CN102697746B - 一种快速融变的米索前列醇阴道用组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种快速融变的米索前列醇阴道用组合物，它包括以下重量百分比的组分：米索前列醇-羟丙甲基纤维素0.1-2%；填充剂78-98%；崩解剂0.2-10%；润滑剂1-10%；其中，所述的米索前列醇阴道用组合物含米索前列醇25μg。本发明还公开了上述快速融变的米索前列醇阴道用组合物的制备方法和应用。本发明的快速融变的米索前列醇阴道用组合物有针对性的避免选择常规的润滑剂硬脂酸镁作为润滑剂，且制备出的组合物的含量均匀度好从而确保剂量准确，完全适用于晚期妊娠引产，满足安全可靠的药用要求。

Description

一种快速融变的米索前列醇阴道用组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种剂量准确、安全可靠、快速融变的米索前列醇阴道用组合物及其制备方法和应用。

背景技术

妊娠晚期引产（又称足月引产）是在自然临产前通过药物等手段使产程发动，达到分娩的目的。在当今社会，引产所占比例日益增大。在美国，1990年，引产率占9.3%，到2005年，引产率增大到两倍多，有22.3%。

目前国内外用于妊娠晚期引产的药物主要有催产素、地诺前列酮、卡孕栓等。

催产素需在医务人员严密监护下静脉滴注给药，有效率仅为76-79%，患者接受度不高；地诺前列酮有效率高为90%左右，但是价格昂贵（500元/枚）且需冷藏保存，运输不便。卡孕栓价格合理，使用方便，但是不良反应高，尤其是子宫过度收缩者达21%。

米索前列醇是合成的前列腺素E1衍生物，它是一种高活性化学物质，临床上200μg即可常用于抵制胃和十二指肠溃疡和流产。近年发现它同体内分泌的前列腺素一样，能促使宫颈结缔组织释放多种蛋白酶，促使胶原纤维降解，软化宫颈，同时引起妊娠子宫的收缩而发动分娩。

如公开号为CN1186660A《新型引产药剂及其制备方法》的专利申请提供了一种每粒含米索前列醇1-6mg的米索普特（米索前列醇）用于引产。但是妊娠晚期子宫对米索前列醇的敏感性远远大于胃。因此用于妊娠晚期引产所需要的剂量（25-50μg）远小于溃疡和流产(200μg)的剂量，超过25-50μg的剂量将引起强直宫缩等不良反应。按照该专利申请提供的1-6mg的规格，预计100%的妇女会引起子宫强直宫缩，其风险远远大于收益。

公开号为CN1939308A《一种米索前列醇栓剂》的专利申请提供了一种含米索前列醇100-1000μg/粒的阴道栓，用于终止怀孕、流产和产后出血。同样，该规格不适用于妊娠晚期引产。且栓剂由于本身的熔化性，当室温变化时栓剂有可能会被破坏，造成运输的困难，尤其是在常年气温较高的南方地区，栓剂的质量更加难以保证。同时该栓剂还使用了表面活性剂，容易产生刺激性。

由于缺乏一种低剂量（25μg）的米索前列醇制剂，因此目前临床上需要用米索前列醇引产时，主要是将已经上市的米索前列醇口服片（规格：200ug，适应症：胃溃疡或者流产）掰开分成八分之一份（25μg）来使用。但是在掰开的过程中，无法保证药物等额均分，很容易造成给药剂量不准确。如掰的过大容易造成剂量过大，而引起强直宫缩等不良反应，严重时可影响孕妇生命。如掰的过小则剂量不够无法达到引产的效果。已经有学者尝试提供一种更加方便的米索前列醇组合物用于流产。

公开号为WO2007/035954《Vaginal tablets comprising misoprostol and methods ofmaking and using the same》的专利申请公开了一种米索前列醇阴道用组合物，提供一种由米索前列醇和辅料，典型地包括硬脂酸镁而制成的粘附性和分散性好的阴道用组合物，该专利申请还公开了用乙醇湿法制粒制备米索前列醇阴道用组合物。但时，该发明人对发明技术本身并不熟练及了解。如发明人对辅料的理化性质竟然理解错误，如在权利要求2中的微晶纤维素应为疏水性的（最新国家药用辅料标准手册，中国医药科技电子出版社，2006.7），而发明人认为是亲水性的；发明人竟然使用硬脂酸镁作为润滑剂时，本发明人通过大量研究发现当使用硬脂酸镁时，组合物的重要质量评价指标有关物质将显著增加，不能满足安全性的要求。

目前仍需要一种剂量准确、安全可靠的每单位剂量含25μg的米索前列醇的阴道制剂用于妊娠晚期引产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种剂量准确、质量可靠、快速融变的米索前列醇阴道用组合物，以克服现有米索前列醇口服片（规格：200μg）或者栓剂（1-6mg）不适用于晚期妊娠引产，口服片掰开时剂量不准确，栓剂剂量过大（1-6mg）引起强直宫缩，目前公开的阴道片有关物质不合格的问题。

为了解决上述问题，本发明采用的技术方案如下：

一种快速融变的米索前列醇阴道用组合物，包括以下重量百分比的组分：

优选的，上述快速融变的米索前列醇阴道用组合物，包括以下重量百分比的组分：

最优选的，上述快速融变的米索前列醇阴道用组合物，包括以下重量百分比的组分：

其中，所述的米索前列醇-羟丙甲基纤维素的规格为1%，即米索前列醇-羟丙甲基纤维素中的米索前列醇的质量百分含量为1%。

其中，所述的填充剂为淀粉乳糖、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、糊精和蔗糖中的任意一种或几种的混合物；优选为淀粉乳糖、微晶纤维素、淀粉、乳糖和甘露醇中的任意一种或几种的混合物；最优选为淀粉乳糖和微晶纤维素的混合物。

其中，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、干淀粉和低取代羟丙基甲级纤维素中的任意一种或几种的混合物；优选为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基甲级纤维素中的任意一种或几种的混合物；最优选为羧甲淀粉钠。

其中，所述的润滑剂为二氧化硅、滑石粉和氢化植物油中的一种或两种的混合；优选为二氧化硅、滑石粉和氢化植物油中的任意两种的混合物；最优选为二氧化硅和滑石粉的混合物。

其中，所述的米索前列醇阴道用组合物含米索前列醇25μg。

其中，所述的低取代羟丙基甲基纤维素为纤维素的低取代羟丙基醚，其含羟丙基（-OCH2CHOHCH3)的量为5.0%～16%

其中，所述的快速融变的米索前列醇阴道用组合物的剂型为片剂或胶囊，具体为阴道片和阴道胶囊，单位剂量含25μg米索前列醇。

上述快速融变的米索前列醇阴道用组合物的制备方法，将米索前列醇-羟丙甲基纤维素与填充剂、崩解剂混匀，再加入润滑剂，总混，压片制得片剂；或者将米索前列醇-羟丙甲基纤维素与填充剂、崩解剂混匀，再加入润滑剂，总混，制粒，装胶囊。

本发明人发现，当活性成份的单位剂量等于或小于50ug，制备符合药用质量要求的固体用组合物难度特别大。典型地，因为活性成份的单位剂量非常低，为了制成适合用药的形式需添加大量辅料，活性成份与辅料的很难混合均匀，从而影响制剂的含量均匀度。

在采用WO2007/035954公开的方法制备米索前列醇组合物时，如使用硬脂酸镁作为润滑剂，影响药品质量的重要指标之一有关物质即A-型米索前列醇将显著升高，不符合用药要求及标准。对于这种低单位剂量的高活性药物，采用合理的配比制备剂量准确、安全可靠的制剂实属不易。本发明人通过大量研究发现，按照本发明提供的组份及重量比制备出来的米索前列醇阴道用组合物的含量均匀度好从而确保用量剂量准确，有关物质也不会显著升高，满足安全可靠的药用要求。

上述快速融变的米索前列醇阴道用组合物在制备用于晚期妊娠引产药物中的应用。

有益效果：本发明的快速融变的米索前列醇阴道用组合物有针对性的避免选择常规的润滑剂硬脂酸镁作为润滑剂，且制备出的组合物的含量均匀度好从而确保剂量准确，完全适用于晚期妊娠引产，满足安全可靠的药用要求。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1：

一种快速融变的米索前列醇阴道用组合物，包括以下重量百分比的组分：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）0.3%；

填充剂：淀粉乳糖 55.0%、乳糖 39.1%；

崩解剂：交联羧甲基纤维素钠 0.5%；

润滑剂：二氧化硅 5.1%；

且，单位剂量含25μg米索前列醇。

制备方法A：

过筛后的物料配方如下：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）2.5g；

填充剂：淀粉乳糖 450g、乳糖 320g；

崩解剂：交联羧甲基纤维素钠 4g；

润滑剂：二氧化硅 42g。

具体操作步骤为：

1）米索前列醇-羟丙甲基纤维素分散体（规格：1%）与填充剂、崩解剂、润滑剂过100目筛。

2）米索前列醇-羟丙甲基纤维素分散体（规格：1%）与填充剂、崩解剂等量递增混匀。

3）加入润滑剂。

4）总混。

5）压成1000片，得样品1-1。

制备方法B：

过筛后的物料配方如下：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）2.5g；

填充剂：淀粉乳糖 450g、乳糖 320g；

崩解剂：交联羧甲基纤维素钠 4g；

润滑剂：二氧化硅 42g。

具体操作步骤为：

1）米索前列醇-羟丙甲基纤维素分散体（规格：1%）与填充剂、崩解剂、润滑剂过100目筛。

2）米索前列醇-羟丙甲基纤维素分散体（规格：1%）与填充剂、崩解剂等量递增混匀。

3）加入润滑剂。

4）总混。

5）装胶囊1000粒，得样品1-2。

实施例2：

一种快速融变的米索前列醇阴道用组合物，包括以下重量百分比的组分：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）1.5%；

填充剂：微晶纤维素 91.7%；

崩解剂：羧甲基淀粉钠 1.2%，交联羧甲基纤维素钠 3.1%；

润滑剂：滑石粉 2.5%；

且，单位剂量含25μg米索前列醇。

制备方法：

过筛后的物料配方如下：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）2.5g；

填充剂：微晶纤维素 150g；

崩解剂：羧甲基淀粉钠 2g，交联羧甲基纤维素钠 5g；

润滑剂：滑石粉 4g。

具体操作步骤同实施例1，按制备方法A得样品2-1，按制备方法B得样品2-2。

实施例3：

一种快速融变的米索前列醇阴道用组合物，包括以下重量百分比的组分：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）0.7%；

填充剂：淀粉 26.3%，甘露醇 63.2%；

崩解剂：交联聚乙烯吡咯烷酮 0.8%，干淀粉 1.1%；

润滑剂：二氧化硅 7.9%；

且，单位剂量含25μg米索前列醇。

制备方法：

过筛后的物料配方如下：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）2.5g；

填充剂：淀粉100g，甘露醇240g；

崩解剂：交联聚乙烯吡咯烷酮3g，干淀粉4g；

润滑剂：二氧化硅30g。

具体操作步骤同实施例1，按制备方法A得样品3-1，按制备方法B得样品3-2。

实施例4：

一种快速融变的米索前列醇阴道用组合物，包括以下重量百分比的组分：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）0.8%；

填充剂：淀粉41.0%，乳糖52.5%；

崩解剂：交联羧甲基纤维素钠0.8%，交联聚乙烯吡咯烷酮1.3%；

润滑剂：滑石粉3.6%；

且，单位剂量含25μg米索前列醇。

制备方法：

过筛后的物料配方如下：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）5g；

填充剂：淀粉250g，乳糖320g；

崩解剂：交联羧甲基纤维素钠5g，交联聚乙烯吡咯烷酮8g；

润滑剂：滑石粉22g。

具体操作步骤同实施例1，按制备方法A得样品4-1，按制备方法B得样品4-2。

实施例5：

一种快速融变的米索前列醇阴道用组合物，包括以下重量百分比的组分：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）1.8%；

填充剂：淀粉乳糖53.2%，淀粉35.5%；

崩解剂：羧甲基淀粉钠1.4%，交联聚乙烯吡咯烷酮2.8%；

润滑剂：二氧化硅5.3%；

且，单位剂量含25μg米索前列醇。

制备方法：

过筛后的物料配方如下：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）5g；

填充剂：淀粉乳糖150g，淀粉100g；

崩解剂：羧甲基淀粉钠4g，交联聚乙烯吡咯烷酮8g；

润滑剂：二氧化硅15g。

具体操作步骤同实施例1，按制备方法A得样品5-1，按制备方法B得样品5-2。

实施例6：

一种快速融变的米索前列醇阴道用组合物，包括以下重量百分比的组分：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）0.5%；

填充剂：微晶纤维素59.3%，乳糖34.6%；

崩解剂：羧甲基淀粉钠0.9%，交联羧甲基纤维素钠0.8%；

润滑剂：二氧化硅3.9%；

且，单位剂量含25μg米索前列醇。

制备方法：

过筛后的物料配方如下：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）5g；

填充剂：微晶纤维素600g，乳糖350g；

崩解剂：羧甲基淀粉钠9g，交联羧甲基纤维素钠8g；

润滑剂：二氧化硅40g。

具体操作步骤同实施例1，按制备方法A得样品6-1，按制备方法B得样品6-2。

实施例7：

一种快速融变的米索前列醇阴道用组合物，包括以下重量百分比的组分：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）0.4%；

填充剂：淀粉乳糖64.3%，微晶纤维素27.3%；

崩解剂：羧甲基淀粉钠1.3%；

润滑剂：二氧化硅4.8%，滑石粉1.9%；

且，单位剂量含25μg米索前列醇。

制备方法：

过筛后的物料配方如下：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）2.5g；

填充剂：淀粉乳糖400g，微晶纤维素170g；

崩解剂：羧甲基淀粉钠8g；

润滑剂：二氧化硅30g，滑石粉12g。

具体操作步骤同实施例1，按制备方法A得样品7-1，按制备方法B得样品7-2。

实施例8：

一种快速融变的米索前列醇阴道用组合物，包括以下重量百分比的组分：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）0.1%；

填充剂：磷酸氢钙30.3%，糊精27.3%，蔗糖22.3%；

崩解剂：低取代羟丙基甲级纤维素10%；

润滑剂：氢化植物油10%；

且，单位剂量含25μg米索前列醇。

实施例9：

一种快速融变的米索前列醇阴道用组合物，包括以下重量百分比的组分：

原料：米索前列醇-羟丙甲基纤维素（规格：1%）2%；

填充剂：糊精37.3%，蔗糖59.5%；

崩解剂：低取代羟丙基甲级纤维素0.2%；

润滑剂：氢化植物油1%；

且，单位剂量含25μg米索前列醇。

对比例1：

原辅料除润滑剂调整为硬脂酸镁，其它同实施例1。

按实施例1制备方法A得对比样品1-1，按实施例1制备方法B得对比样品1-2。

对比例2：

原辅料除润滑剂调整为硬脂酸镁，其它同实施例2。

按实施例1制备方法A得对比样品2-1，按实施例1制备方法B得对比样品2-2。

对比例3：

WO2007/035954实施例1的产品，设为对比产品3-1。

WO2007/035954实施例2的产品，设为对比产品3-2。

对比例4：

原辅料除填充剂调整为预胶化淀粉，其它同实施例7。

按实施例1制备方法A得对比样品4-1，按实施例1制备方法B得对比样品4-2。

对比例5：

原辅料除润滑剂调整为硬脂酸镁，其它同实施例7。

按实施例1制备方法A得对比样品5-1，按实施例1制备方法B得对比样品5-2。

实施例10：

本发明米索前列醇阴道制剂与对比样品的融变时限、有关物质、含量均匀度比较。

其中，融变时限的测定方法：中国药典2005年版二部附录X B。

含量均匀度的测定方法：

取一个单位剂量，置具塞锥形瓶中，精密移取流动相10ml，照含量测定下的方法，自“摇匀，用力振摇5分钟”起，依法测定，按外标法以峰面积计算含量，应符合规定（中国药典2005年版二部附录X E）。

测定结果见表1。

表1

通过上表可见，本发明提供的米索前列醇阴道用组合物及其制剂含量均匀度及含量控制好，能够确保米索前列醇在超低剂量（25ug）下的用量准确性；同时，本发明提供的米索前列醇阴道用组合物及其制剂有关物质及融变时限符合规定，达到安全可靠的规定。

Claims (3)

1.一种快速融变的米索前列醇阴道用组合物，其特征在于，它由以下重量百分比的组分组成：

其中，所述的填充剂为淀粉乳糖、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、糊精和蔗糖中的任意一种或几种的混合物；

其中，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、干淀粉和低取代羟丙基甲基纤维素中的任意一种或几种的混合物；

其中，所述的润滑剂为二氧化硅、滑石粉和氢化植物油中的一种或两种的混合；

其中，所述的米索前列醇阴道用组合物含米索前列醇25μg；

其中，所述的米索前列醇-羟丙甲基纤维素的规格为1%；

其中，所述的低取代羟丙基甲基纤维素为纤维素的低取代羟丙基醚，其含羟丙基的量为5.0%～16%。

2.根据权利要求1所述的快速融变的米索前列醇阴道用组合物，其特征在于，它由以下重量百分比的组分组成：

其中，所述的填充剂为淀粉乳糖和微晶纤维素的混合物；

其中，所述的崩解剂为羧甲淀粉钠；

其中，所述的润滑剂为二氧化硅和滑石粉的混合物。

3.权利要求1所述的快速融变的米索前列醇阴道用组合物的制备方法，其特征在于，将米索前列醇-羟丙甲基纤维素与填充剂、崩解剂混匀，再加入润滑剂，总混，压片制得片剂；或者将米索前列醇-羟丙甲基纤维素与填充剂、崩解剂混匀，再加入润滑剂，总混，制粒，装胶囊。