JP2019147831A - ミソプロストール分散性錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含む、固体の医薬製剤に関する、代わりとなる投与経路の提供。【解決手段】ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含み、舌下、経口及び膣内の投与から選択される投与形態を可能にする分散性錠剤。この錠剤は、特に、子宮頸部熟化、陣痛誘発、分娩後又は流産後の出血の予防及び／又は治療に適している。０．６０時間未満、好ましくは０．５５時間未満、より好ましくは０．５０時間未満、好ましくは０．４５時間未満の平均終末相半減期（ｔ１／２）を提供する。【選択図】図２Ｂ

Description

本発明は、ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含む固体の医薬製剤に関する。特に、本発明は、ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含み、代わりの投与経路を提供する分散性錠剤に関する。この錠剤は特に、子宮頸部熟化、陣痛誘発、用量及び投与に応じて分娩後又は流産後の出血の予防及び／又は治療のような産科における使用に適している。さらに、本発明は、産科で使用される即時放出錠剤である医薬組成物に関する。

プロスタグランジン（ＰＧ）は女性の陣痛開始に関連している。天然起源のＰＧは妊娠のあらゆる段階におけるヒトの子宮収縮の強力な刺激剤であり、また子宮頸部熟化も引き起こす。

陣痛誘発は、子宮を人工的に刺激して陣痛を開始させるプロセスと定義され、オキシトシン又はプロスタグランジンを妊娠している女性に投与することによって実行することができる。陣痛誘発は妊娠している女性で最も頻繁に行われる処置の１つである。

サイトテック（Ｃｙｔｏｔｅｃ）及びＭｉｓｏｆａｒは、持続放出剤水素化ヒマシ油を含む市販のミソプロストール製品である。

国際公開第２００６／１２５４５０号は、分娩後及び流産後の出血を管理し、陣痛又は堕胎を誘発するために産科の診療で用いられるミソプロストールの経口、舌下、直腸又は膣内投与の可能性について述べている。この出願は、述べられている投与形態に適した医薬剤形を開示していない。

国際公開第２００６／１３３０４８号は膣内投与用の制御放出医薬ゲルに関し、この医薬ゲルはミソプロストール、セルロース誘導体及びポリオールを含んでおり、ゲルは膣管内に配置されたときヒドロゲルを形成する実質的に非水性のゲルである。

国際公開第２０１４／０１６３９４号は、妊娠している女性の陣痛誘発のためのミソプロストールの使用、特に２００μｇのミソプロストールを含有する持続送達デバイス又はインサートの膣内使用に関する。

国際公開第２００７／０３５９５３号はミソプロストールを含む膣内錠剤を開示している。開示されている錠剤は１００μｇのミソプロストールを含む。即時放出といわれている膣内錠剤及び持続放出膣内錠剤が開示されており、ここで即時放出といわれている膣内錠剤は水滴上に置かれたとき傾いたガラス板に付着すると記載されている。錠剤の実施形態は上皮膜に付着するとされている。この膣内錠剤はラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを含んでいる。膣内錠剤は、湿式造粒後の流動床での乾燥を含む方法ステップによって製造される。開示されている適応症は子宮頸部熟化及び子宮収縮を含んでいるがヒトの陣痛は含まない。

国際公開第２００６／１２５４５０号 国際公開第２００６／１３３０４８号 国際公開第２０１４／０１６３９４号 国際公開第２００７／０３５９５３号

陣痛誘発用の公知のミソプロストール製剤は少なくとも１種の持続放出剤を含んでいるか、及び／又は持続送達が意図されている。特に、膣内用の現存するミソプロストール製品は水素化ヒマシ油のような持続放出剤を含んでおり、及び／又は被験者の膣管に付着すると推定されている。

さらに、経口又は舌下用のミソプロストール製品で規制当局により陣痛誘発用として認可されたものはない。

国家レベル並びに個々の病院のレベルのガイドラインがミソプロストールの舌下又は経口のいずれかの経路の投与による使用を提言しているので、舌下と経口の両方の投与用に開発されたミソプロストール製品に対するニーズがある。

これら及びその他のニーズは本発明の様々な局面及び実施形態によって満たされる。

１つの局面によると、本発明は、舌下、経口及び膣内投与から選択される投与形態を可能にする、ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含む医薬組成物に関する。

別の局面によると、本発明は、ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含む医薬組成物に関し、前記医薬組成物では分娩後又は流産後の出血の予防又は治療のために少なくとも舌下の投与が可能になる。

１つの局面によると、本発明は、産科で使用するためのミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含む医薬組成物に関する。

１つの局面によると、本発明は、本発明の医薬組成物の投与を含む、子宮頸部熟化又は陣痛誘発を得るための方法に関する。好ましくは、医薬製剤は女性のヒト被験者に使用される。

１つの局面によると、本発明は、本発明の医薬組成物の投与を含む、分娩後又は流産後の出血の予防又は治療のための方法に関する。

１つの局面によると、本発明は、本発明の医薬組成物の製造方法に関し、前記医薬組成物は錠剤であり、前記方法は圧縮ステップを含む。

ＷＨＯは、出産する全ての女性がＰＨＨ（分娩後出血）の予防のために分娩の第三期中子宮収縮薬、好ましくはオキシトシンを服薬することを推奨している。あいにくオキシトシンは冷蔵、無菌設備及び熟練者を必要とするので、資力の低い状況でのオキシトシンの日常的な使用は困難なことがある。ミソプロストールは、錠剤として処方することができるという点でオキシトシンと比べて幾つかの利点を提供する。即ち、周囲の室温で安定であり、広く入手可能であり、かつより安価である。さらに、ミソプロストールの投与には、いかなる特別な技能も、機器も、設備も必要としない。これに伴って、ＷＨＯは、オキシトシンが利用可能でない場合、熟練者がいない場合、又は患者がオキシトシンに反応しない場合、ミソプロストールのようなオキシトシンに代わる薬物の使用を推奨している。従って、地理的、金銭的、及び社会基盤上の制約がオキシトシンを投与する努力を妨げることが多い場合、ミソプロストールは母体罹病率及び産婦死亡率に重大な影響を及ぼす可能性がある。

分娩後の過度の出血の迅速な認識はＰＨＨの治療において重大である。健全な女性は血圧の降下を伴わずにその血液容量の１０〜１５％を失うことがある。その血圧が認められるほど降下する時までに、患者は多くの場合その血液容量の少なくとも３０％を失う。従って、治療を開始する又は出血の重大性を評価するのにバイタルサインに頼ると、惑わされる可能性があり、適切な治療を開始するのに不必要な遅延をもたらすことがある。

膣内、経口又は舌下のような投与の経路に関係なく一致した用量を提供し得るミソプロストール製品に対するニーズがある。

舌下投与は経口投与経路と比較して急速な吸収及び高いピークレベルを伴う。この結果、さらに、子宮収縮の開始速度が早まり、また吸収の変化が減少し、他の投与経路と比較してより長く持続する効果のために投与がより容易になる。

しかしながら、舌下投与後のより急速な吸収及びより高いピークレベルは胃腸の副作用を増大することになる可能性がある。従って、子宮収縮薬による処置を予防的に使用し、従って速い開始速度を必要としないときは、他の投与経路が都合のよいことになるかもしれない。例えば、経口、直腸又は膣内経路の投与は副作用の度合をある程度低減することができるであろう。これに関連して、ＷＨＯは、オキシトシンの使用がＰＰＨを予防するための選択肢でない上述した場合、経口で投与されるミソプロストールが代替として使用できる可能性があることを推奨している。

膣内又は直腸経路の投与は、患者が嘔吐しているか又は麻酔にかかっており、従って経口の投薬を受けることができない場合殊に有利なようである。

上述の理由により、舌下用と、経口、直腸又は膣内の投与経路のような他の投与経路用との両方のために開発されたミソプロストール製品に対する明白なニーズがある。これは、医学に熟練していない人による投与の容易さを大幅に高める、及び／又はミソプロストールによる治療中個々の症例に応じた柔軟性及び連続した調節を可能にするといったような利点を提供することができる。

製造プロセスのフローチャートを示す。 崩壊実験にかける前の錠剤を示す。錠剤Ａは左側に、サイトテックは右側にある。 数滴の水と共にビーカーに入れてから３秒後の錠剤を示す。 数滴の水と共にビーカーに入れてから７秒後の錠剤を示す。 数滴の水と共にビーカーに入れてから１５秒後の錠剤を示す。 実施例５の分散性及び篩試験の結果を示す。本発明の錠剤。 実施例５の分散性及び篩試験の結果を示す。従来技術の錠剤。

１つの実施形態によると、本発明は、ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含み、頬側、舌下、経口及び膣内投与から選択される投与形態を可能にする医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含み、舌下、経口及び膣内投与から選択される投与形態を可能にする医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、舌下投与を可能にする前記医薬組成物に関する。

「舌の下」に対するラテン語に由来する舌下（省略形ＳＬ）とは、薬物が舌の下の組織を通って血液中に拡散する薬理学的な投与経路を意味する。

化学物質は、舌の下にある粘膜と接触すると、それを通って拡散する。上皮の下にある結合組織は多数の毛細血管を含有するので、その物質はその中に拡散し、静脈循環に入る。対照的に、腸で吸収された物質は全身循環に入る前に肝臓で「初回通過代謝」を受ける。

舌下投与は経口投与に対して幾つかの利点を有する。より直接的であるので、より速いことが多く、物質が血流に入る前に唾液酵素によってのみ分解される危険性があることを保証するのに対して、経口で投与された薬物は消化管の苛酷な環境を通って残存しなければならず、このような環境は胃酸若しくは胆汁によって、又はそこに含まれるモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）のような多くの酵素によってそれらの薬物を分解するリスクがある。また、消化管からの吸収後、かかる薬物は肝臓を通らなければならず、そこで大々的に変更させられる可能性がある。これは、薬物代謝の初回通過効果として知られている。胃及び腸の消化活性及びＧＩ管の溶解性のため、経口の経路は一定の物質には適さない。

１２週前に妊娠を終了することになっていた妊娠女性における薬物動態学的な研究で、４００μｇのミソプロストールの投与後の血漿中レベルを調査した（Ｔａｎｇ ＯＳ、Ｓｃｈｗｅｅｒ Ｈ、Ｓｅｙｂｅｒｔｈ ＨＷ、Ｌｅｅ ＳＷ、Ｈｏ ＰＣ；Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒｏｕｔｅｓ ｏｆ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ．Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ ２００２ Ｆｅｂ；１７（２）：３３２−６）。舌下投与は、ミソプロストールの血漿中濃度において、経口及び膣内より大きいピークをもたらし、経口投与は膣内投与より大きいピークをもたらした。ピーク濃度における被験者間変動％は経口及び膣内の場合より舌下経路の投与後の方が小さく、経口経路の投与のピーク濃度における被験者間変動％は膣内の場合より小さかった。より低い被験者間変動はより正確な用量の投与を可能にし、副作用がより少なくなり、効果が改善される。

これは舌下投与経路の使用を暗示しているが、本発明より以前には誰も舌下のミソプロストール製品の生産に成功していない。舌下投与はミソプロストールのより速く効果的な投与を提供するようにみえる。これは、用量の調節がより容易になるので、より良好な効果及びより少ない副作用を提供するように思われる。

１つの実施形態によると、本発明は、舌下及び経口投与から選択されるいずれの投与形態も可能にする前記医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、被験者に投与した際に子宮頸部熟化又は陣痛誘発に適している医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、０．６０時間未満、好ましくは０．５５時間未満、より好ましくは０．５０時間未満、好ましくは０．４５時間未満の平均終末相半減期（ｔ_１／２）を提供する医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、２５時間未満、好ましくは２４時間未満、より好ましくは２３時間未満、好ましくは２２時間未満、より好ましくは２１時間未満、好ましくは２０時間未満、より好ましくは１９時間未満、好ましくは１８時間未満の分娩誘発の平均持続時間を提供する医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含み、分娩後又は流産後の出血の予防又は治療のための少なくとも舌下投与を可能にする医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、好ましくは分娩後又は流産後の出血の予防又は治療のための、膣内投与をさらに可能にする前記医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、産科で使用するためのミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含む医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、舌下、経口及び膣内投与から選択されるいずれの投与形態も可能にする前記医薬組成物に関する。

従来技術のミソプロストール製品は長時間膣内に置かれるように設計されており、本来的に抜け落ちるリスクがある。本組成物は非常に小量の液体を必要とするために膣内環境に適していると思われる。

経口、舌下及び膣内投与を兼ね備える製品を提供することは、経口投与が、投与の位置と時機に応じて、消化管内で変化するｐＨ条件を考慮しなければならないという事実のため複雑である。

１つの実施形態によると、本発明は、ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩が唯一の活性成分である医薬組成物に関する。もちろん、この実施形態では、他の不活性成分、即ち添加剤が存在し得る。

１つの実施形態によると、本発明は、架橋されたＰＶＰ、好ましくはクロスポビドンを含む崩壊剤を含む医薬組成物に関する。１つの好ましい実施形態によると、崩壊剤はスーパー崩壊剤である。

架橋した形態のＰＶＰは崩壊剤として医薬錠剤中に使用される。ポリビニルポリピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｏｌｙｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ、ＰＶＰＰ、クロスポビドン、クロスポリビドン（ｃｒｏｓｐｏｌｉｖｉｄｏｎｅ）又はＥ１２０２）は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の高度に架橋した改変体であり、そのため水に不溶性であるが、それでも水を吸収し、極めて急速に膨潤して膨潤力を生じる。この性質のため、錠剤の崩壊剤として有用である。

クロスポビドンは口内で急速な崩壊をもたらし得、頬側又は舌下投与用の本発明の医薬組成物に特に好ましい。

崩壊剤は、流体環境中に置かれたときに圧縮された塊の崩壊を補助するために錠剤処方中に普通に含まれる物質であり、錠剤母材の水分の浸透と分散を助成する。近年、「スーパー崩壊剤」といわれる幾つかのより新しい崩壊剤が開発された。これらのより新しい物質はより低い濃度でより効果的であり、崩壊効率及び機械的強度がより大きい。水と接触するとスーパー崩壊剤は膨潤し、水和し、体積又は形態を変化させ、錠剤に崩壊的な変化を起こさせる。効果的なスーパー崩壊剤は改善された圧縮率、適合性を提供し、製剤の機械的強度に対して負の影響を殆どもたない。一般に入手可能なスーパー崩壊剤をその市販商品名と共に以下に簡潔に説明する。

加工デンプン、即ちデンプングリコール酸ナトリウムは、デンプンのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩であり、通常２〜８％の濃度で有効であり、水中でその重量の２０倍を超える水を取り込むことができ、得られる高い膨潤能力は水の急速な取り込みと相俟ってその高い崩壊速度及び効率の原因となっている。ｐＨ、粘度及びナトリウム含量が異なる様々なグレードのもの、即ちＴｙｐｅ Ａ、Ｂ及びＣ、が入手可能である。

変性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体（クロスカルメロースナトリウム）：架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロースは高い吸収能力を有する白色の自由流動性粉末である。高い膨潤能力を有しており、従ってより低いレベルで急速な崩壊及び薬物溶解をもたらす。また、傑出した水吸い上げ能力も有しており、その架橋した化学構造は不溶性で親水性の高吸収性材料を創出し、結果として優れた膨潤特性を示す。その通常推奨される濃度は０．５〜２．０％であり、５．０％Ｌ−ＨＰＣ（低置換ヒドロキシプロピルセルロース）まで使用することができる。水に不溶性であり、急速に膨潤し、通常１〜５％の範囲で使用される。グレードＬＨ−１１及びＬＨ−２１は最大の膨潤度を示す。

架橋したポリビニルピロリドンは完全に水不溶性のポリマーであり、水中で急速に分散し膨潤するが、長時間の曝露後でもゲル化しない。膨潤率はあらゆるスーパー崩壊剤の中で最も高く、通常１〜３％で有効である。吸い上げ、膨潤及び場合によっては幾らかの変形回復によって作用する。このポリマーは、速やかに溶解して滑らかな食感を付与する小さい粒度分布を有する。

ダイズ多糖類は、デンプンも糖類も含有しないので栄養製品に使用することができる天然のスーパー崩壊剤である。架橋したアルギン酸は水に不溶性であり、膨潤又は吸い上げ作用により崩壊する。これは高い収着能力を有する親水性のコロイド状物質である。また、ナトリウム及びカリウムの塩としても入手可能である。ゲランガムは、加工デンプン及び変性セルロースと類似の良好なスーパー崩壊剤の性質を有するシュードモナス・エロディア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｌｏｄｅａ）に由来する線状四糖類のアニオン性多糖類である。カンキツかいよう病菌（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）に由来するキサンタンガムはＵＳＰに収載されており、高い親水性と低いゲル化傾向を有する。これは低い水溶解度を有し、より速い崩壊のために広範な膨潤特性を有する。ケイ酸カルシウムは極めて多孔性で軽量のスーパー崩壊剤であり、吸い上げ作用によって機能する。イオン交換樹脂ＩＮＤＩＯＮ ４１４はスーパー崩壊剤として使用されている。

天然又は合成のスーパー崩壊剤のようなスーパー崩壊剤が、本発明の医薬組成物のために使用され得る。製剤中に使用される天然のスーパー崩壊剤は、限定されることはないが、ナンバンサイカチ（Ｃａｓｓｉａ ｆｉｓｔｕｌａ）ガム、コショウソウ（Ｌｅｐｉｄｕｍ Ｓａｔｉｖｕｍ）、ローカストビーンガム、プランタゴ・オバタ（Ｐｌａｎｔａｇｏ ｏｖａｔｅ）粘液、種子粉末、プランタゴ・オバタ殻粉末、及び合成の処理寒天からなる群を含む。製剤に使用されるスーパー崩壊剤は、限定されることはないが、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、コリドンＣＬ、Ｂ−シクロデキストリン、並びにクエン酸及び重炭酸ナトリウムからなる群を含む。

１つの実施形態によると、本発明は、少なくとも２種の崩壊剤を含む医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、前記少なくとも２種の崩壊剤の少なくとも１種が架橋したカルボキシメチルセルロース、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである医薬組成物に関する。

適切な崩壊剤は変性セルロース、好ましくは変性カルボキシメチルセルロース、より好ましくはカルボキシメチルセルロースの架橋したポリマー、好ましくはクロスカルメロースである。クロスカルメロースナトリウムは医薬製剤中にスーパー崩壊剤として使用される内部で架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロースである。架橋により水溶解度が低減するが、それでも材料は（スポンジのように）膨潤し、その重量の何倍もの水を吸収することが可能である。その結果、優れた薬物溶解及び崩壊特性を提供し、従って活性成分を体液とより良好に接触させることによりその後のバイオアベイラビリティーを改善する。

１つの実施形態によると、本発明は、前記少なくとも２種の崩壊剤が異なる崩壊機構を使用する医薬組成物に関する。「異なる機構」という表現は異なる機構間に部分的な重複がある場合も包含する。

崩壊剤は以下に示すように崩壊の機構によって分類することができる。

１つの実施形態によると、本発明は、前記少なくとも２種の崩壊剤が膨潤、多孔性及び毛管作用、並びに変形を含む崩壊の機構を使用する医薬組成物に関する。言い換えると、好ましくはＩ．（膨潤）、ＩＩ．（吸い上げ）及びＩＶ．（変形）の機構の全てが前記少なくとも２種の崩壊剤によって包含される。

１つの実施形態によると、本発明は、前記少なくとも２種の崩壊剤がスーパー崩壊剤である医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、デンプン、好ましくはトウモロコシデンプンである崩壊剤を含む医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、さらに少なくとも１種のスーパー崩壊剤を含む医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、トウモロコシデンプン（コーンスターチともいう）、ジャガイモデンプン、エンドウデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン（キャッサバ又はマニオクデンプンともいう）、コムギデンプン、及び加工デンプンからなる群から選択される添加剤を含む医薬組成物に関する。

以前は、ジャガイモデンプンが一般に崩壊剤として使用されていた。最近は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムのようないわゆるスーパー崩壊剤の使用がよりポピュラーになった。

トウモロコシデンプンには、トウモロコシデンプンを含む錠剤が吸湿性であり、従って不安定である傾向があるという欠点がある。驚くべきことに、デンプン、特にトウモロコシデンプンが、本発明の課題を解決するのに特に好ましいということが発見された。これは、デンプンを別の崩壊剤、好ましくは少なくとも１種のスーパー崩壊剤、より好ましくは少なくとも２種のスーパー崩壊剤と組み合わせると特にそうである。

１つの実施形態によると、本発明は、トウモロコシデンプンを含む医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、１〜５０％、好ましくは２〜３０％、より好ましくは３〜２５％、好ましくは５〜２０％、より好ましくは６〜１５％、好ましくは８〜１２％、より好ましくは約１０％の量の崩壊剤を含む医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、１〜５０％、好ましくは２〜３０％、より好ましくは３〜２５％、好ましくは５〜２０％、より好ましくは６〜１５％、好ましくは８〜１２％、より好ましくは約１０％の量のスーパー崩壊剤を含む医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、１〜５０％、好ましくは２〜３０％、より好ましくは３〜２５％、好ましくは５〜２０％、より好ましくは６〜１５％、好ましくは８〜１２％、より好ましくは約１０％の量のクロスカルメロースナトリウムを含む医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、１〜５０％、好ましくは２〜３０％、より好ましくは３〜２５％、好ましくは５〜２０％、より好ましくは６〜１５％、好ましくは８〜１２％、より好ましくは約１０％の量のクロスポビドンを含む医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、１〜５０％、好ましくは２〜３０％、より好ましくは３〜２５％、好ましくは５〜２０％、より好ましくは６〜１５％、好ましくは８〜１２％、より好ましくは約１０％の量のデンプンを含む医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、１〜５０％、好ましくは２〜３０％、より好ましくは３〜２５％、好ましくは５〜２０％、より好ましくは６〜１５％、好ましくは８〜１２％、より好ましくは約１０％の量のトウモロコシデンプンを含む医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、１〜９９％、好ましくは５〜９８％、より好ましくは１０〜９７％、好ましくは２０〜９５％、より好ましくは３０〜９０％、好ましくは４０〜８５％、より好ましくは５０〜８０％、好ましくは６０〜７５％、より好ましくは約７０％の量の微結晶性セルロースを含む医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、０．１〜１０％、好ましくは０．２〜５％、より好ましくは０．３〜４％、好ましくは０．５〜３％、より好ましくは０．８〜２％、好ましくは約１％の量の流れ作用剤（ｆｌｏｗ ａｇｅｎｔ）を含む医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、前記流れ作用剤がコロイド状二酸化ケイ素である医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、０．５〜１０００、１〜５００、２．５〜２５０、５〜１００、１０〜５０、２０〜３０、及び２５μｇから選択される含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する医薬組成物に関する。医薬として許容され得る塩の場合、量は好ましくは０．５〜１０００、１〜５００、２．５〜２５０、５〜１００、１０〜５０、２０〜３０、及び約２５μｇから選択される量のミソプロストールと等価である。

１つの実施形態によると、本発明は、０．００１〜２．０ｍｇ、０．００２〜１．５ｍｇ、０．００２５〜１．２ｍｇ、０．００５〜１．０ｍｇ、０．００７〜０．９ｍｇ、０．０１〜０．８ｍｇ、０．０２０〜０．７ｍｇ、０．０２５〜０．６ｍｇ、０．０５〜０．５ｍｇ、０．０７５〜０．４ｍｇ、０．０９〜０．３ｍｇ、及び０．１〜０．２ｍｇから選択される含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、０．２ｍｇ以上の含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、医薬組成物の０．００５％〜２％、０．０１％〜１％、０．０２％〜０．５％、及び０．０２４％〜０．２５重量％から選択される含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、医薬組成物の２％未満、１％未満、０．７％未満、０．５％未満、０．３％未満及び０．２重量％未満から選択される含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、スコアラインを有する錠剤である医薬組成物に関する。スコアラインは溝としても知られている。

１つの実施形態によると、本発明は、前記スコアラインが分割投与を可能にする医薬組成物に関する。好ましくは、前記スコアラインは一定用量の活性成分を提供する分割投与を可能にする。

１つの実施形態によると、本発明は、前記スコアラインが前記医薬組成物の総用量の１／２又は１／４の分割投与を可能にする医薬組成物に関する。分割投与を可能にする錠剤は用量の柔軟性を提供する。好ましくは、錠剤は、分割することによって半分の用量又は四分の一の用量を投与するのに適している。

１つの実施形態によると、本発明は、１５分以下、好ましくは１５分未満、より好ましくは１０分未満、好ましくは５分未満、より好ましくは３分未満、好ましくは２分未満、より好ましくは１分未満、好ましくは４５秒未満、より好ましくは３０秒未満、好ましくは２５秒未満、より好ましくは２０秒未満、好ましくは１９秒未満、より好ましくは１８秒未満、好ましくは１７秒未満、より好ましくは１６秒未満、好ましくは１５秒未満、より好ましくは１０秒未満、好ましくは９秒未満、より好ましくは８秒未満、好ましくは７秒未満、より好ましくは６秒未満の崩壊時間を有する医薬組成物に関する。

崩壊時間は好ましくは、ディスクのないバスケットの６つのチューブの各々に１つの錠剤を入れるヨーロッパ薬局方８．０に従う崩壊装置Ａを用いて測定される。この装置は、浸漬流体として水媒体を用い、３７±２℃に維持して作動させる。

短い崩壊時間は舌下投与を可能にするだけでなく、驚くべきことに持続放出剤及び／又は膣管への付着を必要とすることなく膣内投与を可能にするようである。約１０滴以下のような数滴の水で、本発明の組成物を崩壊するのに充分である。従って、舌下と膣内の両方の投与が実現可能である。

速く溶解する薬物の送達は、改善された患者の薬剤服用順守、嚥下の容易さ、水が必要ないこと、及び用量の正確さを含む幾つかの利点を提供する（Ｗａｌｉｄ Ｈａｂｉｂ、Ｒａｊ Ｋｈａｎｋａｒｉ、ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｈｏｎｔｚ、“Ｆａｓｔ−Ｄｉｓｓｏｌｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、１７（ｌ）：６１−７２（２０００））。

１つの実施形態によると、本発明は、前記崩壊時間が、製造後初期に、好ましくは製造後３月、より好ましくは製造後６月、好ましくは製造後９月、より好ましくは製造後１２月、好ましくは製造後１８月、より好ましくは製造後２４月で測定される、医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、撹拌しながら２５℃において１５分以内、好ましくは１０分以内、より好ましくは５分以内、好ましくは３分以内、より好ましくは２分以内、好ましくは１分以内で１以上の前記医薬組成物を１００ｍｌの水中に分散させることにより分散液を提供できる医薬組成物に関し、前記分散液は公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する。好ましくは、分散液は、例えば目視検査で測定して何の残渣も残すことなく篩スクリーンを通過する。

１つの実施形態によると、分散試験は６つのサンプルを用いて行い、測定された分散時間の平均を使用する。

１つの実施形態によると、本発明は、撹拌しながら２５℃において１分以内、好ましくは４５秒未満、より好ましくは３０秒未満、好ましくは２５秒未満、より好ましくは２０秒未満、好ましくは１９秒未満、より好ましくは１８秒未満、好ましくは１７秒未満、より好ましくは１６秒未満、好ましくは１５秒未満、より好ましくは１０秒未満、好ましくは９秒未満、より好ましくは８秒未満、好ましくは７秒未満、より好ましくは６秒未満で１以上の前記医薬組成物を１００ｍｌの水中に分散させることにより分散液を提供できる医薬組成物に関し、前記分散液は公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する。

１つの実施形態によると、本発明は、実質的に撹拌することなく２５℃において１５分以内、好ましくは１０分以内、より好ましくは５分以内、好ましくは３分以内、より好ましくは２分以内、好ましくは１分以内に１以上の前記医薬組成物を１００ｍｌの水に分散させることにより分散液を提供できる医薬組成物に関し、前記分散液は公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する。「実質的に撹拌することなく」という表現は、医薬組成物が、水と接触した際に、撹拌、振盪若しくはその他の形態の掻き混ぜを必要としないで、又は１ＲＰＭのスピードまでで撹拌することなく、自発的に分散液を提供することを意味する。

１つの実施形態によると、本発明は、総量で少なくとも１００μｇのミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含む１以上の医薬組成物又は錠剤を１００ｍｌの水に２５℃において撹拌しながら完全な分散させることにより分散液を提供することを可能にする医薬組成物又は錠剤に関し、前記分散液は公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する。複数の実施形態によると、「完全な分散」という用語は、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは９９％、好ましくは１００％のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩が分散又は溶解する場合を包含する。

１つの実施形態によると、本発明は、錠剤である医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、分散性錠剤である医薬組成物に関する。「分散性錠剤」という表現は、投与前に水に分散させて均質な分散液を提供し得る錠剤を意味する。分散性錠剤は１５〜２５℃で水を用いて３分以内に崩壊する。分散の細かさは、２つの錠剤を１００ｍｌの水に入れ、完全に分散するまで撹拌することを含む試験に適合するべきである。公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する滑らかな分散液が生成する。

１つの実施形態によると、本発明は、投与前に水に分散して均質な分散液を提供することができる分散性錠剤である医薬組成物に関し、前記分散性錠剤は水を用いて１５〜２５℃で３分以内に崩壊して分散液を形成し、前記分散の細かさは、２つの錠剤を１００ｍｌの水に入れ、完全に分散するまで撹拌することを含む試験に適合し、好ましくは公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する滑らかな分散液を生成する。

１つの実施形態によると、本発明は、投与前に水に分散させて均質な分散液を提供することができる分散性錠剤である医薬組成物に関し、前記分散性錠剤は水を用いて２０℃で３分以内に崩壊して分散液を形成し、前記分散の細かさは、２つの錠剤を１００ｍｌの水に入れ、完全に分散するまで撹拌することを含む試験に適合し、好ましくは公称メッシュ目開き９００μｍ、好ましくは６００μｍ、より好ましくは４００μｍの篩スクリーンを通過する滑らかな分散液が生成する。

１つの実施形態によると、本発明は、口内分散性錠剤である医薬組成物に関する。

口内分散性又は経口で崩壊する錠剤（ＯＤＴ）は全体を飲み下すのではなく舌の上で溶解するように設計される。ＯＤＴは嚥下障害のある（飲み下すのが困難な）患者に使用し得る。ＯＤＴを使用する追加の理由は水なしで摂取することができる錠剤の利便性である。

１つの実施形態によると、本発明は、即時放出錠剤である医薬組成物に関する。

用語「即時放出」医薬製剤は、製剤からの薬物の放出速度及び／又は薬物の吸収がガレヌス操作により認められるほども、また意図的に遅らせられないあらゆる製剤を包含する。従って、この用語は、薬物の「改変された」、「制御された」、「持続した」、「長時間の」、「徐放の」又は「遅延した」放出を提供するように適合した製剤を除外する。これに関連して、用語「放出」は、製剤から消化管、身体組織及び／又は体循環中への薬物の提供（又は提示）を包含する。

１つの好ましい実施形態によると、本発明は、産科で使用するための即時放出錠剤である医薬組成物に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、いかなる持続放出剤も含まない医薬組成物に関する。持続放出剤の例は水素化ヒマシ油及び硬化植物油を含む。

１つの実施形態によると、本発明は、さらにコーティングを含む医薬組成物に関する。好ましい実施形態はコーティングのない錠剤であるが、別の代替物は、例えば貯蔵安定性を改善するためにコーティングを有する錠剤である。好ましくは、前記コーティングは分散性を妨げたり実質的に影響したりしない。

１つの実施形態によると、本発明は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、及びコーティングから好ましくは選択される少なくとも１種の添加剤をさらに含む医薬組成物に関する。

添加剤は一般に薬理学的に不活性な物質である。例としては、限定されることはないが、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、及びコーティングがある。適切な添加剤の他の例はＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、７ｔｈ Ｅｄ． ｂｙ Ｒｏｗｅ、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ． ｅｔ ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎに見られる。

希釈剤は、活性な薬物に加えて錠剤及びカプセルに添加される不活性成分である。錠剤中の幾つかの非常に一般的な希釈剤には、デンプン、セルロース誘導体、及びステアリン酸マグネシウム（潤滑剤でもある）がある。希釈剤は錠剤又はカプセルの大きさを膨らませて、製造を実用的にし、消費者が使用するのに便利なようにする。バルクの体積を増大することにより、希釈剤は、最終製品が患者の取扱いに適切な体積を有することができるようにする。良好な希釈剤は不活性で、製剤の他の成分と適合性で、非吸湿性で、比較的に安価で、圧縮可能で、好ましくは無味又は心地よい味でなければならない。植物セルロース（純粋な植物希釈剤）は錠剤又は硬質ゼラチンカプセルでポピュラーな希釈剤である。リン酸水素カルシウムは別のポピュラーな錠剤希釈剤である。ある範囲の植物性脂肪及び油を軟質ゼラチンカプセルに使用することができる。希釈剤の他の例には：ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムがある。

崩壊剤は、湿潤すると膨張し溶解して錠剤を分解させ得る。これらは、錠剤が水と接触したときにより小さい断片に急速に崩壊するのを確実にし、溶解又は分散を促進する。崩壊剤の例としては、限定されることはないが：架橋したポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、及び架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）のような架橋したポリマー；並びに加工デンプン デンプングリコール酸ナトリウムがある。具体的な例としてさらにＩｎｄｉｏｎ ４１４、Ｌ−ＨＰＣ、及びアルファ化デンプンがある。

結合剤は錠剤中の成分を互いに保持する。結合剤は、所要の機械的強度を有する錠剤及び顆粒が形成され得ることを確保し、錠剤に体積を与える。結合剤の例としては：単糖類及びその誘導体：二糖類、ショ糖、ラクトース；多糖類及びその誘導体、例えばデンプン、セルロース又は変性セルロース、例えば微結晶性セルロース及びセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；糖アルコール、例えばキシリトール、ソルビトール又はマルチトール；さらにタンパク質：ゼラチン；及び合成ポリマー：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）がある。例として、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖及びポリエチレングリコールがある。他の例には、セルロース、メチルセルロース，ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールがある。

滑剤は粒子間摩擦及び凝集を低下させることによって粉末の流れを助成するために使用される。これらは、ダイ壁摩擦を低減する能力は持っていないので潤滑剤と組み合わせて使用される。例としては、ヒュームドシリカ、タルク、及び炭酸マグネシウムがある。

潤滑剤は、ある種の加工特性を改善するために錠剤及びカプセル製剤に添加される作用物質である。潤滑剤はとりわけ、成分が互いに凝集したり、錠剤パンチ又はカプセル充填機に粘着したりするのを防止する（Ｍｉｌｌｅｒ ＴＡ ｅｔ ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｔａｂｌｅｔ ｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １９８８；４１：１−１９も参照）。潤滑剤はまた、錠剤の生成及び排出が固体とダイ壁との間の低い摩擦で起こることも確保する。タルク又はシリカのような普通の鉱物、及び脂肪、例えば植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸は錠剤又は硬質ゼラチンカプセルに使用される潤滑剤の例である（ｓｅｅ ａｌｓｏ：Ｗａｎｇ Ｊ ｅｔ ａｌ．、Ｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｔａｂｌｅｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｐｈａｒｍ ２０１０ Ｍａｙ；７５（１）：１−１５）。

コーティングは、空気中の水分による質の低下から成分を保護し、大きい又は不快な味の錠剤を嚥下し易くする。殆どの被覆錠剤で、糖類及び潜在的なアレルゲンを含まないセルロースエーテルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）フィルムコーティングが使用される。時には、他のコーティング材料、例えば合成のポリマー、シェラック、トウモロコシタンパク質ゼイン又はその他の多糖類が使用される。具体的な例はオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）である。カプセルはゼラチンで被覆される。

１つの実施形態によると、本発明は、本発明の医薬組成物を投与することを含む、子宮頸部熟化又は陣痛誘発を得る方法に関する。好ましくは、医薬製剤は女性のヒト被験者に使用される。

１つの実施形態によると、本発明は、２５〜５０μｇのミソプロストール、又は等価な量のその医薬として許容され得る塩を、２〜４時間毎に経口又は舌下に、又は６時間毎に膣内に投与する方法に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、２５〜５０μｇのミソプロストール、又は等価な量のその医薬として許容され得る塩を、２〜４時間毎に経口又は舌下に投与する方法に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、本発明の医薬組成物を投与することを含む、分娩後又は流産後の出血の予防又は治療のための方法に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、０．１〜２．０ｍｇ、０．１５〜１．５ｍｇ、０．２〜１．０ｍｇ、０．４〜０．８ｍｇ、及び０．５〜０．６ｍｇから選択される量のミソプロストール、又は等価な量のその医薬として許容され得る塩を膣内、経口又は舌下に投与する方法に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、医薬組成物の製造方法に関し、前記医薬組成物は錠剤であり、前記方法は圧縮ステップを含む。

１つの実施形態によると、本発明は、乾式混合ステップに続いて直接圧縮ステップを含む方法によって前記錠剤を製造する方法に関する。

１つの実施形態によると、本発明は、ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩と少なくとも１種の添加剤との幾何学的な混合ステップを含む方法によって前記錠剤を製造する方法に関する。用語「添加剤」は、活性な医薬成分ではない成分を示す。

引用した文献は全て参照により組み込まれる。

添付の図面及び実施例は、本発明を限定するのではなく、説明するために挙げるものである。当業者には明らかなように、本発明の様々な局面、実施形態及び請求項記載の発明は組み合わせてもよい。

他に断りのない限り、全てのパーセンテージは重量/重量による。他に断りのない限り、全ての測定は標準条件（周囲温度及び圧力）で行う。

実施例１：本発明の組成物
次の成分を用いて錠剤を製造した：

図１は、製造プロセスのフローチャートを提供する。

図１の手順に従う使用したプロセスの重要なステップを以下に記載する：

篩い分け：
ミソプロストール及び他の添加剤は３０＃の篩を通過する。

幾何学的な混合：
ステップ１：７５ｇのミソプロストール（１％ＨＰＭＣ分散液）を７５ｇの微結晶性セルロースＰＨ１１．２と手動で混合する。
ステップ２：１５０ｇのステップ１のブレンドを１５０ｇの微結晶性セルロースＰＨ１１．２と混合する。
ステップ３：３００ｇのステップ２のブレンドを３００ｇの微結晶性セルロースＰＨ１１．２と混合する。
ステップ４：６００ｇのステップ３のブレンドを６００ｇの微結晶性セルロースＰＨ１１．２と混合する。

ステップ４のブレンドを遊星型ミキサーの主ボウルに装填し、１５分間混合する。

乾式混合：
次に、残りの量の先に混合した微結晶性セルロースＰＨ１１．２、Ｓｔａｒｃｈ Ｐｌａｉｎ、クロスカルメロースナトリウム、ポリプラスドンＸＬ１０及びコロイド状二酸化ケイ素を加え、２０分間混合する。

圧縮
圧縮機（７．５×４．５ｍｍ−パンチを用いる）で圧縮する（Ｗａｎｇ Ｊ ｅｔ ａｌ．、Ｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｔａｂｌｅｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｐｈａｒｍ ２０１０ Ｍａｙ；７５（１）：１−１５及びＳａｎｔｏｓ ＨＭＭ ｅｔ ａｌ．；Ｔａｂｌｅｔ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ２００８；６．６：１１３３−６３も参照）。

充填
容器閉鎖システムを選択した。予備処方研究及び安定性研究に基づくと、ミソプロストール（１％ＨＰＭＣ分散液）は事実上吸湿性であり、また熱、光及び水分の存在下で劣化し易い。従って、この錠剤は熱、高い湿度及び光から薬剤物質を保護するために充填時に追加の注意を必要とする。サンプルに基づき、Ａｌｕ／Ａｌｕ充填はこの製品に適している。

実施例２：崩壊時間
実施例１に従って製造された錠剤の崩壊時間を初期（製造直後）及び数ヶ月後に測定した。錠剤は、３０±２℃、６５±５％ＲＨに維持されたＡｌｕ−Ａｌｕブリスターパックに充填した。崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方８．０に従って、崩壊装置Ａを用い、ディスクのないバスケットの６つのチューブの各々に１つの錠剤を入れて測定した。装置は、３７±０．５℃に維持された、水媒体を浸漬流体として用いて作動させた。錠剤の崩壊後バスケットを流体から持ち上げたところ、全ての錠剤が完全に崩壊していた。

測定された崩壊時間を下記表に示す。

錠剤は、満足のいく崩壊時間と安定性を有することが判明した。

実施例３：比較実験Ｉ
本発明の錠剤を従来技術の錠剤と比較するために、実施例１に従って製造された錠剤（「錠剤Ａ」）を国際公開第２００７／０３５９５４号の実施例４の試験にかけた。錠剤Ａを市販のサイトテックミソプロストール錠剤と比較した。

３滴の水をガラス板の上に載せた。その水滴の上に錠剤を載せた。次に、板を９０度の角度に傾けた。本発明の錠剤Ａは水と接触すると即座に膨潤・崩壊し始めた。板を傾けた時、崩壊した錠剤Ａはガラス板に付着することなく滑落した。サイトテック錠剤はずっと多くがガラス板に付着した。

短い崩壊時間のため、錠剤Ａは水又は水性媒体と接触すると即座に分散液を形成する。従って、錠剤Ａは投与の際膣管への付着に左右されない。

実施例４：比較実験ＩＩ−崩壊
本発明の錠剤を従来技術の錠剤と比較した。実施例１に従って製造された錠剤（「錠剤Ａ」）を市販のサイトテックミソプロストール０．２ｍｇ錠剤と比較した。各々の錠剤を数滴の水と共にビーカーに入れた。３秒、７秒及び１５秒後に写真を記録した。各写真間で、ビーカーを回転させることによってビーカーを非常に穏やかに掻き混ぜた。

図２Ａは、崩壊実験にかける前の錠剤を示す。錠剤Ａは左側に、サイトテックは右側にある。
図２Ｂは、数滴の水と共にビーカーに入れてから３秒後の錠剤を示す。
図２Ｃは、数滴の水と共にビーカーに入れてから７秒後の錠剤を示す。
図２Ｄは、数滴の水と共にビーカーに入れてから１５秒後の錠剤を示す。
錠剤Ａは水と接触した後即座に分散液が形成される。サイトテックの場合、分散液は形成されず、大きいフレークが形成され、サイトテック錠剤は舌下投与に適さない。さらに、膣内の投与ではサイトテック錠剤を膣管内に長時間留まらせる必要があろう。

実施例５：比較実験ＩＩＩ−分散性及び篩試験
本発明の錠剤及び従来技術の錠剤が分散性錠剤であるか否かを決定するために実験を行った。２５μｇのミソプロストールを含む実施例１に従って製造された錠剤（「錠剤Ａ」）を、ミソプロストール０．２ｍｇを含む市販のサイトテック錠剤と比較した。

室温で水を用いて分散性試験を行った。錠剤Ａの２つの錠剤を１００ｍｌの水と混合し（混合物Ｉ）、サイトテックの２つの錠剤を１００ｍｌの水と混合した（混合物ＩＩ）。いずれの場合も１８０秒間撹拌しながら行った。錠剤Ａでは、二、三秒以内に分散液が生成する。サイトテックでは、分散液は形成されず、錠剤はゆっくり崩壊し、懸濁液が生成する。撹拌を中止すると、錠剤Ａを含む分散液は安定なままであるが、サイトテックを含む懸濁液の底に明らかに沈殿が見える。

混合物を、９００μｍ、６００μｍ、４００μｍ、２５０μｍ、２００μｍ、及び１４０μｍの目開きを有する篩スクリーン＃２０、＃３０、＃４０、＃６０、＃８０、及び＃１００を通して注いだ。混合物ＩＩの場合、実質的に全ての混合物を確実に篩に注ぐためには、注ぐ直前まで撹拌を続ける必要があった。安定な分散液を形成した混合物Ｉでは、このようなことはなかった。

混合物Ｉは、いかなる痕跡量の沈殿も残さないでスクリーン＃２０、＃３０、＃４０を通過し、一方スクリーン＃６０では小量の沈殿が見えた。スクリーン＃８０及び＃１００では少なくとも９０％の沈殿が明らかであった（図３Ａ上の列、左から右に向かって：篩＃２０、＃３０、＃４０；下の列：篩＃６０、＃８０、＃１００）。スクリーンを通して混合物ＩＩを注ぐと、全ての篩スクリーンで粒子が残った（図３Ｂ上の列、左から右に向かって：篩＃２０、＃３０、＃４０；下の列：篩＃６０、＃８０、＃１００）。

こうして、錠剤Ａは分散性錠剤であるが、サイトテックは分散性錠剤ではないことが確かめられた。

より多い量の水を用いてサイトテック錠剤と混合する追加の実験を行ったが、分散液は生成せず、全ての篩スクリーンに粒子が残った。

実施例６：本発明の組成物
下記表に、本発明の製造された（Ａ）又は考えられる（Ｂ及びＣ）組成物を挙げる。

実施例７：臨床研究
サイトテック錠剤は２００マイクログラムｓ（μｇ）の活性物質ミソプロストールを含有する。他の成分は、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、水素化ヒマシ油、及びヒプロメロース（Ｅ４６４）が表示されている。サイトテック錠剤は、両面に溝を付けた白色〜オフホワイト色の六角柱状錠剤である。添付文書によると、錠剤は胃又は十二指腸に潰瘍が生じるのを予防するのに効き目があり、また現存する潰瘍を治すのにも使用することができる。説明書によると、妊娠しているか受胎を試みている患者は、流産を起こす可能性があるので、サイトテックを使用しないように警告されている。説明書によると、患者は２つの２００マイクログラムサイトテック錠剤を一日二回食物と共に摂取するか、代わりに１つのサイトテック錠剤を一日四回等間隔で食物と共に摂取しなければならない。

２００マイクログラム（μｇ）のミソプロストールを含有するサイトテック錠剤は、水と混合して固体の残渣を含む混合物を生成することができる。２５μｇのミソプロストールを含む本発明の固体錠剤（錠剤Ａ）を、水と混合して２００ｍｌに希釈した２００μｇのサイトテック錠剤（サイトテック）と比較し、その２５又は５０ｍｌを経口で投与した。混合物サイトテックは現在Ｓｗｅｄｅｎで陣痛誘発のために認可外の処置として使用されている。サイトテック錠剤の２００μｇという用量は、錠剤を分割しないで２５又は５０μｇの用量を提供するのに適さないこに留意されたい。しかしながら、これらの錠剤は１つの溝がある六角柱形状であり、そのため正確に１／８又は１／４部分の錠剤に分割するのが難しい。

陣痛誘発のためにミソプロストールを与えるトライアルを実施した。４つの処置群は２５μｇを２時間毎、そして５０μｇを４時間毎に経口投与を含み、各投与用量で錠剤Ａとサイトテックとを比較する。各群は１２人の女性から構成された。結果を以下に示す。記号ｔ_１／２は終末相半減期を意味する。

これらの結果は、平均ｔ１／２が錠剤Ａではサイトテックより短いことを示している。さらに、結果は、分娩誘発の持続時間が錠剤Ａではサイトテックより短いことを示している。５０μｇの４時間毎の群では、錠剤Ａはサイトテックより多くの望ましい数の経膣分娩を提供する（残りの女性は帝王切開又は器械分娩）。２５μｇの２時間毎の群の場合、経膣分娩の数の差は、錠剤Ａをサイトテックと比較した際、小さ過ぎて効果の結論を出すことはできないようである。

理論に縛られることはないが、以下のように推測され得る。舌下投与に適するように設計されているので持続放出剤を含まない錠剤Ａは、サイトテックと比較してより短いｔ_１／２を提供する。活性成分は錠剤として経口投与した際即座に分散し、活性成分のより速い取り込みを提供する。サイトテックは持続放出剤の存在のためにより長いｔ_１／２を有する。サイトテック錠剤が水と共に混合物として投与されるとしても、明らかに、持続放出剤は活性成分の取り込みを遅らせる。活性成分のミソプロストールは、サイトテックの持続放出剤と密に混合され、より長い放出時間を提供し、結果としてより長いｔ_１／２が得られ、分娩誘発のより長い持続時間に至ると推測される。錠剤Ａの場合、ミソプロストールの濃度のより急激な増大（及びそれに続く低下）が、プロセスに弾みを付け、より短い分娩誘発の持続時間を引き起こすと推測される。

Claims (61)

1. ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含み、舌下、経口及び膣内の投与から選択される投与形態を可能にする医薬組成物。
2. 前記医薬組成物が舌下投与を可能にする、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記医薬組成物が、舌下及び経口投与から選択されるいずれかの投与形態を可能にする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 被験者に投与された際に子宮頸部熟化又は陣痛誘発に適している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. ０．６０時間未満、好ましくは０．５５時間未満、より好ましくは０．５０時間未満、好ましくは０．４５時間未満の平均終末相半減期（ｔ_１／２）を提供する、請求項４に記載の医薬組成物。
6. ２５時間未満、好ましくは２４時間未満、より好ましくは２３時間未満、好ましくは２２時間未満、より好ましくは２１時間未満、好ましくは２０時間未満、より好ましくは１９時間未満、好ましくは１８時間未満の平均分娩誘発持続時間を提供する、請求項４又は５に記載の医薬組成物。
7. ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含む医薬組成物であって、分娩後又は流産後の出血の予防又は治療のための少なくとも舌下投与を可能にする、前記医薬組成物。
8. 前記医薬組成物が、さらに、分娩後又は流産後の出血の予防又は治療のための膣内投与を可能にする、請求項７に記載の医薬組成物。
9. ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含む、産科で使用するための医薬組成物。
10. 前記医薬組成物が舌下、経口及び膣内の投与から選択されるいずれかの投与形態を可能にする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩が唯一の活性成分である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. 架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、好ましくはクロスポビドンを含む崩壊剤を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. 少なくとも２種の崩壊剤を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. 前記少なくとも２種の崩壊剤の少なくとも１種が架橋カルボキシメチルセルロース、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 前記少なくとも２種の崩壊剤が異なる崩壊の機構を使用する、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
16. 前記少なくとも２種の崩壊剤が膨潤、多孔性及び毛管作用、並びに変形を含む崩壊の機構を使用する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17. 前記少なくとも２種の崩壊剤がスーパー崩壊剤である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
18. デンプン、好ましくはトウモロコシデンプンである崩壊剤を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
19. さらに、少なくとも１種のスーパー崩壊剤を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 前記医薬組成物が、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、エンドウデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、及び加工デンプンからなる群から選択される添加剤を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
21. 前記医薬組成物がトウモロコシデンプンを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
22. 前記医薬組成物が、１〜５０重量％、好ましくは２〜３０重量％、より好ましくは３〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは６〜１５重量％、好ましくは８〜１２重量％、より好ましくは約１０重量％の量の崩壊剤を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
23. 前記医薬組成物が、１〜５０重量％、好ましくは２〜３０重量％、より好ましくは３〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは６〜１５重量％、好ましくは８〜１２重量％、より好ましくは約１０重量％の量のスーパー崩壊剤を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
24. 前記医薬組成物が、１〜５０重量％、好ましくは２〜３０重量％、より好ましくは３〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは６〜１５重量％、好ましくは８〜１２重量％、より好ましくは約１０重量％の量のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
25. 前記医薬組成物が、１〜５０重量％、好ましくは２〜３０重量％、より好ましくは３〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは６〜１５重量％、好ましくは８〜１２重量％、より好ましくは約１０重量％の量のクロスポビドンを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
26. 前記医薬組成物が、１〜５０重量％、好ましくは２〜３０重量％、より好ましくは３〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは６〜１５重量％、好ましくは８〜１２重量％、より好ましくは約１０重量％の量のデンプンを含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
27. 前記医薬組成物が、１〜５０重量％、好ましくは２〜３０重量％、より好ましくは３〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは６〜１５重量％、好ましくは８〜１２重量％、より好ましくは約１０重量％の量のトウモロコシデンプンを含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
28. 前記医薬組成物が、１〜９９重量％、好ましくは５〜９８重量％、より好ましくは１０〜９７重量％、好ましくは２０〜９５重量％、より好ましくは３０〜９０重量％、好ましくは４０〜８５重量％、より好ましくは５０〜８０重量％、好ましくは６０〜７５重量％、より好ましくは約７０重量％の量の微結晶性セルロースを含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
29. 前記医薬組成物が、０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％、より好ましくは０．３〜４重量％、好ましくは０．５〜３重量％、より好ましくは０．８〜２重量％、好ましくは約１重量％の量の流れ作用剤を含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
30. 前記流れ作用剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項２２に記載の医薬組成物。
31. ０．５〜１０００μｇ、１〜５００μｇ、２．５〜２５０μｇ、５〜１００μｇ、１０〜５０μｇ、２０〜３０μｇ、及び２５μｇから選択される含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
32. ０．００１〜２．０ｍｇ、０．００２〜１．５ｍｇ、０．００２５〜１．２ｍｇ、０．００５〜１．０ｍｇ、０．００７〜０．９ｍｇ、０．０１〜０．８ｍｇ、０．０２０〜０．７ｍｇ、０．０２５〜０．６ｍｇ、０．０５〜０．５ｍｇ、０．０７５〜０．４ｍｇ、０．０９〜０．３ｍｇ、及び０．１〜０．２ｍｇから選択される含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
33. ０．２ｍｇ以上の含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
34. 医薬組成物の０．００５％〜２％重量、０．０１％〜１重量％、０．０２％〜０．５重量％、及び０．０２４％〜０．２５重量％から選択される含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
35. 医薬組成物の２重量％未満、１重量％未満、０．７重量％未満、０．５重量％未満、０．３重量％未満及び０．２重量％未満から選択される含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
36. スコアラインを有する錠剤である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
37. 前記スコアラインが分割投与を可能にする、請求項３４に記載の医薬組成物。
38. 前記スコアラインが前記医薬組成物の総用量の１／２又は１／４の分割投与を可能にする、請求項３４に記載の医薬組成物。
39. １５分以下、好ましくは１５分未満、より好ましくは１０分未満、好ましくは５分未満、より好ましくは３分未満、好ましくは２分未満、より好ましくは１分未満、好ましくは４５秒未満、より好ましくは３０秒未満、好ましくは２５秒未満、より好ましくは２０秒未満、好ましくは１５秒未満、より好ましくは１０秒未満、好ましくは９秒未満、より好ましくは８秒未満、好ましくは７秒未満、より好ましくは６秒未満の崩壊時間を有する、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
40. １分未満、好ましくは４５秒未満、より好ましくは３０秒未満、好ましくは２５秒未満、より好ましくは２０秒未満、好ましくは１５秒未満、より好ましくは１０秒未満、好ましくは９秒未満、より好ましくは８秒未満、好ましくは７秒未満、より好ましくは６秒未満の崩壊時間を有する、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
41. 前記崩壊時間が、製造後初期に、好ましくは製造後３月、より好ましくは製造後６月、好ましくは製造後９月、より好ましくは製造後１２月、好ましくは製造後１８月、より好ましくは製造後２４月で測定される、請求項３９又は４０に記載の医薬組成物。
42. ２５℃において撹拌しながら１００ｍｌの水中に前記医薬組成物の１以上を１５分以内、好ましくは１０分以内、より好ましくは５分以内、好ましくは３分以内、より好ましくは２分以内、好ましくは１分以内に分散させることにより分散液を提供することを可能にし、前記分散液は公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
43. ２５℃において撹拌しながら１００ｍｌの水中に前記医薬組成物の１以上を１分以内、好ましくは４５秒未満、より好ましくは３０秒未満、好ましくは２５秒未満、より好ましくは２０秒未満、好ましくは１５秒未満、より好ましくは１０秒未満、好ましくは９秒未満、より好ましくは８秒未満、好ましくは７秒未満、より好ましくは６秒未満で分散させることにより分散液を提供することを可能にし、前記分散液は公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
44. ２５℃において実質的に撹拌することなく１００ｍｌの水中に前記医薬組成物の１以上を１５分以内、好ましくは１０分以内、より好ましくは５分以内、好ましくは３分以内、より好ましくは２分以内、好ましくは１分以内に分散させることにより分散液を提供することを可能にし、前記分散液は公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
45. 前記医薬組成物が錠剤である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
46. 分散性錠剤である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
47. 分散性錠剤であり、投与前に水に分散させて均質な分散液を提供することができ、
    前記分散性錠剤は水を用いて１５〜２５℃で３分以内に崩壊して分散液を形成し、
    前記分散液の細かさは、２つの錠剤を１００ｍｌの水に入れ、完全に分散するまで撹拌することを含む試験に適合し、好ましくは、公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する滑らかな分散液が生成する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
48. 分散性錠剤であり、投与前に水に分散させて均質な分散液を提供することができ、
    前記分散性錠剤は水を用いて２０℃で３分以内に崩壊して分散液を形成し、
    前記分散液の細かさは、２つの錠剤を１００ｍｌの水に入れ、完全に分散するまで撹拌することを含む試験に適合し、好ましくは、公称メッシュ目開き９００μｍ、好ましくは６００μｍ、より好ましくは４００μｍの篩スクリーンを通過する滑らかな分散液が生成する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
49. 口内分散性錠剤である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
50. 即時放出錠剤である、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
51. いかなる持続放出剤も含まない、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
52. さらに、コーティングを含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
53. さらに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、及びコーティングから好ましくは選択される少なくとも１種の添加剤を含む、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
54. 請求項１〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与を含む、子宮頸部熟化又は陣痛誘発を得る方法。
55. ２５〜５０μｇのミソプロストール、又は等価な量のその医薬として許容され得る塩を、２〜４時間毎に経口又は舌下で、又は６時間毎に膣内に投与する、請求項５４に記載の方法。
56. ２５〜５０μｇのミソプロストール、又は等価な量のその医薬として許容され得る塩を２〜４時間毎に経口又は舌下で投与する、請求項５４又は５５に記載の方法。
57. 請求項１〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与を含む、分娩後又は流産後の出血の予防又は治療の方法。
58. ０．１〜２．０ｍｇ、０．１５〜１．５ｍｇ、０．２〜１．０ｍｇ、０．４〜０．８ｍｇ、及び０．５〜０．６ｍｇから選択される量のミソプロストール、又は等価な量のその医薬として許容され得る塩を膣内、経口又は舌下に投与する、請求項５７に記載の方法。
59. 請求項１〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法であって、前記医薬組成物か錠剤であり、前記方法が圧縮のステップを含む、前記方法。
60. 乾式混合するステップに続いて直接圧縮のステップを含む方法によって前記錠剤を製造する、請求項５９に記載の方法。
61. ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を少なくとも１種の添加剤と幾何学的に混合するステップを含む方法によって前記錠剤を製造する、請求項５９又は６０に記載の方法。

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