CN1509719A - 一种治疗更年期综合征的药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗更年期综合征，尤其是妇女老年性、萎缩性阴道炎的药物及其制备方法，本发明提供的药物含有硫酸普拉睾酮钠。该药物克服了已有药物的缺陷，对治疗更年期综合征，尤其是妇女老年性、萎缩性阴道炎有很好的疗效，且毒副作用小，对子宫内膜无刺激，不会引起阴道出血，没有普通激素疗法带来的致癌危险性。

Description

一种治疗更年期综合征的药物

技术领域

本发明涉及一种治疗更年期综合征的药物，尤其是治疗妇女老年性、萎缩性阴道炎的药物。

背景技术

女性约在40岁前后，或早或晚将进入更年期。此时期的女性将经受或轻或重的一系列更年期综合征，给她们带来痛苦。目前，国内外常采用激素替代疗法(HRT)来治疗妇女更年期综合征。国内外激素替代疗法常用药有倍美丽、利维爱(Livial)等。倍美丽有某些潜在的副作用，已被许多国家停止使用。利维爱(Livial)具有雌激素、雄激素和孕酮的作用，作为仿甾体人工合成物质，对子宫内膜的刺激作用较大。

通常，妇女在绝经后，约有30％以上患萎缩性阴道炎。这种病症也会发生在手术切除卵巢后或恶性肿瘤盆腔放射治疗后的病人。萎缩性阴道炎的外阴多呈老年性萎缩外观。患者常为白带增多，外阴瘙痒、疼痛等症状而烦躁不安。这些病症的内分泌学方面的主要原因是雌激素缺乏。目前，国内外通常采用阴道清洁疗法、抗菌药物和雌激素来治疗。

虽然激素治疗法对更年期综合征和萎缩性阴道炎均有疗效，但临床上不主张经常应用雌激素来治疗萎缩性阴道炎，因为过量服用雌激素常会引起子宫出血，从而增加致癌的危险性。也就是说，激素疗法有增加子宫内膜癌、乳腺癌危险性(《关于绝经的研究8.更年期和绝经后期使用雌激素和孕酮类药物进行治疗产生的各种危害，特别是致癌的危害》人民卫生出版社1985；55-84)等副作用，人们需要寻求更安全、治疗效果更好的药物。

理想的性激素替代疗法应既能有效缓解症状，预防泌尿生殖器官萎缩，预防绝经后骨加速丢失，保护心血管功能，促进心理健康，提高社交能力；又不会引起阴道出血；不会增加致癌的危险。

普拉睾酮是人体肾上腺皮质网状层产生分泌的一种激素前体。可参与合成肾上腺皮质、睾丸、卵巢等部位的多种甾体激素。在体内，它本身可由胆固醇合成。游离的普拉睾酮主要与硫酸根结合成硫酸脂的形式，即硫酸普拉睾酮钠进入血液循环。普拉睾酮和硫酸普拉睾酮钠作为一种激素前体，在体内可根据人体激素内环境的需要，显示雄激素和雌激素的双向活性。硫酸普拉睾酮钠水平对于维持人体内分泌环境，保持正常体能和机能，对人体生理和心理寿命都发挥着极其重要的作用。体内硫酸普拉睾酮钠含量的下降会导致一系列与年龄相关疾病的发生(国外医学情报1999；20(1)：32)。

硫酸普拉睾酮钠主要的药学用途是用于妊娠晚期，产程中、晚期引产，促使宫颈软化，减轻分娩痛苦。作为孕妇子宫口发育不良的促成熟药物。到目前为止，并未作为治疗更年期综合征，尤其是老年性、萎缩性阴道炎的药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗更年期综合征，尤其是老年性、萎缩性妇女阴道炎的药物，该药物无激素所引起的致癌危险性，无利维爱或常规雌激素替代疗法等所用的甾体物质对子宫内膜较大的刺激作用。

为解决上述技术问题，本发明提供一种治疗更年期综合征，尤其是老年性、萎缩性妇女阴道炎的药物，它含有药用有效量的硫酸普拉睾酮钠。

本发明提供的一种治疗更年期综合征，尤其是老年性、萎缩性妇女阴道炎的药物含有药用有效量的硫酸普拉睾酮钠，所述硫酸普拉睾酮钠是粒度范围为0.1微米～500微米的微粉颗粒。

本发明提供的一种治疗更年期综合征，尤其是老年性、萎缩性妇女阴道炎的药物含有药用有效量的硫酸普拉睾酮钠及可药用的载体和/或赋形剂。

本发明的药物可采用的剂型是片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂、软膏剂、粉针剂或其他剂型。

当本发明的药物采用的剂型是针剂时，可含有硫酸普拉睾酮钠和常规溶剂，例如注射用水。当本发明的药物采用的剂型是软膏剂时，可含有硫酸普拉睾酮钠和常规的软膏基质。

本发明提供的药物是片剂、颗粒剂或胶囊剂时，可含有硫酸普拉睾酮钠0.5～98％(重量百分数)，优选1～50％，及可药用的辅料。所述的硫酸普拉睾酮钠的含量，按照常规制药技术，根据剂型不同，用量差别很大，如胶囊，可达90％以上，片剂就要少得多。辅料的类型及含量按照常规制药技术而定，例如，稀释剂或填充剂可为0.1～95％，粘合剂可为0.1～30％，崩解剂可为0.5～30％，润滑剂可为0.5～3％。如需要还可加适量矫味剂。本发明提供的药物中还可含有维他命C、E、D、微量元素、抗氧化剂等。

所述硫酸普拉睾酮钠的结构式如下：

其化学名称为3β-羟基雄甾-5-烯-17-酮硫酸酯钠盐。

所述稀释剂可选用稀释剂是乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉及其衍生物、糊精、二氧化硅中的一种或数种。其含量按照常规制药技术，以剂型和工艺而定，可为1％～95％。

所述粘合剂可选用粘合剂是糊精、淀粉、预胶化淀粉、聚乙烯醇、羧甲基纤维素纳、羥丙基甲纤维素中的一种或数种。

所述崩解剂是淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素纳、低取代羥丙纤维素中的一种或数种。其含量范围可为1％～20％。

本发明的药物可由活性组分硫酸普拉睾酮钠和各种辅料按照常规方法制得。

本发明的药物的制备方法可以是先按照常规方法将活性组分硫酸普拉睾酮钠加工成粒度范围为0.1微米～500微米的微粉颗粒，再将其与各种辅料按照常规方法制备出本发明的药物。

本发明的药物的施用方式有口服、粘膜或皮肤吸收、静脉注射等。

本发明的药物施用时的每日剂量可为10mg到2000mg。

本发明提供的药物对更年期综合征，尤其是老年性、萎缩性妇女阴道炎具有很好的疗效，且本发明的药物临床作用缓和，毒副作用小，对子宫内膜无刺激，不会引起阴道出血，没有普通激素疗法带来的致癌危险性。

本发明提供的药物的药效学实验结果也证明：本发明的药物具有促进摘除卵巢大鼠子宫重量增加作用；使子宫腺体数目增多作用；有促进摘除卵巢大鼠产生动情期的作用，使阴道角化上皮细胞数目增加，且量效关系和时效关系高度相关。表明本发明的药物具有雌激素样作用。动物实验结果还表明：本发明药物制剂对摘除卵巢动物子宫内膜的增生作用比正常动物组和施用利维爱摘除卵巢的对照组均小。这些结果表明本发明药物对子宫内膜刺激作用很小。本发明药物对清洁阴道有明显作用。临床实验也证明本发明的药物对治疗更年期综合征，尤其是治疗妇女老年性、萎缩性阴道炎，有很好的疗效。

本发明药物中的活性组分硫酸普拉睾酮钠可选择性地作用于靶组织。因此，对子宫内膜刺激作用很小，不会引起阴道出血，没有激素所带来的致癌危险性。而普通激素疗法容易引起阴道出血等副作用，存在致癌的危险性。所以本发明药物克服了已有药物的缺点，是治疗更年期综合征、尤其是治疗妇女老年性、萎缩性阴道炎，疗效好、副作用小的药物。

附图说明

图1是正常组子宫内膜及腺体切片的显微镜照片。

图2是摘除组子宫内膜及腺体切片的显微镜照片。

图3是本发明药物制剂小剂量组子宫内膜及腺体切片的显微镜照片。

图4是本发明药物制剂中剂量组子宫内膜及腺体切片的显微镜照片。

图5是本发明药物制剂大剂量组子宫内膜及腺体切片的显微镜照片。

图6是对比制剂组子宫内膜及腺体切片的显微镜照片。

图7是患者口服本发明提供的药物制剂后，体内血液中药物浓度和服药时间的关系图。

具体实施方式

实施例1

将硫酸普拉睾酮钠(药用硫酸普睾酮钠，符合中国药典2000年版，江苏扬州制药厂生产)25克通过气流粉碎机等方法加工成粉状使粒径为20～100微米。将粉状硫酸普拉睾酮钠与39克预胶化淀粉(预胶化淀粉，药用，中国药典2000年版，湖州食品化工联合公司生产)和16克微晶纤维素(微晶纤维素，药用，中国药典2000年版，上海赵屯制药厂生产)混合均匀，加入浓度为10％(重量百分数)的淀粉浆适量(其加入量以使所得混合物按常规方法适合制粒为宜)，混合均匀，制成软材，20目尼龙筛制粒，50℃干燥2小时，18目筛整粒，加入5％(占成品重量)硬脂酸镁，混匀，压片，制得直径为6毫米的1000片本发明提供的药物制剂A。

实施例2

按照实施例1的方法将市售普通粒度的硫酸普拉睾酮钠(药用硫酸普睾酮钠，符合中国药典2000年版，江苏扬州制药厂生产)与其他组分混合制备本发明药物制剂B。

实施例3

考察实施例1所得制剂A的颗粒流动性、压片难易程度以及压片后的崩解、溶出性能，结果列于下表中。从表中数据可见，制剂A颗粒流动性好，药片成型良好，崩解度、溶出度等均符合要求。

              表1 压片后质量检查结果

实施例4

一、供试样品的制备：

1、根据实验分组的要求，取实施例1所得的制剂A一定量，用乳钵磨碎成粉末，加注射用水100ml，按照不同用量配制不同浓度的供试液。

2、对比制剂：由活性组分利维爱(7-甲基异炔诺铜2.5mg/片，荷兰欧加农公司进口，南京欧加农制药有限公司在荷兰欧加农公司的监督和独家授权下分装的市售商品，批号：L9-4750-10，批准文号：(96)卫药准字J-08号)。加注射用水100ml，制得一定浓度的利维爱混悬液。大鼠给药量为0.284mg/kg。

3、正常组，模型对照组，给予注射用水。

二、实验动物：

SD大白鼠，雌性，体重：200-220g，(由北京大学医学部实验动物科学部提供。合格证号：医动字第01-3049)。动物饲养条件：室温：25℃，湿度：65％，24小时排风，自由饮水。饲料：北京实验动物研究中心提供，普通鼠全价颗粒饲料1号，京动管准字(1994)第009号，京动管质字(1994)第007号。

三、实验分组：

以灌胃方式，按每100g体重0.5ml的容量给予以下各组大鼠供试样品。

正常对照组：称正常组，给予未摘除卵巢的大鼠等容量注射用水。

模型对照组：称摘除组，给予已摘除卵巢的大鼠等容量注射用水。

大剂量组：给予已摘除卵巢的大鼠适量实施例1制得的含本发明提供的药物制剂A的供试液，以使给药量为250mg/kg的硫酸普拉睾酮钠。

中剂量组：给予已摘除卵巢的大鼠适量实施例1制得的含本发明提供的药物制剂A的供试液，以使给药量为50mg/kg的硫酸普拉睾酮钠。

小剂量组：给予已摘除卵巢的大鼠适量实施例1制得的含本发明提供的药物制剂A的供试液，以使给药量为10mg/kg的硫酸普拉睾酮钠。

阳性对照组，称对比制剂组，给予已摘除卵巢的大鼠0.284mg/kg利维爱。

四、实验方法：

1、老年性、萎缩性阴道炎模型建立：

摘除卵巢手术：将试验鼠用戊巴比妥钠麻醉，腹位固定，取最末肋骨下，腑中线和距脊柱外侧约2cm交叉处，剪除长毛，切开皮肤和背肌约1.5-2cm，切口视野中可见一乳白色发亮的脂肪团，便可见到粉红色或黄红色的卵巢，剪取时，先将卵巢下输卵管连同脂肪一起结扎，再摘除卵巢，术后顺势将子宫角送回腹腔中，同法摘除另一侧卵巢(朱愉，多秀瀛主编《实验动物的疾病模型》天津科技翻译出版公司出版，1997)。

涂片：用滴管吸取少量生理盐水，插入术后经过清洁饲养5天的大鼠阴道内约0.5cm，反复抽吸数次。然后将所吸液体滴于载玻片，自然晾干后，泡入5％的美兰染色液中10分钟，用水冲净，干后于显微镜下观察。

动情期观察：间情期主要有大量多核的白细胞，也有少量的上皮细胞。动情前期有大量上皮细胞，呈粒状胞浆，尚有少量角化上皮细胞，但无白细胞。动情期主要有大量角化上皮细胞，形状大而不规则，间有少量上皮细胞。动情后期有大量白细胞，有融合的角化上皮细胞。

阴道清洁度：参照临床人体阴道清洁度判定方法(江森、滕清柱主编《妇科学》山东科学技术出版社、1986年月3月9页)以阴道涂片中的白细胞计数判定清洁度。

制片方法：将经美兰染色的阴道涂片用10％福尔马林固定10分钟，冲洗后经H.E(苏木精、伊红)染色，再用各级酒精(70％-80％-90％-95％-95％-100％-100％-二甲苯-二甲苯)分色脱水透明-封固(树胶)。

观察方法：在高倍显微镜下统计白细胞数，每一张涂片计数5个不同的视野，再计算均值：

清洁度I-5个视野白细胞数均值少于50个。

清洁度II-5个视野白细胞计数均值在50～200个。

清洁度III-5个视野白细胞计数＞200～1500个。

判定方法：

(1)以涂片中白细胞数多少的动物数判定(经确切概率法计算)。

(2)以白细胞计数(进行t检验)。

2、试验：

选用连续涂片五天，均未出现动情期的大鼠进行以下试验。

给药分三批进行，分别按照下述方法给药20天、30天、50天。并于末次给药后的次日进行涂片检查，称体重然后断头处死大鼠，于腹正中线，剪开腹腔，摘除子宫，称重，然后泡于10％福尔马林液中进行病理切片，作镜下检查。

观察指标：阴道角化上皮细胞(阴道涂片)、阴道清洁度、子宫重量(称重法)、子宫内膜及腺体(病理切片)。

五、试验结果：

(1)对阴道角化上皮细胞的影响

除正常组外，给药前各组阴道涂片角化上皮细胞均为零，以下为各组涂片所处周期的动物数占该组动物总数的百分数。

                                           表2.对大鼠阴道角化上皮细胞的影响

	20天(％)						30天(％)						50天(％)
																			组别	n	0	+	++	+++	++++	n	0	+	++	+++	++++	n	0	+	++	+++	++++
正常组	10	--	--	30	40	30	10	--	--	10	20	30	10	--	--	--	20	80
																			摘除组	10	40	40	20	--	--	10	40	60	--	--	--	10	40	50	10	--	--
阳性组	11	--	9	18	18	55	10	--	10	10	--	80	8	--	--	13	37	50
																			小剂量组	11	--	55	27	9	--	10	30	20	50	--	--	9	--	22	45	33	--
中剂量组	10	--	30	30	20	20	9	--	--	44	33	22	8	--	--	25	50	25
																			大计量组	10	--	10	40	10	40	10	--	--	--	50	50	9	--	--	11	33	56

备注：0未见角化细胞，+偶见角化细胞，++稍多角化细胞，+++较多角化细胞，++++大量角化细胞；n为动物数，其他数据均为％，--为0。

大鼠阴道涂片结果见表2，从中可看出：

①正常组动物大部分处于稍多角化细胞(10～30％)、较多角化细胞(20％～40％)和大量角化细胞(30～80％)状态。

②摘除组动物大部分涂片无角化细胞(40％)和偶见角化细胞(40、50、60％)状态，少部分是稍多角化细胞(10～20％)状态。

③阳性药对照组：小部分动物是偶见角化细胞(10％)状态，部分是稍多角化细胞(10～20％)和较多角化细胞(20～30％)状态，主要是大量角化细胞(60、80、40％)状态。故随着给药时间的延长角化细胞有增多趋势。

④使用本发明药物制剂A的小剂量组(10mg/kg)：

20天时主要是偶见角化细胞(60％)状态，部分是稍多角化细胞(30％)和较多角化细胞(10％)状态。30天时部分是无角化细胞(30％)和偶见角化细胞(20％)状态，主要是稍多角化细胞(50％)状态。50天时部分是偶见角化细胞(20％)，主要是稍多角化细胞(45％)和较多角化细胞(33％)状态。所以，角化上皮细胞随给药时间的延长有增多趋势。

⑤使用本发明药物制剂A的中剂量组(50mg/kg)：

20天时动物分布于偶见角化细胞(30％)、稍多角化细胞(30％)、较多角化细胞(20％)和大量角化细胞(20％)状态。30天时主要是稍多角化细胞(45％)、较多角化细胞(33％)和大量角化细胞(22％)状态。50天时部分是稍多角化细胞(25％)，主要分布于较多角化细胞(50％)和大量角化细胞(25％)状态。

⑥使用本发明药物制剂A的大剂量组(250mg/kg)：

20天时部分是偶见角化细胞(10％)状态、主要是稍多角化细胞(40％)、较多角化细胞(10％)和大量角化细胞(40％)状态。30天时主要分布于较多角化细胞(50％)和大量角化细胞(50％)状态。50天时部分稍多角化细胞(11％)和较多角化细胞(33％)状态，主要是大量角化细胞(56％)状态。

从上述结果可看出，本发明的药物具有促进摘除卵巢大鼠产生动情期作用，量效关系呈现剂量依赖性的使阴道角化上皮细胞数目增加。给药20、30、50天以增加阴道角化上皮细胞数目最多时，三个剂量组按药理学常规统计方法计算出的相关系数r分别为0.9333(20天)、0.9559(30天)0.9537(50天)，表明高度相关(即药物的用量与阴道角化上皮细胞数目增加有很大的关系)。时效关系按药理学常规统计方法计算20、30、50天的相关系数分别为r＝0.9972(50mg/kg)、r＝0.9449(250mg/kg)，表明高度相关(即药物的使用时间与阴道角化上皮细胞数目增加有很大的关系)。说明本发明药物起到了雌激素样作用，明显促进阴道恢复正常，有效缓解老年性、萎缩性阴道炎患者因缺乏雌激素所导致的阴道不适、干燥、易发炎等症状。

(2)阴道清洁度

表3列出了大鼠的清洁度的结果。

表3.大鼠口服本发明药物制剂和对比制剂30天不同清洁度的动物数

组别	动物数	清洁度
					I	II	III
		摘除组	9	1				1	7
对比制剂组	9				6ΔΔ	2	1ΔΔ
		小剂量组(10mg/kg)	9	6Δ				0	3Δ
中剂量组(50mg/kg)	9				6Δ	1	2Δ
		大剂量组(250mg/kg)	10	7ΔΔ				2	1ΔΔ

经统计学的确切概率法计算：Δ表示差异度P＜0.05，ΔΔ表示差异度P＜0.01

结果表明：①摘除组大鼠阴道的自洁作用最差，故III度动物数为7只，镜下可见满视野的白细胞。个别动物涂片可见I、II度，可能与实验操作有关。②给予本发明药物制剂A的三个剂量组，随给药量增大，III度动物数明显减少，小剂量组(10mg/kg)III度占33％(P＜0.05，表示有差异，即药物与大鼠清洁度有关系)，中剂量组III度占22％(P＜0.05)，大剂量组III度占10％(P＜0.01，表示有明显差异，即药物与大鼠清洁度有显著相关)。I、II度小剂量组、中剂量组和大剂量组，分别为67％、78％和90％。③本发明药物制剂A的大剂量组阴道自洁作用与对比制剂组(I、II度占89％、III度占11％)相似。所以本发明药物可提高阴道的清洁度，可治疗老年性、萎缩性阴道炎。

摘除组、对比制剂组及本发明制剂不同剂量组的大鼠阴道涂片H.E染色后在高倍镜下的白细胞计数，结果见表4。

               表4 大鼠口服本发明制剂对阴道清洁度的影响

组别	动物数	清洁度
					I	II	III
		摘除组	9	28.0(1)				130.0(1)	1292.86±274.51(7)
对比制剂组	9				9.20±19.08(6)	136.0±16.97(2)	340.0(1)
		小剂量组(10mg/kg)	9	2.93±4.85(6)					509.67±365.50(3)**
中剂量组(50mg/kg)	9				8.13±10.84(6)	63.0	672.0±393.15(2)*
		大剂量组(250mg/kg)	10	3.25±6.10(7)				113.8±7.92(2)	890.0(1)

与摘除组相比*表示P＜0.05，**表示P＜0.01括号内的数为动物数目。

从表中结果可见：①摘除组阴道清洁度以III度为多(n＝7)，高倍视野下白细胞为满视野，计数均值约1000-1500个。给药组虽有III度，但细胞数明显减少，本发明制剂的小剂量和中剂量组与摘除组相比均有显著性差异(P＜0.05及P＜0.01，同上，即药物与大鼠清洁度分别是有关系和显著相关)。②本发明制剂各剂量组阴道清洁度均以I度为多，而且细胞数明显减少(2～8个)，因摘除组I度动物数为1故无法进行统计。

本发明药物制剂可提高阴道的清洁度，使阴道内白细胞数明显减少。大剂量组的作用与对比制剂组相似。本发明药物对治疗老年性、萎缩性阴道炎、清洁阴道，有明显疗效。

(3).对子宫重量的影响

对各组动物的子宫重量的考察结果见表5和6。摘除组：子宫重量各时间点基本无改变，均维持在0.16g水平，故将给药组与摘除组相比较。

表5 本发明制剂对摘除卵巢大鼠子宫重量(g，X±SD)的影响

组别	20天	30天	50天
				正常组	0.5368±0.1021	0.7069±0.2803	0.6343±0.2616
摘除组	0.1641±0.0326	0.1692±0.0397	0.1856±0.0367
				对比制剂组	0.2621±0.0745**	0.3375±0.0557**	0.3446±0.0715**
小剂量组(10mg/kg)	0.1566±0.0087ΔΔ	0.2036±0.0426ΔΔ	0.1539±0.0131ΔΔ
				中剂量组(50mg/kg)	0.2157±0.0419**	0.2245±0.0319**ΔΔ	0.2299±0.0643ΔΔ
大剂量组(250mg/kg)	0.2555±0.0332**	0.3301±0.0966**	0.2879±0.0728**

各组动物数同表4，与摘除组比^**表示p＜0.01，与对比制剂组相比ΔΔ表示p＜0.01

表6 本发明制剂对摘除卵巢大鼠子宫系数(×10^-5)的影响

组别	n	20天	n	30天	n	50天
							正常组	10	217±42	10	273±103	10	220±93
摘除组	10	53±11	10	53±14	10	52±9
							对比制剂组	10	88±23**	10	123±19**	8	119±28**
小剂量组(10mg/kg)	10	52±6ΔΔ	10	63±18ΔΔ	9	44±6*ΔΔ
							中剂量组(50mg/kg)	9	72±13**	9	61±13ΔΔ	8	63±18ΔΔ
大剂量组(250mg/kg)	8	84±12**	9	81±49Δ	9	89±22**Δ

n＝动物数；子宫系数＝子宫重量/体重；与摘除组比：^*表示p＜0.05，^**表示p＜0.01；与对比制剂组比：Δ表示p＜0.05，ΔΔ表示p＜0.01。

本发明药物制剂的中剂量组，大鼠子宫重量于给药20天(0.2157g)、30天(0.2245g)，与摘除组(0.1692g)相比均有增加。本发明药物制剂的大剂量组子宫重量于给药20天(0.2555g)、30天(0.3301g)，与摘除组(0.1692g)相比均有增加。经统计学方法计算结果表明有显著性差异(P＜0.01，即药物与大鼠子宫重量显著相关)，给药50天本发明药物制剂C组(0.2299g)及本发明药物制剂的大剂量组(0.2879，P＜0.01，即药物与大鼠子宫重量显著相关)子宫重量稍有增加，见表5，本发明药物制剂的大剂量组以子宫重量被体重除的子宫系数表示仍有显著性差异(P＜0.01)，见表6。

给药20、30天时本发明药物制剂的大剂量组子宫重量(0.2555g，0.3301g)，与阳性对照药对比制剂组(0.2621g，0.3375g)基本相似。本发明药物制剂的中剂量组给药20天、30天，子宫重量也有增加(P＜0.01)。

本发明药物有促进子宫重量增加的作用，即本发明药物对大鼠子宫有显著的雌激素样作用。

(4)对子宫形态学的影响

标本处理：取子宫，分别在分叉处下方约1cm处横断宫腔取材，常规石蜡包埋切片，HE染色。

观察方法：分别测量每只大鼠的子宫内膜厚度，计数腺体数量，观察腺体形态及间质情况，每组动物计算平均内膜厚度及腺体数量。

内膜厚度及腺体数量计算结果见表7，从中可看出，本发明药物制剂的小剂量组子宫内膜与摘除组相比无显著差异(p＞0.05，即药物与大鼠子宫内膜厚度无关系)，20天、30天组与摘除组相比，有使子宫腺体数目增多作用。本发明药物对子宫内膜的增生无影响，说明对子宫内膜无刺激作用。本发明药物明显促进子宫腺体生长，从而有效缓解阴道的干燥，治疗阴道炎。

                           表7 各组动物平均内膜厚度及腺体数量(X±SD)

组别	20天		30天		50天
							内膜厚度	腺体数量	内膜厚度	腺体数量	内膜厚度	腺体数量
	正常组	0.12±0.02	6.10±0.99	0.12±0.04	4.44±1.74	0.16±0.06							7.00±2.44
摘除组							0.08±0.01	3.44±1.01	0.07±0.02	2.22±0.97	0.08±0.02	4.77±0.92
	对比制剂组	0.10±0.02*	3.62±2.19	0.11±0.01**	4.57±1.13	0.12±0.04*							5.42±1.39
小剂量组(10mg/kg)							0.08±0.02	4.12±1.24	0.07±0.01ΔΔ	3.55±1.06**	0.07±0.02ΔΔ	4.70±1.33
	中剂量组(50mg/kg)	0.11±0.02**	5.33±0.86**Δ	0.09±0.01*ΔΔ	5.00±2.20**	0.10±0.02							4.12±1.64

内膜厚度单位：mm，腺体数量单位：腺体数/每个切面；各组动物数同表2，与摘除组比：^*表示p＜0.05，^**表示p＜0.01；与利维爱组比：Δ表示p＜0.05，ΔΔ表示p＜0.01。

30天后子宫的腺体形态及间质情况的观察结果见各实验组大鼠子宫内膜及腺体切片的显微镜照片图1，2，3，4，5及6。30天后，正常组内膜间质较疏松，腺体弯曲度增加，腺上皮立方形，有空泡化的现象，间质以梭形细胞为主，较丰富，见图1(放大倍数：40)。摘除组变化较显著，体积萎缩，内膜变薄，间质有纤维化，见图2(放大倍数：40)。施用本发明提供制剂组均以单管腺为主，腺体弯曲度增加不明显，中剂量(50mg/kg)及大剂量组(250mg/kg)个别动物出现分支管状腺，腺体上皮均为立方或高柱状空泡细胞，见图3(放大倍数：100)、4(放大倍数：100)和5(放大倍数：100)。对比制剂组内膜较厚，腺体较稀疏，部分呈囊性萎缩，见图6(放大倍数：100)。从这些结果可看出，本发明提供的药物制剂对子宫内膜无刺激，能增加子宫腺体数目，有利于缓解更年期综合征。

实施例5

测量患者服药后血清中的药物浓度：

给45～55岁更年期妇女口服本发明提供的制剂A药(剂量：一次性口服100mg)后，测试不同时期人体内血液中药的浓度。

用美国Diagnostic Systems Laboratories，Inc生产的EIA血清专用DSL-10-3500实验药盒测定血液样品中硫酸普拉睾酮钠浓度。

实验结果见图7，图中纵坐标为硫酸普拉睾酮钠浓度，横坐标为服药至测量药物浓度的时间。由图可见，口服本发明提供的制剂A后血清中硫酸普拉睾酮钠浓度很快升高，约1小时达到峰值，半衰期约为12～18小时。说明本发明药物容易被人体吸收。

实施例6、

观察含不同粒度的硫酸普拉睾酮钠的本发明提供的药物制剂对12名患有妇女更年期综合征病人的临床效果(北京某大医院)

患者分为二组，第一组服用本发明提供的药物B，另一组服用本发明药物制剂A；每人每天口服100mg，服用3个月。以常规Kupperman评分标准和阴道涂片观察妇女更年期综合征及老年萎缩性阴道炎的改善情况。

结果表明服用本发明的药物后，妇女更年期综合征和老年萎缩性阴道炎均有改善，其中服用本发明提供的药物制剂A的6例更年期综合征症状和萎缩性阴道炎患者的症状改善显著优于本发明提供的药物制剂B的6例。

Claims (9)

1，一种治疗更年期综合征的药物，其特征在于含有药用有效量的硫酸普拉睾酮钠。

2，按照权利要求1所述的治疗更年期综合征的药物，其特征在于所述硫酸普拉睾酮钠是粒度范围为0.1微米～500微米的微粉颗粒。

3，按照权利要求1所述的治疗更年期综合征的药物，其特征在于含有硫酸普拉睾酮钠0.5～98％及余量的可药用的常规载体和/或赋形剂。

4，按照权利要求3所述的治疗更年期综合征的药物，其特征在于常规载体和/或赋形剂为0.1～95％(重量)稀释剂，0.1～30％粘合剂，0.5～30％崩解剂和0.5～3％润滑剂。

5，按照权利要求4所述的治疗更年期综合征的药物，其特征在于所述稀释剂是乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉及其衍生物、糊精、二氧化硅中的一种或数种。

6，按照权利要求4所述的治疗更年期综合征的药物，其特征在于所述粘合剂是糊精、淀粉、预胶化淀粉、聚乙烯醇、羧甲基纤维素纳、羥丙基甲纤维素中的一种或数种。

7，按照权利要求4所述的治疗更年期综合征的药物，其特征在于所述崩解剂是淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素纳、低取代羥丙纤维素中的一种或数种。

8，按照权利要求1所述的治疗更年期综合征的药物，其特征在于本发明的药物的剂型是片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂、软膏剂或粉针剂。

9，一种制备权利要求2所述的治疗更年期综合征的药物的方法，其特征在于先按照常规方法将活性组分硫酸普拉睾酮钠加工成粒度范围为0.1微米～500微米的微粉颗粒，再将所述硫酸普拉睾酮钠微粉颗粒与可药用的常规载体和/或赋形剂按常规方法制备出所述药物。

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