CN110691587A - 用于治疗或预防更年期障碍的组合物 - Google Patents

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CN110691587A CN201880036658.4A CN201880036658A CN110691587A CN 110691587 A CN110691587 A CN 110691587A CN 201880036658 A CN201880036658 A CN 201880036658A CN 110691587 A CN110691587 A CN 110691587A
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Abstract

本文件涉及包含至少一种非离子纤维素醚的药物组合物，其中，所述组合物具有35000cP或更高的粘度、约10mOsmol/kg至约300mOsmol/kg的渗透压摩尔浓度，和约3至约4的pH。该组合物可用于治疗和/或预防更年期障碍，其中，所述更年期障碍选自由以下组成的组：性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合。

Description

用于治疗或预防更年期障碍的组合物
技术领域
本文件涉及一种用于治疗和/或预防与更年期障碍相关的病症的组合物，所述更年期障碍例如是性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血。该组合物是包含非离子纤维素醚的凝胶，并且该治疗涉及凝胶的阴道给药。
背景技术
更年期期间和之后，妇女会经历几种不同的更年期障碍，例如性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合。如今，这类障碍通常使用激素替代疗法进行治疗，例如给药不同形式和配方的雌激素。然而，这种激素替代疗法可能与副作用有关，如增加中风、血凝块和癌症的风险。
纤维素醚是以纤维素命名的并且基于纤维素，纤维素是一种可再生材料，并且是自然界中最常见的有机化合物。市场上有各种各样的离子型和非离子型纤维素醚，例如羧甲基纤维素钠、羟乙基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
纤维素醚在食品、油漆、石油回收、纸张、化妆品、药品、粘合剂、印刷、农业、陶瓷、纺织品、洗涤剂和建筑材料等多种应用中用作添加剂。纤维素醚在这些应用中提高了产品质量，并在分散漆、钻井泥浆、冰淇淋、片剂包衣、墙纸糊和瓷砖粘合剂等不同产品中用作增稠剂、保水剂、助悬剂、保护性胶体、成膜剂或热塑性塑料。
非离子纤维素醚，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)和甲基羟乙基纤维素，由于它们能够增稠、结合和保留水，以及能够使颗粒乳化和悬浮并且能够形成膜，在制药工业中被广泛使用。关于非离子纤维素醚的进一步信息可以在例如WO92/09307中找到。
本发明的目的是克服或至少减轻与现有技术有关的一些问题。
发明内容
本文件涉及包含至少一种非离子纤维素醚的药物组合物，其中，所述组合物具有35000cP或更高的粘度、约10mOsmol/kg至约300mOsmol/kg的渗透压摩尔浓度，和约3至约4的pH。该药物组合物可以包含或不包含一种或多种活性药物成分。
本文件还涉及这种药物组合物用于治疗和/或预防更年期障碍，其中，所述更年期障碍选自由以下组成的组：性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合。
本文件进一步涉及一种用于治疗和/或预防更年期障碍的方法，所述更年期障碍选自性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合，其中，所述方法包括给药药学上有效量的本文定义的药物组合物。
本文件还涉及非离子纤维素醚在制备用于治疗和/或预防更年期障碍的本文定义的药物组合物中的用途，其中，所述更年期障碍选自由以下组成的组：性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合。
本文件还涉及一种试剂盒套件，包括：
(i)本文定义的药物组合物；
(ii)用于所述药物组合物的分配器，和
(iii)任选的使用说明。
具体实施方式
从以下详细描述、附图、实施例，和所附权利要求书中，本发明的其他特征和优点将变得显而易见。
定义
“pH调节剂”是能够调节和/或保持所述药物组合物pH的任何试剂，例如液体试剂，例如为水性液体，其中，所述pH大约保持在本文举例说明的选定范围内。这种pH调节剂例如可以是缓冲剂，例如柠檬酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。“缓冲剂”是一种离子化合物，通常是弱酸或弱碱的盐，加入到溶液中以抵抗其酸度或碱度的变化，从而稳定其pH。缓冲液是含有这种化合物的溶液。pH调节剂的其他示例是有机和无机的酸和碱，例如乙酸、柠檬酸、磷酸、盐酸和氢氧化钠。
本文公开的组合物中使用的纤维素醚是非离子的，其中烷基和/或羟烷基通过醚键连接到脱水葡萄糖单元上，形成羟烷基烷基纤维素，其中，该烷基具有1-4个碳原子。
用于根据本发明药物组合物的代表性纤维素醚是甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)和羟丙基纤维素(HPC)。这些聚合物具有非极性(例如甲基)或微极性(例如羟乙基)的取代基，这些取代基与亲水性纤维素主链结合提供了两亲性聚合物。
除非另有说明，本文公开的药物组合物的粘度根据欧洲药典7.0、2.2.10在20℃下测量，例如使用锭子粘度计Brookfield DV-I Prime，锭子编号为SC4-28，转速为1rpm(每分钟转数)。扭矩值应≥10％，以使结果稳定可靠。如果扭矩值<10％，Brookfield仪器将显示警告灯。使用Brookfield提供的参考标准(不同粘度的油)定期检查仪器的正确性能。粘度以cP(厘泊)为单位。
“组合物”在本文件的上下文中是指适合医疗用途的组合物。该组合物也可以称为“医疗组合物”或“药物组合物”。
“最令人烦恼的症状”(MBS)在本文件的上下文中定义为令妇女烦恼的更年期障碍症状，其中，更年期障碍选自由以下组成的组：性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血。
“渗透压摩尔浓度(osmolality)”是指渗透性溶液的浓度，以每1kg溶剂的渗透克分子或毫渗透克分子计。
室温是指大约20℃-25℃的温度。
发明详述
本文件基于令人惊讶的发现：包含至少一种非离子纤维素醚的组合物，并且该组合物具有约35000cP或更高的粘度，可有效治疗和/或预防选自由以下组成的组中的更年期障碍：性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合。
本文件涉及包含至少一种非离子纤维素醚的药物组合物，其中，所述组合物在室温下具有约35000cP(1cP(厘泊)＝1mPa s)或更高的粘度、约10至约300mOsmol/kg(毫渗透克分子(mosmolal))的渗透压摩尔浓度，和约3至约4的pH。该药物组合物可以包含或不包含一种或多种活性药剂。
该组合物可具有至少约38000cP、约40000cP、约45000cP、约47000cP、约50000cP、约52000cP，或约55000cP的粘度。例如，该组合物的粘度可以为约35000cP至约100000cP、约38000cP至约100000cP、约40000cP至约100000cP、约45000cP至约100000cP、约47000cP至约100000cP、约50000cP至约100000cP、约52000cP至约100000cP，或约55000至约100000cP。
本文件中定义的粘度如上所述根据欧洲药典(Ph.Eur.)2.2.10在20℃下测量确定。除非另有说明，本文所指的粘度值以1rpm的转速测量。在室温下储存约6个月后，组合物的粘度可为至少约38000cP、约40000cP、约45000cP、约47000cP、约50000cP、约52000cP，或约55000cP。组合物在粘度方面的储存稳定性可能受到储存条件的影响。例如，将组合物冷藏和/或储存在玻璃容器中可以减小储存过程中的粘度降低量。
该组合物可以具有约10mOsmol/kg至约300mOsmol/kg的渗透压摩尔浓度，例如约10mOsmol/kg至约200mOsmol/kg、约20mOsmol/kg至约100mOsmol/kg、约30mOsmol/kg至约50mOsmol/kg的渗透压摩尔浓度。
本文公开的组合物的pH通常在约3至约4的范围内，例如约3至约3.8，例如约3至约3.5，或约3至3.3的范围内。可以通过向组合物中添加pH调节剂来调节pH。pH调节剂可以是例如缓冲剂，如乳酸盐或柠檬酸盐缓冲剂，或酸或碱，如盐酸或氢氧化钠。加入到组合物中的缓冲剂在水性溶液中的浓度可以为约20mM至约100mM，例如约25mM至约100mM，或约25mM至约50mM，约25mM至约75mM，或约50mM至约70mM。应该注意的是，这些值并不精确，这意味着它们可以在所提供的值附近小幅度变化。根据药物组合物中需要的pH和使用的缓冲剂，缓冲剂的浓度将根据上述情况而变化。
该组合物可以进一步包含防腐剂，例如苯甲酸。当苯甲酸用作防腐剂时，它可以以约0.5-1.5，例如以约0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3，或1.4mg/g药物组合物的量加入。
非离子纤维素醚可选自由以下组成的组：甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)和羟乙基甲基纤维素(HEMC)及其一种或多种的任意组合。
选择药物组合物中使用的非离子纤维素醚的量，从而获得所需的粘度。如药物开发领域的技术人员所知，非离子纤维素醚的链长是影响所得粘度的一个参数，当使用一定浓度的非离子纤维素醚时，较短链长的非离子纤维素醚与使用相同浓度的具有较长链长的非离子纤维素醚相比，提供较低的最终粘度。药物开发领域的技术人员也知道，每批非离子纤维素醚的链长总是有变化的，这种变化可能小也可能大。然而，影响粘度的是平均链长。
通常，该组合物包含约1％至约5％(w/w)的非离子纤维素醚，例如约1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％或4.5％(w/w)的非离子纤维素醚。例如，该组合物可以包含约2.5％至约3.5％(w/w)的非离子纤维素醚。然而，如上所述，由于不同批次的非离子纤维素醚之间链长的变化，必须调整非离子纤维素醚的实际量，以达到期望的粘度。然而，对于药物开发领域的技术人员来说，这是常规操作。
令人惊讶地发现，包含至少一种非离子纤维素醚的组合物，其中，所述组合物具有约35000cP或更高的粘度，优选约10mOsmol/kg至约300mOsmol/kg的渗透压摩尔浓度，和约3至约4的pH，对更年期障碍具有医疗效果，尽管该组合物不含活性药物成分。
不希望受理论的束缚，这可能是由于该组合物的低渗透压摩尔浓度而具有的低渗性，因为它的低渗性使得该组合物能够将水输送到阴道粘膜。
此外，本文公开的组合物具有高粘度，这在将组合物给药到阴道粘膜时是有益的，因为它更容易处理，并且还使得给药后凝胶留在阴道中。
此外，本文定义的组合物具有良好的粘膜粘附性能。
通常，粘膜粘附性组合物与覆盖粘膜上皮表面的粘液层和粘蛋白分子相互作用，并增加组合物在给药部位的停留时间。
粘膜粘附描述了组合物和粘液或粘膜之间的吸引力。
粘膜粘附过程有两个主要阶段：接触阶段和固结(consolidation)阶段。接触阶段包括组合物和粘膜之间发生的初始润湿。这可以通过将两个表面结合在一起机械地实现。
固结阶段影响组合物在表面上的停留时间，其主要由两个表面之间的非共价吸引相互作用来控制，还由组合物和粘膜之间的渗透压摩尔浓度差来控制。
低渗透压摩尔浓度的组合物，即低渗组合物，将导致水从组合物流向粘膜。
此外，本文定义的不含活性药物成分的组合物是非细胞毒性的。此外，由于该组合物包含如此少的成分，降低了对其产生不良反应的风险。
该组合物可以包含或不包含活性药物成分，例如主要通过阴道内给药的药物，包括但不限于经阴道给药的雌激素和孕激素(一组激素，包括孕酮)、分别用于治疗细菌性阴道病和酵母感染的抗菌剂和抗真菌剂，以及催产素。
当该组合物不包含药物活性成分时，该组合物可以尤其不包含催产素。
该组合物可进一步包含催产素和/或其一个或多个根据SEQ ID NO：2的片段和/或变体，以及催产素或其片段和/或变体的药学上可接受的盐。催产素和/或其一个或多个根据SEQ ID NO：2的片段和/或变体通常存在于组合物中，从而给药约50IU至约600IU的剂量，例如约100IU、200IU、250IU、300IU、350IU或400IU的剂量。催产素的一个国际单位(IU)相当于大约1.67微克的纯肽。因此，催产素凝胶(400IU)的1g组合物相当于约0.67mg/g(欧洲药典9.2)。然而，该组合物在其他方面可以不包含任何催产素或其根据SEQ ID NO：2的片段或变体(或催产素或其片段和/或变体的药学上可接受的盐)。
当本文提及“催产素”、“催产素肽”和/或“催产素分子”时，这包括催产素(SEQ IDNO：1)和/或其一个或多个本文根据通式SEQ ID NO：2定义的片段和/或变体，或本文提及的任何其他变体和/或片段，以及其类似物和/或同源物。每当设想催产素分子/肽的片段、变体或同源物时，应当理解，这种变体、片段或同源物包含与催产素分子(SEQ ID NO：1)本身相当的生物活性。作为一个示例，通过进行显示实际物质活性的测试，例如通过进行WO0178758(实施例1)中描述的双盲交叉随机方案，可以证明该物质具有催产素活性。
SEQ ID NO：2在本文件中定义为：
X1-X2-X3-X4-Asn-Cys-X5-X6-X7-X8-NH2
其中，
X1选自由Cys和空白组成的组；
X2选自由Tyr、Phe和空白组成的组；
X3选自由Ile、Val、Hoph、Phe、Cha和空白组成的组；
X4选自由Gln、Ser、Thr、Cit、Arg和Daba组成的组；
X5选自由Pro和空白组成的组；
X6选自由Ile、Leu、空白、Val、Hos、Daba、Thr、Arg和Cit组成的组；
X7选自由Gly、空白和Ala组成的组；
X8选自由Gly和空白组成的组；条件是SEQ ID NO：2不包括加压素。
本文公开的组合物可以通过将一种或多种非离子纤维素醚与水和任选的一种或多种pH调节剂和/或一种或多种防腐剂混合来制备。
本文所述的组合物可以是例如包含羟丙基甲基纤维素、乳酸和苯甲酸或由羟丙基甲基纤维素、乳酸和苯甲酸组成的组合物，所述组合物具有约35000cP或更高的粘度、约10mOsmol/kg至约300mOsmol/kg、例如约10mOsmol/kg至约200mOsmol/kg、约20mOsmol/kg至约100mOsmol/kg、约30mOsmol/kg至约50mOsmol/kg的渗透压摩尔浓度，以及约3至约4的pH。乳酸和苯甲酸的浓度以及组合物的pH可以如本文别处所述。
本文所述的组合物可以经阴道给药。通常，每天给药一次约0.5ml-1.5ml，例如约1ml的组合物，尽管一天可以给药该组合物两次或更多次。该组合物优选在睡觉时给药。
本文件还涉及本文定义的组合物用于治疗和/或预防更年期障碍，其中，所述更年期障碍选自由以下组成的组：性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合。
本文件还涉及一种用于治疗和/或预防更年期障碍的方法，所述更年期障碍选自由下以组成的组：性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合，其中，所述方法包括向有需要的受试者给药药学上有效量的本文所述的组合物。
本文件进一步涉及非离子纤维素醚在制备用于治疗和/或预防更年期障碍的本文所定义的药物组合物中的用途，其中，所述更年期障碍选自由以下组成的组：性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合。
本文还公开了一种试剂盒套件，包括：
(i)本文定义的组合物，
(ii)用于所述组合物的分配器，和
(iii)任选的使用说明。
本文件还涉及羟丙基甲基纤维素用于治疗和/或预防更年期障碍，所述更年期障碍选自由以下组成的组：性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合。本文件还涉及羟丙基甲基纤维素在制备用于治疗和/或预防更年期障碍的药物组合物中的用途，其中，所述更年期障碍选自由以下组成的组：性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合。本文件还涉及一种用于治疗和/或预防更年期障碍的方法，所述更年期障碍选自由以下组成的组：性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合，其中，所述方法包括向有需要的受试者给药药学上有效量的羟丙基甲基纤维素。
本发明将在以下实施例中进一步描述，这些实施例不限制权利要求书中描述的本发明的范围。
实验部分
概况
用于混合的设备是Unimix SRT 15。所使用的羟丙甲纤维素是Benecel K15MPharm。
实施例1：药物组合物制备
以如下所述方法混合表1中的成分。向容器中加入纯净水(1371克)，然后加入乳酸(33克)。进行混合，直到获得均匀溶液，该均匀溶液通过目测检查来确定。测量均匀溶液的pH，结果是2.72。通过加入5M的氢氧化钠水性溶液将pH调节至3.72。此后，以4.5rpm的混合速度加入纯净水(719.3克)，然后加入苯甲酸(15克)。在4.5rpm的混合速度下启动均质化，持续125秒。混合持续90分钟。然后，目测发现所有的苯甲酸都溶解了。使溶液处于室温下，然后向溶液中加入羟丙甲纤维素(450g)。在约12℃下，以约2.5rpm的混合速度混合所得溶液121分钟。在此期间，启动均化器约1分钟。此后，在室温下以约2.5rpm的混合速度继续混合18小时。目测表明所得凝胶是均质的。不存在结块或气泡。
表1
Figure BDA0002299201530000091
*至pH为3.75(q.s.代表满足量(quantum satis))。
**至最终重量为15000g。
目测表明凝胶基本上是透明的。根据欧洲药典7.0，2.2.10，在20℃下以1-12rpm的速度测量粘度，也测量了pH，提供了表2中所示的值。pH为3.6。
表2
Figure BDA0002299201530000101
实施例2：储存稳定性
当保存在铝管中时，在约2℃-8℃的温度下测试实施例1的药物组合物的储存稳定性。如表3所示，通过测量粘度和pH来监测储存稳定性。
表3：在铝管中于2℃-8℃储存后，粘度和pH随时间的变化
Figure BDA0002299201530000102
*散装储存(bulk storage)2个月后测量的初始结果
**由于分析期间扭矩值低(<10％)而不确定
如表3所示，保存在铝管中的药物组合物的粘度随时间而降低，尤其是在储存6个月后(即从生产之日起储存8个月后)。
实施例3：实施例1的组合物对最令人烦恼的症状的效果
在该临床研究中，参与的妇女被指示以0到3之间的等级对她们的MBS评分，其中0表示无MBS症状，1表示轻度症状，2表示中度症状，3表示重度MBS症状。
使用实施例1的药物组合物进行临床研究。患有重度和中度与性交相关的阴道刺激和瘙痒、性交困难、阴道干燥、排尿困难，或阴道出血症状的绝经后妇女符合纳入和排除标准，这些症状已被受试者自我确定为令她最烦恼(即最令人烦恼的症状，MBS)。76名妇女参加了这项研究，72名妇女完成了这项研究。评估了阴道细胞学、阴道pH和最令人烦恼的症状的自我评估。治疗包括在12周内每天一次阴道内给药1ml药物组合物。
临床评估在以下时间点进行：
筛选期(第-35天至第0天)
第1次随机访问(第0周，第0天)
第2次访问(第4周，第28±3天)
治疗结束/早期停药第3次访问(第12周，第84±5天)
电话跟进(第14周，第98天±5天)*
*对研究对象进行电话跟进
妇女的MBS评分在0和3之间(其中0表示无MBS症状，1表示轻度MBS症状，2表示中度MBS症状，3表示重度MBS症状)，表4和表5中的MBS值是妇女个人评分的平均值。表4中的数据是45名妇女评分的平均值，而表5中的数据是27名妇女评分的平均值。
表4：凝胶储存6个月前(即粘度≥47000cP)使用的药物组合物对最令人烦恼的症状(BMS)的效果
0周MBS平均评分 12周MBS平均评分 0至12周MBS评分的减少量
2.61 1.24 -1.37
表5：储存6个月后(即粘度<47000cP时)使用的药物组合物对最令人烦恼的症状的效果
0周MBS平均评分 12周MBS平均评分 0至12周MBS评分的减少量
2.52 1.59 -0.93
从上表3-表5可以看出，当使用高粘度的凝胶时，0和12周之间的MBS差值为-1.37，而当使用低粘度的凝胶时，该差值仅为-0.93。因此，关于凝胶对MBS的效果，凝胶的粘度很重要。
实施例4：实施例1的组合物对最令人烦恼的症状的效果
以与实施例1中所述相同的方式制备药物组合物(VagiVitalTM)，除了HPMC外，其它成分的最终浓度相同，HPMC加入量为使HPMC的最终浓度为3.2wt％，而不是3wt％。
指导患者在12周内每天一次阴道内给药1ml该组合物。该组合物在整个研究过程中保持冷藏。在研究的主要部分，将组合物储存在预先填充的1ml玻璃注射器中，而在探索性部分，将组合物储存在层压管中，患者在给药前从该层压管中将1ml组合物填充到给药器中。
主要疗效终点(pp分析集)
本报告的主要目的是评估在治疗12周后VagiVitalTM降低与绝经相关的外阴阴道萎缩(VVA)的最令人烦恼的症状(MBS)的严重程度的疗效。
主要疗效终点是在基线处已被患者自我确定为MBS的VVA症状的严重程度从基线(V0)至基线后12周(V3)的变化。
Figure BDA0002299201530000121
Figure BDA0002299201530000123
Figure BDA0002299201530000131
Figure BDA0002299201530000132
在主要研究(表8)中，共有14名(14/74＝19％)患者在V2时没有任何最令人烦恼的症状。V3时相应的数字是25(25/78＝32％)。
在主要研究(表8)中，与基线相比，共有49名患者((12+16+2+7+12)/74＝66％)在V2时具有减轻的症状。V3时相应的数字为60((19+17+6+12+6)/78＝77％)。
在探索性部分(表9)，共有4名(4/9＝44％)患者在V2时没有任何最令人烦恼的症状。V3时相应的数字是5(5/9＝56％)。
在探索性部分(表9)，与基线相比，所有9名患者((2+2+2+2+1)/9＝100％)在V2时具有减轻的症状。V3时相应的数字也是9((2+2+3+1+1)/9＝100％)。
次要疗效终点(pp分析集)
从基线(V0)到基线后4周(V2)和12周(V3)阴道pH的变化(降低为正)。
从基线(V0)到基线后4周(V2)和12周(V3)，表层细胞百分比的变化(增加为正)。
Figure BDA0002299201530000151
Figure BDA0002299201530000152
结果总结
疗效
研究的主要部分
主要疗效终点：
从基线到基线后4周和基线后12周都有统计学上的显著改善。
32％的患者在基线后12周没有任何最令人烦恼的症状。
与基线相比，77％的患者在基线后12周症状减轻。
次要疗效终点：
Figure BDA0002299201530000153
pH
从基线到基线后4周和基线后12周都有统计学上的显著改善。
表层细胞
从基线到基线后4周和基线后12周都有统计学上的显著改善。
阴道干燥
从基线到基线后4周和基线后12周都有统计学上的显著改善。
阴道/外阴刺激/瘙痒
从基线到基线后4周和基线后12周都有统计学上的显著改善。
排尿时疼痛、烧灼感或刺痛
从基线到基线后4周和基线后12周都有统计学上的显著改善。
与阴道性活动相关的阴道不适和/或疼痛
从基线到基线后4周和基线后12周都有统计学上的显著改善。
旁基底细胞和成熟值
从基线到基线后4周和基线后12周都没有统计学上的显著变化。
生活质量
在表47、表48和表49中，询问了患者(急迫性)尿失禁的情况，结果清楚地表明随着时间的推移有所改善。
研究的探索性部分
统计力较低，因为只有9名患者被纳入疗效分析，在评估统计学显著性时应考虑到这一点。
主要疗效终点：
从基线到基线后4周和基线后12周都有统计学上的显著改善。
相对于基线的改进在数值上优于研究的主要部分的改进，这表明层压管(在探索性部分使用的)至少与玻璃注射器(在研究的主要部分使用的)一样被很好地接受。
56％的患者在基线后12周没有任何最令人烦恼的症状。
与基线相比，100％的患者在基线后12周症状减轻。
次要疗效终点
pH
从基线到基线后4周和基线后12周，在数字上(但不是统计学上)显著改善。
表层细胞
从基线到基线后4周和基线后12周，在数字上(但不是统计学上)显著改善。
阴道干燥
从基线到基线后4周和基线后12周都有统计学上的显著改善。
阴道/外阴刺激/瘙痒
从基线到基线后4周和基线后12周都有统计学上的显著改善。
排尿时疼痛、烧灼感或刺痛
从基线到基线后4周和基线后12周，在数字上(但不是统计学上)显著改善。
与阴道性活动相关的阴道不适和/或疼痛
从基线到基线后4周和基线后12周统计学上都有显著改善。
旁基底细胞
从基线到基线后4周，统计学上没有显著变化，但在基线后12周，统计学上显著变化。
成熟值
从基线到基线后4周，统计学上没有显著变化，但在基线后12周，统计学上有显著变化。
生活质量
在表76、表77和表78中，询问了患者(急迫性)尿失禁的情况，结果清楚地表明随着时间的推移有所改善。
总体结论
使用VagiVitalTM的患者报告：在12周的治疗期内，最令人烦恼的VVA症状的严重程度显著降低，阴道pH改善(降低)，表层细胞百分比增加。
VagiVitalTM对MBS的效果的程度与已报道的基于雌激素的产品(如(雌二醇阴道插入物))的水平相同。
急迫性尿失禁的改善对患者非常重要，其提供了VagiVitalTM的额外益处。
VagiVitalTM不存在安全性或耐受性问题。
应当理解，虽然已经结合本发明的详细描述描述了本发明，但是前述描述旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其他方面、优点和修改都在所附权利要求书的范围内。
除非明确相反地描述，本文描述的每个优选特征可以与本文描述的任何和所有其它优选特征结合使用。
序列表
<110> 派普托尼克医药有限公司
<120> 用于治疗或预防更年期障碍的组合物
<130> PS55095pc00
<150> SE 1750680-9
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<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 酰胺化
<400> 1
Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Leu Gly
1 5
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 催产素片段和变体
<220>
<221> 新的或少见的特征
<222> (1)..(1)
<223> X1可以为Cys或空白
<220>
<221> 新的或少见的特征
<222> (2)..(2)
<223> X2可以为Tyr, Phe或空白
<220>
<221> 新的或少见的特征
<222> (3)..(3)
<223> X3可以为Ile, Val, Hoph, Phe, Cha或空白
<220>
<221> 新的或少见的特征
<222> (4)..(4)
<223> X4可以为Gln, Ser, Thr, Cit, Arg或Daba
<220>
<221> 新的或少见的特征
<222> (7)..(7)
<223> X5(位置7)可以为Pro或空白
<220>
<221> 新的或少见的特征
<222> (8)..(8)
<223> X6(位置8)可以为Ile, Leu, 空白, Val, Hos, Daba, Thr,
Arg或Cit
<220>
<221> 新的或少见的特征
<222> (9)..(9)
<223> X7(位置9)可以为Gly, 空白或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 酰胺化
<220>
<221> 新的或少见的特征
<222> (10)..(10)
<223> X8(位置10)可以为Gly或空白
<400> 2
Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Cys Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10

Claims (16)

1.一种包含至少一种非离子纤维素醚的组合物，其中，所述组合物具有约35000cP或更高的粘度、约10mOsmol/kg至约300mOsmol/kg的渗透压摩尔浓度，和约3至约4的pH。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物具有至少约38000、约40000、约45000、约47000、约50000、约52000，或约55000cP的粘度。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物具有约35000cP至约100000cP、约38000cP至约100000cP、约40000cP至约100000cP、约45000cP至约100000cP、约47000cP至约100000cP、约50000cP至约100000cP、约52000cP至约100000cP，或约55000cP至约100000cP的粘度。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物在室温下储存约6个月后具有至少约38000cP、约40000cP、约42000cP、约45000cP、约50000cP、约52000cP，或约55000cP的粘度。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述渗透压摩尔浓度为约10mOsmol/kg至约200mOsmol/kg，例如约20mOsmol/kg至约100mOsmol/kg，或约30mOsmol/kg至约50mOsmol/kg。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物具有约3至约3.8的pH，例如约3至约3.5的pH，或约3至约3.3的pH。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的pH通过向所述组合物中加入pH调节剂，例如缓冲剂，例如乳酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂来调节。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物进一步包含防腐剂，例如苯甲酸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述至少一种非离子纤维素醚选自由以下组成的组：甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)，和羟乙基甲基纤维素(HEMC)，及它们的任意组合。
10.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中，所述至少一种非离子纤维素醚是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物不包含活性药剂。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含活性药剂。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，用于治疗和/或预防更年期障碍，其中，所述更年期障碍选自由以下组成的组：性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合。
14.一种用于治疗和/或预防更年期障碍的方法，所述更年期障碍选自由以下组成的组：性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合，其中，所述方法包括向有需要的受试者给药药学上有效量的权利要求1-12中任一项所限定的组合物。
15.非离子纤维素醚在制备用于治疗和/或预防更年期障碍的权利要求1-12中任一项所限定的组合物中的用途，其中，所述更年期障碍选自由以下组成的组：性交期间和/或之后的阴道干燥、阴道刺激、阴道瘙痒、排尿困难、性交困难，和/或阴道出血，以及它们的任意组合。
16.一种试剂盒套件，包括：
(i)权利要求1-12中任一项所限定的组合物；
(ii)用于所述组合物的分配器；和
(iii)任选的使用说明。
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