей молочной железы и простаты. Одно из этих соединений, гидрохлорид соединения формулы I, было протестировано в клинике (непродолжительное время) для лечения рака груди. Это соединение носит название ралоксифен (предшествующее название кеоксифен).
В настоящее время ралоксифен проходит клинические испытания по поводу лечения остеопороза. Draper et al. (Влияние ралоксифена на биологические маркеры кости и метаболизм липидов у здоровых женщин в постклимактерическом возрасте. Четвертый международный симпозиум по остеопорозу. Гонконг, март 29, 1993) обсуждает некоторые положительные характеристики применения ралоксифена для ингибирования костной ресорбции и снижения уровня сывороточного холестерина. Тестовые дозы составляли 200 и 600 мг/день. Как следует из EPO публикации EP-A-584952, опубликованной 2 марта 1994 (соответствует патентной заявке США 07/920933, поданной 28 июля 1992 (X-7947)), предложенный интервал указан как 200-600 мг/день. Хотя такой интервал доз, как 200-600 мг/день, вызывает достаточную реакцию и фармацевтически приемлем, неожиданно было обнаружено, что более низкий интервал доз ралоксифена (от около мг/день до около 150 мг/день) обеспечивает эквивалентные преимущества по сравнению с более высокими дозами.
Было показано, что ралоксифен связывается с рецепторами экстрогена, и вначале считалось, что именно он является молекулой, функции и фармакология которой в качестве антиэкстрогена состоит в том, что она блокирует способность экстрогена активировать ткани матки и зависимые от экстрогена раковые заболевания груди. Действительно, ралоксифен блокирует действие экстрогена в некоторых клетках, однако в других типах клеток ралоксифен активирует те же гены, что и экстроген, и демонстрирует ту же самую фармакологию, то есть остеопороз. Теперь считают, то уникальный профиль, который демонстрирует ралоксифен, и которым он отличается от экстрогена, связан с уникальной активацией и/или подавлением различных генных функций за счет ралоксифен-экстрогенного рецепторного комплекса, в противоположность активации и/или подавлению генов экстроген-экстрогенного рецепторного комплекса. Поэтому, хотя ралоксифен и экстроген используют и конкурируют за одни и те же рецепторы, фармакологический результат генной регуляции этих двух соединений не так легко предсказать, и он различен у каждого из них.
Обычно соединения используют в композиции с обычными наполнителями, разбавителями или носителями, прессуют в таблетки или приготавливают в виде эликсиров или растворов для обычного перорального введения, или вводят внутримышечно или внутривенно. Соединения можно вводить через кожу или вагинально, и они могут быть приготовлены в виде лекарственных форм с замедленным выделением.
Соединения, используемые в изобретении, можно получить в соответствии с известными процедурами, например по способу патентов США NN 4133814, 4418068 и 4380635, которые включены в описание в качестве ссылки. Вообще, в этих способах исходят из бензо[в]тиофена с 6-гидроксильной группой и 2-[4-гидроксифенил] -ной группой. Гидроксильные группы исходного соединения защищены, три положения ацилируют и удаляют защиту, получая соединение формулы I. Примеры получения таких соединений приведены в патентах США, обсуждавшихся ранее.
Используемые в способах изобретения соединения образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований с широким кругом органических и неорганических кислот и оснований, включая физиологически приемлемые соли, которые частот используют в фармацевтической химии. Такие соли также водят в объем изобретения. Типичные неорганические кислоты, которые используют для получения таких солей, включают соляную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и т.п. Соли, полученные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандиоевые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, также можно использовать. Такие фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, β -гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формат, фурамат, гликоллят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моно(кислый)фосфат, ди(кислый)фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, фенилпропионат, пропионат, салицилат, себакат, сукцинат суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензол-сульфонат, пара-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтаносульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, р-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и т.п. Предпочтительной солью является гидрохлорид.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот обычно получают, подвергая взаимодействию соединение формулы I с эквимолярным количеством или избытком кислоты. Обычно реагенты объединяют в таком общем растворителе, как диэтиловых эфир или бензол. Обычно соль осаждается из раствора за промежуток времени от 1 ч до 10 дней, и ее можно выделить фильтрованием, или растворитель можно выпарить обычным способом.
Основания, которые обычно используют для получения солей, включают гидроксид аммония и гидроксиды и карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, а также алифатически и первичные, вторичные и третичные амины, алифатические диамины. Основания, которые наиболее подходят для получения солей присоединения, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин.
Фармацевтически приемлемые соли обычно отличаются повышенной растворимостью по сравнению с соединениями, из которых они получены, и поэтому они часто более применимы для получения композиций в виде жидкости или эмульсий.
Фармацевтические композиции можно получить способами, известными специалистам. Так, например, композиции соединений можно получить с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и приготовить в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков и т.п. Примеры наполнителей разбавителей и носителей, которые пригодны для таких композиций, включают следующие: такие наполнители и агенты, увеличивающие объем, как крахмал, сахара, маннит и производные кремния; такие связывающие агенты, как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; такие увлажнители, как глицерин; такие разрыхлители, как карбонат кальция и бикарбонат натрия; такие агенты, замедляющие растворение, как парафин; такие ускорители ресорбции, как соединение четвертичного аммония; такие поверхностно-активные агенты, как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; такие адсорбтивные носители, как каолин и бензонит; и такие скользящие, как тальк, стеарат кальция и магния, и твердые полиэтиленгликоли.
Соединения можно также приготовить в композициях в виде эликсиров или растворов для удобства перорального приема, или в виде растворов для парэнтерального введения, например внутримышечного, подкожного или внутривенного. Кроме того, соединения пригодны для приготовления композиций в виде лекарственных форм для замедленного выделения и т.п. Композиции могут быть также приготовлены таким образом, чтобы они выделяли активный ингредиент только (или предпочтительно) в определенном участке кишечника и, возможно, в течение определенного промежутка времени. Можно использовать покрытия, облатки и защитные матрицы, например, из полимерных материалов или восков.
Интервал доз изобретения составляет от около 55 до около 150 мг/день, и предпочтительно, от 60 до 150 мг/день, и наиболее предпочтительно от 60 до 100 мг/день. Конкретными дозами в рамках изобретения являются 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 и 150 мг/день.
Композиции, предпочтительно, создают в виде стандартных лекарственных форм, причем каждая доза содержит от около 55 до около 150 мг, и более предпочтительно, указанные выше количества. Термин "стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретной единице, например к таблеткам или капсулам, пригодным для одноразового приема, особенно для одноразового ежедневного приема, для людей и других млекопитающих, причем каждая доза содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное для достижения желательного терапевтического эффекта, вместе с подходящим фармацевтическим наполнителем.
Длительность приема людьми дозы от около 55 до около 150 мг/день будет зависеть от тяжести состояния, здоровья пациента и сопутствующих факторов, которые должен оценить лечащий врач. Предполагается, что курс лечения должен составлять по крайней мере шесть месяцев, обычно по крайней мере один год, и предпочтительно, не должен прерываться.
Примеры композиций в дозированном интервале следующие:
Композиции
Композиция 1: Желатиновые капсулы.
Композиции
Композиция 1: Желатиновые капсулы.
Твердые желатиновые капсулы получают, используя следующие ингредиенты:
Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен 55-150
Крахмал, NF 0-650
Крахмал в виде пересыпающегося порошка 0-650
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 0-15
Ингредиенты смешивают, пропускают через сито 45 меш США и заполняют в твердые желатиновые капсулы.
Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен 55-150
Крахмал, NF 0-650
Крахмал в виде пересыпающегося порошка 0-650
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 0-15
Ингредиенты смешивают, пропускают через сито 45 меш США и заполняют в твердые желатиновые капсулы.
Примеры композиций капсул включают приводимые далее:
Композиция 2: Релоксифеновые капсулы.
Композиция 2: Релоксифеновые капсулы.
Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен 60
Крахмал, NF 112
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 1,7
Композиция 3: Ралоксифеновые капсулы.
Ралоксифен 60
Крахмал, NF 112
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 1,7
Композиция 3: Ралоксифеновые капсулы.
Ингредиенты Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен 75
Крахмал, NF 108
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 1,7
Композиция 4: Ралоксифеновые капсулы.
Ралоксифен 75
Крахмал, NF 108
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 1,7
Композиция 4: Ралоксифеновые капсулы.
Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен 100
Крахмал, NF 103
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 1,7
Композиция 5: Ралоксифеновые капсулы.
Ралоксифен 100
Крахмал, NF 103
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 1,7
Композиция 5: Ралоксифеновые капсулы.
Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен 125
Крахмал, NF 150
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 397
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 3,0
Композиция 6: Ралоксифеновые капсулы.
Ралоксифен 125
Крахмал, NF 150
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 397
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 3,0
Композиция 6: Ралоксифеновые капсулы.
Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен 150
Крахмал, NF 150
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 397
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 3,0
Указанные выше конкретные композиции можно изменить в соответствии с разумными предложенными вариантами.
Ралоксифен 150
Крахмал, NF 150
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 397
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 3,0
Указанные выше конкретные композиции можно изменить в соответствии с разумными предложенными вариантами.
Композиции таблеток получают, используя приведенные далее ингредиенты:
Композиция 7: Таблетки.
Композиция 7: Таблетки.
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 60
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Композиция 8: Таблетки.
Ралоксифен 60
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Композиция 8: Таблетки.
Ингредиенты Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 75
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Композиция 9: Таблетки.
Ралоксифен 75
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Композиция 9: Таблетки.
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 100
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Композиция 10: Таблетки.
Ралоксифен 100
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Композиция 10: Таблетки.
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 125
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Композиция 11: Таблетки.
Ралоксифен 125
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Композиция 11: Таблетки.
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 125
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Эти компоненты смешивают и прессуют в таблетки.
Ралоксифен 125
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Эти компоненты смешивают и прессуют в таблетки.
В другом варианте можно получить таблетки, каждая из которых содержит от 55 до 150 мг активного ингредиента, следующим образом:
Композиция 12: Таблетки.
Композиция 12: Таблетки.
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 60
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Композиция 13: Таблетки.
Ралоксифен 60
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Композиция 13: Таблетки.
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 75
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в воде 10%-ного раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Композиция 14: Таблетки.
Ралоксифен 75
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в воде 10%-ного раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Композиция 14: Таблетки.
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 100
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Композиция 15: Таблетки.
Ралоксифен 100
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Композиция 15: Таблетки.
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 125
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 4
Композиция 16: Таблетки.
Ралоксифен 125
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 4
Композиция 16: Таблетки.
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 150
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш США и тщательно смешивают. С полученным порошком смешивают раствор поливинилпирролидона и все это пропускают через сито N 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50 60oC и пропускают через сито N 18 меш США. Затем к гранулам добавляют предварительно пропущенные через сито N 60 меш США натрийкарбоксиметилцеллюлозу, стеарат магния и тальк, и все это после перемешивания прессуют в устройстве для изготовления таблеток.
Ралоксифен 150
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш США и тщательно смешивают. С полученным порошком смешивают раствор поливинилпирролидона и все это пропускают через сито N 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50 60oC и пропускают через сито N 18 меш США. Затем к гранулам добавляют предварительно пропущенные через сито N 60 меш США натрийкарбоксиметилцеллюлозу, стеарат магния и тальк, и все это после перемешивания прессуют в устройстве для изготовления таблеток.
Суспензии, каждая из которых содержит 55 150 мг медикамента на 5 мл дозу, приготавливают следующим образом:
Композиция 17: Суспензии.
Композиция 17: Суспензии.
Ингредиент Количество (мг/5 мл)
Ралоксифен 60
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10
Корригент q.v.
Ралоксифен 60
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10
Корригент q.v.
Краситель q.v.
Очищенная вода до 5
Композиция 18: Суспензии.
Композиция 18: Суспензии.
Ингредиент Количество (мг/5 мл)
Ралоксифен 75
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корриген q.v.
Ралоксифен 75
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корриген q.v.
Краситель q.v.
Очищенная вода до 5 мл
Композиция 19: Суспензии.
Композиция 19: Суспензии.
Ингредиент Количество (мг/5 мл)
Ралоксифен 100
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент q.v.
Ралоксифен 100
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент q.v.
Краситель q.v.
Очищенная вода до 5 мл
Композиция 20: Суспензии.
Композиция 20: Суспензии.
Ингредиент Количество (мг/5 мл)
Ралоксифен 125
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент q.v.
Ралоксифен 125
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент q.v.
Краситель q.v.
Очищенная вода до 5 мл
Композиция 21: Суспензии.
Композиция 21: Суспензии.
Ингредиент Количество (мг/5 мл)
Ралоксифен 150
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент q.v.
Ралоксифен 150
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент q.v.
Краситель q.v.
Очищенная вода до 5 мл
Медикаменты пропускают через сито N 45 меш США и смешивают с найтрикарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до получения однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусовой агент и краситель разбавляют небольшим количество воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют остальную воду до нужного объема.
Медикаменты пропускают через сито N 45 меш США и смешивают с найтрикарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до получения однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусовой агент и краситель разбавляют небольшим количество воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют остальную воду до нужного объема.
Пример 1. 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[b]тиофен.
Порцию в 4 г гидрохлорида 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[b]тиофенасоединяют со 100 мл денатурированного спирта и 10 мл 5н гидроксида натрия и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме, а остаток растворяют в 200 мл воды и промывают 300 мл диэтилового эфира. Водный слой дегазируют в вакууме, а затем через него барботируют азот для полного удаления следов эфира. Затем полученную смесь подкисляют 1н соляной кислоты, затем подщелачивают избытком бикарбоната натрия. Осадок собирают фильтрованием и промывают холодной водой до получения 2,4 г неочищенного продукта. Его очищают на колонке с силикагелем (2х30 см), элюируя вначале 700 мл 55%-ным метанолом в хлороформе, а затем 1 л 10%-ного метанола в хлороформе. Вначале выходят примеси, а содержащие продукт фракции объединяют и выпаривают в вакууме до получения 1,78 г масла желтого цвета. Это масло растворяют в 6 мл ацетона, вводят затравку и охлаждают в холодильнике до получения 1,2 г очищенного продукта, т. пл. 143-147oC. Идентичность продукта подтверждают следующим образом:
Спектр ЯМР (100 МгГц, в ДМСО- d6) d 1.20-1.65 (6H, м, N/CH2CH2/2CH2); 2.30-2.45 (4H, м, N/CH2CH2/2CH2); 2.60 (2H, т, J 6 Гц, OCH2CH2N); 4.06 (2H, т, J 9 Гц, OCH2CH2N); 6.68 (2H, д, J 9 Гц, аромат. до OH); 6.85 (1H, кв, JH4-H5 9 Гц, JH5-H7 2 Гц, H5 бензотиофенового кольца), 6.90 (2H, д, J 9 Гц, ароматич. кольцо до OCH2CH2N); 7.18 (2H, д, J 9 Гц, ароматич. мета до OH), 7.25 (1H, д, J 9 Гц, H4 бензотиофенового кольца); 7.66 (2H, д, J 9 Гц, ароматич. орто до CO); 9.72 (2H, шир. с, OH).
Спектр ЯМР (100 МгГц, в ДМСО- d6) d 1.20-1.65 (6H, м, N/CH2CH2/2CH2); 2.30-2.45 (4H, м, N/CH2CH2/2CH2); 2.60 (2H, т, J 6 Гц, OCH2CH2N); 4.06 (2H, т, J 9 Гц, OCH2CH2N); 6.68 (2H, д, J 9 Гц, аромат. до OH); 6.85 (1H, кв, JH4-H5 9 Гц, JH5-H7 2 Гц, H5 бензотиофенового кольца), 6.90 (2H, д, J 9 Гц, ароматич. кольцо до OCH2CH2N); 7.18 (2H, д, J 9 Гц, ароматич. мета до OH), 7.25 (1H, д, J 9 Гц, H4 бензотиофенового кольца); 7.66 (2H, д, J 9 Гц, ароматич. орто до CO); 9.72 (2H, шир. с, OH).
Ультрафиолетовый спектр (в этаноле): nмакс(ε) 290 нм (34000).
Масс-спектр (бомбардировка электронами) Mт при м/е 473.
Пример 2. 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил] бензо[b]тиофен.
Порцию в 3,6 г 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил]бензо[b]тиофена растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и 40 мл метанола, и добавляют 10 мл 5н гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем обрабатывают по способу примера 1 до получения 3,5 г твердого желтого продукта. Этот продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя (с градиентом) растворителем от 5%-ного метанола в хлороформе до 30% -ного метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, выпаривают до получения 1,85 г маслянистого продукта, который перекристаллизовывают из ацетона и получают 1,25 г очищенного продукта. Т. пл. 141-144oC.
Пример 3. Гидрохлор-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидино- этокси)бензоил]бензо[b]тиофена.
В атмосфере азота смесь 3 г гидрохлора 4-(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислоты, 2 капель диметилформамида, 2,5 мл тионилхлорида и 40 мл хлорбензола нагревают при 70-75oC в течение около 1 ч. Затем отгоняют избыток тионилхлорида и 15-20 мл растворителя. Оставшуюся суспензию охлаждают до комнатной температуры, и к этому добавляют 100 мл дихлорметана, 2,7 г 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо[b] тиофена и 10 г алюминийхлорида. Полученный раствор перемешивают около 1 ч, добавляют 7,5 мл этантиола и полученную смесь перемешивают в течение 45 мин или более. Затем добавляют 40 мл тетрагидрофурана, затем 15 мл 20%-ной соляной кислоты с экзотермом до рефлюкса. Добавляют 50 мл воды и 25 мл насыщенного водного натрийхлорида. Полученную смесь перемешивают и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Осадок собирают фильтрованием и промывают последовательно 30 мл воды, 40 мл 25%-ного водного тетрагидрофурана и 35 мл воды. Затем твердую часть сушат при 40oC в вакууме до получения 5,05 г продукта, который идентифицируют по данным ЯМР:
δ 1.7 (6H, м, N/CH2CH2/2CH2); 2.6-3.1 (2H, NCH2); 3.5-4.1 (4H, м, NCH2); 4.4 (2H, м, OCH2); 6.6-7.4 (9H, м, ароматика) 7.7 (2H, д, ароматика орто до CO); 9.8 (2H, м, OH).
δ 1.7 (6H, м, N/CH2CH2/2CH2); 2.6-3.1 (2H, NCH2); 3.5-4.1 (4H, м, NCH2); 4.4 (2H, м, OCH2); 6.6-7.4 (9H, м, ароматика) 7.7 (2H, д, ароматика орто до CO); 9.8 (2H, м, OH).
Результаты тестов.
Провели 8 недельные параллельные, дважды слепые, плацебо иследования на 160 здоровых женщинах в постклимактерический период. Использованные дозы ралоксифена в этом исследовании составили 10, 50 и 200 мг. Доза 10 мг не давала заметной активности ни с одним костным маркером (см. таблицу). На основании наблюдений во времени для многих костных маркеров, по-видимому, можно считать дозу ралоксифена 50 мг/день полностью активной при оценке в результате исследований большей длительности.
Claims (8)
1. Применение соединения формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в количестве 55 - 150 мг/день для ингибирования потерь костной ткани или костной ресорбции.
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в количестве 55 - 150 мг/день для ингибирования потерь костной ткани или костной ресорбции.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение представляет гидрохлоридную соль.
3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что количество соединения 60 - 100 мг/день.
4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что количество соединения 60 мг/день.
5. Фармацевтическая композиция для ингибирования потерь костной ткани в виде стандартной лекарственной формы, включающая активное начало и обычные наполнители, растворители или носители, отличающаяся тем, что активным началом является соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват в количестве 55 150 мг.
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват в количестве 55 150 мг.
6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что количество соединения 60 - 100 мг.
7. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что количество соединения 60 мг.
8. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что представлена в форме, пригодной для введения для ингибирования потери костной ткани.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/205,012 | 1994-03-02 | ||
| US08/205,012 US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1994-03-02 | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| US08/205012 | 1994-03-02 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96119781/14A Division RU2150275C1 (ru) | 1994-03-02 | 1995-02-28 | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95102778A RU95102778A (ru) | 1996-11-27 |
| RU2100024C1 true RU2100024C1 (ru) | 1997-12-27 |
Family
ID=22760425
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95102778/14A RU2100024C1 (ru) | 1994-03-02 | 1995-02-28 | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты |
| RU96119781/14A RU2150275C1 (ru) | 1994-03-02 | 1995-02-28 | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96119781/14A RU2150275C1 (ru) | 1994-03-02 | 1995-02-28 | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5478847A (ru) |
| EP (1) | EP0674903A1 (ru) |
| JP (3) | JP2818384B2 (ru) |
| KR (1) | KR950031069A (ru) |
| CN (1) | CN1119530A (ru) |
| AU (1) | AU702575B2 (ru) |
| BR (1) | BR9500784A (ru) |
| CA (1) | CA2141999A1 (ru) |
| CO (1) | CO4340681A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ31395A3 (ru) |
| HU (1) | HUT72638A (ru) |
| IL (1) | IL112593A0 (ru) |
| MY (1) | MY130157A (ru) |
| NO (1) | NO950774L (ru) |
| NZ (2) | NZ314699A (ru) |
| PE (1) | PE44895A1 (ru) |
| PH (1) | PH31420A (ru) |
| PL (1) | PL307463A1 (ru) |
| RU (2) | RU2100024C1 (ru) |
| SG (1) | SG46354A1 (ru) |
| UA (1) | UA32636C2 (ru) |
| YU (1) | YU13695A (ru) |
| ZA (1) | ZA95976B (ru) |
Families Citing this family (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| USRE38968E1 (en) * | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| JPH08510451A (ja) | 1993-05-13 | 1996-11-05 | ネオルックス コーポレイション | 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療 |
| US5554601A (en) * | 1993-11-05 | 1996-09-10 | University Of Florida | Methods for neuroprotection |
| US6319914B1 (en) | 1993-11-05 | 2001-11-20 | Apollo Biopharmaceuticals, Inc. | Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds |
| US5478847A (en) * | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| US5512583A (en) * | 1995-01-30 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Methods of decreasing serum calcium levels |
| US5856340A (en) | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Method of treating estrogen dependent cancers |
| AU6277396A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| US5726168A (en) * | 1995-10-12 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Lipophilic benzothiophenes |
| ES2341399T3 (es) | 1996-03-26 | 2010-06-18 | Eli Lilly And Company | Benziotofenos, formulaciones que contienen los mismos y procedimientos. |
| US6458811B1 (en) | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| US6440421B1 (en) | 1996-04-18 | 2002-08-27 | Auchkland Uniservices Limited | Treatment of bone disorders with adrenomedullin or adrenomedullin agonists |
| US5888963A (en) * | 1996-04-18 | 1999-03-30 | Auckland Uniservices Limited | Treatment of bone disorders with adrenomedullin |
| US5747509A (en) * | 1996-06-03 | 1998-05-05 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
| CA2258822A1 (en) | 1996-06-20 | 1997-12-24 | Sean Kerwin | Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof |
| KR19980033284A (ko) * | 1996-10-30 | 1998-07-25 | 피터지.스트링거 | 개선된 유방암 예방법 |
| KR100522646B1 (ko) * | 1996-10-30 | 2005-12-21 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 유방암의예방방법 |
| GB9624800D0 (en) * | 1996-11-29 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Methods of preventing breast cancer |
| CA2219377A1 (en) * | 1996-10-30 | 1998-04-30 | Eli Lilly And Company | Improvements in or relating to the prophylaxis of breast cancer |
| US6069175A (en) * | 1996-11-15 | 2000-05-30 | Pfizer Inc. | Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis |
| DE69836689D1 (de) | 1997-09-26 | 2007-02-01 | Auckland Uniservices Ltd | Verwendung von Amylin, Adrenomedullin und deren Analoga zur Behandlung von Knorpeldefekten |
| US6096781A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Eli Lilly And Company | 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
| US6054446A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| NZ507151A (en) * | 1998-04-08 | 2002-11-26 | Lilly Co Eli | Pulmonary and nasal delivery of raloxifene |
| US20040176470A1 (en) * | 1998-05-07 | 2004-09-09 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6258826B1 (en) | 1998-10-13 | 2001-07-10 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
| AU777770C (en) | 1999-05-04 | 2005-11-10 | Strakan International Limited | Androgen glycosides and androgenic activity thereof |
| US6339078B1 (en) | 1999-07-20 | 2002-01-15 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods of prevention and treatment of ischemic damage |
| US6326365B1 (en) | 1999-07-20 | 2001-12-04 | Apollo Biopharmaceutics, Inc. | Methods of prevention and treatment of ischemic damage |
| US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| AR029538A1 (es) * | 2000-07-06 | 2003-07-02 | Wyeth Corp | Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos |
| US20040087572A1 (en) * | 2000-10-25 | 2004-05-06 | Anderson Pamela Wang | Method for inhibiting cataracts |
| US6599921B2 (en) | 2001-02-22 | 2003-07-29 | Nanodesign, Inc. | Non-steroidal estrogen receptor ligands |
| EP1312363A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-05-21 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7342884B2 (en) * | 2002-03-13 | 2008-03-11 | Harmonic, Inc. | Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel |
| JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | Ｘ線回折による応力測定法 |
| EP1546138B1 (en) | 2002-09-30 | 2012-01-18 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Raloxifene l-lactate or a hemihydrate thereof, their uses, pharmaceutical compositions and preparation processes |
| US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
| AU2004273658A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin D derivatives and an estrogen agonist/antagonist |
| WO2005060946A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Continuous combination therapy with selective prostaglandin ep4, receptor agonists and an estrogen for the treatment of conditions that present with low bone mass |
| US20050137264A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Patel Ashish A. | Modafinil compositions |
| US20050203086A1 (en) * | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Pfizer Inc. | Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist |
| RU2400227C2 (ru) * | 2004-04-08 | 2010-09-27 | Вайет | Состав, содержащий твердую дисперсию базедоксифен ацетата |
| WO2005100315A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Wyeth | Bazedoxifene ascorbate as selective estrogen receptor modulator |
| US20060068010A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Stephen Turner | Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics |
| US8367105B2 (en) | 2004-11-10 | 2013-02-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby |
| PT1729735E (pt) * | 2004-11-10 | 2007-08-06 | Teva Pharma | Processo de produção de formas de dosagens sólidas comprimidas adequado para utilização com fármacos de baixa solubilidade em água e formas de dosagens sólidas comprimidas assim obtidas |
| UA89513C2 (ru) * | 2004-12-03 | 2010-02-10 | Элан Фарма Интернешнл Лтд. | Стабильная композиция из наночастичек ралоксифена гидрохлорида |
| US20060270641A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US20110159084A1 (en) * | 2008-04-02 | 2011-06-30 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Raloxifene pharmaceutical formulations |
| ES2437916T3 (es) | 2009-07-02 | 2014-01-15 | Synthon B.V. | Composición de raloxifeno |
| US8501690B2 (en) | 2010-04-30 | 2013-08-06 | John G. Stark | Use of selective estrogen receptor modulator for joint fusion and other repair or healing of connective tissue |
| JP5508311B2 (ja) * | 2011-02-28 | 2014-05-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 低水溶性薬物とともに使用することによく適した圧縮固体状投与形態の製造方法およびそれにより製造された圧縮固体状投与形態 |
| PE20150099A1 (es) | 2011-12-16 | 2015-01-30 | Olema Pharmaceuticals Inc | Compuestos novedosos de benzopirano, composiciones y usos de los mismos |
| WO2014203129A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
| WO2014203132A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
| UA122346C2 (uk) | 2015-10-01 | 2020-10-26 | Олема Фармасьютикалз, Інк. | ТЕТРАГІДРО-1H-ПІРИДО[3,4-b]ІНДОЛЬНІ АНТИЕСТРОГЕННІ ЛІКАРСЬКІ ПРЕПАРАТИ |
| WO2017100715A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulator compounds |
| WO2017197036A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
| EP3455218A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
| EP3454856B1 (en) | 2016-05-10 | 2024-09-11 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
| CA3028751A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based antiproliferative agents |
| WO2018081168A2 (en) | 2016-10-24 | 2018-05-03 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators |
| NZ754865A (en) | 2017-01-06 | 2023-07-28 | G1 Therapeutics Inc | Combination therapy for the treatment of cancer |
| KR20190117582A (ko) | 2017-02-10 | 2019-10-16 | 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. | 벤조티오펜 에스트로겐 수용체 조정제 |
| WO2019006393A1 (en) | 2017-06-29 | 2019-01-03 | G1 Therapeutics, Inc. | MORPHIC FORMS OF GIT38 AND METHODS OF MAKING SAME |
| WO2020132561A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | C4 Therapeutics, Inc. | Targeted protein degradation |
| TW202136265A (zh) | 2019-12-20 | 2021-10-01 | 美商Ｃ４醫藥公司 | 用於降解ｅｇｆｒ的異吲哚啉酮及吲唑化合物 |
| TW202146412A (zh) | 2020-03-05 | 2021-12-16 | 美商Ｃ４醫藥公司 | 用於標靶降解brd9之化合物 |
| WO2024030968A1 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Brystol-Myers Squibb Company | Compounds for modulating ret protein |
| WO2024097989A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Ret-ldd protein degraders |
| WO2024097980A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Ret-ldd protein inhibitors |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4185108A (en) | 1977-05-10 | 1980-01-22 | Westwood Pharmaceuticals Inc. | Antiosteoporotic agents |
| IL65379A0 (en) | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| GB2097788B (en) | 1981-04-03 | 1985-04-24 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| EP0068563A3 (en) | 1981-06-23 | 1983-06-15 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Heterocyclic acetic acid compounds and compositions for treating bone diseases |
| US4729999A (en) | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| US4970237A (en) | 1987-03-20 | 1990-11-13 | Yale University | Use of clomiphene to increase bone mass in premenopausal women |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| US5208031A (en) | 1989-06-06 | 1993-05-04 | Kelly Patrick D | Sexual lubricants containing zinc as an anti-viral agent |
| US5011853A (en) | 1989-08-25 | 1991-04-30 | Washington University | Compounds for treatment of cholinergic neurotoxins |
| US5118667A (en) | 1991-05-03 | 1992-06-02 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation |
| DE4122484A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Teves Gmbh Alfred | Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten |
| DE4123368C1 (ru) | 1991-07-15 | 1992-11-05 | Bergwerksverband Gmbh, 4300 Essen, De | |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| AU3126593A (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-28 | Healthguard, Incorporated | Multistage coaxial encapsulated filter assembly |
| TW366342B (en) | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| TW383306B (en) * | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
| US5482949A (en) | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
| US5445941A (en) | 1993-06-21 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Method for screening anti-osteoporosis agents |
| ES2105525T3 (es) | 1993-06-24 | 1997-10-16 | Lilly Co Eli | 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos antiestrogenicos como agentes hipoglicemicos. |
| TW303299B (ru) | 1993-07-22 | 1997-04-21 | Lilly Co Eli | |
| US5441947A (en) | 1993-08-25 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting vascular restenosis |
| US5468773A (en) | 1993-08-25 | 1995-11-21 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss and cartilage degradation using wortmannin and its analogs |
| US5461065A (en) | 1993-10-15 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting endometriosis |
| US5457116A (en) | 1993-10-15 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting uterine fibrosis |
| RU2135176C1 (ru) | 1993-12-14 | 1999-08-27 | Эли Лилли Энд Компани | Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция |
| US5462949A (en) | 1993-12-21 | 1995-10-31 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting fertility in women |
| US5591753A (en) | 1994-01-28 | 1997-01-07 | Eli Lilly And Company | Combination treatment for osteoporosis |
| US5811120A (en) | 1994-03-02 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation |
| US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| US5972383A (en) | 1994-03-02 | 1999-10-26 | Eli Lilly And Company | Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation |
| US5629425A (en) | 1994-09-19 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| CO4410191A1 (es) | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS |
| US6458811B1 (en) | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| US6713494B1 (en) | 1996-08-28 | 2004-03-30 | Eli Lilly And Company | Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use |
| ID24978A (id) | 1997-11-14 | 2000-08-31 | Lilly Co Eli | 2-ARYL-3-AROYLBENZO (b) THIOPHENES BERGUNA UNTUK PENGOBATAN SINDROM DEPRIVASI ESTROGEN |
| US6096781A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Eli Lilly And Company | 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
| US6258826B1 (en) | 1998-10-13 | 2001-07-10 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
-
1994
- 1994-03-02 US US08/205,012 patent/US5478847A/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-01-10 SG SG1996003344A patent/SG46354A1/en unknown
- 1995-02-07 CA CA002141999A patent/CA2141999A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-07 CZ CZ95313A patent/CZ31395A3/cs unknown
- 1995-02-07 PE PE1995261225A patent/PE44895A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-02-07 NZ NZ314699A patent/NZ314699A/en unknown
- 1995-02-07 NZ NZ270460A patent/NZ270460A/xx unknown
- 1995-02-07 ZA ZA95976A patent/ZA95976B/xx unknown
- 1995-02-09 IL IL11259395A patent/IL112593A0/xx unknown
- 1995-02-10 EP EP95300842A patent/EP0674903A1/en not_active Withdrawn
- 1995-02-14 PH PH49963A patent/PH31420A/en unknown
- 1995-02-16 MY MYPI95000392A patent/MY130157A/en unknown
- 1995-02-27 PL PL95307463A patent/PL307463A1/xx unknown
- 1995-02-28 NO NO950774A patent/NO950774L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-02-28 UA UA99116044A patent/UA32636C2/ru unknown
- 1995-02-28 KR KR1019950003983A patent/KR950031069A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-02-28 RU RU95102778/14A patent/RU2100024C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-02-28 RU RU96119781/14A patent/RU2150275C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-02-28 CO CO95007823A patent/CO4340681A1/es unknown
- 1995-03-01 AU AU13551/95A patent/AU702575B2/en not_active Ceased
- 1995-03-01 HU HU9500634A patent/HUT72638A/hu unknown
- 1995-03-01 CN CN95100021A patent/CN1119530A/zh active Pending
- 1995-03-01 BR BR9500784A patent/BR9500784A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-01 JP JP7041769A patent/JP2818384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-01 YU YU13695A patent/YU13695A/sh unknown
- 1995-04-14 US US08/422,289 patent/US5610168A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 US US08/422,417 patent/US5641790A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-27 US US08/788,984 patent/US5747510A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-17 JP JP10107550A patent/JPH10291932A/ja active Pending
- 1998-04-17 JP JP10107549A patent/JPH10310525A/ja active Pending
-
2003
- 2003-02-27 US US10/375,274 patent/USRE39050E1/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Draper et al. Effect of raloxifene on biochemical markers of bone and Lipid metabolism in healthy post menopausal women. "IV International symposium on osteoporosis.", Hong Kong, 29.03.93. 2. US, патент, 4133814, кл. C 07 D 333/52, 1979. 3. US, патент, 4418068, кл. C 07 D 333/52, 1983. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5610168A (en) | 1997-03-11 |
| RU95102778A (ru) | 1996-11-27 |
| PH31420A (en) | 1998-10-29 |
| UA32636C2 (ru) | 2001-02-15 |
| JP2818384B2 (ja) | 1998-10-30 |
| USRE39050E1 (en) | 2006-03-28 |
| AU1355195A (en) | 1995-09-07 |
| PL307463A1 (en) | 1995-09-04 |
| RU2150275C1 (ru) | 2000-06-10 |
| NZ314699A (en) | 2000-07-28 |
| PE44895A1 (es) | 1995-12-20 |
| CA2141999A1 (en) | 1995-09-03 |
| HUT72638A (en) | 1996-05-28 |
| US5747510A (en) | 1998-05-05 |
| JPH10291932A (ja) | 1998-11-04 |
| SG46354A1 (en) | 1998-02-20 |
| NO950774D0 (no) | 1995-02-28 |
| US5641790A (en) | 1997-06-24 |
| US5478847A (en) | 1995-12-26 |
| AU702575B2 (en) | 1999-02-25 |
| BR9500784A (pt) | 1995-10-24 |
| CO4340681A1 (es) | 1996-07-30 |
| ZA95976B (en) | 1996-08-07 |
| JPH07267861A (ja) | 1995-10-17 |
| JPH10310525A (ja) | 1998-11-24 |
| CZ31395A3 (en) | 1995-11-15 |
| YU13695A (sh) | 1999-07-28 |
| CN1119530A (zh) | 1996-04-03 |
| HU9500634D0 (en) | 1995-04-28 |
| IL112593A0 (en) | 1995-05-26 |
| MY130157A (en) | 2007-06-29 |
| NZ270460A (en) | 1999-07-29 |
| EP0674903A1 (en) | 1995-10-04 |
| NO950774L (no) | 1995-09-04 |
| KR950031069A (ko) | 1995-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2100024C1 (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты | |
| EP0584952B1 (en) | Improvements in or relating to benzothiophenes | |
| HUT72446A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting bone loss containing benzotiophene-derivatives | |
| EP0652007A1 (en) | Use of 2-phenyl-3-aryl-dihydrobenzopyrans for inhibiting bone loss | |
| JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
| US5480904A (en) | Methods for inhibiting uterine fibrosis | |
| JPH07196502A (ja) | 閉経期後の女性におけるｃｎｓ障害を抑制するための医薬組成物 | |
| JPH07196501A (ja) | 胸部疾患を抑制するための医薬組成物 | |
| US5843974A (en) | Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se | |
| EA001003B1 (ru) | Способ ингибирования ингибитора 1 активатора плазминогена | |
| CZ51997A3 (en) | Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures | |
| HUT77381A (hu) | Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CZ52297A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia | |
| MXPA98002759A (en) | Methods to inhibit plasminog activator 1 inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040229 |