CN103536577B - 富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，更具体地，涉及富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊剂及其制备方法。本发明所述的胶囊，由下列质量成份组成：富马酸替诺福韦二吡呋酯300份、乳糖40～60份、微晶纤维素10～40份、微粉硅胶0.5～2份、硬脂酸镁2～5份,填充入1000粒空胶囊。

Description

富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体地，涉及富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊剂及其制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯，化学名9-((R)-2-(双(异丙氧基羰基)氧基(甲氧基)氧膦基)-丙基)腺嘌呤富马酸盐，其化学结构式如下：

富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir disoproxil fumarate)是替诺福韦的酯类前体药物，为5’-单磷酸核苷酸，它能抑制HIV-1、HIV-2和肝DNA病毒的复制，是第一个在美国和欧洲获得许可用于治疗HIV感染的核苷酸类逆转录酶抑制剂。富马酸替诺福韦二吡呋酯的主要作用机制为口服后水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5’-三磷酸脱氧腺苷竞争参与HIV、HBV病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3’-OH导致DNA延长受阻。临床上与已有的抗逆转录病毒药物联用时，对已接受或未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV患者均有效，且耐受性良好，本品临床上也用于治疗乙肝。目前已经上市的富马酸替诺福韦二吡呋酯制剂为薄膜包衣片（美国Gilead Sciences公司生产，商品名为），规格为300mg。

本发明人发现，富马酸替诺福韦二吡呋酯不稳定，且遇湿、遇热易降解，片剂及包衣工艺过程中会遇到湿热影响产品质量，为此本发明人确定使用胶囊形式以克服上述问题。但由于富马酸替诺福韦二吡呋酯需要300mg的规格，按照常规技术制成片剂或胶囊个头比较大，服用困难，为此本发明对胶囊的配方进行了筛选，获得一种使用少量辅料即可制备成胶囊的配方，同时意外的发现，和类似配方相比，本发明稳定，溶出度高，耐光照，获得的颗粒比容小，可以使用小的胶囊壳盛装。

发明内容

本发明经过研究，意外的发现，采用本发明的配方可以解决颗粒流动性问题，同时提高稳定性和溶出度，为此，本发明提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊剂新配方。

本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊，由下列质量成份组成：富马酸替诺福韦二吡呋酯300份、乳糖40～60份、微晶纤维素10～40份、微粉硅胶0.5～2份、硬脂酸镁2～5份,填充入1000粒空胶囊。

优选的富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊，由下列质量份的原料制备得到：富马酸替诺福韦二吡呋酯300g、乳糖55g、微晶纤维素20g、微粉硅胶1g、硬脂酸镁4g,填充入1000粒空胶囊。

另一优选的富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊，由下列质量的原料制备得到：富马酸替诺福韦二吡呋酯300g、乳糖50g、微晶纤维素25g、微粉硅胶1.5g、硬脂酸镁3g,填充入1000粒空胶囊。

另一优选的富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊，由下列质量的原料制备得到：取富马酸替诺福韦二吡呋酯300g、乳糖60g、微晶纤维素15g、微粉硅胶2g、硬脂酸镁4g,填充入1000粒空胶囊。

上述富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊的制备方法包括下列工艺步骤：

（1）称取上述质量份富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过80目筛；

（2）将过完筛的富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶置烘箱中，85～90℃干燥4h；

（3）将乳糖、微晶纤维素和微粉硅胶混合均匀，然后将富马酸替诺福韦二吡呋酯与其混合均匀；

（4）采用干法制粒机进行干法制粒，所得的颗粒过100目筛，收集20目～60目的干颗粒；

（5）将20目以上物料进行再粉碎后和60目以下物料进行二次干法制粒，合并适宜颗粒；

（6）将合并后的颗粒加入上述质量份的硬脂酸镁，混合均匀，得混合粒；

（7）将混合粒置于胶囊填充机上，用空心胶囊可填充得富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊1000粒，每粒含活性成分富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg。

本发明优选的配方是通过处方筛选试验获得的，筛选过程如下：

1、辅料配伍稳定性试验

国外已上市的富马酸替诺福韦二吡呋酯片为薄膜包衣片，其片芯处方中含有一水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉为稀释剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，因此参考国外制剂处方，选择常用的流动性较好的固体制剂用稀释剂乳糖、微晶纤维素及预胶化淀粉进行辅料配伍稳定性试验

本发明经过筛分别将已干燥且粉碎过80目筛的主药富马酸替诺福韦二吡呋酯和辅料按质量比为3：1的比例混合均匀。分别取适量，精密称定后置称量瓶中，敞口置于高温60℃、相对湿度92.5%及光照4500LX条件下放置10天，取样考察其外观性状、吸湿性及富马酸替诺福韦二吡呋酯主要降解产物替诺福韦单吡呋酯的含量，并将测定结果与0天比较（见表1）。

表1辅料配伍稳定性试验结果

从表1中可以看出，将主药富马酸替诺福韦二吡呋酯分别与乳糖、微晶纤维素及预胶化淀粉三种辅料以质量比为3：1的比例混合后，于高温60℃、相对湿度92.5%及光照条件下放置10天，经肉眼观察其外观性状均无明显变化，三种混合物粉末吸湿性较小。富马酸替诺福韦二吡呋酯的主要降解产物替诺福韦单吡呋酯的含量除与乳糖、预胶化淀粉配伍后在高温60℃条件下放置10天稍有增加外，其它均无明显差异，说明三种辅料均不影响主药的稳定性，考虑到胶囊填充性及主药的稳定性，选择乳糖与微晶纤维素作为稀释剂进行下一步处方筛选。

2、稀释剂配比的筛选

为使制剂填装过程中操作方便以及保证质量，需要加入稀释剂，但多数稀释剂因比容过大不适合本发明，本发明经过筛选，选用微晶纤维素和乳糖为稀释剂，按表2处方及已确定的制剂工艺，制备富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊。

表2制剂处方组成（每粒用量，mg）

本发明经过筛选，选用乳糖、微晶纤维素作为稀释剂，并对其处方用量配比进行筛选，考察指标为混合粉末的流动性、外观性状及胶囊的溶出度（溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液，体积1000ml，转篮法，转速为100r/min，30min时的累积溶出量）。结果见表3。

表3不同处方粉末流动性及胶囊溶出度

由表4试验结果可知：处方1流动性最好，而处方2流动性最差。处方3～5分别以乳糖和微晶纤维素不同比例混合物作稀释剂，结果发现，随着处方中乳糖量的增加，粉末流动性有明显改善，而溶出度均在90%以上，无明显差异，因此兼顾到粉末的流动性及胶囊的溶出度，选择处方4最好。

据以上结果，本发明对处方3、处方4和处方5进行筛选，考察指标为其外观性状、吸湿性及其主要降解产物替诺福韦单吡呋酯的含量。结果见表4。

表4不同处方胶囊初步稳定性考察结果

从表4稳定性初步研究结果可以看出，三处方所制胶囊其外观性状除在高湿92.5%条件下放置10天，囊壳变软，且吸湿增重明显外，其它均无明显差异。其主要降解产物替诺福韦单吡呋酯的含量除处方5在高温及高湿条件下放置稍有增加外，其它均无明显差异，说明乳糖、微晶纤维素单独或以不同比例混合作稀释剂均不影响主药的稳定性。

3、助流剂的筛选

硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶是最常用的助流剂，本发明按表5处方及已确定的制剂工艺，制备富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊。首先考察各处方混合粉末的流动性（见表5），其次以外观性状、溶出度、替诺福韦单吡呋酯含量及其它杂质含量作为筛选指标，考察处方的可行性。结果见表6。

表5制剂处方组成（每粒用量，mg）

表6不同处方胶囊初步稳定性考察结果

从表6和表7实验结果可以看出，处方7流动性很好。初步影响因素考察结果发现：除相对湿度92.5%放置5天和10天以及75%放置10天后，胶囊囊壳变软，内容物稍吸潮外，其它考察项目均无明显变化，说明少量助流剂的加入不影响制剂的稳定性，考虑到硬脂酸镁助流性好，且国外上市产品处方也是采用硬脂酸镁作为片剂的润滑剂，考虑到粉末直接填充胶囊过程对流动性要求更高，因此本发明选用1%硬脂酸镁与0.25%微粉硅胶混合作为助流剂，确定处方7。

4、空胶囊规格的筛选

本发明对空胶囊进行筛选，先测定了药物与所加辅料所占容积，因本发明选择的辅料最大限度的降低了比容因此选择装量380mg左右，比容接近1的空胶囊，最大限度的解决了必须装入大胶囊的问题。如表7。

表7为不同配方用本发明方法制成颗粒后的比容

本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊制备方法具有工艺简单易行，产品质量稳定可控的特点，生物利用度高，药效显著，溶出度高等特点。

应当理解的，口服的药剂需要经过胃肠道的吸收才能进入人体血液以达到抗病毒的作用，口服吸收的好坏，直接影响着药物的治疗效果。按照药剂学的概念，生物利用度(Bioavailability)指药物被吸收进入血液循环的利用程度和利用速度。本发明具有优异的水溶出特性，对于以它为活性成份的口服药物制剂在吸收进入血液循环的程度与速度方面，具有重要的促进作用和意义。药剂进入胃肠后的吸收过程，分两个阶段，即崩解分散和胃肠壁吸收两个阶段，首先需要在胃液或肠液中崩解分散开，然后再接触并附着于胃肠壁进行吸收而进入血液，这两个阶段都会影响药物的吸收利用和药效的发挥，药物溶出速度的显著加快，大大提高了它在胃液或肠液中崩解分散的程度和分散速度，则药物活性成份与胃肠壁的接触更充分，附着于胃肠壁吸收而进入血液的活性成份也更加充分，这对于药效成份富马酸替诺福韦二吡呋酯的生物利用度的提高具有重要意义。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明，对本发明作进一步地描述。

实施例1

取富马酸替诺福韦二吡呋酯300g、乳糖55g、微晶纤维素20g、微粉硅胶1g、硬脂酸镁4g，填充入空心胶囊。

上述富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊的制备方法包括下列工艺步骤：

（1）称取上述质量份富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过80目筛；

（2）将过完筛的富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶置烘箱中，85～90℃干燥4h；

（3）将乳糖、微晶纤维素和微粉硅胶混合均匀，然后将富马酸替诺福韦二吡呋酯与其混合均匀；

（4）采用干法制粒机进行干法制粒，所得的颗粒过100目筛，收集20目～60目的干颗粒；

（5）将20目以上物料进行再粉碎后和60目以下物料进行二次干法制粒，合并适宜颗粒；

（6）将合并后的颗粒加入上述质量份的硬脂酸镁，混合均匀，得混合粒；

（7）将混合粒置于胶囊填充机上，用空心胶囊可填充得富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊1000粒，每粒含活性成分富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg。

实施例2

取富马酸替诺福韦二吡呋酯300g、乳糖50g、微晶纤维素25g、微粉硅胶1.5g、硬脂酸镁3g，填充入空心胶囊。可制得富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊1000粒，每粒含活性成分富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg。其余同实施例1。

实施例3

取富马酸替诺福韦二吡呋酯300g、乳糖60g、微晶纤维素15g、微粉硅胶2g、硬脂酸镁4g，填充入空心胶囊。可制得富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊1000粒，每粒含活性成分富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg。其余同实施例1。

实施例4

通过实施例1中的处方及制剂工艺，实验室小试放大连续生产三批富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊样品（批号：090801,090802,090803）进行初步质量研究。

实施例5

通过实施例1中的处方及制剂工艺，中试放大连续生产六批富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊样品（铝塑包装批号：090901-1,090802-1,090803-1；药用塑料瓶包装批号：090901-2,090802-2,090803-2）与富马酸替诺福韦二吡呋酯片（原研产品，批号：CMTP），进行溶出度对比试验。

富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊的制备方法包括下列工艺步骤：

（1）称取上述质量份富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过80目筛；

（2）将过完筛的富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶置进行干燥；

（3）将乳糖、微晶纤维素和微粉硅胶混合均匀，然后将富马酸替诺福韦二吡呋酯与其混合；

（4）进行干法制粒，所得的颗粒过100目筛，并收集20目～60目的干颗粒；

（5）将20目以上物料进行再粉碎，后与60目以下物料进行二次干法制粒，合并适宜颗粒；

（6）将颗粒中加入上述质量份的硬脂酸镁，混合均匀，得混合粒；

（7）将混合粒置于胶囊填充机上制成胶囊。

以下通过试验数据进一步说明本发明的优点：

1、通过实施例1中的处方及制剂工艺，实验室小试放大连续生产三批富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊样品，进行初步质量研究。结果见表9～表10。

表9三批实验室小试样品制备情况

表10三批实验室小试样品初步质量研究结果

从上表可以明显看出据本发明方法，实验室小试放大连续生产三批富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊初步质量研究结果表明：三批样品外观性状、装量差异均符合要求，含量均在90.0%～110.0%范围内，45min时的溶出度均大于90%，替诺福韦单吡呋酯及其它杂质含量均小于1.0%，各项考察指标均符合制剂质量要求，批内均一性好，批间重现性高，说明所筛选的处方和工艺是可行的。

2、通过实施例1中的处方及制剂工艺，中试放大连续生产六批富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊样品（铝塑包装批号：090901-1,090802-1,090803-1；药用塑料瓶包装批号：090901-2,090802-2,090803-2）与富马酸替诺福韦二吡呋酯片（原研产品，批号：CMTP），进行溶出曲线对比试验。结果见表11～表13。

表11富马酸替诺福韦二吡呋酯片在0.1mol/L盐酸溶液介质中溶出曲线(%,75rpm)

表12胶囊(批号090902-2)在0.1mol/L盐酸溶液介质中溶出曲线(%,75rpm)

表13溶出度试验结果

从上表可以明显看出据本发明方法，中试放大连续生产六批富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊溶出曲线与富马酸替诺福韦二吡呋酯片(原研产品，批号：CMTP)溶出曲线，两者在20min后的溶出曲线基本一致，溶出度符合要求，无变化。

Claims (4)

1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊，由下列质量成份组成：富马酸替诺福韦二吡呋酯300份、乳糖40～60份、微晶纤维素10～40份、微粉硅胶0.5～2份、硬脂酸镁2～5份,填充入1000粒空胶囊，

该胶囊的制备方法，步骤如下：

(1)称取上述质量份富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过80目筛；

(2)将过完筛的富马酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶置烘箱中，85～90℃干燥4h；

(3)将乳糖、微晶纤维素和微粉硅胶混合均匀，然后将富马酸替诺福韦二吡呋酯与其混合；

(4)进行干法制粒，所得的颗粒过100目筛，并收集20目～60目的干颗粒；

(5)将20目以上物料进行再粉碎，后与60目以下物料进行二次干法制粒，合并适宜颗粒；

(6)将颗粒中加入上述重量份的硬脂酸镁，混合均匀，得混合粒；

(7)将混合粒置于胶囊填充机上制成胶囊，每粒含活性成分富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg。

2.根据权利要求1所述的胶囊，其特征在于，由下列质量份的原料制备得到：富马酸替诺福韦二吡呋酯300g、乳糖55g、微晶纤维素20g、微粉硅胶1g、硬脂酸镁4g,填充入1000粒空胶囊。

3.根据权利要求1所述的胶囊，其特征在于，由下列质量份的原料制备得到：富马酸替诺福韦二吡呋酯300g、乳糖50g、微晶纤维素25g、微粉硅胶1.5g、硬脂酸镁3g,填充入1000粒空胶囊。

4.根据权利要求1所述的胶囊，其特征在于，由下列质量份的原料制备得到：富马酸替诺福韦二吡呋酯300g、乳糖60g、微晶纤维素15g、微粉硅胶2g、硬脂酸镁4g,填充入1000粒空胶囊。