JP2017520628A - ミソプロストール分散性錠剤 - Google Patents
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Abstract
Description
次の成分を用いて錠剤を製造した:
ミソプロストール及び他の添加剤は30#の篩を通過する。
ステップ1:75gのミソプロストール(1%HPMC分散液)を75gの微結晶性セルロースPH11.2と手動で混合する。
ステップ2:150gのステップ1のブレンドを150gの微結晶性セルロースPH11.2と混合する。
ステップ3:300gのステップ2のブレンドを300gの微結晶性セルロースPH11.2と混合する。
ステップ4:600gのステップ3のブレンドを600gの微結晶性セルロースPH11.2と混合する。
次に、残りの量の先に混合した微結晶性セルロースPH11.2、Starch Plain、クロスカルメロースナトリウム、ポリプラスドンXL10及びコロイド状二酸化ケイ素を加え、20分間混合する。
圧縮機(7.5×4.5mm−パンチを用いる)で圧縮する(Wang J et al.、Lubrication in tablet formulation、Eur J Pharm Biopharm 2010 May;75(1):1−15及びSantos HMM et al.;Tablet Compression、Pharmaceutical Manufacturing Handbook 2008;6.6:1133−63も参照)。
容器閉鎖システムを選択した。予備処方研究及び安定性研究に基づくと、ミソプロストール(1%HPMC分散液)は事実上吸湿性であり、また熱、光及び水分の存在下で劣化し易い。従って、この錠剤は熱、高い湿度及び光から薬剤物質を保護するために充填時に追加の注意を必要とする。サンプルに基づき、Alu/Alu充填はこの製品に適している。
実施例1に従って製造された錠剤の崩壊時間を初期(製造直後)及び数ヶ月後に測定した。錠剤は、30±2℃、65±5%RHに維持されたAlu−Aluブリスターパックに充填した。崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方8.0に従って、崩壊装置Aを用い、ディスクのないバスケットの6つのチューブの各々に1つの錠剤を入れて測定した。装置は、37±0.5℃に維持された、水媒体を浸漬流体として用いて作動させた。錠剤の崩壊後バスケットを流体から持ち上げたところ、全ての錠剤が完全に崩壊していた。
本発明の錠剤を従来技術の錠剤と比較するために、実施例1に従って製造された錠剤(「錠剤A」)を国際公開第2007/035954号の実施例4の試験にかけた。錠剤Aを市販のサイトテックミソプロストール錠剤と比較した。
本発明の錠剤を従来技術の錠剤と比較した。実施例1に従って製造された錠剤(「錠剤A」)を市販のサイトテックミソプロストール0.2mg錠剤と比較した。各々の錠剤を数滴の水と共にビーカーに入れた。3秒、7秒及び15秒後に写真を記録した。各写真間で、ビーカーを回転させることによってビーカーを非常に穏やかに掻き混ぜた。
図2Bは、数滴の水と共にビーカーに入れてから3秒後の錠剤を示す。
図2Cは、数滴の水と共にビーカーに入れてから7秒後の錠剤を示す。
図2Dは、数滴の水と共にビーカーに入れてから15秒後の錠剤を示す。
錠剤Aは水と接触した後即座に分散液が形成される。サイトテックの場合、分散液は形成されず、大きいフレークが形成され、サイトテック錠剤は舌下投与に適さない。さらに、膣内の投与ではサイトテック錠剤を膣管内に長時間留まらせる必要があろう。
本発明の錠剤及び従来技術の錠剤が分散性錠剤であるか否かを決定するために実験を行った。25μgのミソプロストールを含む実施例1に従って製造された錠剤(「錠剤A」)を、ミソプロストール0.2mgを含む市販のサイトテック錠剤と比較した。
下記表に、本発明の製造された(A)又は考えられる(B及びC)組成物を挙げる。
サイトテック錠剤は200マイクログラムs(μg)の活性物質ミソプロストールを含有する。他の成分は、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、水素化ヒマシ油、及びヒプロメロース(E464)が表示されている。サイトテック錠剤は、両面に溝を付けた白色〜オフホワイト色の六角柱状錠剤である。添付文書によると、錠剤は胃又は十二指腸に潰瘍が生じるのを予防するのに効き目があり、また現存する潰瘍を治すのにも使用することができる。説明書によると、妊娠しているか受胎を試みている患者は、流産を起こす可能性があるので、サイトテックを使用しないように警告されている。説明書によると、患者は2つの200マイクログラムサイトテック錠剤を一日二回食物と共に摂取するか、代わりに1つのサイトテック錠剤を一日四回等間隔で食物と共に摂取しなければならない。
Claims (61)
- ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含み、舌下、経口及び膣内の投与から選択される投与形態を可能にする医薬組成物。
- 前記医薬組成物が舌下投与を可能にする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、舌下及び経口投与から選択されるいずれかの投与形態を可能にする、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 被験者に投与された際に子宮頸部熟化又は陣痛誘発に適している、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 0.60時間未満、好ましくは0.55時間未満、より好ましくは0.50時間未満、好ましくは0.45時間未満の平均終末相半減期(t1/2)を提供する、請求項4に記載の医薬組成物。
- 25時間未満、好ましくは24時間未満、より好ましくは23時間未満、好ましくは22時間未満、より好ましくは21時間未満、好ましくは20時間未満、より好ましくは19時間未満、好ましくは18時間未満の平均分娩誘発持続時間を提供する、請求項4又は5に記載の医薬組成物。
- ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含む医薬組成物であって、分娩後又は流産後の出血の予防又は治療のための少なくとも舌下投与を可能にする、前記医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、さらに、分娩後又は流産後の出血の予防又は治療のための膣内投与を可能にする、請求項7に記載の医薬組成物。
- ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を含む、産科で使用するための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が舌下、経口及び膣内の投与から選択されるいずれかの投与形態を可能にする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩が唯一の活性成分である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 架橋ポリビニルピロリドン(PVP)、好ましくはクロスポビドンを含む崩壊剤を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも2種の崩壊剤を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも2種の崩壊剤の少なくとも1種が架橋カルボキシメチルセルロース、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも2種の崩壊剤が異なる崩壊の機構を使用する、請求項13又は14に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも2種の崩壊剤が膨潤、多孔性及び毛管作用、並びに変形を含む崩壊の機構を使用する、請求項13〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも2種の崩壊剤がスーパー崩壊剤である、請求項13〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- デンプン、好ましくはトウモロコシデンプンである崩壊剤を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- さらに、少なくとも1種のスーパー崩壊剤を含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、エンドウデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、及び加工デンプンからなる群から選択される添加剤を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物がトウモロコシデンプンを含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1〜50重量%、好ましくは2〜30重量%、より好ましくは3〜25重量%、好ましくは5〜20重量%、より好ましくは6〜15重量%、好ましくは8〜12重量%、より好ましくは約10重量%の量の崩壊剤を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1〜50重量%、好ましくは2〜30重量%、より好ましくは3〜25重量%、好ましくは5〜20重量%、より好ましくは6〜15重量%、好ましくは8〜12重量%、より好ましくは約10重量%の量のスーパー崩壊剤を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1〜50重量%、好ましくは2〜30重量%、より好ましくは3〜25重量%、好ましくは5〜20重量%、より好ましくは6〜15重量%、好ましくは8〜12重量%、より好ましくは約10重量%の量のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1〜50重量%、好ましくは2〜30重量%、より好ましくは3〜25重量%、好ましくは5〜20重量%、より好ましくは6〜15重量%、好ましくは8〜12重量%、より好ましくは約10重量%の量のクロスポビドンを含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1〜50重量%、好ましくは2〜30重量%、より好ましくは3〜25重量%、好ましくは5〜20重量%、より好ましくは6〜15重量%、好ましくは8〜12重量%、より好ましくは約10重量%の量のデンプンを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1〜50重量%、好ましくは2〜30重量%、より好ましくは3〜25重量%、好ましくは5〜20重量%、より好ましくは6〜15重量%、好ましくは8〜12重量%、より好ましくは約10重量%の量のトウモロコシデンプンを含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、1〜99重量%、好ましくは5〜98重量%、より好ましくは10〜97重量%、好ましくは20〜95重量%、より好ましくは30〜90重量%、好ましくは40〜85重量%、より好ましくは50〜80重量%、好ましくは60〜75重量%、より好ましくは約70重量%の量の微結晶性セルロースを含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、0.1〜10重量%、好ましくは0.2〜5重量%、より好ましくは0.3〜4重量%、好ましくは0.5〜3重量%、より好ましくは0.8〜2重量%、好ましくは約1重量%の量の流れ作用剤を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記流れ作用剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 0.5〜1000μg、1〜500μg、2.5〜250μg、5〜100μg、10〜50μg、20〜30μg、及び25μgから選択される含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する、請求項1〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 0.001〜2.0mg、0.002〜1.5mg、0.0025〜1.2mg、0.005〜1.0mg、0.007〜0.9mg、0.01〜0.8mg、0.020〜0.7mg、0.025〜0.6mg、0.05〜0.5mg、0.075〜0.4mg、0.09〜0.3mg、及び0.1〜0.2mgから選択される含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する、請求項1〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 0.2mg以上の含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の0.005%〜2%重量、0.01%〜1重量%、0.02%〜0.5重量%、及び0.024%〜0.25重量%から選択される含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する、請求項1〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の2重量%未満、1重量%未満、0.7重量%未満、0.5重量%未満、0.3重量%未満及び0.2重量%未満から選択される含量のミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を有する、請求項1〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- スコアラインを有する錠剤である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記スコアラインが分割投与を可能にする、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記スコアラインが前記医薬組成物の総用量の1/2又は1/4の分割投与を可能にする、請求項34に記載の医薬組成物。
- 15分以下、好ましくは15分未満、より好ましくは10分未満、好ましくは5分未満、より好ましくは3分未満、好ましくは2分未満、より好ましくは1分未満、好ましくは45秒未満、より好ましくは30秒未満、好ましくは25秒未満、より好ましくは20秒未満、好ましくは15秒未満、より好ましくは10秒未満、好ましくは9秒未満、より好ましくは8秒未満、好ましくは7秒未満、より好ましくは6秒未満の崩壊時間を有する、請求項1〜38のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1分未満、好ましくは45秒未満、より好ましくは30秒未満、好ましくは25秒未満、より好ましくは20秒未満、好ましくは15秒未満、より好ましくは10秒未満、好ましくは9秒未満、より好ましくは8秒未満、好ましくは7秒未満、より好ましくは6秒未満の崩壊時間を有する、請求項1〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記崩壊時間が、製造後初期に、好ましくは製造後3月、より好ましくは製造後6月、好ましくは製造後9月、より好ましくは製造後12月、好ましくは製造後18月、より好ましくは製造後24月で測定される、請求項39又は40に記載の医薬組成物。
- 25℃において撹拌しながら100mlの水中に前記医薬組成物の1以上を15分以内、好ましくは10分以内、より好ましくは5分以内、好ましくは3分以内、より好ましくは2分以内、好ましくは1分以内に分散させることにより分散液を提供することを可能にし、前記分散液は公称メッシュ目開き710μmの篩スクリーンを通過する、請求項1〜41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 25℃において撹拌しながら100mlの水中に前記医薬組成物の1以上を1分以内、好ましくは45秒未満、より好ましくは30秒未満、好ましくは25秒未満、より好ましくは20秒未満、好ましくは15秒未満、より好ましくは10秒未満、好ましくは9秒未満、より好ましくは8秒未満、好ましくは7秒未満、より好ましくは6秒未満で分散させることにより分散液を提供することを可能にし、前記分散液は公称メッシュ目開き710μmの篩スクリーンを通過する、請求項1〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 25℃において実質的に撹拌することなく100mlの水中に前記医薬組成物の1以上を15分以内、好ましくは10分以内、より好ましくは5分以内、好ましくは3分以内、より好ましくは2分以内、好ましくは1分以内に分散させることにより分散液を提供することを可能にし、前記分散液は公称メッシュ目開き710μmの篩スクリーンを通過する、請求項1〜43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が錠剤である、請求項1〜44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 分散性錠剤である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 分散性錠剤であり、投与前に水に分散させて均質な分散液を提供することができ、
前記分散性錠剤は水を用いて15〜25℃で3分以内に崩壊して分散液を形成し、
前記分散液の細かさは、2つの錠剤を100mlの水に入れ、完全に分散するまで撹拌することを含む試験に適合し、好ましくは、公称メッシュ目開き710μmの篩スクリーンを通過する滑らかな分散液が生成する、請求項1〜46のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 分散性錠剤であり、投与前に水に分散させて均質な分散液を提供することができ、
前記分散性錠剤は水を用いて20℃で3分以内に崩壊して分散液を形成し、
前記分散液の細かさは、2つの錠剤を100mlの水に入れ、完全に分散するまで撹拌することを含む試験に適合し、好ましくは、公称メッシュ目開き900μm、好ましくは600μm、より好ましくは400μmの篩スクリーンを通過する滑らかな分散液が生成する、請求項1〜47のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 口内分散性錠剤である、請求項1〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 即時放出錠剤である、請求項1〜49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- いかなる持続放出剤も含まない、請求項1〜50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- さらに、コーティングを含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- さらに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、及びコーティングから好ましくは選択される少なくとも1種の添加剤を含む、請求項1〜52のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜53のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与を含む、子宮頸部熟化又は陣痛誘発を得る方法。
- 25〜50μgのミソプロストール、又は等価な量のその医薬として許容され得る塩を、2〜4時間毎に経口又は舌下で、又は6時間毎に膣内に投与する、請求項54に記載の方法。
- 25〜50μgのミソプロストール、又は等価な量のその医薬として許容され得る塩を2〜4時間毎に経口又は舌下で投与する、請求項54又は55に記載の方法。
- 請求項1〜53のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与を含む、分娩後又は流産後の出血の予防又は治療の方法。
- 0.1〜2.0mg、0.15〜1.5mg、0.2〜1.0mg、0.4〜0.8mg、及び0.5〜0.6mgから選択される量のミソプロストール、又は等価な量のその医薬として許容され得る塩を膣内、経口又は舌下に投与する、請求項57に記載の方法。
- 請求項1〜53のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法であって、前記医薬組成物か錠剤であり、前記方法が圧縮のステップを含む、前記方法。
- 乾式混合するステップに続いて直接圧縮のステップを含む方法によって前記錠剤を製造する、請求項59に記載の方法。
- ミソプロストール又はその医薬として許容され得る塩を少なくとも1種の添加剤と幾何学的に混合するステップを含む方法によって前記錠剤を製造する、請求項59又は60に記載の方法。
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