CN104983705A - 硫酸普拉睾酮钠缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了硫酸普拉睾酮钠缓释片及其制备方法，其中，硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：10-90重量％的硫酸普拉睾酮钠；5-75重量％的骨架材料；0.1-80重量％的填充剂；以及0.1-5重量％的润滑剂。本发明实施例的上述硫酸普拉睾酮钠缓释片一天仅需服用一次药物，患者顺应好；能提供稳态的血药浓度，长时间维持有限浓度，从而降低药物的毒副作用，提高药品的安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，本发明涉及硫酸普拉睾酮钠缓释片及其制备方法。
背景技术
硫酸普拉睾酮钠，在临床上主要用于妊娠足月引产前使宫颈成熟。
CN1509719公开了硫酸普拉睾酮钠用于治疗更年期综合征，尤其是妇女老年性、萎缩性阴道炎的新用途。CN102429912公开了一种微粉化普拉睾酮或硫酸普拉睾酮钠制备的药物组合物及其用途，可将该药物制备成口服普通片剂。
然而，目前关于硫酸普拉睾酮钠制剂的研究仍有待深入。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
本发明是基于发明人的以下发现而完成的：发明人发现，硫酸普拉睾酮钠的适应症为慢性疾病，需长期服药，而相关技术中涉及的剂型均需要每日多次给药，这样不仅容易出现漏服的情况，且导致患者顺应性差；另外，相关剂型药物血浆浓度波动较大，可能出现“峰谷”现象，血药浓度高时，可能产生较大的毒副作用；低时可能出现药物浓度在治疗浓度以下，影响疗效。
为此，本发明的一个目的在于提出硫酸普拉睾酮钠缓释片及其制备方法，该硫酸普拉睾酮钠缓释片具有12小时缓释作用，药物的安全性高、毒副作用低、给药方便、疗效高的优点。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种硫酸普拉睾酮钠缓释片，包含：
10-90重量％的硫酸普拉睾酮钠；
5-75重量％的骨架材料；
0.1-80重量％的填充剂；以及
0.1-5重量％的润滑剂。
由此，本发明上述实施例的硫酸普拉睾酮钠缓释片具有下列优点：只需一天服用一次，特别是针对长期服药的患者，增加其顺应性，能长期维持稳定的有效血药浓度，增加药物安全性，降低毒副作用，提高疗效。
在本发明的一些实施例中，所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、卡波姆、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、山榆酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇、卡波姆、海藻酸钠、蜂蜡、氢化植物油、聚乙烯醇和壳多糖中的至少一种。
在本发明的一些实施例中，所述填充剂为微晶纤维素、聚乙二醇、乳糖、蔗糖、淀粉和预胶化淀粉中的至少一种。
在本发明的一些实施例中，所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠和滑石粉中的至少一种。
在本发明的一些实施例中，上述实施例的硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：
25-50重量％的硫酸普拉睾酮钠；
30-40重量％的羟丙基甲基纤维素；
10-20重量％的微晶纤维素；
4-15重量％的乳糖；以及
0.5-2重量％的硬脂酸镁。
在本发明的一些实施例中，所述羟丙基甲基纤维素为选自羟丙基甲基纤维素E15、羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素K15M和羟丙基甲基纤维素K100M中的至少一种。
根据本发明的第二方面，本发明提出了一种如前面所述硫酸普拉睾酮钠缓释片的制备方法，包括：
(1)将硫酸普拉睾酮钠、骨架材料和填充剂混合；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入粘合剂，并依次进行制软材，制粒，干燥；
(3)将经过所述干燥得到的颗粒进行整粒，并加入润滑剂，混匀后进行压片，即得所述硫酸普拉睾酮钠缓释片。
通过采用上述方法可以有效地制备得到硫酸普拉睾酮钠缓释片，并且通过上述方法制备得到的硫酸普拉睾酮钠缓释片具有下列优点：只需一天服用一次，特别是针对长期服药的患者，增加其顺应性，能长期维持稳定的有效血药浓度，增加药物安全性，降低毒副作用，提高疗效。
在本发明的一些实施例中，所述粘合剂为水、乙醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚维酮的中的至少一种。
在本发明的一些实施例中，上述实施例的制备方法进一步包括：在步骤(1)之前，预先将所述硫酸普拉睾酮钠、骨架材料、填充剂和润滑剂粉碎至粒度为60-200目，优选60-100目。
在本发明的一些实施例中，在所述步骤(2)中，通过过18-40目筛进行所述制粒。
在本发明的一些实施例中，在40-80摄氏度的温度下进行所述干燥0.5-2小时。
在本发明的一些实施例中，上述实施例的制备方法进一步包括：在步骤(3)中，压片时的压力控制在6-12公斤，由此可以提高压片的成型性，使得硫酸普拉睾酮钠缓释片具有适宜的硬度。
附图说明
图1是根据本发明实施例的硫酸普拉睾酮钠缓释片的释放度曲线图。
具体实施方式
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种硫酸普拉睾酮钠缓释片。根据发明具体实施例的硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：10-90重量％的硫酸普拉睾酮钠；5-75重量％的骨架材料；0.1-80重量％的填充剂；以及0.1-5重量％的润滑剂。
由此，本发明主要采用上述配比的骨架材料、填充剂、润滑剂和粘合剂相结合，进而可以有效地使得主药硫酸普拉睾酮钠达到缓释效果。尤其将硫酸普拉睾酮钠与骨架材料结合，可以有效地使硫酸普拉睾酮钠达到缓释的效果。具体地，具有上述组分和处方量的硫酸普拉睾酮钠缓释片具有12小时长效释药的效果，因此患者一天只需服用一次，该缓释片特别适用于长期服药的患者，可显著增加其顺应性，能长期维持稳定的有效血药浓度，增加药物安全性，降低毒副作用，提高疗效。
根据本发明的具体实施例，上述骨架材料为羟丙基甲基纤维素、、羧甲基纤维素钠、卡波姆、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、山榆酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇、卡波姆、海藻酸钠、蜂蜡、氢化植物油、聚乙烯醇和壳多糖中的至少一种。通过选择上述骨架材料可以显著提高硫酸普拉睾酮钠缓释片的缓释效果，提高阶段的释放率的均匀度，进而有效维持血药浓度平衡，进而提高用药安全性，降低毒副作用，提高疗效。
根据本发明的具体实施例，上述骨架材料优选为羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸中的至少一种。由此以其作为主要的缓释组分，可以进一步提高硫酸普拉睾酮钠缓释片的缓释效果。更优选地采用羟丙基甲基纤维素。采用羟丙基甲基纤维素作为主要的骨架材料可以适于湿法制粒压片工艺的方法制备该缓释片，该方法简单方便，成本低，进而可以降低硫酸普拉睾酮钠缓释片的成本。
根据本发明的具体实施例，上述填充剂为微晶纤维素、聚乙二醇、乳糖、蔗糖、淀粉和预胶化淀粉中的至少一种。由此可以进一步提高其流动性、可压性良好。根据本发明的具体示例，上述填充剂优选为微晶纤维素和乳糖中的至少一种，由此可适于湿法制粒压片使用。
根据本发明的具体实施例，上述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠和滑石粉中的至少一种。由此可以进一步提高流动性，提高硫酸普拉睾酮钠缓释片的质量均匀度和表面的光滑度。
需要说明的是，根据本发明实施例的硫酸普拉睾酮钠缓释片在制备过程中，通常会加入适量的粘合剂，以提高压片的成型性，使得硫酸普拉睾酮钠缓释片具有适宜的硬度，进而提高缓慢释药的效果。根据本发明的实施例，采用的粘合剂为乙醇，然而，由于乙醇十分容易挥发，在制备过程中，作为粘合剂的乙醇基本全部挥发，最终获得的硫酸普拉睾酮钠缓释片中并没有乙醇存在，因此，在对根据本发明实施例的硫酸普拉睾酮钠缓释片进行描述时，其成分并不包括作为粘合剂的乙醇，且各组分的重量百分比均是指各组分的重量相对于制备获得的硫酸普拉睾酮钠缓释片总重量的重量百分比。
根据本发明的具体示例，上述实施例的硫酸普拉睾酮钠缓释片还可以包含：25-50重量％的硫酸普拉睾酮钠；30-40重量％的羟丙基甲基纤维素；10-20重量％的微晶纤维素；4-15重量％的乳糖；以及0.5-2重量％的硬脂酸镁。由此具有上述处方配比的硫酸普拉睾酮钠缓释片可以达到12小时的缓慢释药，并且具有释放率均匀度良好，进而可以更好地维持血药浓度的平衡，进而提高用药安全性，降低毒副作用，提高疗效。根据本发明的具体实施例，所述羟丙基甲基纤维素为选自羟丙基甲基纤维素E15、羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素K15M和羟丙基甲基纤维素K100M中的至少一种。由此可以进一步提高硫酸普拉睾酮钠缓释片缓释性，达到12小时的缓慢释药，进而可以更好地维持血药浓度的平衡，进而提高用药安全性，降低毒副作用，提高疗效。
根据本发明的具体实施例，按照重量百分比，本发明所述的硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：50重量％的硫酸普拉睾酮钠；30重量％的羟丙基甲基纤维素E15；10重量％的微晶纤维素；9.5重量％的乳糖；以及0.5重量％的硬脂酸镁。
根据本发明的具体实施例，按照重量百分比，本发明所述的硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：40重量％的硫酸普拉睾酮钠；35重量％的羟丙基甲基纤维素K4M；20重量％的微晶纤维素；4重量％的乳糖；以及1重量％的硬脂酸镁。
根据本发明的具体实施例，按照重量百分比，本发明所述的硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：40重量％的硫酸普拉睾酮钠；35重量％的羟丙基甲基纤维素K15M；15重量％的微晶纤维素；9重量％的乳糖；以及1重量％的硬脂酸镁。
根据本发明的具体实施例，按照重量百分比，本发明所述的硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：40重量％的硫酸普拉睾酮钠；35重量％的羟丙基甲基纤维素K100M；15重量％的微晶纤维素；9重量％的乳糖；以及1重量％的硬脂酸镁。
根据本发明的具体实施例，按照重量百分比，本发明所述的硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：40重量％的硫酸普拉睾酮钠；20重量％的羟丙基甲基纤维素K4M；15重量％的羟丙基甲基纤维素K15M；15重量％的微晶纤维素；9重量％的乳糖；以及1重量％的硬脂酸镁。
根据本发明的具体实施例，按照重量百分比，本发明所述的硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：25重量％的硫酸普拉睾酮钠；25重量％的羟丙基甲基纤维素E15；18重量％的羟丙基甲基纤维素K100M；15重量％的微晶纤维素；15重量％的乳糖；以及2重量％的硬脂酸镁。
根据本发明的第二方面，本发明还提出了制备前面所述的硫酸普拉睾酮钠缓释片的方法。根据本发明的具体实施例的硫酸普拉睾酮钠缓释片的制备方法包括：
(1)将硫酸普拉睾酮钠、骨架材料和填充剂混合；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入粘合剂，并依次进行制软材，制粒，干燥；
(3)将经过所述干燥得到的颗粒进行整粒，并加入润滑剂，混匀后进行压片，即得所述硫酸普拉睾酮钠缓释片。
由此，本发明通过采用上述湿法制粒压片技术制备得到了硫酸普拉睾酮钠缓释片。根据本发明的具体实施例，通过上述方法制备得到的硫酸普拉睾酮钠缓释片具有下列优点：只需一天服用一次，特别是针对长期服药的患者，增加其顺应性，能长期维持稳定的有效血药浓度，增加药物安全性，降低毒副作用，提高疗效。
根据本发明的具体实施例，上述粘合剂为水、乙醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚维酮的中的至少一种。由此可以提高压片的成型性，使得硫酸普拉睾酮钠缓释片具有适宜的硬度，进而提高缓慢释药的效果。
根据本发明的具体实施例，前面描述的处方量的各组分，具体处方量参照前面关于实施例的硫酸普拉睾酮钠缓释片的具体处方量，在此不再重复描述。需要强调的，通过采用上述实施例的处方，可以显著提高流动性和可压性，进而使得其更加适于上述湿法制粒压片的方法制备硫酸普拉睾酮钠缓释片。
根据本发明的具体实施例，上述制备方法还可以进一步包括：在步骤(1)之前，预先将所述硫酸普拉睾酮钠、骨架材料、填充剂和润滑剂进行粉碎至粒度为60-200目，优选60-100目。由此可以进一步提高各组分之间的混合均一性，进而提高硫酸普拉睾酮钠缓释片的含量均一度。进而有效提高硫酸普拉睾酮钠缓释片的缓释效果。
根据本发明的具体实施例，在上述步骤(2)中，通过过18-40目筛进行所述制粒。由此可以进一步提高压片的成型性。
根据本发明的具体实施例，在40-80摄氏度的温度下进行所述干燥0.5-2小时。由此可以降低硫酸普拉睾酮钠缓释片的含水量，保证其质量稳定性，同时提高后续的压片成型性。
根据本发明的具体实施例，在所述步骤(3)中，将经过所述干燥后的颗粒过20-40目筛进行所述整粒。由此可以方便控制硫酸普拉睾酮钠缓释片的片重均一性，以便进一步提高其质量稳定性，同时提高后续的压片成型性。
在本发明的一些实施例中，上述实施例的制备方法进一步包括：在步骤(3)中，压片时的压力控制在6-12公斤，由此可以提高压片的成型性，使得硫酸普拉睾酮钠缓释片具有适宜的硬度。
本发明具体实施例的实验结果表明：随着HPMC黏度的升高，药物释药速率下降，通过调节HPMC的型号、比例和含量，均可得到预期的释放曲线。本发明选用HPMC作为本发明所述硫酸普拉睾酮缓释片的骨架材料，其缓慢释放的作用显著。其中，将HPMC K4M和HPMC K15M联合使用时，能得到零级释放曲线。
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
下面通过具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
以下实施例按照1000片处方量投料，规格为100mg，处方中的百分比是指基于制备获得的硫酸普拉睾酮钠缓释片的总重量，各组分的重量百分比。以下实施例只是进行说明，并不限制发明范围。
实施例1
制备方法：
(1)将原辅料分别粉碎后过80目筛，备用；
(2)称取处方量的硫酸普拉睾酮钠、羟丙基甲基纤维素E15混合3分钟，加入处方量的微晶纤维素、乳糖混合2分钟；
(3)加入适量的乙醇，制软材，过24目筛制粒，60摄氏度烘箱中干燥1小时；
(4)过26目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，压片时压力控制在6-7公斤。
实施例2
(规格100mg，1000片)：
制备方法：
(1)将原辅料分别粉碎后过60目筛，备用；
(2)称取处方量的硫酸普拉睾酮钠、羟丙基甲基纤维素K4M混合3分钟，加入处方量的微晶纤维素、乳糖混合2分钟；
(3)加入适量的乙醇，制软材，过18目筛制粒，40摄氏度烘箱中干燥2小时；
(4)过26目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，压片时压力控制在7-8公斤。
实施例3
(规格100mg，1000片)：
制备方法：
(1)将原辅料分别粉碎后过80目筛，备用；
(2)称取处方量的硫酸普拉睾酮钠、羟丙基甲基纤维素K15M混合3分钟，加入处方量的微晶纤维素、乳糖混合2分钟；
(3)加入适量的乙醇，制软材，过40目筛制粒，80摄氏度烘箱中干燥0.5小时；
(4)过26目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，压片时压力控制在10-11公斤。
实施例4
(规格100mg，1000片)：
制备方法：
(1)将原辅料分别粉碎后过60目筛，备用；
(2)称取处方量的硫酸普拉睾酮钠、羟丙基甲基纤维素K100M混合3分钟，加入处方量的微晶纤维素、乳糖混合2分钟；
(3)加入适量的乙醇，制软材，过24目筛制粒，60摄氏度烘箱中干燥1小时；
(4)过26目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，压片时压力控制在11-12公斤。
实施例5
(规格100mg，1000片)：
制备方法：
(1)将原辅料分别粉碎后过80目筛，备用；
(2)称取处方量的硫酸普拉睾酮钠、羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素K15M混合3分钟，加入处方量的微晶纤维素、乳糖混合2分钟；
(3)加入适量的乙醇，制软材，过24目筛制粒，60摄氏度烘箱中干燥1小时；
(4)过26目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，压片时压力控制在8-9公斤。
实施例6
(规格100mg，1000片)：
制备方法：
(1)将原辅料分别粉碎后过100目筛，备用；
(2)称取处方量的硫酸普拉睾酮钠、羟丙基甲基纤维素E15、羟丙基甲基纤维素K100M混合3分钟，加入处方量的微晶纤维素、乳糖混合2分钟；
(3)加入适量的乙醇，制软材，过24目筛制粒，60摄氏度烘箱中干燥1小时；
(4)过26目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，压片时压力控制在9-10公斤。
对照实施例
(硫酸普拉睾酮钠普通片)：
以下实施例按照1000片处方量投料，规格为100mg。以下实施例只是进行说明，并不限制发明范围。
制备方法：
(1)将原辅料过80目筛，备用；
(2)称取处方量的硫酸普拉睾酮钠、微晶纤维素、乳糖，把二者混合3分钟；
(3)加入适量的PVP K 30水溶液，制软材，过24目筛制粒，60度烘箱中干燥2小时；
(4)过26目筛整粒，加入适量润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片。
释放度试验评价：
取各试样，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经0、2、4、6、8、12小时时，吸取溶剂5mL(以0.1mol/L的盐酸溶液同体积5mL,以补充溶剂总量)，滤过，取续滤液作为供试品溶液；照下述色谱条件，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硫酸普拉睾酮钠对照品适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含0.25mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。各试样取6份，求出平均值，作图分析。
色谱条件：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－水－三乙胺－4mol/L硫酸溶液(600：400：45：45)(用4mol/L硫酸溶液调节pH值至5.3±0.1)为流动相；检测波长为215nm。理论板数按硫酸普拉睾酮钠峰计算应不低于3000。
本发明所述实施例1-6的释放度结果如下表1：
表1
本发明所述对照实施例的释放度结果如下表2：
表2
根据表1和表2绘制释放度曲线如图1所示。
实验结果表明：随着HPMC黏度的升高，药物释药速率下降，通过调节HPMC的型号、比例和含量，均可得到预期的释放曲线。本发明选用HPMC作为本发明所述硫酸普拉睾酮缓释片的骨架材料，其缓慢释放的作用显著。其中，将HPMC K4M和HPMC K15M联合使用时，能得到零级释放曲线。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种硫酸普拉睾酮钠缓释片，其特征在于，包含：
10-90重量％的硫酸普拉睾酮钠；
5-75重量％的骨架材料；
0.1-80重量％的填充剂；以及
0.1-5重量％的润滑剂。
2.根据权利要求1所述的硫酸普拉睾酮钠缓释片，其特征在于，所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、卡波姆、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、山榆酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇、卡波姆、海藻酸钠、蜂蜡、氢化植物油、聚乙烯醇和壳多糖中的至少一种，优选为羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸中的至少一种，更优选为羟丙基甲基纤维素。
3.根据权利要求1所述的硫酸普拉睾酮钠缓释片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、聚乙二醇、乳糖、蔗糖、淀粉和预胶化淀粉中的至少一种，优选为微晶纤维素和乳糖中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的硫酸普拉睾酮钠缓释片，其特征在于，所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠和滑石粉中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的硫酸普拉睾酮钠缓释片，其特征在于，包含：
25-50重量％的硫酸普拉睾酮钠；
30-40重量％的羟丙基甲基纤维素；
10-20重量％的微晶纤维素；
4-15重量％的乳糖；以及
0.5-2重量％的硬脂酸镁，
任选地，所述羟丙基甲基纤维素为选自羟丙基甲基纤维素E15、羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素K15M和羟丙基甲基纤维素K100M中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的硫酸普拉睾酮钠缓释片，其特征在于，满足下列之一：
所述硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：50重量％的硫酸普拉睾酮钠；30重量％的羟丙基甲基纤维素E15；10重量％的微晶纤维素；9.5重量％的乳糖；以及0.5重量％的硬脂酸镁；
所述硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：40重量％的硫酸普拉睾酮钠；35重量％的羟丙基甲基纤维素K4M；20重量％的微晶纤维素；4重量％的乳糖；以及1重量％的硬脂酸镁；
所述硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：40重量％的硫酸普拉睾酮钠；35重量％的羟丙基甲基纤维素K15M；15重量％的微晶纤维素；9重量％的乳糖；以及1重量％的硬脂酸镁；
所述硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：40重量％的硫酸普拉睾酮钠；35重量％的羟丙基甲基纤维素K100M；15重量％的微晶纤维素；9重量％的乳糖；以及1重量％的硬脂酸镁；
所述硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：40重量％的硫酸普拉睾酮钠；20重量％的羟丙基甲基纤维素K4M；15重量％的羟丙基甲基纤维素K15M；15重量％的微晶纤维素；9重量％的乳糖；以及1重量％的硬脂酸镁；
所述硫酸普拉睾酮钠缓释片包含：25重量％的硫酸普拉睾酮钠；25重量％的羟丙基甲基纤维素E15；18重量％的羟丙基甲基纤维素K100M；15重量％的微晶纤维素；15重量％的乳糖；以及2重量％的硬脂酸镁。
7.一种如权利要求1-6任一项所述硫酸普拉睾酮钠缓释片的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将硫酸普拉睾酮钠、骨架材料和填充剂混合；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入粘合剂，并依次进行制软材，制粒，干燥；
(3)将经过所述干燥得到的颗粒进行整粒，并加入润滑剂，混匀后进行压片，即得所述硫酸普拉睾酮钠缓释片。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述粘合剂为水、乙醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚维酮的中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，进一步包括：在步骤(1)之前，预先将所述硫酸普拉睾酮钠、所述骨架材料、所述填充剂和所述润滑剂粉碎至粒度为60-200目，优选60-100目。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，通过过18-40目筛进行所述制粒，
任选地，在40-80摄氏度的温度下进行所述干燥0.5-2小时，
任选地，在所述步骤(3)中，所述压片的压力为6-12公斤。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN117298081A (zh) * | 2023-09-01 | 2023-12-29 | 河北化工医药职业技术学院 | 手性缓释药物组合物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11279063A (ja) * | 1998-03-31 | 1999-10-12 | Saitama Daiichi Seiyaku Kk | ホルモン含有外用剤組成物 |
| CN1509719A (zh) * | 2002-12-25 | 2004-07-07 | 庞 飞 | 一种治疗更年期综合征的药物 |
| CN102100679A (zh) * | 2009-12-16 | 2011-06-22 | 青岛康地恩药业有限公司 | 卡洛芬骨架片 |
| CN102429912A (zh) * | 2011-10-26 | 2012-05-02 | 庞飞 | 一种微粉化普拉睾酮或硫酸普拉睾酮钠制备的药物组合物及其用途 |
-
2015
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11279063A (ja) * | 1998-03-31 | 1999-10-12 | Saitama Daiichi Seiyaku Kk | ホルモン含有外用剤組成物 |
| CN1509719A (zh) * | 2002-12-25 | 2004-07-07 | 庞 飞 | 一种治疗更年期综合征的药物 |
| CN102100679A (zh) * | 2009-12-16 | 2011-06-22 | 青岛康地恩药业有限公司 | 卡洛芬骨架片 |
| CN102429912A (zh) * | 2011-10-26 | 2012-05-02 | 庞飞 | 一种微粉化普拉睾酮或硫酸普拉睾酮钠制备的药物组合物及其用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 孟彦等: "硫酸普拉睾酮钠胶囊处方及工艺的研究", 《齐鲁药事》 * |
| 陆彬主编: "《药剂学》", 31 January 2003 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104983706A (zh) * | 2015-06-04 | 2015-10-21 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | 硫酸普拉睾酮钠缓释片及其制备工艺 |
| CN104983706B (zh) * | 2015-06-04 | 2018-10-30 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | 硫酸普拉睾酮钠缓释片及其制备工艺 |
| CN117298081A (zh) * | 2023-09-01 | 2023-12-29 | 河北化工医药职业技术学院 | 手性缓释药物组合物 |
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| Publication number | Publication date |
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Legal Events
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Granted publication date: 20181130 |
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