PT1729735E

PT1729735E - Processo de produção de formas de dosagens sólidas comprimidas adequado para utilização com fármacos de baixa solubilidade em água e formas de dosagens sólidas comprimidas assim obtidas

Info

Publication number: PT1729735E
Application number: PT04810659T
Authority: PT
Inventors: Ilan Zalit; Fanny Leska; Mali Kadosh; Dorit Marco; Yonit Messer-Triger
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2004-11-10
Filing date: 2004-11-10
Publication date: 2007-08-06
Also published as: JP4842960B2; HK1096875A1; ATE365546T1; WO2006052254A3; DE602004007302D1; JP2008519834A; EP1729735A2; WO2006052254A2; AU2004324858B2; IL200447A0; AU2004324858A1; DE602004007302T2; IL182549A0; EP1729735B1; DK1729735T3; CA2587295A1; IL182549A

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO DE PRODUÇÃO DE FORMAS DE DOSAGEM SÓLIDAS COMPRIMIDAS ADEQUADO PARA UTILIZAÇÃO COM FÁRMACOS DE BAIXA SOLUBILIDADE EM ÁGUA E FORMAS DE DOSAGEM SÓLIDAS COMPRIMIDAS ASSIM OBTIDAS"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se de modo genérico a métodos de produção de formas de dosagem sólidas comprimidas e com formas de dosagem sólidas assim produzidas, tais como comprimidos e comprimidos revestidos. A invenção refere-se mais particularmente a métodos de produção de comprimidos e a comprimidos por eles produzidos para fármacos com baixa solubilidade em água.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Quando formas de dosagem sólidas são tomadas oralmente, em muitos casos, o fármaco tem de se dissolver nos fluidos gastrointestinais aquosos, e. g., no estômago do doente antes que o fármaco possa exercer um efeito terapêutico. Um problema recorrente com formas de dosagem orais sólidas comprimidas, tais como comprimidos e comprimidos revestidos (i. e., "comprimidos com forma de cápsulas") é que a velocidade de dissolução de alguns fármacos, a partir da forma de dosagem, limita a sua disponibilidade biológica. Este problema resulta do facto de muitos fármacos serem moléculas orgânicas pequenas com baixa solubilidade em fluidos aquosos. Há várias maneiras de abordar o problema de solubilidade de fármacos fracamente solúveis. 1

Por exemplo, o próprio fármaco pode ser modificado. A forma física do fármaco pode ser manipulada por várias técnicas para optimizar a velocidade à qual o fármaco se dissolve. Destas técnicas, a mais relevante para a presente invenção é a redução do tamanho das partículas. A velocidade de dissolução de um sólido pode frequentemente depender da área superficial que está exposta ao meio de dissolução e uma vez que a área superficial de uma dada massa de uma substância é geralmente inversamente proporcional ao tamanho das partículas da substância, a redução do tamanho das partículas de uma substância em pó ou granulada pode aumentar a sua velocidade de dissolução.

Quando é eficaz, a redução do tamanho das partículas aumenta a velocidade de dissolução de um sólido em partículas por aumento da área superficial que fica exposta ao meio de dissolução. Contudo, a redução do tamanho de partícula não é sempre eficaz em aumentar a velocidade de dissolução de um fármaco a partir de uma forma de dosagem sólida comprimida.

Muitos fármacos hidrófobos têm uma tendência forte para aglomerar durante o processo de fabrico da forma de dosagem em partículas maiores com um decréscimo global de área superficial efectiva. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed. 656, 657 (A. R. Gennaro Ed., Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia 2000), aqui incorporado por referência, contém uma discussão mais cuidada do conceito de "área superficial efectiva" e do efeito do tamanho de partícula na dissolução. Um fármaco que foi ostensivamente triturado até um tamanho de partícula fino, por vezes vai apresentar características de dissolução de uma partícula maior devido à aglomeração ou efeito semelhante. Há três processos bem conhecidos para produção de formas de dosagem sólidas comprimidas: o método de granulação por via húmida, o método da compressão dupla (também conhecido como 2 granulação por via seca) e o método de compressão directa. Em cada um destes métodos, há passos de mistura que podem promover a aglomeração de partículas finas do fármaco em partículas maiores que se dissolvem menos rapidamente.

No método de granulação por via húmida, o fármaco previamente pesado e um ou mais outros ingredientes, como um diluente, são misturados. A mistura é, então, combinada com um líquido, tais como água ou etanol, que faz com que as partículas se aglomerem numa massa húmida. Por vezes o líquido contém um aglutinante. A massa húmida é peneirada para produzir grânulos que são, então, secos. Os grânulos secos são peneirados para produzir grânulos com um tamanho predeterminado. Em seguida, os grânulos são tipicamente misturados com um lubrificante sólido e eventualmente outros ingredientes. Por fim, os grânulos lubrificados e quaisquer outros ingredientes extra-granulado são submetidos a compressão num comprimido, que pode ser subsequentemente revestido. 0 método de compressão dupla ou granulação por via seca tem menos passos do que a granulação por via húmida e não requer contacto com um líquido ou secagem, o que o torna adequado para formulação de fármacos sensíveis à água e sensíveis ao calor. No método de compressão dupla, o fármaco e outros ingredientes, tal como um lubrificante, são misturados e, depois, submetidos a compressão num primeiro passo de compressão. Há duas técnicas convencionais de primeira compressão. Uma é a compactação com rolos em que a mistura é alimentada entre rolos que a comprime em folhas e a outra é o método de granulação por via seca em que a mistura é comprimida em bastões, que são formas semelhantes a comprimidos que são tipicamente maiores do que comprimidos destinados a consumo humano. As folhas ou bastões resultantes são, então, trituradas em grânulos, misturados com um 3 lubrificante sólido e submetidos a compressão num segundo passo de compressão para produzir o comprimido final. 0 método de compressão directa é o mais simples dos três métodos bem conhecidos para produção de formas de dosagem sólidas comprimidas. No método de compressão directa, o fármaco e quaisquer outros ingredientes são misturados uns com os outros e submetidos a compressão directamente para dar o comprimido final. Os ingredientes do comprimido têm de ter boas propriedades de fluidez e coesão para serem adequados para produção de comprimidos por compressão directa. A celulose microcristalina e a lactose são dois diluentes vulgarmente utilizados na produção de comprimidos por compressão directa. A patente U.S. N° 6458811, aqui incorporada por referência na sua totalidade, descreve uma formulação farmacêutica compreendendo raloxifeno em forma de partículas, tendo as referidas partículas um tamanho médio de partícula entre cerca de 5 e cerca de 20 micrometros, tendo pelo menos 90% das referidas partículas um tamanho inferior a cerca de 35 micrometros.

Para além da modificação das características físicas do fármaco, a composição da forma de dosagem pode ser ajustada para promover a dissolução do fármaco. Por exemplo, a patente U.S. N° 5972383, aqui incorporada por referência na sua totalidade, descreve uma formulação farmacêutica para administração oral compreendendo raloxifeno e uma composição veículo hidrófila. A composição veículo hidrófila contém um tensoactivo, um diluente solúvel em água e um aglutinante hidrófilo. O presente trabalho experimental foi orientado por uma pesquisa de formas de modificar a composição e método de fabrico de formas de dosagem orais, para promover a dissolução de 4 fármacos com fraca solubilidade. 0 presente trabalho experimental também se focou na pesquisa de novos processos de produção e composições que permitam utilizar partículas maiores de fármacos do que as recomendadas na literatura, mantendo ao mesmo tempo uma velocidade de dissolução rápida e concomitante biodisponibilidade elevada. 0 fármaco raloxifeno foi utilizado como modelo em grande parte deste trabalho. Contudo, tem aplicação mais geral, a invenção aqui descrita não se destina a ser considerada como limitada a formas de dosagem sólidas de raloxifeno.

Num estudo bem conhecido publicado em 1963, Levy et al. descreveram o efeito de amido na velocidade de dissolução de ácido salicílico a partir de comprimidos produzidos por compressão dupla. Levy, G. et al., J. Pharm. Sei. 1963, 52, 1047. Verificou-se que aumentando o teor de amido de 5 a 20% aumentava três vezes a velocidade de dissolução do ácido salicílico. Esta observação foi atribuída a uma desintegração mais rápida de comprimidos com um maior teor de amido. Em 1967, Finholt et al. observaram que partículas finas de amido adicionadas a comprimidos de fenobarbital aumentavam a velocidade de dissolução do fenobarbital a partir dos comprimidos. Chegando a uma conclusão diferente de Levy et al., foi proposto que o amido actuava por revestimento dos cristais de fenobarbital conferindo-lhes propriedades hidrófilas, que melhoravam o contacto entre as partículas de fenobarbital e um meio de dissolução aquoso. Finholt, P. Medd Norsk Farm. Selsk. 1966, 28, 238. O amido é um ingrediente comum de comprimidos, onde é utilizado para uma variedade de fins. É utilizado vulgarmente, e. g., como diluente, aglutinante, desintegrante e deslizante. Os diluentes aumentam o volume de uma composição farmacêutica 5 sólida e podem tornar uma forma de dosagem farmacêutica contendo a composição mais fácil de manusear para o doente e para o prestador de cuidados. Os aglutinantes ajudam a aglutinar o ingrediente activo e outros ingredientes, por exemplo, durante os passos de granulação ou compressão. Os desintegrantes aceleram a desagregação do comprimido no estômago de um doente, tipicamente absorvendo água no comprimido e fazendo com que inche, partindo assim o comprimido em pedaços mais pequenos (resultando em maior área superficial) . Os deslizantes melhoram a fluidez de composições em pó por revestimento das superfícies das partículas. De acordo com o Handbook of Pharmaceutical Excipients 4a Ed. 603-604. (Pharmaceutical Press: London 2003), aqui incorporado por referência na sua totalidade, o amido é vulgarmente utilizado numa quantidade de 5-15% quando funciona como aglutinante (Todas as percentagens, excepto quando de outro modo indicado, são percentagens em peso com base no peso total da forma de dosagem sólida comprimida). Quando funcionando como um desintegrante, é habitualmente adicionado numa quantidade de 3-15% Id. A quantidade de diluente requerida para uma aplicação específica depende de muitos parâmetros e é muito variável. Contudo, como refere o Handbook, o amido não comprime bem e tende a aumentar a friabilidade do comprimido e a formação de nervuras se utilizado em concentrações elevadas. Id. Assim, a utilização de concentrações elevadas de amido como diluente está limitada pela deterioração da dureza e friabilidade (resistência à ruptura) que ocorre à medida que se aumenta a proporção de amido na formulação.

Seria, portanto, altamente desejável produzir uma forma de dosagem sólida comprimida para administração oral com uma velocidade de dissolução elevada de um fármaco pouco solúvel sem ter de reduzir o tamanho de partícula do fármaco para além do 6 tamanho que é previsto por cálculo da área superficial devido a efeitos de aglomeração.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Numa forma de realização, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem farmacêutica sólida comprimida compreendendo (a) um composto farmacologicamente activo com baixa solubilidade em água (e. g., raloxifeno) com uma distribuição de tamanhos de partícula tal que d (0,5) é maior do que 35 μπι e d(0,9) inferior a cerca de 100 pm; e (b) amido numa quantidade desde cerca de 25 até cerca de 90 porcento em peso, de um modo preferido, desde cerca de 35 até cerca de 80 porcento em peso e de um modo mais preferido, desde cerca de 45 até cerca de 75 porcento em peso. O amido pode aumentar a área superficial efectiva da formulação e, consequentemente, a sua velocidade de dissolução e biodisponibilidade.

Noutra forma de realização, a invenção é dirigida a um processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica sólida de um fármaco com baixa solubilidade em água que apresenta uma velocidade de dissolução aceitável e de um modo mais preferido apresenta uma velocidade de dissolução elevada.

Entende-se que para comprimidos de raloxifeno, uma "velocidade de dissolução aceitável" é exemplificada pela libertação de pelo menos cerca de 60 porcento da dose rotulada em cerca de 45 minutos quando testado em 900 mL de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, utilizando um aparelho de pás (Aparelho II da USP) a 50 rpm, 37 °C. Quando testada em 2 L da solução, a libertação de pelo menos cerca de 60 porcento da dose rotulada ocorre dentro de cerca de 40 minutos. Também será 7 entendido que para comprimidos de raloxifeno, uma "velocidade de dissolução elevada" é exemplificada pela libertação de, pelo menos, cerca de 50 porcento da dose rotulada em cerca de 20 minutos, quando testado em 900 mL de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, utilizando um aparelho de pás (Aparelho II da USP) a 50 rpm, 37 °C. Quando testado em 2 L da solução, a libertação de, pelo menos, 70 porcento da dose rotulada ocorre em cerca de 50 minutos. O processo compreende (a) mistura de um composto farmacologicamente activo em partículas e amido; (b) compressão da mistura num sólido coerente; (c) trituração do sólido coerente em grânulos; (d) molhagem dos grânulos com um líquido; (e) secagem dos grânulos humedecidos para formar grânulos secos; e (f) produção de comprimidos com os grânulos secos.

Numa forma de realização adicional, a invenção é dirigida a uma composição e processos para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica sólida de raloxifeno que apresenta uma velocidade de dissolução melhorada e tem uma distribuição do tamanho de partícula significativamente mais ampla do que a recomendada pela técnica anterior.

Ainda noutra forma de realização, a invenção é dirigida a métodos de tratamento de doenças, e. g., osteoporose, compreendendo a administração por via oral a um doente de uma forma de dosagem farmacêutica comprimida da presente invenção.

Estas e outras formas de realização da presente invenção estão descritas de forma mais completa adiante. 8

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 é um gráfico que compara a dissolução percentual de raloxifeno em função do tempo para: (1) um comprimido de raloxifeno contendo cargas convencionais e sem amido, produzido por granulação por via húmida; (2) um comprimido de raloxifeno com um teor relativamente baixo de amido (24%), produzido pelo método de compressão dupla por via húmida; (3) um comprimido de raloxifeno com um teor elevado de amido (64,4%), produzido por granulação por via seca; e (4) um comprimido de raloxifeno com um teor elevado de amido (60,8%), produzido pelo método de compressão dupla por via húmida. O perfil de dissolução foi produzido por ensaio em 900 mL de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, utilizando um aparelho de pás (Aparelho II da USP) , 50 rpm, 37 °C, nos pontos de tempo 10, 20, 30 e 45 min. A FIG. 2 é um gráfico que compara a dissolução percentual de raloxifeno em função do tempo para: (1) um comprimido de raloxifeno contendo cargas convencionais e sem amido, produzido por granulação por via húmida; 9 (2) um comprimido de raloxifeno com um teor relativamente baixo de amido (24%), produzido pelo método de compressão dupla por via húmida; (3) um comprimido de raloxifeno com um teor elevado de amido (64,4%), produzido por granulação por via seca; e (4) um comprimido de raloxifeno com um teor elevado de amido (60,8%), produzido pelo método de compressão dupla por via húmida. O perfil de dissolução foi produzido por ensaio em 2 L de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, utilizando um aparelho de pás (Aparelho II da USP), 50 rpm, 37 °C nos pontos de tempo 20, 30, 40, 50 e 60 min.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS

Num aspecto, a presente invenção proporciona um novo processo para fabrico de uma forma de dosagem sólida comprimida, tal como um comprimido. Daqui em diante, o processo de fabrico é referido como "método de compressão dupla por via húmida". 0 método de compressão dupla por via húmida é com vantagem utilizado para produzir formas de dosagem sólidas comprimidas com um teor elevado de material hidrófilo finamente dividido, de um modo preferido amido, para administração de um fármaco tendo baixa solubilidade em água.

Um fármaco tem "baixa solubilidade em água" ou é "fracamente solúvel" (utilizados intermutavelmente) se a sua solubilidade intrínseca em água (i. e., solubilidade em água da forma não ionizada) for inferior a cerca de 1% em peso, e tipicamente inferior a cerca de 0,1% ou 0,01% em peso. Esses 10 fármacos incluem, mas não estão limitados a raloxifeno, oxcarbazepina e atorvastatina, os seus sais, isómeros e derivados farmaceuticamente aceitáveis, e as suas misturas. 0 termo "fluido gástrico" significa o meio fluido endógeno do estômago, incluindo água e secreções. "Fluido gástrico simulado" significa qualquer fluido que é geralmente aceite como proporcionando um substituto útil do fluido gástrico autêntico em experiências concebidas para avaliar a velocidade de dissolução de substâncias no estômago. Um desses fluidos gástricos simulados é o USP Gastric Fluid TS, sem enzimas. United States Pharmacopeia and National Formulary 24/19 p. 2235 (1999) .

Podem ser utilizados vários materiais hidrófilos no processo de fabrico. Verificou-se que uma concentração relativamente elevada de amido na composição tem um efeito acentuado no melhoramento da velocidade de dissolução da forma de dosagem final. Assim, o excipiente hidrófilo preferido é o amido. 0 amido é um polissacárido de ocorrência natural que é derivado de várias fontes vegetais diferentes, incluindo milho, batatas, mandioca, arroz e trigo. É constituído por unidades de amilose e amilopectina. 0 amido está disponível comercialmente de numerosos fabricantes, tais como Anheuser Busch, Starchem, AE Staley Mfg. Co., Matheson, Coleman & Bell e Henkel Corp. Um amido preferido para utilização na presente invenção é amido pré-gelatinizado que cumpre os requisitos de Official Monograph of the National Formulary. United States Pharmacopeia & National Formulary 26/21 2843 (U.S. Pharmacopeial Convention, Inc.:

Rockville, MD 2003). O melhoramento da velocidade de dissolução conseguido por ocorrer por vários mecanismos. Embora não querendo ficar 11 comprometido por qualquer teoria especifica quanto a como as concentrações relativamente elevadas de excipientes, exemplificados por amido, aumentam a velocidade de dissolução de um fármaco fracamente solúvel, crê-se que o tamanho das partículas do amido não é crítico. 0 processo preferido de compressão dupla por via húmida compreende seis passos. No primeiro passo, um composto farmacologicamente activo em forma de partículas é misturado com material hidrófilo em pó, de um modo preferido amido, para produzir uma mistura homogénea. A quantidade do composto farmacologicamente activo e de material hidrófilo a serem misturadas serão determinadas tomando em consideração a proporção de ingredientes, potência e tamanho da forma de dosagem comprimida final. Contudo, quando o ingrediente farmacêutico activo é fracamente solúvel em fluidos gástrico e/ou intestinal de ocorrência natural e simulado, a quantidade de material hidrófilo é de um modo preferido proporcionado numa quantidade que vai resultar em que o material hidrófilo compreende desde cerca de 25 até cerca de 90 porcento em peso (% em peso) , de um modo preferido, desde cerca de 35 até cerca de 80% em peso, e de um modo muito preferido desde cerca de 45 até cerca de 75% em peso da forma de dosagem final.

Para além do composto activo e material hidrófilo, também podem ser misturados outros ingredientes nesta fase. A mistura pode ser realizada por qualquer método conhecido e utilizando qualquer equipamento capaz de produzir uma mistura de pós homogénea, tal como um misturador de cone em V, misturador de pós, misturador de alto cisalhamento ou granulador de leito fluidizado.

No segundo passo, a mistura é comprimida num sólido coerente. Isto pode ser feito utilizando técnicas de granulação 12 por via seca convencionais como granulação seca e compactação com rolo, que produzem bastões, fitas ou folhas.

No terceiro passo, o sólido coerente é triturado em grânulos. A trituração pode ser realizada com um moinho, tal como um moinho Fitzpatrick ou por peneiração.

No quarto passo, os grânulos são humedecidos com um liquido. Os líquidos preferidos são água e álcoois C1-C4, sendo o etanol especialmente preferido. Ainda de um modo mais preferido, o líquido é uma solução de um aglutinante em água ou num álcool C1-C4. Os aglutinantes adequados incluem, por exemplo, polivinilpirrolidona (povidona), polietilenoglicol, açúcares, açúcares invertidos, poloxâmeros (PLURONIC® F68, PLURONIC® F127), colagénio, albumina, celuloses em solventes não aquosos, poli(propilenoglicol) , copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de polietileno sorbitano, poli(óxido de etileno), celulose microcristalina. Um aglutinante particularmente preferido é PVP K-30. Orientações quanto à quantidade de líquido a utilizar e 0 tipo e quantidade de ingredientes adicionais que podem ser adicionados durante este passo de molhagem podem ser obtidas por referência às condições conhecidas utilizadas em processos de granulação por via húmida convencionais. Em conformidade, utiliza-se líquido suficiente para que os grânulos e quaisquer outros ingredientes sólidos incluídos neste passo fiquem bem humedecidos, mas não tanto que fique uma quantidade significativa de líquido remanescente a fluir depois de terem sido adicionados todos os ingredientes insolúveis. As cargas adequadas que podem ser adicionadas incluem, e. g., fosfato de cálcio dibásico, caulino, sacarose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, sorbitol, amido, lactose e as suas combinações. Além disso, ingredientes sólidos adicionais 13 que podem ser adicionados incluem um agente acidificante, um agente alcalinizante, adsorvente, antioxidante, agente tamponante, corante, electrólito, agente emulsionante (de suspensão) , aromatizante, fragrância, agente edulcorante, aglutinante, diluente, excipiente, desintegrante, deslizante, lubrificante, opacificante e/ou agente de polimento.

No quinto passo do processo de fabrico, os grânulos humedecidos são secos. A secagem pode ser realizada utilizando qualquer equipamento de secagem convencional tal como um secador de pratos ou um secador de leito fluidizado. A temperatura de secagem vai depender em parte da termolabilidade do ingrediente activo.

Opcionalmente, pode misturar-se excipientes adicionais com os grânulos secos. Por exemplo, pode ser necessário ou desejável adicionar um deslizante e/ou um lubrificante antes de carregar os grânulos na tremonha de alimentação de uma máquina de comprimidos.

No sexto passo do processo, os grânulos secos opcionalmente lubrificados e quaisquer outros ingredientes opcionais extra-granulado são comprimidos numa forma de dosagem sólida. Pode utilizar-se qualquer maquinaria para produção de comprimidos convencional, tal como uma prensa manual, uma prensa de comprimidos com uma só estação ou uma máquina de comprimidos rotativa. 0 funcionamento dessa maquinaria está dentro das capacidades normais na matéria.

Após a formação dos comprimidos, os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos. Os comprimidos revestidos ou não revestidos são embalados de modo convencional com rotulagem apropriada indicando a médicos e doentes o modo de utilização adequados dos comprimidos. 14

Noutro aspecto, a presente invenção proporciona formas de dosagem sólidas comprimidas contendo um composto farmacologicamente activo com baixa solubilidade em água e desde cerca de 25 até cerca de 80% em peso de amido. As formas de dosagem sólidas comprimidas desta invenção são resilientes ao impacto. A resiliência dos comprimidos ao impacto é quantificada na indústria farmacêutica pela dureza e friabilidade dos comprimidos. A dureza do comprimido é uma medida da propensão do comprimido para fracturar por aplicação de pressão. Os dispositivos para medir a dureza estão disponíveis comercialmente de uma variedade de fabricantes tais como KRAEMER (UTS) Ltd. As formas de dosagem sólidas comprimidas desta invenção têm uma dureza de pelo menos cerca de 5 unidades Strong-Cobb quando determinada utilizando um KRAEMER (UTS) . A friabilidade é medida utilizando o método de ensaio da USP. As formas de dosagem sólidas comprimidas desta invenção têm uma friabilidade inferior a cerca de 1%, de um modo preferido inferior a cerca de 1%.

De acordo com a presente invenção, os fármacos com baixa solubilidade em água podem ser utilizados no tratamento de doenças por administração oral desses fármacos nas formas de dosagem da invenção. Por exemplo, as formulações podem ser utilizadas num método de tratamento da osteoporose, em particular. Os exemplos de formulação seguintes são apenas ilustrativos e não têm a intenção de limitar o âmbito da invenção por qualquer forma. 15

EXEMPLOS

Geral 0 amido utilizado nestes exemplos foi amido pré-gelatinizado, disponível de Colorcon. A celulose microcristalina utilizada foi Avicel® PH 102, disponível de FMC Biopolymer. O mono-hidrato de lactose utilizado está disponível de DMV. O estearato de magnésio utilizado está disponível de Peter Greven. A crospovidona utilizada está disponível de ISP Technologies Inc. O dióxido de silício coloidal utilizado foi

Aerosil® 200, disponível da Degussa. A análise do cloridrato de raloxifeno utilizado mostrou que a distribuição do tamanho de partícula cumpria as seguintes especificações: d(0,5) maior do que cerca de 35 ym, d(0,9) menor do que cerca de 100 ym. Por exemplo, nas Formulações 1-4 adiante, d(0,5) = 38,8 ym e d(0,9) = 90,4 ym. Todos os tamanhos de partícula aqui referidos referem-se ao diâmetro esférico equivalente médio determinado por técnicas de difusão de radiação laser. Assim, a notação "d(0,5) maior do que cerca de 35 ym" significa que 50% das partículas em volume têm um diâmetro esférico equivalente médio de mais do que cerca de 35 ym, determinados por difusão de radiação. O instrumento de medição da difusão de radiação laser utilizado para medir as distribuições de tamanhos de partícula dos Exemplos foi um

Mastersizer® S da Malvern. O perfil de dissolução foi obtido por ensaio em 900 mL ou 2 L de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, utilizando um aparelho de pás (Aparelho II da) a 50 rpm a 37 °C. 16

Exemplo 1

Formulação 1 (Comparativa)

Um comprimido de cloridrato de raloxifeno com enchimentos convencionais foi produzido por granulação por via húmida. Os ingredientes indicados na Tabela 1 foram granulados por via húmida e depois submetidos a compressão para formar comprimidos com peso de 250 mg. Não se utilizou amido na Formulação 1. Utilizou-se celulose microcristalina e lactose, dois enchimentos usados vulgarmente, em vez de amido. Testou-se o perfil de dissolução da Formulação 1 em 900 mL e 2 L de solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás (Aparelho II) a 50 rpm (ver estudo da velocidade de dissolução, adiante). 17

Tabela 1

Ingrediente Peso (mg/comprimido) Percentagem em peso Parte I Cloridrato de raloxifeno 60 24% Crospovidona 10 4% Celulose microcristalina 76,5 30, 6% Parte II Mono-hidrato de lactose 100 40% Parte III Dióxido de silício coloidal 1 0,4% Parte IV Estearato de magnésio 2,5 1% 1. Os ingredientes da parte I foram muito bem misturados. 2. A mistura da parte I foi granulada por adição de solução de granulação (lactose da parte II dissolvida em água), os grânulos foram secos e moidos (peneiro de 0,6 mm). 3. O ingrediente da parte III foi então misturado com os grânulos durante cerca de 15 minutos. 4. O ingrediente da parte IV foi então misturado com os grânulos durante cerca de 5 minutos. 5. Os grânulos lubrificados foram submetidos a compressão para produzir comprimidos com 12,0 x 5,5 mm.

Verificou-se que a dureza era 9 unidades Strong-Cobb.

Exemplo 2

Formulação 2 (Comparativa)

Comprimidos de raloxifeno pesando 250 mg foram produzidos a partir dos ingredientes listados na Tabela 2 pelo método de 18 compressão dupla por via húmida. A Formulação 2 é um exemplo de utilização de um teor de amido relativamente baixo desde cerca de 0 até cerca de 24% em peso. 0 perfil de dissolução da

Formulação 2 foi testado em 900 mL e 2 L de solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás (Aparelho II) a 50 rpm (ver estudo da velocidade de dissolução, adiante).

Tabela 2

Ingrediente Peso (mg/comprimido) Percentagem em peso Parte I Cloridrato de raloxifeno 60 24% Amido 60 24% Parte II Estearato de magnésio 2 0,8% Parte III Celulose microcristalina 85 34% Polivinilpirrolidinona 9 3, 6% Parte IV Celulose microcristalina 30,75 12,3% Dióxido de silício coloidal 1,25 0,5% Parte V Estearato de magnésio 2 0,8% 19 _(continuação)_ 1. Os ingredientes da parte I foram muito bem misturados. 2. 0 ingrediente da parte II foi adicionado à parte I e misturado, e comprimido em bastões. 3. Os bastões foram então moídos em grânulos. 4. Os grânulos obtidos após o passo 3 com adição de celulose microcristalina (Parte III) foram granulados numa solução de granulação (PVP dissolvida em EtOH a 95%). Os grânulos foram secos e moídos (peneiro de 0,6 mm). 5. Os ingredientes da Parte IV foram então misturados com os grânulos durante cerca de 15 minutos. 6. O ingrediente da parte V foi então misturado com os grânulos durante cerca de 5 minutos. 7. A mistura resultante foi submetida a compressão em comprimidos com 12,0 x 5,5 mm.

Verificou-se que a dureza era cerca de 9 a 10 unidades Strong-Cobb.

Exemplo 3

Preparativo

Formulação 3

Comprimidos de raloxifeno pesando 250 mg foram produzidos a partir dos ingredientes listados na Tabela 3 utilizando um método de granulação por via seca. A Formulação 2 é um exemplo de utilização de um teor elevado de amido desde cerca de 35 até cerca de 75% em peso. Testou-se o perfil de dissolução da Formulação 3 em 900 mL e 2 L de solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás (Aparelho II) a 50 rpm (ver estudo da velocidade de dissolução, adiante). 20

Tabela 3

Ingrediente Peso (mg/comprimido) Percentagem em peso Parte I Cloridrato de raloxifeno 60 24% Amido 161 64,4% Parte II Estearato de magnésio 0,75 0,3% Parte III Celulose microcristalina 25,25 10,1% Dióxido de silício coloidal 1,25 0,5% Parte IV Estearato de magnésio 1,75 0,7% 1. Os ingredientes da parte I foram muito bem misturados. 2. 0 ingrediente da parte II foi adicionado à parte I e misturado, e comprimido em bastões. 3. Os bastões foram então moídos em grânulos. 4. Os ingredientes da Parte III foram então misturados com os grânulos durante cerca de 15 minutos. 5. 0 ingrediente da parte IV foi então misturado com os grânulos durante cerca de 5 minutos. 6. A mistura resultante foi submetida a compressão em comprimidos com 12,0 x 5,5 mm.

Verificou-se que a dureza era cerca de 11 unidades Strong-Cobb.

Formulação 4

Comprimidos de raloxifeno pesando 250 mg foram produzidos a partir dos ingredientes listados na Tabela 4 pelo método de 21 compressão dupla por via húmida. Testou-se o perfil de dissolução da Formulação 4 em 900 ml e 2 L de solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás (Aparelho II) a 50 rpm (ver estudo da velocidade de dissolução, adiante) .

Tabela 4

Ingrediente Peso (mg/comprimido) Percentagem em peso Parte I Cloridrato de raloxifeno 60 24% Amido 152 60,8% Parte II Estearato de magnésio 0,75 0,3% Parte III Polivinilpirrolidinona 9 3, 6% Parte IV Celulose microcristalina 25,25 10,1% Dióxido de silício coloidal 1,25 0,5% Parte V Estearato de magnésio 2 0,8% 22 _(continuação)_ 1. Os ingredientes da parte I foram muito bem misturados. 2. 0 ingrediente da parte II foi adicionado à parte I e misturado, e comprimido em bastões. 3. Os bastões foram então moidos em grânulos. 4. Os grânulos obtidos após o passo 3 foram adicionalmente granulados numa solução de granulação (PVP dissolvida em EtOH a 95%). Os grânulos foram secos e moidos (peneiro de 0,6 mm). 5. Os ingredientes da Parte IV foram então misturados com os grânulos durante cerca de 15 minutos. 6. O ingrediente da parte V foi então misturado com os grânulos durante cerca de 5 minutos. 7. A mistura resultante foi submetida a compressão em comprimidos com 12,0 x 5,5 mm.

Verificou-se que a dureza era cerca de 7 unidades Strong-Cobb.

Formulação 5

Comprimidos de raloxifeno com peso de 350 mg são produzidos a partir dos ingredientes listados na Tabela 5 pelo método de compressão dupla por via húmida. A Formulação 5 é um exemplo de um teor de amido muito alto acima de cerca de 75% em peso. 23

Tabela 5

Ingrediente Peso (mg/comprimido) Percentagem em peso Parte I Cloridrato de raloxifeno 60 24% Amido 262,5 75% Parte II Estearato de magnésio 1 0,28% Parte III Polivinilpirrolidinona 9 2,57% Parte IV Celulose microcristalina 14,5 4,14% Dióxido de silício coloidal 1,0 0,28% Parte V Estearato de magnésio 2 0,56% 1. Os ingredientes da parte I são muito bem misturados. 2. 0 ingrediente da parte II é adicionado à parte I, misturado, e comprimido em bastões. 3. Os bastões são, então, moidos em grânulos. 4. Os grânulos obtidos após o passo 3 são granulados numa solução de granulação (PVP dissolvida em EtOH a 95%) . Os grânulos são secos e moidos (peneiro de 0,6 mm). 5. Os ingredientes da Parte IV são, então, misturados com os grânulos durante cerca de 15 minutos. 6. O ingrediente da parte V é, então, misturado com os grânulos durante cerca de 5 minutos. 7. A mistura resultante é submetida a compressão em comprimidos com 12,0 x 5,5 mm. Prevê-se que a dureza dos comprimidos seja cerca de mais 5 unidades Strong-Cobb. 24

Estudo da Velocidade de Dissolução

As velocidades de dissolução das Formulações 1-4 foram testadas em 900 mL de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás (Aparelho II da USP, 50 rpm, 37 °C) a intervalos de 10, 20, 30 e 45 min. Os dados de dissolução estão apresentados na Tabela 6 e o perfil de dissolução está ilustrado na FIG. 1. As velocidades de dissolução das Formulações 1-4 também foram testadas e em 2 L de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás (Aparelho II da USP, 50 rpm, 37 °C) a intervalos de 20, 30, 40, 50 e 60 min. Os dados de dissolução estão apresentados na Tabela 7 e o perfil de dissolução está ilustrado na FIG. 2.

Resultados

Tabela 6 (900 mL de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%) sem amido 24% de amido (compressão dupla húmida) 64% de amido (compressão dupla) 60,8% de amido (compressão dupla húmida) tempo min Formulação 1 Formulação 2 Formulação 3 Formulação 4 0 0 0 0 0 10 28 16 47 21 20 40 30 70 54 30 48 41 77 61 45 53 50 81 64 25

Tabela 7 (2 L de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%) sem amido 24% de amido (compressão dupla húmida) 64% de amido (compressão dupla) 60,8% de amido (compressão dupla húmida) tempo min Formulação 1 Formulação 2 Formulação 3 Formulação 4 0 0 0 0 0 20 20,1 23,7 39, 9 31,4 30 31,3 32,3 65,2 72,3 40 26,8 45,2 75,0 86,0 50 31,2 56,0 83,2 92, 6 60 37,6 61,2 85, 9 93, 6

Como se pode observar na FIG. 1 e na FIG. 2, a utilização de um nivel elevado de amido como enchimento nas Formulações 3 e 4 aumentou muito a velocidade de dissolução do raloxifeno em relação à Formulação 1, que utilizou enchimentos de compressão directa convencionais, e em relação à Formulação 2, que utilizou um nivel relativamente baixo de amido.

Embora tenham sido aqui descritos certas formas de realização presentemente preferidas da invenção, será evidente para os especialistas na matéria à qual a invenção diz respeito que podem ser feitas variações e modificações das formas de realização descritas sem afastamento do espirito e âmbito da invenção. Em conformidade, é intenção que a invenção seja limitada apenas na medida exigida pelas reivindicações anexas e legislação aplicável.

Lisboa, 25 de Julho de 2007 26

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem farmacêutica comprimida compreendendo: a) cloridrato de raloxifeno, e b) amido numa quantidade superior a cerca de 25 porcento em peso em que o cloridrato de raloxifeno tem uma distribuição de tamanho de partícula tal que o valor d(50) é maior ou igual a cerca de 35 ym, determinado por difusão de radiação laser.
2. Forma de dosagem farmacêutica comprimida de acordo com a reivindicação 1, em que o amido está presente numa quantidade desde cerca de 35 a cerca de 80 porcento em peso.
3. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 1, com uma dureza de pelo menos cerca de 5 unidades Strong-Cobb.
4. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 1, em que a quantidade de amido é desde cerca de 45 porcento em peso até cerca de 75 porcento em peso.
5. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 1, em que mais do que cerca de 60% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 45 minutos em 900 mL de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C. 1
6. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 1, em que mais do que cerca de 60% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 45 minutos em 2 L de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
7. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 1, em que mais do que cerca de 50% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 20 minutos em 900 mL de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
8. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 1, em que mais do que cerca de 50% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 30 minutos em 2 L de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
9. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 1, em que mais do que cerca de 50% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 20 minutos em 900 mL de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
10. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 1, em que mais do que cerca de 70% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 50 minutos em 2 L de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
11. Forma de dosagem farmacêutica comprimida compreendendo cloridrato de raloxifeno em que o cloridrato de raloxifeno 2 tem uma distribuição de tamanho de partícula tal que d(50) é maior ou igual a cerca de 35 ym determinado por difusão de radiação laser.
12. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 11, em que mais do que cerca de 60% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 45 minutos em 900 mL de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
13. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 11, em que mais do que cerca de 60% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 40 minutos em 2 L de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
14. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 11, em que mais do que cerca de 50% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 20 minutos em 900 mL de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
15. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 11, em que mais do que cerca de 50% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 30 minutos em 2 L de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
16. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 1, em que mais do que cerca de 50% do composto activo é dissolvido dentro de cerca de 20 minutos em 900 mL de uma 3 solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
17. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 11, em que mais do que cerca de 70% do cloridrato de raloxifeno é dissolvido dentro de cerca de 50 minutos em 2 L de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
18. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 11, em que o cloridrato de raloxifeno tem uma distribuição de tamanho de partícula tal que o d(90) é inferior ou igual a cerca de 100 ym, determinado por difusão de radiação laser.
19. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 18, em que mais do que cerca de 60% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 45 minutos em 900 mL de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
20. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 19, em que mais do que cerca de 60% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 40 minutos em 2 L de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
21. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 18, em que mais do que cerca de 50% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 20 minutos em 900 mL de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C. 4
22. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 18, em que mais do que cerca de 50% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 30 minutos em 2 L de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
23. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 18, em que mais do que cerca de 70% do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem é dissolvido dentro de cerca de 50 minutos em 2 L de uma solução aquosa de polissorbato 80 a 0,1%, aparelho de pás da USP a 50 rpm, 37 °C.
24. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 1, em que o cloridrato de raloxifeno tem uma distribuição de tamanho de partícula tal que o valor d(50) é maior ou igual a cerca de 35 ym e o valor d (90) é menor ou igual a cerca de 100 pm determinado por difusão de radiação laser.
25. Utilização de raloxifeno no fabrico de uma forma de dosagem comprimida como definido em qualquer das reivindicações 1 a 24, para utilização no tratamento de osteoporose.
26. Forma de dosagem farmacêutica comprimida compreendendo: a) cloridrato de raloxifeno numa quantidade de cerca de 25 porcento em peso, e b) amido numa quantidade desde cerca de 25 a cerca de 90 porcento em peso. 5
27. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 26, em que a quantidade de amido é desde cerca de 70 a cerca de 80 porcento em peso.
28. Forma de dosagem farmacêutica comprimida da reivindicação 26, em que o cloridrato de raloxifeno tem uma distribuição de tamanho de partícula tal que cerca de 50% das partículas ficam retidas num peneiro com aberturas de cerca de 35 ym e cerca de 90% das partículas passam através de um peneiro com aberturas de cerca de 100 ym. Lisboa, 25 de Julho de 2007 6