JP4920822B2 - ステロイド性アロマターゼインヒビターを含有する乳癌の予防および／または治療薬 - Google Patents

Description

（技術分野）
【０００１】
本発明は乳癌の予防（１次的予防および２次的予防）および／または治療用薬剤に関する。
【０００２】
（背景技術）
乳癌は女性における最も多い悪性疾患である。ドイツでは、乳癌は女性における全種類の癌の約２０％を構成しており；現在の発病率は毎年新たに約３０,０００ケースである。今日使用されているアジュバント癌療法は生存率の増加を導き；乳癌のスクリーニングおよび早期の外科的処置も死亡率を３０％以上低下させることが可能である。しかしながら、病気の新たなケースの数は絶え間なく増加しているので、総人口当りで測定した死亡率は同程度のままであるか、または増加している。今日まで、誘引因子についてはほとんど知られていないので、新たなケースの数に対してはかろうじて影響を及ぼすことができるだけである。
【０００３】
全ての乳癌のおよそ半分において、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体がそれらの細胞質で見つかっている。このタイプの乳癌はそれらの細胞の増殖にエストロゲンを必要とする。エストロゲンは、エストロゲン感受性細胞の特定の細胞内（細胞質）受容体に結合することによって作用し、細胞内に血漿からの拡散によって受動的に導入される。該結合は、受容体タンパク質の立体配置を変化させる。受容体−ホルモン複合体は、特定の遺伝子の転写および発現の両方をコントロールし、それらによって引き起こされる成長促進因子および／または成長抑制因子の合成は最終的に細胞増殖に影響を及ぼす。
【０００４】
エストロゲンの中断によって、エストロゲン−依存性腫瘍の退縮を達成することができる。閉経前の女性では、卵巣がエストロゲンの主な供給源である。従って、外科的除去が、進行した（転移の形成）乳癌に対して、いわゆる外科的ホルモン療法として１８９６年以来行なわれている。
【０００５】
閉経後の女性では、副腎アンドロゲン（特に、アンドロステンジオンおよびテストステロン）のエステロンおよびエストラジオールへの変換が、エストロゲンの主な供給源である。エストロゲンへの変換は筋肉および脂肪組織で起こる。
【０００６】
２０年以上の臨床的プラクティスにおいては、早期の乳癌および進行した乳癌の両方が、タモキシフェンまたはその誘導体（特に、クエン酸タモキシフェン）を用いて処置されてきた。タモキシフェンは癌細胞の細胞質に局在するエストロゲン受容体を占有し、その結果、エストロゲンとの競争的置換を引き起こす。タモキシフェンとエストロゲン受容体から生成した複合体は、さもなくばエストロゲンと受容体から形成される複合体によって引き起こされる、細胞増殖を促進する遺伝子の転写および発現を防止する。
【０００７】
インビトロ実験においては、タモキシフェンは成長抑制効果も有し、ある状況下ではエストロゲン受容体を有しない細胞系に対する細胞増殖抑制の効果さえ有することが実証されている。タモキシフェンはプロテインキナーゼＣを阻害し、カルモジュリンの活性化を遮断する。それはキラー細胞の活性を増加させ、サプレッサーＴリンパ球を阻害する。
【０００８】
特に比較的長時間の処置後には、タモキシフェンは、あまり詳細に知られていない様式でエストロゲンと同様に癌細胞に作用し得る。従って、比較的長く続くタモキシフェン処置は、ある状況下では腫瘍の増殖に至り得る。その上、子宮内膜の癌を患う危険を３〜５倍増加させる。タモキシフェン療法の利点を考えると、この危険は乳癌の患者には許容される。
【０００９】
アロマターゼインヒビター、特に４−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３,１７−ジオン（ＩＮＮ フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ））を用いた乳癌の全身処置はかなり知られている。アロマターゼは、副腎アンドロゲンのエステロンおよびエストラジオールへの変換を触媒する複雑な酵素系である。
【００１０】
フォルメスタンは、薬理学的なステロイド性ホルモンアンドロステンジオンの誘導体であり、アロマターゼの他の基質と競争的に結合する。触媒作用の間、それは不可逆的に酵素分子に損傷を与える。フォルメスタンを用いた全身処置は、抗エストロゲン乳癌療法として同様に使用されている。
【００１１】
本発明は、乳癌の処置に、特に乳癌の予防にも適当な、冒頭で記載した種類の薬剤を創出するという目的に基づく。
【００１２】
本発明は、ステロイド性アロマターゼインヒビターを製剤化して、局所的適用を目的とする薬剤を得ることで、本目的を達成する。薬剤の更なる成分として抗ゲスタゲン剤を用いることは本発明から除く。
【００１３】
本明細書で使用する用語を最初に説明する。
本発明によれば、ステロイド性アロマターゼインヒビターを、エストロゲンの生成を阻害する物質として使用する。これらは、アンドロゲン前駆体からのエストロゲンの生合成、例えばアンドロステンジオンのエストロンへの酵素的変換またはテストステロンのエストラジオールへの酵素変換を阻害する。上述した２つの合成段階はアロマターゼ（変換酵素）の酵素系によって媒介されるので、アロマターゼインヒビターを本明細書において使用する。好ましいインヒビターは、アロマターゼに結合し、これに不可逆的に損傷を与えるものである。局所的適用後、それらは皮膚から浸透し、脂肪組織に集められる。
【００１４】
本発明に記載する薬剤は局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）適用を意図する。該薬剤は皮膚に局部的（ｌｏｃａｌｌｙ）適用され、好ましくは強い脂肪親和性の活性な化合物は経皮的に吸収され、したがって目的の作用部位に局部的に運搬される。該活性な化合物は（乳腺）管周囲の脂肪組織に集められる。長期の処置の場合、処置された乳房の脂肪物質は著しく縮小する。この縮小は、エストロゲン生成能を有するエストロゲン形成細胞の量を減少させる。活性な化合物のその脂肪親和性および疎水性は、該活性な化合物がもっぱら脂肪組織に局部的に集められ、そして全身作用を示し得ないという結果を生じる。エストロゲンは、例えばエストロンおよびエストラジオールの作用に匹敵する作用を有する全ての女性ホルモンを意味すると理解される。
【００１５】
先行技術から知られているアロマターゼインヒビター（例えば、フォルメスタン）を使用する場合、これらを血液循環によって作用部位に輸送することを意図する。アロマターゼインヒビターの血清中での高濃度を目指しており、これは腫瘍中での所望の作用に加えて、全身的副作用に至り得る。疾患の激烈さを考えれば、望む成功から考えて、そういった副作用は急性療法では許容される。しかしながら、このことは未だ存在しない疾患、または明白に検出された疾患に対する予防処置の場合は考慮されない。
【００１６】
しかしながら、本発明によれば、それら薬剤を目的の作用部位のすぐ上に、またはその付近に局所的に適用することを目的とする。先行技術と異なり、血液循環による目的の作用部位への輸送が全くないことを目指す。本発明によれば、得られる結果は、活性な化合物の著しい吸収を血液循環中に起こすことなく、危険のある組織（予防の場合は）または疾患組織（治療の場合は）での適当な局部レベルの活性な化合物である。従って、本発明の最重要点は、局所的適用そのもの自体だけではなく、活性な化合物が危険のある組織および／または疾患組織に直接に集められ、血液循環による間接適用ではない局部的局所的適用である。
【００１７】
転移している癌腫を治療するか、および／またはそれらの予防を行なうべきであるならば、本発明に記載の薬剤を目的の作用部位に局所的に適用し、その量は血液循環への著しい吸収が更に起こって、その結果血清レベルが活性な化合物を転移部に輸送するような量とする。この使用の場合にも、目的の作用部位上での、またはその付近での局部吸収も第一に起こる。
【００１８】
それらの薬剤を、乳癌を処置するのに使用可能である。外科的一次医療および適当なら適切なアジュバント療法の後、この処置は、従来一般的な全身性抗エストロゲン療法に代わるかおよび／またはそれを補足することができる。
【００１９】
本発明の重要な利点は、それらの薬剤を乳癌の予防にも使用する可能性である。特に有利な使用の可能性はいわゆる２次的予防である。乳癌が既に存在している女性患者では、反対側の乳房での更なる癌腫の非常に高い危険率が存在する。その場合、反対側の乳房を本発明に記載の薬剤を用いて予防的処置することができる。局在的な再発を避けるために、疾患した乳房の２次的予防的処置が同様に可能である。
【００２０】
いわゆる高い危険率の女性の場合には、１次的予防を行なうことができる。それら高危険率の群に対して使用可能である選択基準は、例えば、母方もしくは父母両方の１親等の女性親族の少なくとも１人が４５歳までに片側で乳癌を患っているかもしくは患ったことがあるという事実、または母方において、１親等の女性親族の少なくとも１人および別の女性親族が乳癌を患っているかもしくは患ったことがあるという事実である。本発明による局在的適用は、活性な化合物の疎水性のために、それら活性な化合物の起こし得る全身副作用を事実上完全に避けるので、１次的予防の指標は、比較的低い危険率あるいは標準的な危険率を有する組織が既に存在する場合（例えば、組織学上の所見がプレクテル（Ｐｒｅｃｈｔｅｌ）ＩＩまたはＩＩＩの場合）、比較的多くある。従来の早期診断（触診所見）がなお陰性である場合でさえも予防は開始することができ、その理由はかろうじて直すことのできる全身疾患が既に存在する場合、この一般的な早期診断は不十分であり、概して乳癌を検出するだけであるからである。
【００２１】
本発明に記載の薬剤は比較的長期間（必要ならば一生）局在的且つ局所的に適用するのが好ましく、適用は、例えば１日１回または２回行なうのが好ましい。
【００２２】
活性物質は、ステロイド性アロマターゼインヒビター（脂質可溶性が好ましい）からなる群から選ばれる。局所的適用すると、これらの脂質可溶性物質は脂肪組織に浸透し、エストロゲン前駆体からのエストロゲンの新たな生成を局在的に防止する。
【００２３】
例えば、ステロイド性アロマターゼインヒビター、例えば４−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３,１７−ジオン（フォルメスタン）、６−メチレンアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオン（エクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、１０−(２−プロピニル)エストラ−４−エン−３,１７−ジオン（ＭＤＬ １８９６２）および７−α−置換アンドロステンジオン誘導体を使用可能である。
【００２４】
それら括弧書に記載名はＩＮＮｓ（国際一般名称）である。上記物質の用語および構造については、「ロッテ・リステ（Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ）」およびレンプ（Ｒｏｍｐｐ）によるケミカルエンサイクロペディアを同様に引用する。
【００２５】
今日まで、上記物質は乳癌の全身療法についてだけ使用されてきた。しかしながら、本発明によれば、それら活性な化合物は局在適用によって、目的の適用部位に運搬される。アロマターゼインヒビターを使用する場合、本発明は乳房の脂肪組織、すなわち正確には腫瘍が形成し得るかまたは増殖し得る位置でのアロマターゼ活性の低下を成す。比較的長期間使用する場合、乳房の脂肪物質および従って危険性があり得る組織の量は減少する。乳癌はアロマターゼ活性が増加した乳房の上方４分の１部分で形成されることが多いので、特に有効な予防が本発明によりそこで可能である。
【００２６】
本発明によるアロマターゼインヒビターの使用は、それ自身エストロゲンを産生することができるか、またはオートクリン／パラクリン刺激を与える、乳房のこれら腫瘍に対してさえも予防学的にまたは治療学的に用いることができる。血漿中のエストロゲン濃度の低下はそれらの腫瘍にかろうじて影響を及ぼすだけであるが、細胞浸透性インヒビターを用いることで、本発明によって達成される腫瘍内のアロマターゼ濃度の低下は、それらの腫瘍に影響を及ぼすことができる。
【００２７】
本発明に従って投与した活性な化合物は乳房の脂肪組織中に局在化し、それらの脂質可溶性のためにその場で目的の作用を示すので、全身適用によって誘発される副作用は除外される。副作用の軽減または除外は、有意なより広い予防学的使用を可能にする。本発明の薬剤は患者自身によって適用可能であり、この適用目的での医者への頻繁な訪問は必要ない。
【００２８】
本発明に記載に従って製剤化した薬剤は、フォルメスタンを含有することが好ましい。
【００２９】
例えば、アセチル化フォルメスタンなどのフォルメスタン誘導体（例えば、４−Ｏ−アセチルアンドロスタ−４−エン−３,１７−ジオン）も同様に好ましく利用可能である。フォルメスタンのアセチル化はその親水性を増大し、その結果皮膚浸透性を有意に増大する。そのアセチル基は皮膚を通過した後、皮下領域での通常の状況下で加水分解されるので、実際に活性な化合物であるフォルメスタンはイン シトゥーで再生する。従って、それらのアセチル化フォルメスタンを使用する場合、実際に活性な化合物の、皮膚をより通過し易い前駆体を適用し、本発明者は、実際に活性な化合物がこの前駆体から皮下のイン シトゥーで形成されることを認めた。
【００３０】
概して、本発明に従って使用する活性な化合物は脂質可溶性であり、局所的適用に非常に適している。既に上記した通り、乳房の脂肪組織での集中は全身副作用を避ける。皮膚浸透を改善するために、先行分野においてこれを促進すると知られている物質（例えば、ヒアルロニダーゼまたはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド））を、本発明の薬剤に加えてもよい。
【００３１】
該薬剤は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、乳剤またはローション剤として製剤化するのが好ましい。粉末剤または油剤の製剤も考えられる。製剤の基剤は化粧品および医薬品工業からの分野で当業者によく知られており、ここではより詳細な説明を要しない。例えば、植物油脂（例えば、扁桃油、落花生油、オリーブ油、トウニン油、ひまし油、植物エキス、精油）；更に植物ろうおよび合成動物油、脂肪またはろう；レシチン、ラノリンアルコール、カロチン、香水、一価アルコールまたは多価アルコール、尿素、保存剤および着色剤などを使用可能である。水中油型または油中水型乳剤の製剤が好ましい。
【００３２】
該薬剤中の活性な化合物の含有量（エストロゲンの生成を阻害する物質の含有量）は、０.０００１〜２０重量％であり、０.６〜１０重量％であることが好ましく、１〜５重量％であることが更に好ましい。通常の範囲は０.６〜２重量％である。
【００３３】
皮膚浸透吸収を促進するために物質を混合するならば、ヒアルロニダーゼを使用する場合、それらの含有量は例えば０.０１〜１重量％であり、０.０５〜０.２重量％が好ましく；ＤＭＳＯを使用する場合、１〜２５重量％であり、５〜１０重量％が好ましい。
【００３４】
本発明の態様を以下に記載する。
実施例１
以下の成分を混合して、クリーム剤を得た。
【表１】

【００３５】
実施例２
ゲル剤を以下の成分から製造した。
【表２】

【００３６】
実施例３
クリーム剤を以下の成分から製造した。
【表３】

【００３７】
実施例４
クリーム剤を以下の成分から製造した。それらの成分を、それらのＩＮＣＩ名で本実施例において示す。
【表４】

【００３８】
製剤化において記載したフェノキシエタノール、デヒドロアセト酸、安息香酸の混合物は、（登録商標）オイキシル（Ｅｕｘｙｌ）Ｋ７０２の名でシェルケアンドマイヤー（Ｓｃｈｕｌｋｅ & Ｍａｙｒ）から入手可能である。
【００３９】
実施例５
クリーム剤を、それらのＩＮＣＩ名で示す以下の成分から製造した。
【表５】

【００４０】
実施例６
実施例１に記載の処方物の臨床試験を行なった。特大の乳房且つ中位の乳腺障害の所見が２５歳の被験者に存在した。
【００４１】
脂肪組織の微細針による吸引物（０.６ｍｍ穿刺針、無水エタノール中で固定、染色：メイ−グリュンワルド−ギムザ）を引き抜いた（図１）。エストロゲンの高い流入の結果である、膨張した脂肪細胞および偏心状の細胞核を検出した。
【００４２】
次いで、被験者に実施例１に記載のクリーム剤を毎日２回、３ヶ月間適用した。図２は、この使用後の脂肪組織吸引物を示す。アロマターゼの阻害による脂肪組織の量の縮小（正常な配列の「しぼんだ」脂肪細胞）および結合組織の増加を検出する。その結果は、危険な組織の約５０％の縮小および結合組織と皮膚の明らかな堅固（ｆｉｒｍｉｎｇ）を示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明に記載の薬剤を使用する前の、脂肪細胞吸引の細胞学上の結果を示す。
【図２】 ３ヶ月間、毎日使用後の対応する結果を示す。

Claims (5)

1. 乳癌の予防および／または治療のための局部的局所的適用用に製剤化される、抗ゲスタゲン剤を含有しない、薬剤の製造における、フォルメスタン、(４−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３,１７−ジオン）および／または４−Ｏ−アセチルアンドロスタ−４−エン−３,１７−ジオンの使用。
2. 薬剤は皮膚への浸透を促進する物質を更に含有することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
3. 薬剤はＤＭＳＯを含有することを特徴とする、請求項２に記載の使用。
4. 薬剤は軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、乳剤またはローション剤として製剤化されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
5. 活性な化合物の含有量は０.０００１〜２０重量％、０.６〜１０重量％、または１〜５重量％である、請求項４に記載の使用。

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