JP4842960B2 - 低水溶性薬物とともに使用することによく適した圧縮固体状投与形態の製造方法およびそれにより製造された圧縮固体状投与形態 - Google Patents
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Description
本発明は、圧縮固体状投与形態の製造方法および前記方法により製造された固体状投与形態、例えば、錠剤およびカプレットに関する。さらに詳しくは、本発明は、低水溶性薬物のための錠剤化製造方法およびそれにより製造された錠剤に関する。
固体状投与形態を経口的に摂取するとき、多くの場合において、薬物が治療効果を発揮できる前に、薬物は、例えば患者の胃中の、水性胃腸液中に溶解しなくてはならない。圧縮経口投与形態、例えば、錠剤およびカプレット (すなわち、カプセル形錠剤) の使用に伴って再発する問題は、投与形態からのある薬物の溶解速度が薬物の生物学的有効性を制限することである。この問題は、多数の薬物が水性流体中で低い溶解度を有する小さい有機分子という事実から生ずる。低溶解性薬物の溶解度の問題を扱ういくつかの方法が存在する。
1つの態様において、本発明は、(a) d(0.5) が約35 μmより大きくかつd(0.9) が約100 μmより小さいような粒度分布をもつ薬学的に活性な低水溶性化合物 (例えば、ラロキシフェン) 、および (b) 約25〜約90重量%、好ましくは約35〜約80重量%、最も好ましくは約45〜約75重量%の澱粉を含んでなる圧縮固体状投与形態に関する。澱粉は処方物の有効表面積を増加させることができ、それゆえ、その溶解速度および生物学的利用能を増加させることができる。
なお他の態様において、本発明は、本発明の圧縮薬学的投与形態を患者に経口投与することを含んでなる、疾患、例えば、骨粗しょう症を治療する方法に関する。
本発明のこれらおよび他の態様を下記においていっそう完全に記載する。
1つの面において、本発明は、圧縮固体状投与形態、例えば、錠剤を製造する新規な方法を提供する。以後、製造法を 「湿式二重圧縮法」 と呼ぶ。低水溶性薬物を投与するために、高い含有量の微粉砕した親水性物質、好ましくは澱粉を有する圧縮固体状薬学的投与形態を製造するために、湿式二重圧縮法は好都合に使用される。
第3工程において、凝着性固体を粒体に微粉砕する。微粉砕はミル、例えば、フィッツパトリック・ミル (Fitzpatrick mill)または篩がけにより実行することができる。
必要に応じて、追加の賦形剤を乾燥粒体と混合することができる。例えば、錠剤化機械の供給ホッパーに粒体を装入する前に、グリダントおよび/または滑剤を添加することが必要であるか、あるいは望ましいことがある。
他の面において、本発明は、薬学的に活性な低水溶性化合物および約25〜約80重量%の澱粉を含有する圧縮固体状投与形態を提供する。本発明の圧縮固体状投与形態は衝撃に対して弾力性である。
これらの実施例において使用する澱粉は、予備糊化澱粉 (Colorconから入手可能である) であった。使用した微結晶質セルロースはAvicel(商標)PH 102 (FMC Biopolymerから入手可能である) であった。ラクトース一水和物はDMVから入手可能である。使用したステアリン酸マグネシウムはPeter Grevenから入手可能である。使用したクロスポビドンはISP Technologies Inc. から入手可能である。使用したコロイド状二酸化ケイ素はAerosil(商標)200 (Degussaから入手可能である) であった。
慣用の充填剤を有する塩酸ラロキシフェン錠剤を湿式粒状化法により作った。表1中の成分を粒状化し、次いで重量250 mgの錠剤に圧縮した。澱粉は処方物1において使用しなかった。微結晶質セルロースおよびラクトース、すなわち、2つの普通に使用されている充填剤を澱粉の代わりに使用した。50 rpmにおいて櫂形装置 (装置II) を使用して、900 mlおよび2リットルの0.1%ポリソルベート80水溶液中の処方物1の溶解構造を検査した (参照: 下記の溶解速度の研究) 。
湿式二重圧縮法により、表2に記載する成分から、重量250 mgのラロキシフェン錠剤を作った。処方物2は約0〜約24重量%の比較的低い含有量の澱粉を使用する1例である。50 rpmにおいて櫂形装置 (装置II) を使用して、900 mlおよび2リットルの0.1%ポリソルベート80水溶液中の処方物2の溶解構造を検査した (参照: 下記の溶解速度の研究) 。
製造
処方物3
乾式粒状化法を利用して表3に記載する成分から、重量250 mgのラロキシフェン錠剤を作った。処方物3は約35〜約75重量%の高い含有量の澱粉を使用する1例である。50 rpmにおいて櫂形装置 (装置II) を使用して、900 mlおよび2リットルの0.1%ポリソルベート80水溶液中の処方物3の溶解構造を検査した (参照: 下記の溶解速度の研究) 。
湿式二重圧縮法により表4に記載する成分から、重量250 mgのラロキシフェン錠剤を作った。50 rpmにおいて櫂形装置 (装置II) を使用して、900 mlおよび2リットルの0.1%ポリソルベート80水溶液中の処方物4の溶解構造を検査した (参照: 下記の溶解速度の研究) 。
湿式二重圧縮法により表5に記載する成分から、重量350 mgのラロキシフェン錠剤を作った。処方物5は約75重量%以上の非常に高い含有量の澱粉を使用する1例である。
櫂形装置 (米国薬局方装置II、50 rpm、37℃において) を使用して、900 mlの0.1%ポリソルベート80水溶液中で10、20、30および45分の間隔で、処方物1〜4を検査した。溶解データを表6に示し、そして溶解構造を図1に示す。また、櫂形装置 (米国薬局方装置II、50 rpm、37℃において) を使用して、2リットルの0.1%ポリソルベート80水溶液中で20、30、40、50および60分の間隔で、処方物1〜4を検査した。溶解データを表7に示し、そして溶解構造を図2に示す。
Claims (19)
- 下記の成分:
a)薬学的に活性な低水溶性化合物、および
b)35重量%に等しいか又はそれより多くの澱粉、
を含んでなり、前記薬学的に活性な低水溶性化合物が、ラロキシフェン、及びその薬学上許容される塩から成る群から選択される、圧縮薬学的投与形態。 - 35〜80重量%の量の澱粉を含んで成る、請求項1に記載の圧縮薬学的投与形態。
- 少なくとも5ストロング-コッブ(Strong-Cobb)単位の硬度を有する、請求項1に記載の圧縮薬学的投与形態。
- 前記澱粉の量が45〜75重量%である、請求項1に記載の圧縮薬学的投与形態。
- 前記薬学的に活性な低水溶性化合物が塩酸ラロキシフェンである、請求項1に記載の圧縮薬学的投与形態。
- レーザー光散乱により測定してd(50) が35 μmより大きいか、あるいはそれに等しい粒度分布を塩酸ラロキシフェンが有する、請求項5に記載の圧縮薬学的投与形態。
- 米国薬局方櫂形装置により50 rpm、37℃において、投与形態の塩酸ラロキシフェンの60%より多くが900 mlの0.1%ポリソルベート80水溶液中に45分以内に溶解する、請求項6に記載の圧縮薬学的投与形態。
- 米国薬局方櫂形装置により50 rpm、37℃において、投与形態の塩酸ラロキシフェンの60%より多くが2リットルの0.1%ポリソルベート80水溶液中に40分以内に溶解する、請求項6に記載の圧縮薬学的投与形態。
- 米国薬局方櫂形装置により50 rpm、37℃において、投与形態の塩酸ラロキシフェンの50%より多くが900 mlの0.1%ポリソルベート80水溶液中に20分以内に溶解する、請求項6に記載の圧縮薬学的投与形態。
- 米国薬局方櫂形装置により50 rpm、37℃において、投与形態の塩酸ラロキシフェンの50%より多くが2リットルの0.1%ポリソルベート80水溶液中に30分以内に溶解する、請求項6に記載の圧縮薬学的投与形態。
- 米国薬局方櫂形装置により50 rpm、37℃において、投与形態の塩酸ラロキシフェンの50%より多くが900 mlの0.1%ポリソルベート80水溶液中に20分以内に溶解する、請求項6に記載の圧縮薬学的投与形態。
- 米国薬局方櫂形装置により50 rpm、37℃において、投与形態の塩酸ラロキシフェンの70%より多くが2リットルの0.1%ポリソルベート80水溶液中に50分以内に溶解する、請求項6に記載の圧縮薬学的投与形態。
- 米国薬局方櫂形装置により50 rpm、37℃において、投与形態の塩酸ラロキシフェンの50%より多くが900 mlの0.1%ポリソルベート80水溶液中に20分以内に溶解する、請求項4に記載の圧縮薬学的投与形態。
- レーザー光散乱により測定してd(50) が35 μmより大きいか、あるいはそれに等しいような粒度分布およびd(90) が100 μmより小さいか、あるいはそれに等しい粒度分布を塩酸ラロキシフェンが有する、請求項5に記載の圧縮薬学的投与形態。
- 骨粗鬆症の治療において使用するための請求項5に記載の圧縮薬学的投与形態の製造におけるラロキシフェンの使用。
- 疾患の治療において使用するための請求項1に記載の圧縮薬学的投与形態の製造におけるラロキシフェン又はその薬学上許容される塩の使用。
- 下記の成分:
a)25重量%の量の塩酸ラロキシフェン、および
b)35〜75重量%の量の澱粉、
を含んでなる圧縮薬学的投与形態。 - 前記澱粉の量が70〜80重量%である、請求項17に記載の圧縮薬学的投与形態。
- 粒子の50%が35 μの開口をもつ篩上に保持されかつ粒子の90%が100 μの開口をもつ篩を通過する粒度分布を塩酸ラロキシフェンが有する、請求項17に記載の圧縮薬学的投与形態。
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