JP2009519926A - エストロゲンの非全身性膣投与による膣組織の再生 - Google Patents

Abstract

【課題】ヒト女性における膣細胞の低酸素状態に由来する膣組織の再生および膣細胞の健康のための方法および製剤を提供する。
【解決手段】膣細胞の低酸素状態を示す、慢性ホルモン療法を現在受けていないヒト女性の膣組織に、７日間に少なくとも１回、エストロゲンおよびアンドロゲンおよび／またはそれらの薬学上許容し得る塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つのホルモンを含む、非全身性の、膣細胞低酸素状態の治療量の組成物を局所的に投与することからなる。

Description

本発明は、失活した膣組織の回復に役立つ組成物に関する。特に、本発明は、膣組織の再生および膣細胞の健康のために、女性患者の膣、外陰および／または尿道の領域へのエストロゲンおよび／またはアンドロゲンの非全身性投与に関する。

膣疾患の病因としては、高血圧および糖尿病のような血管／内皮疾患、神経障害、エストロゲンおよび／またはテストステロンのレベルの減少のようなホルモン障害、化学療法および放射線療法のような医学療法を挙げることができる。例えば、糖尿病の女性における一般に報告された性的な問題は、膣の潤滑の欠如である。糖尿病の女性において膣の潤滑が減少することは、膣および膣組織細胞の構造変化の結果であり得ることが前提とされている。

膣の血管系および微小血管系は、神経ペプチドおよび他の神経伝達物質を含んでいる神経が分布し、刺激を受けた際に、膣の充血により、濾出が起こることを可能とする。そして、このプロセスは、膣の潤滑を増進させることに関与している。濾出は、上皮を通り、膣の表面に血漿が流れ出るのを可能とする。それを促す力は、興奮状態における膣の毛細血管ベッドの血流の増加である。濾出を生じさせるために、十分な数の健康な膣細胞が、生殖器（例えば、膣および陰核）の血流に関連する女性の性的興奮反応に必要である。性の刺激に対する不適切な生殖器の反応は、疾患による膣および／または陰核の充血の欠如に起因し得る。そして、そのことは、膣組織を供給する血管構造にダメージを与える。このような疾患は、例えば、糖尿病、高血圧およびアテローム性動脈硬化症、または放射能療法もしくは化学療法のような医学療法の結果である。それら全てが、膣組織細胞の健康および活性に影響を与える。

女性において、糖尿病は、膣壁の血管硬化を導く可能性がある。糖尿病を原因とする血流の減少は、平時および興奮時の両方において、膣を過度に乾かし得る。それはまた、再発性イースト菌感染症にかかるよりずっと大きいリスクを女性に生じさせ得る。

萎縮性膣炎は、組織が薄くなり、縮小し、膣壁の潤滑が減退することに起因する膣の炎症である。それは、エストロゲンの欠如ならびに膣組織への血液の供給および栄養が減少することによって発生する。そして、その２つの変化は、共に膣壁を薄くする可能性がある。女性においてエストロゲンのレベルが低いことはまた、膣細菌叢に変化を起こし得る膣の酸性度の減少を生じさせる。そのため、膣は、外傷および伝染病をいっそう発生しやすくなる。

閉経期および糖尿病の女性ならびに萎縮性膣炎の処置のための現在の医療としては、膣組織での血流を維持することにおいて重要なエストロゲン置換療法（ＥＲＴ）が挙げられる。エストロゲンはまた、閉経期を過ぎた女性における膣感染症から保護するのに適切な酸レベルを提供する。

ＥＲＴは、一部の女性にとってはリスクを与える。ホルモン置換療法（すなわち、閉経期において失われたホルモンを置換するためのエストロゲンおよび／またはプロゲスチン）が、体のほてり、寝汗および膣の乾燥を和らげ、そして女性の健康を改善するために全身に投与される場合、乳ガン、心臓発作、脳卒中および血液凝固のリスクが増加することが報告されている。組み合わされたプロゲステロンおよび／またはテストステロンの全身への投与は、座瘡および過剰な体毛を伴う男性化、頭毛脱毛、体液うっ滞、声が太くなること、陰核肥大および血中コレステロールに対する悪影響のような副作用を発生させる可能性がある。

白血病のような悪性疾患のための化学療法または放射線療法を受けている女性は、処置の結果として膣の乾燥をしばしば経験する。全身性硬化症および他の全身の自己免疫障害、エーラー・ダンロス症候群、糖尿病およびシェーグレン症候群のような多くの疾患状態は、重要な疾患関連症状として膣の水和および潤滑問題を減少させる。

膣組織細胞は、血管からの酸素の拡散が制限されるために、低酸素状態になり得る。あるいは、それらは、断続的な血流のために急性的または一時的に低酸素状態になる可能性がある。放射能療法および／または化学療法にさらされる膣組織細胞は、有害な影響を受け、そして酸素および栄養を奪われた全ての細胞のように、それらは最終的に死滅する。全ての細胞およびその血管系は相互依存するので、血管機能に対しての長期の二次的虚血が、細胞壊死をもたらす。

本発明は、女性の膣組織の全体的な健康の改善を通して、膣、陰核、そして陰唇の充血を導く膣組織−すなわち生殖器の血流の増加を再生するための手段を提供するので有益なものである。したがって、本発明は、膣組織血流、膣細胞の再生、存在している健康な膣細胞の数の増加によって決定される膣細胞の健康の改善を通して、通常の膣組織を回復または増強するための手段を提供する。

本発明は、膣細胞の低酸素状態を示し、そして慢性ホルモン療法を現在受けていないヒト女性を治療する方法を提供する。その方法は、女性患者の膣組織に、７日間に少なくとも１回、エストロゲンおよびアンドロゲンおよび／またはそれらの薬学上許容できる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つのホルモンを含有する、非全身性の、膣細胞低酸素状態の治療量の組成物を局所的に投与することからなる。

本発明の他の実施形態は、膣組織細胞の健康を害する治療または処置を受けているかまたは受けたことがあり、慢性ホルモン療法を現在受けていないヒト女性における膣組織を治療する方法である。その方法は、女性患者の膣組織に、７日間に少なくとも１回、エストロゲンおよびアンドロゲンおよび／またはそれらの薬学上許容できる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つのホルモンを含有する、非全身性の、膣細胞低酸素状態の治療量の組成物を局所的に投与することからなる。

本発明のさらに他の実施形態は、膣組織細胞の健康を害する疾患または症状の臨床的徴候を示しており、そして慢性ホルモン療法を現在受けていないヒト女性における膣組織を治療する方法である。その方法は、女性患者の膣組織に、７日間に少なくとも１回、エストロゲンおよびアンドロゲンおよび／またはそれらの薬学上許容できる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つのホルモンを含有する非全身の膣細胞低酸素状態処置量の組成物を局所的に投与することからなる。

本発明を記述し、そして特許請求することにおいて、次の用語および表現は、指定された意味を有すると理解されるべきである。

「投与」および「投与する」は、薬物が被験者に提供される手法を意味する。しかしながら、投与は、本明細書で意図されるように、当技術分野で周知の様々な経路によって達成することができる。局所塗布のような非経口法は、好ましい方法である。

「アンドロゲン性ステロイド」または「アンドロゲン」は、主にアンドロゲンレセプターと結び付くことによって、その生物学的作用または薬理学的作用を及ぼす天然または合成のステロイドを意味する。その例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：テストステロン、メチルテストステロン、アンドロステンジオン、アドレノステロン、デヒドロエピアンドロステロン、オキシメトロン、フルオキシメステロン、メタンドロステノロン、テストラクトン、プレグネノロン、１７α−メチルノルテストステロン、ノルエタンドロロン、ジヒドロテストステロン、ダナゾール、アンドロステロン、ナンドロロン、スタノゾロール、エチルエストレノール、オキサンドロロン、ボラステロン、メステロロン、プロピオン酸テストステロン、テストステロンシピオネート、フェニル酢酸テストステロン、およびエナント酸テストステロン、酢酸テストステロン、テストステロンブシクレート（ｂｕｃｉｃｌａｔｅ）、ヘプタン酸テストステロン、デカン酸テストステロン、カプリン酸テストステロン、イソカプリン酸テストステロン、ならびにそれらのエステル、誘導体、プロドラッグおよび異性体。

「萎縮」という用語は、その十分に発達した通常の大きさから細胞、組織または器官の大きさが減少することを意味する。萎縮は、細胞レベルにおけるアポトーシスに関与する組織の再吸収および破壊の一般的な生理学プロセスである。それは、通常の体発達および恒常性プロセスの一部、または疾患の結果としてであり得る。病的萎縮は、組織自身の疾患の結果である萎縮、または他の疾患に起因する栄養支援の損失を意味する。萎縮はまた、細胞の死および逆吸収、減少した細胞増殖、圧力、虚血、栄養失調、機能の減少、またはホルモン変化からの臓器または組織の大きさにおける消耗または減少と定義することができる。

本明細書で使われる「化学療法」という用語は、悪性の細胞および組織に対して選択的に破壊的な特定の化学試薬または薬物を使うガンの処置である。化学療法は、一般に選択的に有毒な物質、すなわち悪性の組織を破壊または抑制することができる物質を使う。化学療法物質は、種々の組織における生化学的反応に影響を様々に与える（例えば、健康細胞、およびガンと関連付けられる細胞を含む急速に増殖する細胞にいっそう有毒なアンチメタボライト）。

本明細書で定義される「臨床」という用語は、その患者の臨床診断の決定のための、患者の直接観察、または患者の疾患および患者の観察された症状の過程を意味する。

「同時投与」および類似の用語は、同時または連続的のいずれかで、１人の個人に多数の物質を投与することを意味する。したがって、エストロゲンおよびアンドロゲンに関しては、この用語は、女性が非経口エストロゲンおよび非経口アンドロゲンを受けている任意の状況を含む。

本明細書で使われる「失活組織」および「失活細胞」は、それらの活性を失ったか、減少するか、または破壊された膣組織または細胞を表す。酸素および栄養の欠如のために活性を失った組織はまた、特有の灰色の外観を示す壊死組織または死滅組織と呼ぶことができる。失活または壊死した細胞または組織の原因は、傷害、不健康、疾患、特に体の局所領域での疾患、化学療法および放射線療法によるものである。

本明細書で使われる「疾患」という用語は、体または心の異常な状態を起こし得る実際の身体的、病理学的プロセスである。生体の部分、器官またはシステムの病状は、様々な原因（例えば、感染、遺伝子欠陥、または環境ストレスが挙げられるが、これらに限定されない。）から結果として生じ、そして徴候または同一グループの症状によって特徴付けられる。疾患は、全体として、またはその部分のいずれについての体の正常状態または機能を害し得る。

「有効量」という用語は、本明細書を通して、徴候（ｓｙｍｐｔｏｍｏｌｏｇｙ）、疾患または症状の好ましい変化を作り出すために使われ得る本発明の化合物の濃度または量を記述するのに使われる。その変化は、処置される疾患状態または症状に依存する徴候または疾患状態の影響の減少またはその逆であるかにかかわらない。本発明での好ましい態様において、有効量は、膣組織低酸素状態と結び付けられる病理および徴候を処置するために使われる量である。本発明の１つ以上の徴候を処置するための有効量は、活性化合物が患者に投与される非全身法を含む。

「エストロゲン」および「エストロゲン性ホルモン」は、主にエストロゲンレセプターに結び付くことによって、その生物学的作用または薬理学的作用を及ぼす天然または合成の任意の物質を意味する。その例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１７−β−エストラジオール、１７−α−エストラジオール、エストリオ−ル、エストロンおよびフィトエストロゲン。これらのエストロゲンは、例えば、抱合型ウマエストロゲン、エステル化エストロゲン、エチニルエストラジオールなどを形成するように誘導体化または修飾することができる。エステル化エストロゲンの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エストラジオール−３，１７−ジアセテート、エストラジオール−３−アセテート、エストラジオール−１７−アセテート、エストラジオール−３，１７−ジバレレート、エストラジオール−３−バレレート、エストラジオール−１７−バレレート。エストロゲンはまた、塩（例えば、ナトリウムエストロゲン硫酸塩）、異性体、またはプロドラッグとして存在することができる。

植物由来エストロゲンであるフィトエストロゲンもまた含まれる。イソフラボンは、フィトエストロゲンの１つの主要な形態であって、そしてジエチルスチルベステロールおよびヘキセストロールのような有効合成エストロゲンの構造に似た共通のジフェノール構造を有する。ヒトにおいて見いだされた主要なイソフラボンとしては、ゲニステイン、ジアドゼイン（ｄｉａｄｚｅｉｎ）およびエコールが挙げられるが、これらに限定されない。

「剤形」、「製剤」および「組成物」という用語は、本明細書で相互交換可能なものとして使われる。「薬剤」および「薬物」という用語もまた、薬学的に有効な成分または組成物を示すために相互交換可能で使われる。これらの技術用語は、薬学および医学の当技術分野で周知である。

本明細書で定義される「健康」という用語は、日々の活動をうまく対処する能力として、身体および精神の健康であって、疾患および不健康でないまたは機能上で健康な状態である。生体においては、健康は、（成長を可能にする）平衡にあるエネルギーおよび物質のインプットおよびアウトプットとの均衡状態である恒常性の一形態である。

本明細書で使われる「低酸素状態（ｈｙｐｏｘｉａ）」という用語は、体組織に届く酸素量の欠乏または組織もしくは血液における不十分なレベルの酸素の状態を表す。毛細血管から組織への部分的な圧力勾配が減少するので、細胞糸粒体への酸素の送達が遅くなる場合に、細胞レベルにおける低酸素状態が進行する。酸素の送達が減少するにつれて、好気代謝が止まり、そして解糖の非効率な嫌気性経路が細胞エネルギーの生産に起因するようになる。最終的な結果は、細胞死に導くナトリウム、カルシウムおよび水素イオンの細胞濃度の増加である。

本明細書で使われる「不健康」という用語は、生体の一部または全てに影響を与えている通常の生理機能の損傷である。不健康は、疾患の同義語であり得、あるいは、それは、優れない健康状態を有するというヒトの認識であり得る。不健康および疾患は、必ずしも同じではない。

「改善された膣細胞の健康」は、膣組織のエストロゲンまたはアンドロゲンのステロイド欠損と関連付けられる病状の発生率を減少、改善または防止することを意味する。このような病状の例としては、以下が挙げられるが、これらに制限されない：膣壁の薄化；膣細胞の数の減少；膣組織への血流の減少、例えば、一般化された膣細胞の低酸素状態および／または虚血。それらは、不健康、疾患および／または化学療法もしくは放射線治療のような医学的治療の結果であり得るが、そうでない場合もある。

生理学的評価は、膣細胞へのアンドロゲンおよびエストロゲンの送達の場合における所望の効果の達成を測定するために使用することができる。そのことは、当技術分野で周知である。このような評価は、医師または他の資格を持った医療関係者によって行なうことができ、そして健康診断、血液検査、組織サンプルおよび組織学的試験を例として挙げることができる。

「局所投与」は、苦痛、障害または合併症の部位またはその近傍における非全身経路による投与を意味する。

「閉経期」という用語は、本明細書を通じて、月経が自然に終わった後の約４５歳と５０歳の間の女性の人生における期間を記述するために使われる。本発明に特に適切である閉経期と関連付けられる徴候としては、骨粗鬆症と関連する骨損失、および最も重要なものとしては膣の性交疼痛が挙げられる。

「非全身性」という用語は、投与されている化合物があまり血流に入らないような局所投与を意味する。

本明細書で使われる「放射線療法」または「ラジオセラピー」は、ガン細胞に損傷を与え、そしてそれらが成長および分裂するのを阻止するために使われる高エネルギー光線である。放射線療法は、放射線が当てられた体の部位およびその周辺の組織および臓器の炎症を起こす可能性がある。このことは、処置を受ける個人の一般的なヒースおよび活力に影響を与える臓器および循環血球にダメージを与える。

「全身性」投与は、顕著な血中レベルをもたらす、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内による化合物の投与を意味する。

「テストステロン」は、ＩＵＰＡＣ名（１７β）−１７−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン［（１７β）−１７−Ｈｙｄｒｏｘｙａｎｄｒｏｓｔ−４−ｅｎ−３−ｏｎｅ］およびΔ４−アンドロステン−１７β−オール−３−オン［Δ４−ａｎｄｒｏｓｔｅｎ−１７β−ｏｌ−３−ｏｎｅ］を有している化合物ならびにそれらの異性体を意味する。テストステロンは、メルクインデックス、エントリーＮｏ．９３２２、１５６９頁、第１２版、（１９９６）において掲載されている。

「治療効果」は、ある程度達成される所望の結果を意味する。本特許出願のエストロゲンおよびアンドロゲンの補給という状況において、所望の結果は、「膣組織の再生」または「膣組織の回復」として示される。１つの態様において、治療効果は、選択された程度に所望の結果を達成することができる非全身性「有効量」の物質を送達することによって、達成することができる。治療効果の成果は、当技術分野で公知の評価を使用して医者または他の資格を持った医療関係者によって測定することができるが、処置に対する個体差および反応が、治療効果の成果を主観的な決定にする可能性があることは認識されている。

本明細書で定義される「療法」という用語は、身体または精神にかかわらず、不健康または傷害を治癒または軽減するように意図される治療または処置をもたらす治療法の組織的な適用である。療法または処置の例は、薬物および／または化学療法、放射線療法、免疫抑制療法などである。

本明細書で定義される「局所投与」は、非全身性投与を意味する。例としては、表皮に本発明の化合物を外部から塗布すること、ならびに女性の膣および膣領域（例えば、大陰唇、小陰唇、陰核などのような個別の解剖学的部分）の中および周辺にこのような化合物を滴下することが挙げられ、この場合、化合物は、血流にあまり流入しない。本明細書で意図されるように、局所投与は好ましい方法である。

「膣の性交疼痛」という用語は、本明細書を通じて、性交の間に膣の萎縮、乾燥状態および痛みが生じる閉経期の徴候または症状を記述するために使われる。

「膣への塗布」は、膣の皮膚表面への組成物の直接投与を意味し、そこから有効量の薬物が放出される。局所製剤の例としては、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、膣リングおよびペーストが挙げられるが、これらに限定されない。

膣への投与は、膣の皮膚表面への局所調剤の塗布、ペーストの塗布、回転、貼付、注入、押圧、塗りこみなどによって達成され得る。これらの方法および更なる方法は、当技術分野で周知である。

「女性」は、多少なりともアンドロゲンまたはエストロゲンの投与から利益を得るヒトの女性を意味する。１つの態様において、女性は、年齢、卵巣摘出、または卵巣欠損に起因する閉経期の前、近傍または後であり得る。さらに他の態様においては、女性は、エストロゲンおよび／またはアンドロゲン性ホルモンの局所非全身投与から利益を得ることができる膣細胞の欠如およびアンバランスを示し得る。

濃度、量、溶解度および他の数値データは、範囲形式で本明細書において提示することができる。このような範囲形式は、単に便宜および簡潔のために使われ、そして明示的に範囲の限度として列挙された数値を含むだけでなく、各数値および部分範囲（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）が明示的に列挙されるかのように、その範囲内に包含される個々の数値または部分範囲の全てもまた含むと柔軟に解釈されるべきであることは理解されるべきである。

本発明は、膣細胞の低酸素状態を示し、そして慢性ホルモン療法を現在受けていないヒト女性を治療する方法を提供する。その方法は、女性患者の膣組織に、７日間に少なくとも１回、エストロゲンおよびアンドロゲンおよび／またはそれらの薬学上許容できる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つのホルモンを含む、非全身性の、膣細胞低酸素状態の治療量の組成物を局所的に投与することからなる。

本発明は、化学療法および／または放射線療法を受けているもしくは受けたことがあり、または糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化症のような、および膣組織細胞の健康を害する症状のような疾患または不健康を示しており、そして慢性ホルモン療法を現在受けていないヒト女性における膣組織を治療する方法をさらに提供する。その方法は、女性患者の膣組織に、７日間に少なくとも１回、エストロゲンおよびアンドロゲンおよびそれらの薬学上許容できる塩、エステルおよびプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つのホルモンを含む、非全身性の、膣細胞低酸素状態の治療量の組成物を局所的に投与することからなる。膣組織を処置または再生するための方法は、血液および栄養の流れを膣組織細胞に増加させることにより、上記で論じられた不健康、疾患および／または療法によって起こされる膣細胞の低酸素状態および／または萎縮の徴候を軽減する。

本明細書で記述された方法は、膣細胞低酸素状態に起因するこのような処置を必要としている女性患者に有用である。ここで、その女性患者は、閉経期の前、近傍、または後の患者である。

本発明の製剤は、エストロゲンおよびアンドロゲンまたはそれらの薬学上許容できる塩、エステルおよびプロドラッグからなる群から選択されるメンバーの少なくとも１つを含む。「薬学上許容できる塩、エステル、または包接体」は、ベース化合物の生物学的な効果および特性を保持し、そして生物学的にまたはその他においても望ましい薬学上許容できる塩、エステルおよび包接体を意味する。

活性物質の塩、エステルおよび包接体は、合成有機化学の当業者に公知の標準的な手順を使って調製することができ、そして、例えば、［非特許文献１］によって記述される。例えば、酸付加塩は、適切な酸反応を伴う従来の手段を使って、遊離塩基（一般的に、その薬物の中性形態が中性のＮＨ_２基を有する。）から調製される。
Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ Ｅｄ．（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）

エストロゲンは、前述のいずれかのものの薬学上許容できる塩およびエステルならびにその混合物からなる群から一般に選択される。特に、このようなステロイドとしては、エストロゲンファミリーにおけるエストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールジピオネート、エストラジオールジプロピオネート、エストリオ−ル、エストロン、安息香酸エストロン、エチニルエストラジオールおよびメストラノール、ならびにアセトキシプログネロン、エチステロン、酢酸フルオロジェストンが挙げられる。さらに、外陰部投与に適合する製剤に関しては、テストステロン、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン（「ＤＨＥＡ」）およびＤＨＥＡ硫酸塩などのようなテストステロンアナログのようなアンドロゲン性作用物質を含むことが望ましい。

本発明の方法において使われる製剤はまた、エストロゲンおよびアンドロゲン以外の１つ以上の薬学上の活性物質な剤を含むことができる。例えば、製剤は、血管拡張剤を含むことができる。適切な血管拡張剤としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：例えば、天然プロスタグランジンまたは天然プロスタグランジンの加水分解性低級アルキルエステル、およびニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート（ｄｉａｚｅｎｉｕｍ ｄｉｏｌａｔｅｓ）、モルシドミン、リンシドミン塩酸塩、Ｓ−ニトロソチオールのような他の血管拡張剤、上記のもののいずれかの有機硝酸塩、薬学上許容できる塩、エステル、アナログ、誘導体、プロドラッグおよび包接体、ならびにそれらの組み合わせ。

本発明の方法において使われる製剤はまた、１つ以上の潤滑剤を含むことができる。適切な潤滑剤としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：プルラン、アンモニウムポリ（メタ）アクリレート、アラビアゴム、デキストラン、タマリンドゴム、ファーセレラン、ナトリウムデンプン−グリコール酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドンなど、およびそれらの組み合わせ。

本明細書で使われる製剤は、製剤の特定のタイプ、すなわち、ゲル、軟膏、座薬などに適した薬学上許容できる１つ以上の担体（「賦形剤」または「ビヒクル」とも呼ばれる。）を一般的に含んでいる。エストロゲン、アンドロゲン、血管拡張剤または製剤の他の成分に悪影響を与えない天然もしくは合成由来の材料で構成されている。本明細書で使用するのに適切な担体としては、以下が挙げられる：水、シリコン、ワックス、石油ゼリー、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソーム、マンニトールおよび乳糖のような糖類、使われる製剤の特定のタイプに再び依存した種々の他の材料。

本明細書で使われる組成物は、軟膏、クリーム、乳濁液、ローション、ゲル、固体、スプレー、溶液、懸濁液、フォームまたはリポソームの組成物の形状であり得る；このような製剤は、陰核、外陰部または膣への送達のために使うことができる。あるいは、組成物は、膣リング、タンポン、座薬、スポンジ、ピロー、パフ、または浸透圧性ポンプシステムの内部に含ませることができる；これらのプラットホームは、膣への送達にのみ役立つ。種々の服用形式を調製するための方法は、当業者に公知であり、明白であるであろう；例えば、［非特許文献２］を参照のこと。
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）

軟膏は、一般的にワセリンまたは他の石油誘導体を基とする半固体調製物である。当業者によって十分理解されているように、使われる特定の軟膏基剤は、最適の薬物送達を提供するものである。他の担体またはビヒクルと同じように、軟膏基剤は、不活性で、安定していて、非刺激性であり、そして非過敏性であるべきである。［非特許文献３］で説明されるように、軟膏基剤は、４つのクラスにまとめることができる：油性基剤；乳剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉａｂｌｅ）基剤；乳濁液基剤；および水溶性基剤。油性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られた油脂、および石油から得られた半固体炭化水素が挙げられる。吸収性軟膏基剤としても知られている乳剤軟膏基剤は、塊（ｗｅｌｔｅｒ）をほとんどまたは全く含んでおらず、例えば、ヒドロキシステアリン硫酸塩、無水ラノリンおよび親水性ワセリンが例として挙げられる。乳濁液軟膏基剤は、「油中水」（Ｗ／Ｏ）乳濁液または「水中油」（Ｏ／Ｗ）乳濁液であり、そして例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリンおよびステアリン酸が例として挙げられる。好ましい水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される；さらなる情報のために、参考となることは、［非特許文献３］で再び手に入れることができる。
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）１３９９〜１４０４頁

ローションは、摩擦なしで塗布することができる調製物であり、そして一般的に、活性成分を含む固体粒子が水またはアルコール基剤に存在している液体調製物または半液体調製物である。ローションは、通常固体の懸濁液であり、そして好ましくは、本目的のために水中油型の液体油性乳濁液を含んでいる。ローション中の不溶性物質は、細かく粉砕されていることが一般に必要である。ローションは、良い分散を生産する懸濁剤、ならびに皮膚との接触において活性成分を局在化するのに役立つ化合物、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを一般に含む。

乳濁液製剤は、一般に分散相（例えば、薬学的活性成分）、分散媒および乳化剤から形成される。所望であれば、乳濁液安定剤が、同様に製剤に含めることができる。多くの薬学上有用な乳濁液は、「水中油」（ｏ／ｗ）製剤、「油中水」（ｗ／ｏ）製剤およびｗ／ｏ／ｗまたはｏ／ｗ／ｏ製剤のような複合乳濁液を含めて、当技術分野で公知である。このような製剤での使用に適した乳化剤としては、ＴＷＥＥＮ６０（登録商標）、Ｓｐａｎ８０（登録商標）、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

薬剤クリームは、当技術分野で知られるように、粘性液体もしくは半固体乳濁液、「水中油」または「油中水」のいずれかである。クリーム基剤は、水洗可能で、そして油相、乳化剤および水相を含んでいる。しばしば「内部」相とも呼ばれる油相は、一般にワセリンおよびセチルアルコールもしくはステアリルアルコールのような脂肪アルコールから構成されている；水相は、必ずしも必要ではないが、通常体積において油相より過剰にあり、そして一般に湿潤剤を含んでいる。クリーム製剤中での乳化剤は、一般に非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性の界面活性剤である。

一般的なゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマーのようなゲル化剤を溶液に添加することによって処方される。ゲル化剤の好ましい濃度は、全体の組成物の０．１〜４重量％の範囲である。

本明細書で使われる組成物は、さらに１つ以上の成分を含むことができる。例えば、１つ以上の増粘剤、医薬もしくは薬品、生体接着性ポリマー、不活性担体、脂質吸収剤、粘性安定剤、キレート化剤、緩衝剤、衰退防止（ａｎｔｉ−ｆａｄｉｎｇ）剤、安定剤、吸湿剤、芳香剤、着色剤、フィルム形成材料および再脂肪化（ｒｅｆａｔｔｉｎｇ）剤などである。当業者は、最終的な局所製剤において望まれる物理的および化学的な特性に基づいて、このような追加の賦形剤を容易に選択することが可能である。当然、一つの賦形剤は、多数の機能および特性を有することができる。

増粘剤は、粘性を増加させ、そして生体接着特性を向上させるために使われる。本発明の組成物に存在する場合、増粘剤の量は、好ましくは組成物全体重量の約１〜１０重量％、より好ましくは約２重量％〜約５重量％である。

組織浸透促進剤の使用は、本明細書で意図され、そしてそれらの使用は、患者の血流中ではなく、膣組織の中への活性成分の浸透性を向上させるために使用される。使用された浸透促進剤は、露出した組織への局所投与に対して安全であるとして当技術分野で認められたものであり、例えば、アミド（例えば、ピロリドン）；ポリオールエーテル（例えば、グリコールエーテル）；ポリオール（例えば、グリコールおよびその誘導体）のような１つ以上の不揮発性有機溶媒である。

本発明の一実施形態において、女性の膣組織に投与されるホルモンの量は、膣細胞の増加数（例えば、膣壁の肥厚）、膣組織の血流増加、ならびに不健康、疾患および／または医療処置の結果であり得る膣細胞の低酸素状態および虚血の一般的な改善によって示されるような膣細胞の健康を改善するために少なくとも必要な最少値である。それ自体、上記の膣細胞の健康効果は、膣組織の再生を提供する所望の結果または治療効果である。

本発明の他の実施形態においては、女性患者における膣細胞の低酸素状態を処置する方法が提供される。ここで、処置過程の間の膣組織の状態の評価は、処置の継続が必要かどうか決定するようになされる。

本発明のさらに他の実施形態においては、有効量のホルモンが、膣細胞の増加数、膣組織への血流増加、および膣細胞の低酸素状態および虚血の一般的な改善によって示されるような膣細胞の健康を向上させるために１週間に少なくとも１回は患者の膣組織に投与されるべきである。本発明のさらなる他の実施形態においては、膣細胞の増加数、膣組織への血流増加、および膣細胞の低酸素状態および虚血の一般的な改善によって示されるような有効量の活性成分が、膣細胞の健康を向上させるために１週間に少なくとも２回は患者の膣組織に投与されるべきである。

膣細胞の増加数、膣組織への血流増加、および膣細胞の低酸素状態および虚血の一般的な改善によって示されるような膣細胞の健康の向上を促進させるための本発明の方法は、エストロゲン、アンドロゲンおよび薬学上許容できる塩、エステルまたはプロドラッグの群から選択される非全身量の少なくとも１つのホルモンによって達成される。ここで、当該ホルモンは、相当量において患者の血流に入らない。

本発明のさらに他の実施形態においては、薬学上許容できるビヒクルと組み合わされて、選択されたエストロゲン剤および／またはアンドロゲン剤を含んでいる製剤を投与することにより、膣細胞の健康を促進する方法。

本発明の実施形態において、膣組織を処置する方法は、膣組織細胞の健康を害する療法または処置を受けているまたは受けたことがあり、そして慢性ホルモン療法を現在受けていないヒト女性に提供される。この方法は、エストロゲンおよびアンドロゲンおよび／またはそれらの薬学上許容できる塩、エステルもしくはプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つのホルモンを含む非全身有効用量の製剤を女性患者の膣組織に、７日間に少なくとも１回、直接投与することを含む。膣組織を処置するこの方法は、血液および栄養の流れを膣組織細胞に増加させることによって、化学療法または放射線療法から引き起こされた膣細胞の低酸素状態および／または萎縮の徴候を軽減する。

本発明の他の実施形態においては、膣組織細胞の健康を害する疾患または症状の臨床的徴候を示し、そして慢性ホルモン療法を受けていないヒト女性における膣組織を処置することについての方法が提供される。この方法は、エストロゲンおよびアンドロゲンまたはそれらの薬学上許容できる塩、エステルもしくはプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含有する非全身有効用量の製剤を女性患者の膣組織に、７日間に少なくとも１回、直接投与することを含む。膣組織を処置するこの方法は、血液および栄養の流れを膣組織細胞に増加させることによって、糖尿病または膣組織細胞に悪影響を与える疾患および症状から引き起こされた膣細胞の低酸素状態および／または萎縮の徴候を軽減する。

本明細書で意図される膣組織処置する方法は、投与の時点での自然レベルを超えるのに十分なレベルにあるエストロゲンおよびそのアナログを投与することを必要とする。例えば、約０．０１マイクログラム〜約１００マイクログラムのエチニルエストラジオールに相当するエストロゲン活性を有する量のエストロゲンが、膣組織に直接塗布される。本発明の一実施形態においては、約５マイクログラム〜約５０マイクログラムのエチニルエストラジオールに相当するエストロゲン活性を有しているエストロゲンが、膣組織に直接塗布される。本発明の他の実施形態においては、約１０マイクログラム〜約３５マイクログラムのエチニルエストラジオールに相当するエストロゲン活性を有しているエストロゲンが、１週間少なくとも１回、膣組織に直接塗布される。本発明のさらに他の実施形態においては、約０．１マイクログラム〜約３５マイクログラムのエチニルエストラジオールに相当するエストロゲン活性を有しているエストロゲンが、１週間に２度、膣組織に直接塗布される。

本明細書で意図される膣組織処置する方法は、約０．００１ミリグラム〜約３．００ミリグラムのメチルテストステロンに相当するアンドロゲン活性を有する量のアンドロゲンおよびそのアナログを投与することを必要とする。本発明の一実施形態においては、約０．０１ミリグラム〜約２．０ミリグラムのメチルテストステロンに相当するアンドロゲン活性を有しているアンドロゲンが、膣組織に直接塗布される。本発明の他の実施形態においては、約０．１ミリグラム〜約１．５ミリグラムに相当するアンドロゲン活性を有しているアンドロゲンが、１週間少なくとも１回、膣組織に直接塗布される。本発明のさらに他の実施形態においては、約０．１ミリグラム〜約１．５ミリグラムに相当するアンドロゲン活性を有しているアンドロゲンが、１週間に２度、膣組織に直接塗布される。

本発明の他の実施形態においては、製剤は、膣組織の再生を促進するために有効量の血管拡張剤をさらに含む。

本明細書で意図される１つ以上の血管拡張神経剤の使用は、少なくとも膣組織の低酸素状態を処置するために必要な最小限である用量で投与される。

本発明のさらに他の実施形態においては、特許請求される方法は、水溶性の潤滑油の使用をさらに含み、そして上記方法と併用されて有用な製剤が提供される。

本発明は、その好ましい特定の実施形態と関連して記述されているが、上記の記述ならびに以下の実施例は、例示することを意図しており、そして本発明の範囲を限定するものではないことは理解されるはずである。本発明の範囲内にある他の態様、利点および変形例は、本発明に関わる当業者には明白であろう。

実験：局所エストロゲンおよび／またはアンドロゲンのクリーム、座薬、軟膏およびゲルの製剤が調製される。

膣用クリーム：
１つの塗布ユニットは、１ｇのクリームに等しい。塗布ユニットは、５ｍｃｇのエテニルエストラジオールおよび０．５ｍｇのメチルテストステロンを含む。
１グラムのクリームは、次の組成を有する：
エチニルエストラジオール ５ｍｃｇ
メチルテストステロン ０．５ｍｇ
モノステアリン酸ソルビタン ４５．０ｍｇ
ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ６０） １５．０ｍｇ
パルミチン酸セチル（ＣｕｔｉｎａＣＰ−Ａ） ３０．０ｍｇ
粘性パラフィン １３０．４６ｍｇ
セリルステアリルアルコール １００．０ｍｇ
ヒアルロン酸 ５０．０ｍｇ
精製水 ６３０．０ｍｇ。

座薬：
融合成型または溶融成型により調製され、１つの座薬ユニットは、１５ｍｃｇのエテニルエストラジオールおよび１．０ｍｇのメチルテストステロンを含む。
１つの座薬につき、次の組成を有する：
エチニルエストラジオール １５ｍｃｇ
メチルテストステロン １．０ｍｇ
ポリエチレングリコール１０００ １．７００ｇ
ポリエチレングリコール４０００ ０．０７０ｇ

膣用軟膏：
１つの塗布ユニットは、１グラムの軟膏に等しい。塗布ユニットは、２５ｍｃｇのエテニルエストラジオールおよび０．５ｍｇのメチルテストステロンを含む。
１ｇの軟膏は、次の組成を有する：
エチニルエストラジオール ２５．００ｍｃｇ
メチルテストステロン １．００ｍｇ
Ｎ−メチルピロリドン（Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ） ５０．００ｍｇ
白蝋（白蜜蝋） ６７．５０ｍｇ
鉱油（液体パラフィン） １４４．００ｍｇ
パラフィン（硬性パラフィン） ３０．００ｍｇ
ワセリン、白 ７０７．００ｍｇ。

膣用ゲル：
１つの塗布ユニットは、１グラムのゲルに等しい。塗布ユニットは、２５ｍｃｇのエテニルエストラジオールおよび０．５ｍｇのメチルテストステロンを含む。
エチニルエストラジオール ２５ｍｃｇ
メチルテストステロン ０．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ） ０．５ｇ
Ｃａｒｂｏｐｏｌ ＲＴＭ９３４ ０．２５ｇ
Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ７５ ０．２ｇ
精製水 ３０ｍｌ

明らかに、本発明の他の変形例および変形は、上記の教示に照らせば可能である。したがって、変化は、本発明の全体の意図される範囲内で実行される上記の特定の実施形態においてなされることは理解されるべきである。

Claims (68)

1. 膣細胞の低酸素状態を示す、慢性ホルモン療法を現在受けていないヒト女性を治療する方法であって、該女性患者の膣組織に、７日間に少なくとも１回、エストロゲンおよびアンドロゲンおよび／またはそれらの薬学上許容し得る塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つのホルモンを含む、非全身性の、膣細胞低酸素状態の治療量の組成物を局所的に投与することを特徴とする方法。
2. 前記エストロゲンが１７β−エストラジオール、エストロン、エストリオ−ル、エチニルエストラジオール、エストロピペート、エキリン、Δ８，９−デヒドロエストロン、１７α−エストラジオール、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリン、１７β−エストラジオール、エキレニン、１７α−ジヒドロエキリン、および１７β−ジヒドロエキレニン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される請求項１記載の方法。
3. 前記エストロゲンが１７β−エストラジオール、エストロン、エストリオ−ル、エチニルエストラジオール、ならびにそれらの薬学上許容し得る塩、エステルおよびプロドラッグからなる群から選択される請求項２記載の方法。
4. 前記アンドロゲンがテストステロン、ジヒドロ−テストステロン（ＤＨＴ）、メチルテストステロン、デヒドロエピアンドロステンジオン（ＤＨＥＡ）、ならびにそれらの薬学上許容し得る塩、エステルおよびプロドラッグからなる群から選択される請求項１記載の方法。
5. 有効量の血管拡張剤をさらに含む請求項１記載の方法。
6. 前記血管拡張剤がプロスタグランジン、天然プロスタグランジンの加水分解性低級アルキルエステル、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート（ｄｉａｚｅｎｉｕｍ ｄｉｏｌａｔｅｓ）、モルシドミン、リンシドミンクロルハイドレート、Ｓ−ニトロソチオール、有機ニトレート、それらの薬学上許容し得る塩、エステル、アナログ、誘導体およびプロドラッグ、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される請求項５記載の方法。
7. 前記組成物が軟膏、クリーム、ゲル、ローション、溶液、ペースト、生体接着物質（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、座薬またはそれらの組合せからなる群から選択される薬学上許容し得る剤形をさらに含む請求項１記載の方法。
8. 治療のさらなる方針を決定するために、前記治療の経過を通して膣組織の状態を評価することをさらに含む請求項１記載の方法。
9. 前記剤形が水溶性潤滑剤をさらに含む請求項７記載の方法。
10. 前記剤形が組織浸透促進剤をさらに含む請求項７記載の方法。
11. 前記組織浸透促進剤がアミド、ポリエーテル、ポリオールおよびそれらの混合物からなる群から選択される非揮発性有機溶媒である請求項１０記載の方法。
12. 前記組織浸透促進剤がピロリドン、グリコールエーテル、グリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１１記載の方法。
13. 前記エストロゲンが０．０１マイクログラム〜１００マイクログラムのエチニルエストラジオールに相当するエストロゲン活性を有する投与量で投与される請求項１記載の方法。
14. 前記エストロゲンが５マイクログラム〜５０マイクログラムのエチニルエストラジオールに相当するエストロゲン活性を有する投与量で投与される請求項１３記載の方法。
15. 前記エストロゲンが１０マイクログラム〜３５マイクログラムのエチニルエストラジオールに相当するエストロゲン活性を有する投与量で投与される請求項１４記載の方法。
16. 前記アンドロゲンが０．００１ミリグラム〜３．００ミリグラムのメチルテストステロンに相当するアンドロゲン活性を有する投与量で投与される請求項１記載の方法。
17. 前記アンドロゲンが０．０１ミリグラム〜２．００ミリグラムのメチルテストステロンに相当するアンドロゲン活性を有する投与量で投与される請求項１６記載の方法。
18. 前記アンドロゲンが０．１ミリグラム〜１．５０ミリグラムのメチルテストステロンに相当するアンドロゲン活性を有する投与量で投与される請求項１７記載の方法。
19. ７日間に少なくとも２回、女性患者の膣組織に直接投与することを含む請求項１に記載の方法。
20. 毎日、女性患者の膣組織に直接投与することを含む請求項１９記載の方法。
21. 前記水溶性潤滑剤がプルラン、アンモニウムポリ（メタ）アクリレート、アラビアゴム、デキストラン、タマリンドゴム、フルセレラン、ナトリウムデンプン−グリコール酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ヒアルロン酸、およびポリビニルピロリドン、ならびにそれらの混合物から選択される請求項９記載の方法。
22. 膣組織細胞の健康を害する療法または治療を受けているかまたは受けたことがあり、そして慢性ホルモン療法を現在受けていないヒト女性の膣組織を治療する方法であって、該女性患者の膣組織に、７日間に少なくとも１回、エストロゲンおよびアンドロゲンおよび／またはそれらの薬学上許容し得る塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つのホルモンを含む、非全身性の、膣細胞低酸素状態の治療量の組成物を局所的に投与することを特徴とする方法。
23. 前記エストロゲンが１７β−エストラジオール、エストロン、エストリオ−ル、エチニルエストラジオール、エストロピペート、エキリン、Δ８，９−デヒドロエストロン、１７α−エストラジオール、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリン、１７β−エストラジオール、エキレニン、１７α−ジヒドロエキリン、および１７β−ジヒドロエキレニン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される請求項２２に記載の方法。
24. 前記エストロゲンが１７β−エストラジオール、エストロン、エストリオ−ル、エチニルエストラジオール、ならびにそれらの薬学上許容し得る塩、エステルおよびプロドラッグからなる群から選択される請求項２３記載の方法。
25. 前記アンドロゲンがテストステロン、ジヒドロ−テストステロン（ＤＨＴ）、メチルテストステロン、デヒドロエピアンドロステンジオン（ＤＨＥＡ）、ならびにそれらの薬学上許容し得る塩、エステルおよびプロドラッグからなる群から選択される請求項２２記載の方法。
26. 前記製剤が有効量の血管拡張剤をさらに含む請求項２２記載の方法。
27. 前記血管拡張剤がプロスタグランジン、天然プロスタグランジンの加水分解性低級アルキルエステル、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、モルシドミン、リンシドミンクロルハイドレート、Ｓ−ニトロソチオール、有機ニトレート、それらの薬学上許容し得る塩、エステル、アナログ、誘導体およびプロドラッグ、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される請求項２６記載の方法。
28. 前記組成物が軟膏、クリーム、ゲル、ローション、溶液、ペースト、生体接着物質、座薬またはそれらの組合せからなる群から選択される薬学上許容し得る剤形をさらに含む請求項２２記載の方法。
29. 治療のさらなる方針を決定するために、前記治療の経過を通して膣組織の状態を評価することをさらに含む請求項２２記載の方法。
30. 前記製剤が水溶性潤滑剤をさらに含む請求項２８記載の方法。
31. 前記水溶性潤滑剤がプルラン、アンモニウムポリ（メタ）アクリレート、アラビアゴム、デキストラン、タマリンドゴム、ファーセレラン、ナトリウムデンプン−グリコール酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、およびそれらの混合物から選択される請求項３０記載の方法。
32. 前記剤形が組織浸透促進剤をさらに含む請求項２８記載の方法。
33. 前記組織浸透促進剤がアミド、ポリエーテル、ポリオールおよびそれらの混合物からなる群から選択される非揮発性有機溶媒である請求項３２に記載の方法。
34. 前記組織浸透促進剤がピロリドン、グリコールエーテル、グリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項３３記載の方法。
35. 前記エストロゲンが０．０１マイクログラム〜１００マイクログラムのエチニルエストラジオールに相当するエストロゲン活性を有する投与量で投与される請求項２２記載の方法。
36. 前記エストロゲンが５マイクログラム〜５０マイクログラムのエチニルエストラジオールに相当するエストロゲン活性を有する投与量で投与される請求項３５記載の方法。
37. 前記エストロゲンが１０マイクログラム〜３５マイクログラムのエチニルエストラジオールに相当するエストロゲン活性を有する投与量で投与される請求項３６記載の方法。
38. 前記アンドロゲンが０．００１ミリグラム〜３．００ミリグラムのメチルテストステロンに相当するアンドロゲン活性を有する投与量で投与される請求項２２記載の方法。
39. 前記アンドロゲンが０．０１ミリグラム〜２．００ミリグラムのメチルテストステロンに相当するアンドロゲン活性を有する投与量で投与される請求項３８記載の方法。
40. 前記アンドロゲンが０．１ミリグラム〜１．５０ミリグラムのメチルテストステロンに相当するアンドロゲン活性を有する投与量で投与される請求項３９記載の方法。
41. ７日間に少なくとも２回、女性患者の膣組織に直接投与することを含む請求項２２記載の方法。
42. 毎日、女性患者の膣組織に直接投与することを含む請求項４１に記載の方法。
43. 前記療法または治療が化学療法である請求項２２記載の方法。
44. 前記療法または治療が放射線療法である請求項２２記載の方法。
45. 膣組織細胞の健康を害する疾患または症状の臨床的徴候を示し、そして慢性ホルモン療法を現在受けていないヒト女性の膣組織を治療する方法であって、該女性患者の膣組織に、７日間に少なくとも１回、エストロゲンおよびアンドロゲンおよび／またはそれらの薬学上許容し得る塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つのホルモンを含む、非全身性の、膣細胞低酸素状態の治療量の組成物を局所的に投与することを特徴とする方法。
46. 前記エストロゲンが１７β−エストラジオール、エストロン、エストリオ−ル、エチニルエストラジオール、エストロピペート、エキリン、Δ８，９−デヒドロエストロン、１７α−エストラジオール、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリン、１７β−エストラジオール、エキレニン、１７α−ジヒドロエキリン、および１７β−ジヒドロエキレニン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される請求項４５記載の方法。
47. 前記エストロゲンが１７β−エストラジオール、エストロン、エストリオ−ル、エチニルエストラジオール、ならびにそれらの薬学上許容し得る塩、エステルおよびプロドラッグからなる群から選択される請求項４６記載の方法。
48. 前記アンドロゲンがテストステロン、ジヒドロ−テストステロン（ＤＨＴ）、メチルテストステロン、デヒドロエピアンドロステンジオン（ＤＨＥＡ）、ならびにそれらの薬学上許容し得る塩、エステルおよびプロドラッグからなる群から選択される請求項４５記載の方法。
49. 前記製剤が有効量の血管拡張剤をさらに含む請求項４５記載の方法。
50. 前記血管拡張剤がプロスタグランジン、天然プロスタグランジンの加水分解性低級アルキルエステル、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、モルシドミン、リンシドミンクロルハイドレート、Ｓ−ニトロソチオール、有機ニトレート、それらの薬学上許容できる塩、エステル、アナログ、誘導体およびプロドラッグ、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される請求項４９記載の方法。
51. 前記組成物が軟膏、クリーム、ゲル、ローション、溶液、ペースト、生体接着物質、座薬またはそれらの組合せからなる群から選択される薬学上許容し得る剤形をさらに含む請求項４５記載の方法。
52. 治療のさらなる方針を決定するために、前記治療の経過を通して膣組織の状態を評価することをさらに含む請求項４５記載の方法。
53. 前記製剤が水溶性潤滑剤をさらに含む請求項５１記載の方法。
54. 前記水溶性潤滑剤がプルラン、アンモニウムポリ（メタ）アクリレート、アラビアゴム、デキストラン、タマリンドゴム、ファーセレラン、ナトリウムデンプン−グリコール酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合わせから選択される請求項５３記載の方法。
55. 前記剤形が組織浸透促進剤をさらに含む請求項５１に記載の方法。
56. 前記組織浸透促進剤がアミド、ポリエーテル、ポリオールおよびそれらの混合物からなる群から選択される非揮発性有機溶媒である請求項５５記載の方法。
57. 前記組織浸透促進剤がピロリドン、グリコールエーテル、グリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項５６記載の方法。
58. 前記エストロゲンが０．０１マイクログラム〜１００マイクログラムのエチニルエストラジオールに相当するエストロゲン活性を有する投与量で投与される請求項４５記載の方法。
59. 前記エストロゲンが５マイクログラム〜５０マイクログラムのエチニルエストラジオールに相当するエストロゲン活性を有する投与量で投与される請求項５８記載の方法。
60. 前記エストロゲンが１０マイクログラム〜３５マイクログラムのエチニルエストラジオールに相当するエストロゲン活性を有する投与量で投与される請求項５９に記載の方法。
61. 前記アンドロゲンが０．００１ミリグラム〜３．００ミリグラムのメチルテストステロンに相当するアンドロゲン活性を有する投与量で投与される請求項４５記載の方法。
62. 前記アンドロゲンが０．０１ミリグラム〜２．００ミリグラムのメチルテストステロンに相当するアンドロゲン活性を有する投与量で投与される請求項６１記載の方法。
63. 前記アンドロゲンが０．１ミリグラム〜１．５０ミリグラムのメチルテストステロンに相当するアンドロゲン活性を有する投与量で投与される請求項６２記載の方法。
64. ７日間に少なくとも２回、女性患者の膣組織に直接投与することを含む請求項４５記載の方法。
65. 毎日、女性患者の膣組織に直接投与することを含む請求項６４記載の方法。
66. 前記疾患または症状が糖尿病である請求項４５記載の方法。
67. 前記疾患または症状が高血圧である請求項４５記載の方法。
68. 前記疾患または症状がアテローム性動脈硬化症である請求項４５記載の方法。