CN1198672A - 用于阴道干燥的局部激素疗法的凝胶剂 - Google Patents

用于阴道干燥的局部激素疗法的凝胶剂 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了一种局部,基本上是非全身性的,治疗阴道干燥,特别是绝经期妇女的阴道干燥的凝胶剂,其特征在于选自17β－雌二醇及其盐的天然雌激素与生物可降解的亲水的润滑性的和生物粘合的凝胶之间的协同结合。所选择的雌激素含量相当于最多15微克,优选地低于10微克的17β－雌二醇的等同单位剂量,该药物在外阴阴道粘膜给药。凝胶中的雌激素以优选的微细化游离形式,或以载体化形式存在,特别是通过在毫微颗粒类型的载体,如超分子生物载体中胶囊化来载体化。赋形剂优选地包括羧乙烯基酸、甘油、pH调节物质、防腐剂和水性赋形剂。

Description

用于阴道干燥的局部激素疗法的 凝胶剂
本发明涉及局部(基本上是非全身)治疗阴道干燥的药物。
已知有阴道干燥，特别是绝经期妇女阴道干燥的问题：交媾困难，会导致泌尿功能问题的泌尿生殖器的萎缩，以及由于菌丛形成不足产生的感染危险。
本发明的一个目的是提供适合非全身治疗的药物，从而区分于激素经口、经皮肤或阴道内给药的替代的激素疗法。
更具体的是，本发明的药物形式上不同于含高剂量雌激素的阴道给药的替代激素疗法药物，如高剂量的阴道霜剂。
法国专利FR-A-2355510揭示了一种适合阴道给药的凝胶剂，它在其它活性物质中可含有诸如雌二醇的激素药物。这类制剂使激素疗法能通过阴道内给药进行，但这样的情况有这样的优点：阴道给药时的全身通道优于口服给药的，主要是因为阴道给药时没有雌激素的代谢。该文献也揭示了使用低粘度或中等粘度的凝胶，即5000到100000厘泊((克/米·秒)或毫帕(mPa·s))的凝胶以促进活性物质被器官吸收。
相对比的是，本发明旨在提供局部治疗方法，以使直接使用天然的雌激素，特别是17β-雌二醇的全身通道最小或为0，从而避免某些病人产生的继发性全身影响，减轻局部问题。特别是避免子宫内膜增生。
人们已提出了该类型的局部治疗，例如以阴道圆环的形式，所述的阴道圆环含有雌激素，它能通过环的多孔膜扩散，这样能在长时期里持续释放。
但是，通常所有的阴道内用器具，如这类环具有需要有非降解的异体存在于器官内，并需要插入和除去的操作的缺点。此外，它不能使粘膜润滑，因此可能需要使用补充的中性润滑剂(不含活性物质)。
人们也提出了将含有17β-雌二醇的盖仑制剂以阴道片的形式每天给药以用作这类的局部治疗。这类片剂含有包括诸如纤维素聚合物的赋形剂的基质，所述的纤维素聚合物会吸收阴道内残留的潮气以浸润含活性物质的基质，并随后逐渐释放。
但是，由于这类片剂不直接接触被治疗的整个区域，活性物质必须逐渐扩散，因此其剂量必须相对较高才能得到所需的结果，典型的是每片中17β-雌二醇的剂量为25微克(一片相当于一天的剂量)以得到所需的阴道粘膜在细胞学、组织学和临床方面的改善。由于剂量相对较高，在临床研究中某些病人的子宫内膜增生，这表明有17β-雌二醇的全身通道：具体参见C.Fielding等“妇女子宫脱垂阴道手术用雌二醇进行术前治疗的随机双盲试验”Maturitas，1992，15，241-249。
此外，这类片剂不产生粘膜润滑性，在此情况下也必须使用补充的中性润滑剂。
本发明的一个目的是针对上述特定的指征，即治疗阴道干燥，提出用特定盖仑制剂制备的药物，所述的药物能使17β-雌二醇的剂量减低，以避免全身通道，尽管阴道粘膜对雌激素极其敏感，同时该制剂也能确保令人满意的营养的效果。
换言之，本发明涉及开发特定的盖仑制剂，它通过载体和活性物质之间的协同作用使后者增效，从而使17β-雌二醇的剂量与现有技术相比明显减少(该剂量下降的级数低于40％到60％)。
根据本发明，该药物的必要特征在于选自17β-雌二醇及其盐的天然雌激素与生物可降解的亲水的润滑性的和生物粘合的凝胶之间的协同结合，所选择的雌激素含量相当于最多15微克，优选地低于10微克的17β-雌二醇的等同单位剂量，该药物在外阴阴道粘膜中给药。
赋形剂的亲水性能使活性物质在赋形剂和所接触的阴道粘膜之间直接、主动地扩散。生物粘合性(或更精确的是粘膜粘合性)使轻轻流动的凝胶粘附在粘膜上，这样保证了长期滞留。
该长期滞留可使使用频率减少，从而可每天仅使用一次，或使用频率更少(特别是在维持时期)。
凝胶的润滑性有利地利用了其在粘膜中的延长滞留，这样避免了对补充润滑剂的需求。
一些优选的特征在于：
●凝胶的粘度范围为200000厘泊到600000厘泊(g/m·s或mPa/s)；
●雌激素，有利的是微细化的雌二醇在凝胶中以其游离形式或载体化形式存在，具体的是通过在诸如超分子的生物载体的毫微颗粒类型的载体中胶囊化；
●凝胶含有亲水性生物粘合的形成凝胶组份，它选自羧乙烯基酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、黄原胶、瓜耳胶、硅酸铝及其混合物；
●凝胶含有亲水的软化剂组份，它选自甘油、丙二醇、聚氧乙二醇及其混合物；
●凝胶包括羧乙烯酸、甘油、pH调节化合物、防腐剂和水性赋形剂；
●药物组成如下：游离或载体化微细化的17β-雌二醇：0.0625-0.375毫克(相应于2.5-15微克/4克配制好的凝胶的单位剂量)；羧乙烯基酸：1-3克；甘油：5-15克；对-羟基苯甲酸甲酯：0.025克；对-羟基苯甲酸丙酯：0.025克；氢氧化钠：适量到pH4±0.5；纯水：适量到100克。
下面将用各种制剂的例子更详尽地揭示本发明的不同方面。
活性物质的选择
选自17β-雌二醇、它的盐和它的衍生物的雌激素被选择作为本发明的药物。
该组包括具有下列化学结构通式的化合物组：
Figure A9619740400051
其中R＝H时，化合物是17β-雌二醇，它是由生育妇女的卵巢产生的天然生理激素，缺乏该物质会产生绝经期病人所经历的功能性问题。
17β-雌二醇是生理上的雌激素激动剂。它在外阴粘膜中的营养作用已被认同，并已被广泛地揭示，使用17β-雌二醇使组织学功能和临床问题有可逆性。雌二醇及其衍生物(盐)降低了阴道的pH，增加了经阴道的电位差、阴道的分泌量和局部血流量。
对于妇女，在阴道的上皮已发现了具有雌二醇亲和力很高的受体。它们对放射标记的雌激素的亲和力接近于算得的子宫肌层中的受体的亲和力，但数目较少。这些受体的特征在于对于下列化合物具有递减的亲和力：
17β-雌二醇＞雌三醇＞雌酮。
但是，虽然已证明17β-雌二醇是单纯的激动剂，它的天然代谢物雌三醇的特征属于部分激动剂性质，甚至有些拮抗性质。对天然的雌激素会产生拮抗作用。
用17β-雌二醇治疗因此在内源性雌激素存在下具有加成作用，但用雌三醇治疗具有对内源性雌二醇产生拮抗影响的缺点。此外，由于其固有活性比17β-雌二醇低，已证明雌三醇的活性较差(一些作者通过它的中心受体的分解速度较快来解释该现象)。由于部分激动剂的活性比完全激动剂的活性更依赖于受体的数目，这两种雌激素化合物的活性差异由于阴道组织中受体比子宫肌层中的受体少而更为明显。
结果，由于17β-雌二醇对阴道雌激素受体的亲和力高，特别是它们是完全的激动剂活性特征，故选择天然雌激素比选择雌三醇能得到更好的局部营养作用。
相同的评论也适用于雌三醇的前体-雌酮和雌二醇合成的衍生物，如雌二醇的二醚氧化物普罗雌烯(promestriene DCI)。
凝胶制剂的选择
将凝胶用作盖仑制剂对于得到所需的目的来说具有许多优点。
第一，它保证了需要治疗的全部粘膜的直接延长的接触，从而保证了其最佳局部作用。
第二，可故意地使凝胶带有高粘度，以使其粘附于粘膜，并能延长地停滞、慢慢地流动(生物粘附或粘膜粘附)。定量地说，它的相应粘度范围为200000-600000厘泊(g/m·s或mPa·s)。
该特征的特别有利之处在于：给药频率更少，典型的是每天进行单次给药，或给药频率更少。
在下面给出的制剂例子中发现，在检查被干扰的点处，即使在检查后的24小时凝胶仍有很明显的量。
选择凝胶的进一步有利之处在于它具有润滑性，故不必再加入中性润滑剂。此外，由于凝胶如上所述可以停滞延长的时间，故也可在长时间里保持润滑作用。
剂量的选择
必须选择剂量以地减轻局部问题并防止经阴道的最大程度吸收。
通过相当于一个4克单位剂量的配制好的凝胶(每天一次给药，或更少的频率给药)，选择剂量为10微克的17β-雌二醇可达到这些目的。
当17β-雌二醇以该剂量、微细化游离形式存在于凝胶中时，只观察到轻微的全身通道，给予单剂后约1小时有单纯的血药浓度峰值；最大的血药浓度峰值的级数与育龄妇女在卵泡期第一周观察到的相同，但很清楚的是该峰值极为短暂，因为4-6小时后血药浓度恢复到接近基值。
该轻微的全身通道对大多数病人来说是完全可耐受的，其中一些人未观察到继发的作用。
没有继发作用不总是全身性的，可能需要进一步降低全身通道，典型的是通过确保所用病人的血药浓度总是低于50pg/ml来避免雌激素的反作用。
第一个措施是减少活性物质的用量，典型的剂量是每单位应用5微克，甚至于2.5微克。在此情况下，未观察到明显的全身通道(如上所述，这表示血药浓度未超过50pg/ml)。
进一步的可能性是保留亲水的润滑性赋形剂并使活性物质载体化而不是在赋形剂中呈游离形式。
下面将解释这类载体化的重要性和载体化的方法。
17β-雌二醇的载体化
17β-雌二醇载体化的第一目的是通过更缓慢地释放17β-雌二醇来消除活性物质的全身通道，这通过降低其最大增幅来“分散”血药浓度峰值，持久地低于50pg/ml血药浓度。
载体化也可有利地延长活性物质局部作用的持续时间。
这两个目的可通过下面所述来达到：
为了防止任何全身性通道，载体必须足以大到不能通过阴道的上皮。其大小直径为200nm可满足此标准。当然载体必须与17β-雌二醇配伍，让它逐渐扩散，它应当与阴道粘膜相容，且必须有很好的耐受性。
为了增加作用时间，可选择静电交感的生物粘合剂系统。在正常条件下，阴道粘膜是酸性(pH为4)，而在绝经期该pH趋向增加到6左右。因此有利地是提供具有正电荷的载体外围，它可与粘膜的负电荷相互作用。
应当注意，使粘膜和载体之间交互作用最大所需的酸性性质在绝经期(pH为6)会降低，但这些低酸性条件足以与载体进行有效的交互作用。
满足这些不同条件的载体的例子是由毫微颗粒构成(即，颗粒直径为数十或最多是数百毫微米级别)，如国际专利申请WO-A-89/11271(Centre national de larecherche scientifique)所述的“超分子生物载体”(SMBV)和来自BiovectorTherapeutics S.A.的产品。
这些已知为载体的SMBV含有非液态亲水核，通过共价键与核心连接的内部脂质体壳以及通过疏水的交互作用与内部脂质体壳连接的外部两亲的壳。
这些载体可负载活性物质，在本案中17β-雌二醇(它是亲脂的)被封在载体中，这样构成了生物拟态的活性物质运输器，它类似于诸如脂蛋白的内源性运输系统。
制剂的例子
本发明的凝胶制剂例子如下。
典型的制剂如下：
游离或载体化的微细化17β-雌二醇          0.0625-0.375毫克相当
                                         于2.5-15微克/4克配制
                                           好的凝胶的单位剂量
羧乙烯基酸(Carbopol974P)                               2克
甘油                                                     10克
对-羟基苯甲酸甲酯                                     0.025克
对-羟基苯甲酸丙酯                                     0.025克
氢氧化钠                                       适量到pH4±0.5
纯水                                              适量到100克
下面报道的临床试验中对于上述指出的单位剂量，使用了极低最终浓度的活性物质，0.625×10-6到3.75×10-6，特别是2.5×10-6(0.00025％)。
提出各种剂量的不同赋形剂。这样Carbopol974P的剂量范围为1-3克，甘油范围为5-15克。
也可以改进赋形剂组成。这样Carbopol974P可被其它亲水生物粘合的形成凝胶组份所代替，如：
●羟丙基纤维素，范围为1-3克；
●羧甲基纤维素，范围为1-5克；
●明胶，范围为1-5克；
●黄原胶，范围为1-2克；
●瓜耳胶，范围为1-2克；
●硅酸铝，范围为1-2克；或
●上述组份的两种或多种混合物。
甘油可被其它亲水软化组份所代替，如：
●丙二醇，范围为5-8克；
●聚乙二醇(PEG)，范围为5-15克；或
●上述组份的混合物。
临床试验
所得的结果揭示了下列情况。
重复阴道给药10微克17β-雌二醇达13天，16个对象中的13个临床耐受力优良，3个对象出现了副作用(头痛、呕吐和热闪现)，这与由于试验时测得的全身性通道有关。这些轻微的结果不妨碍继续试验。生物耐受性很优良。未报道有临床意义的异常。
从药动学角度来看，在整个给药阶段未观察到FSH、LH和SHBG(性激素结合球蛋白)的血液水平有明显的改变。
在13天里重复阴道给予10微克17β-雌二醇，从第7天起三种细胞类型的阴道粘膜开始增殖，它有统计学意义。在第7天和第14天之间表面阴道细胞有所述统计学意义的增殖，这在治疗开始是完全没有的。
在给药后第7天开始，所述的阴道粘膜的增殖与降低阴道pH和改进官能症状学(阴道干燥、交媾困难、瘙痒、再生的脱屑白带和排尿困难)伴随发生，这持续到给药后的第14天，一直没有明显改变。
从药动学观点来看，从第一次给予阴道凝胶起17β-雌二醇血药浓度在增加。在平衡方面，雌二醇的血药峰趋于较低和稍晚，曲线下的面积可与第一次给药后得到的面积相类比。
雌酮在基底浓度上的浓度增加比考虑第一次或最后一次给予17β-雌二醇时的浓度增加小。这表示没有17β-雌二醇的首过效应，并解释了雌二醇/雌酮的比值(1.83±0.90)可与卵泡后期绝经期前的妇女中的比值类比的现象。
应当注意的是，这些临床试验已经有了具体的结论，它是用最大预期的剂量、并使用微细化非载体化的17β-雌二醇来进行。
可这样消除一些对象出现的继发效应：降低剂量(如单位剂量为5微克，或甚至为2.5微克游离雌二醇)和/或使17β-雌二醇载体化以在一段时间里分散血药浓度，从而将它的血药浓度降低到可能诱发继发效应的剂量50pg/ml以下。

Claims (10)

1.一种局部，基本上是非全身性的，治疗阴道干燥，特别是绝经期妇女的阴道干燥的药物，其特征在于选自17β-雌二醇及其盐的天然雌激素与生物可降解的亲水的润滑性的和生物粘合的凝胶之间的协同结合，
所选择的雌激素含量相当于最多15微克，优选地低于10微克的17β-雌二醇的等同单位剂量，该药物在外阴阴道粘膜给药。
2.根据权利要求1所述的药物，其中胶粘度范围为200000-600000厘泊(g/m·s或mPa/s)。
3.根据权利要求1所述的药物，其中凝胶中的雌激素以其游离形式，优选的是微细化形式存在。
4.根据权利要求1所述的药物，其中雌激素以其载体化形式，优选的是微细化形式存在于凝胶中。
5.根据权利要求4所述的药物，其中雌激素通过在毫微颗粒类型的载体中胶囊化来载体化。
6.根据权利要求5所述的药物，其中雌激素通过在超分子生物载体类型的载体中胶囊化来载体化。
7.根据权利要求1所述的药物，其中凝胶含有亲水性生物粘合的形成凝胶组份，它选自羧乙烯基酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、黄原胶、瓜耳胶、硅酸铝及其混合物。
8.根据权利要求1所述的药物，其中凝胶含有亲水的软化剂组份，它选自甘油、丙二醇、聚乙二醇及其混合物。
9.根据权利要求1所述的药物，其中凝胶包括羧乙烯基酸、甘油、pH调节化合物、防腐剂和水性赋形剂。
10.根据权利要求9所述的药物，其中药物组成如下：
游离或载体化微细化的17β-雌二醇                 0.0625-0.375毫克
                                  相应于2.5-15微克/4克配制好的凝
                                                    胶的单位剂量
羧乙烯基酸                                                   2克
甘油                                                        10克
对-羟基苯甲酸甲酯                                        0.025克
对-羟基苯甲酸丙酯                                        0.025克
氢氧化钠                                          适量到pH4±0.5
纯水                                                 适量到100克
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