DE4039559A1 - Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Info

Publication number
DE4039559A1
DE4039559A1 DE4039559A DE4039559A DE4039559A1 DE 4039559 A1 DE4039559 A1 DE 4039559A1 DE 4039559 A DE4039559 A DE 4039559A DE 4039559 A DE4039559 A DE 4039559A DE 4039559 A1 DE4039559 A1 DE 4039559A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
general formula
alkyl
atom
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4039559A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Dr Strehlke
Rolf Dr Bohlmann
Martin Dr Schneider
Yukishige Dr Nishino
Hans-Peter Dr Muhn-Seipoldy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE4039559A priority Critical patent/DE4039559A1/de
Priority to CS913696A priority patent/CS369691A3/cs
Priority to ZA919662A priority patent/ZA919662B/xx
Priority to CN91112779A priority patent/CN1064863A/zh
Priority to PT99714A priority patent/PT99714B/pt
Priority to IL10027491A priority patent/IL100274A/en
Priority to IE425991A priority patent/IE914259A1/en
Priority to KR1019930701698A priority patent/KR930703263A/ko
Priority to EP19920900266 priority patent/EP0550697A1/de
Priority to HU931657A priority patent/HUT64036A/hu
Priority to US07/802,639 priority patent/US5344834A/en
Priority to PCT/EP1991/002359 priority patent/WO1992010482A1/de
Priority to AU90454/91A priority patent/AU660296B2/en
Priority to CA002097824A priority patent/CA2097824C/en
Priority to JP4500378A priority patent/JPH06503818A/ja
Publication of DE4039559A1 publication Critical patent/DE4039559A1/de
Priority to FI932572A priority patent/FI932572A/fi
Priority to NO932044A priority patent/NO304428B1/no
Priority to FI970167A priority patent/FI970167A0/fi
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft funktionalisierte Vinylazole der allgemeinen Formel I
worin
X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe,
Y ein S-Atom oder eine CH=CH-Gruppe und
R¹ oder R²
eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe,
eine Aldehydgruppe,
eine Alkyl- oder Arylketongruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Sulfonamidgruppe oder eine Nitrilgruppe
und die jeweils andere Gruppe R¹ oder R²
ein Wasserstoffatom,
eine Niedrigalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe,
eine Aralkylgruppe,
eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe,
eine Aldehydgruppe,
eine Alkyl- oder Arylketongruppe sowie
eine Nitrilgruppe
oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring, der eine Keton-, Ester-, Lacton-, Lactam- oder Imidgruppierung so angeordnet enthält, daß wenigstens eine Carbonylgruppe in Konjugation zur vinylischen Doppelbindung steht sowie
R³ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R² eine Gruppierung -O-C=O oder eine, gegebenenfalls am N-Atom substituierte Gruppierung -N-C=O deren Carbonylgruppe zur vinylischen Doppelbindung konjugiert ist, bedeuten,
Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese Vinylazole enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Steht R¹ und/oder R² für eine veresterte Carboxylgruppe, so ist diese in erster Linie mit einem gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen O-Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, mit einem O-Arylrest, wobei Aryl ein gegebenenfalls durch ein oder mehrere Niedrigalkylgruppen (1-4 Kohlenstoffatome) oder Halogenatome (F, Cl, Br, I) substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist oder einem O-Aralkylrest, wobei in diesem das Aryl- und das Alkylfragment die vorstehend angegebene Bedeutung haben, verestert. Insbesondere bevorzugt sind hierbei der Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopentyloxy-, Phenyloxy- oder 2,6-Dichlorphenoxyrest.
Handelt es sich bei R¹ und/oder R² um eine substituierte Carbonsäureamidgruppe ist diese vor allem mit einem oder zwei, im letzten Fall gleichen oder verschiedenen Resten substituiert. Diese Reste können gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierte Arylreste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sein. Ferner kann das amidische Stickstoffatom auch Teil eines 5- bis 8gliedrigen Ringes sein, der auch N-R⁶ mit R⁶ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, O oder S als Ringglied enthalten kann.
Ganz besonders hervorzuheben ist die Substitution der Carbonsäureamidgruppe mit einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Phenyl-, Benzylrest, zwei Methyl-, Ethyl-, Propylresten, einem Phenyl- und einem Methyl-, einem Phenyl- und einem Ethyl- sowie einem Benzyl- und einem Methylrest oder ein gemeinsam mit dem amidischen Stickstoffatom gebildeter Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, N-Methylpiperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholinring.
Die für die substituierte Sulfonamidgruppe infrage kommenden bevorzugten Substituenten sind mit den bevorzugten N-Substituenten für die Carbonsäureamidgruppe identisch. In allererster Linie bedeuten R⁹ und R¹⁰ je einen Alkylsubstituenten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Als Alkylketongruppe R¹ und/oder R² ist der Rest -CO-R⁷, wobei R⁷ einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und als Arylketongruppe der Rest -CO-R⁸, wobei R⁸ einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Alkoxyreste substituierten Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylrest wie z. B. einen Thiophen-, Furan-, Pyridin-, Thiazol-, Oxazol- oder Diazinring bedeutet, bevorzugt.
Insbesondere ist R⁷ ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest und R⁸ ein Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl- oder Chlorophenylrest. Bilden R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind ein cyclisches System, das wenigstens eine Carbonylgruppe enthalten soll, sind folgende Ringsysteme hervorzuheben:
wobei W ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen bedeuten.
Mit der aus R² und R³ gebildeten Überbrückung entstehen zusammen mit dem Y enthaltenden aromatischen Ring folgende Teilstrukturen:
Sind R¹ und R² in Formel I verschieden, so ergeben sich (außer im Falle vorstehender cyclischer Strukuren) Z- und E-isomere Verbindungen. Die Erfindung umfaßt daher auch die reinen Z- oder E-Verbindungen sowie beliebige Gemische von beiden.
Die Trennung der Isomeren erfolgt mit gängigen Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie.
Folgende Verbindungen sind bevorzugt:
3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäuremethylester,
3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.butylester,
E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure,
E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäurepiperidid,
E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-methylamid,
3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylnitril,
4-[1-(1-Imidazolyl)-3-oxo-1-butenyl]-benzonitril,
3-[(4-Cyanphenyl)-(1-imidazolyl)-methylen]-dihydro-2(3H)-furanon,
3-(5-Cyan-2-thienyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.butylester,
3-(5-Cyan-2-thienyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylnitril,
3-(4-Cyanphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-acrylsäure-tert.butylester,
3-(4-Cyanphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-acrylnitril,
7-Cyan-4-(1-imidazolyl)-cumarin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Inhibitoren der Östrogenbiosynthese (Aromatasehemmer). Sie sind damit zur Behandlung von Krankheiten geeignet, die durch Östrogene bedingt oder von Östrogenen abhängig sind. So sind sie geeignet zur Behandlung von östrogeninduzierten oder -stimulierten Tumoren, wie zum Beispiel Mammakarzinom oder Prostatahyperplasie (The Lancet, 1984, 1237-1239).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wertvoll zur Beeinflussung der Fertilität. So kann eine männliche Infertilität, die aus erhöhten Östrogenspiegeln resultiert, mit den neuen Wirkstoffen behoben werden. Ferner können die Verbindungen bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter als Antifertilitätsmittel verwendet werden, um Ovolationen durch Östrogenentzug zu hemmen.
Wahrscheinlich sind Aromatasehemmer auch zur Behandlung des drohenden Herzinfarktes geeignet, da erhöhte Östrogenspiegel beim Mann einem Herzinfarkt vorangehen können (US-Patent 42 89 762).
Bekannte, eine aromatasehemmende Wirkung aufweisende Substanzen sind neben Steroiden auch nichtsteroidale Substanzen, beispielsweise die in den europäischen Patentanmeldungen, EP-A 01 65 777 bis 01 65 784 beschriebenen diversen Stickstoffheterocyclen, die in J. Med. Chem. 1986, 29, Seiten 1362-1369 beschriebenen substituierten Glutarsäureimide, die in der europäischen Patentanmeldung EP 01 65 904 beschriebenen substituierten Imidazobenzole, die in der europäischen Patentanmeldung EP-A 02 36 940 beschriebenen substituierten heterocyclisch substituierten Toluolnitrile sowie die aus dem US-Patent US-A-47 28 465 hervorgehenden, einen gegebenenfalls substituierten Phenylring tragenden Imidazo- und 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,5a]pyridine, aus denen insbesondere das 5-(p-Cyanophenyl)5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5a]pyridin, Hydrochlorid als stark wirksamer Aromatasehemmer herausragt (Cancer Res. 48, S. 834-838, 1988).
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung zeichnen sich gegenüber den bisher bekannten Verbindungen dadurch aus, daß sie das Enzymsystem der Aromatase stärker und zugleich selektiver hemmen. Die selektive Wirkung zeigt sich daran, daß andere Enzymsysteme in geringerem Umfang beeinträchtigt werden.
Die Konzentrationen, bei denen die Aromatase-Aktivität durch die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro gehemmt wird, liegen im Bereich von 10-7 bis 10-10 Mol/l.
Im Vergleich zu den strukturell sehr nahe stehenden Verbindungen der EP-A 02 36 940 weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I am Kohlenstoffatom, an dem sich sowohl der Cyanoaryl- als auch der N-Heteroarylrest befindet, durch die Einführung der Doppelbindung kein Chiralitätszentrum mehr auf. Durch die Aufhebung des Chiralitätszentrums werden Probleme bei der Aufarbeitung und Trennung stereoisomerer Verbindungen vermieden.
Die zu verabreichende Menge der Verbindungen schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindungen 0,0001-10 mg Körpergewicht, vorzugsweise 0,001-1 mg/Kg Körpergewicht, je Tag betragen.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise 0,05-50 mg des Wirkstoffes (Aromataseinhibitors) enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiergemisches verwendet. Als Beispiele für verwendete Öle sind zu nennen: Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparates anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silicone, wie zum Beispiel Siliconkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in Pflaster eingearbeitet werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Präparate und die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung dieser Präparate zur Behandlung von östrogen-bedingten Krankheiten.
Die Tumor-Hemmwirkung von Imidazolderivaten beruht auf einer Inhibierung P-450 abhängiger Enzymsysteme (vgl. z. B. J. P. Van Wanne und P. A. J. Janssen; J. Med. Chem. 32 (1989) 2231). Auch die Wirkung antifungaler Therapeutika aus der Reihe der Imidazol-Triazolderivate beruht auf einer Blockade P- 450-abhängiger biochemischer Reaktionen (loc. cit.). Ferner ist aus der Patentliteratur bekannt, daß Azol-Derivate sowohl antifungale wie auch tumorhemmende Wirkung zugleich haben (vgl. hierzu EPA 01 65 777, Eli Lilly). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollten daher auch eine antifungale Wirkung gegen human-, tier- und pflanzenpathogene Keime aufweisen.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Dabei wird entweder
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin
    R¹, R² und Y die in Formel I angegebene Bedeutung haben sowie R³′ ein Wasserstoffatom bedeutet oder mit R² zusammen einen Ring der vorstehend aufgeführten Teilstrukturen bildet,mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII worin
    X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe und
    A ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder einen Trialkylsilylrest mit gleichen oder unterschiedlichen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₈-Alkylgruppen bedeuten,
    in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators zunächst zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa worin R¹, R², R³, X und Y die bereits in Formel II bzw. VII angegebene Bedeutung haben,umgesetzt und diese durch Wasserabspaltung oberhalb 60°C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I weiterreagieren gelassen oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III worinR¹, R² und Y die in Formel I angegebene Bedeutung haben, R³ ein Wasserstoffatom oder mit R² zusammen einen Ring der vorstehend aufgeführten Teilstrukturen bildet sowie Hal Halogenatome, insbesondere je ein Bromatom bedeutenmit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII nach gängigen Verfahren mit oder ohne Zusatz einer Fremdbase zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin X und Y die in Formel I angegebene Bedeutung habenmit einem Phosphoran der Formel VIII worinZ einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest [mit Niedrigalkyl(1-6C), Niedrigalkoxy (1-6C), Halogen] oder einen geradkettigen oder verzweigten Niedrigalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    R¹
    eine veresterte Carboxylgruppe,
    eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe,
    eine Aldehydgruppe,
    eine Aryl- oder Alkylketongruppe,
    eine gegebenenfalls substituierte Sulfonamidgruppe oder eine Nitrilgruppe,
    wobei die gegebenenfalls möglichen Substituenten sowie die Alkoxyreste der veresterten Carboxylgruppe den bereits näher angegebenen Definitionen entsprechen und
    R² ein Wasserstoffatom oder
    R¹ und R² gemeinsam mit dem Methylenkohlenstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring, der eine Keton-, Ester-, Lacton-, Lactam- oder Imidgruppierung so angeordnet enthält, daß wenigstens eine Carbonylgruppe in Konjugation zur Doppelbindung in Formel VIII steht, bedeutenin einem inerten Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic worin X, Y, R¹, R² und R³ vorstehend angegebene Bedeutungen haben,umgesetzt oder
  • d) an eine Acetylenverbindung der allgemeinen Formel V worin Y die in Formel I sowie R¹ die in Formel VIII angegebene Bedeutung haben,eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur dieses Lösungsmittels unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id addiert.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Variante a) ausgehend von einem Epoxid der allgemeinen Formel II und einem Azol der Formel VII erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die Addition des Azols wird in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Dimethylformamid vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 60°C und Siedetemperatur des Lösungsmittels bzw. ohne Lösungsmittel vorzugsweise zwischen 60°C und 150°C durchgeführt. Erforderlichenfalls kann ein Katalysator, z. B. ein Metallsalz wie Lithium-, Magnesium-, Natriumperchlorat, Zink- oder Calciumchlorid zugesetzt werden (Tetrahedron Letters 31 (1990) 4661).
Die Wasserabspaltung erfolgt thermisch, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100°C und 200°C bzw. der Siedetemperatur eines gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels wie z. B. Toluol, Chlorbenzol oder Xylol. Als Katalysatoren kommen anorganische oder organische Säuren wie beispielsweise Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Betracht.
Die Wasserabspaltung kann auch durch Verwendung von wasserabspaltenden Mitteln wie Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid mit oder ohne Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 20°C und 50°C vorgenommen werden.
Bei der Umsetzung des Dihalogenids der allgemeinen Formel III mit einem Azol der allgemeinen Formel VII gemäß b) handelt es sich ebenfalls um dem Fachmann geläufige Methoden. Eventuell kann die zusätzliche Verwendung einer Fremdbase (Heterocycles 15 (1981), 961) zur Erleichterung der Reaktion sinnvoll sein.
Es erfolgt zunächst Austausch des Halogenatoms am benzylischen Kohlenstoffatom und anschließend Eliminierung von Halogenwasserstoff. Die intermediär gebildete Monohalogenverbindung wird nicht isoliert.
Die benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II bzw. Formel III sind in an sich bekannter Weise durch Epoxidierung bzw. Halogenierung, vorzugsweise Bromierung, der entsprechenden Olefine zugänglich; diese wiederum lassen sich beispielsweise durch Wittig- oder Knoevenagel-Reaktion der entsprechenden Edukte herstellen.
Die erfindungsgemäße Verfahrensvariante c) führt durch Reaktion eines Acylazols der allgemeinen Formel IV mit einem Phosphoran der Formel VIII zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic (Wittig-Reaktion). Als inerte Lösungsmittel dienen beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise über 60°C gewählt.
Daß Acylazole mit einem Phosphoran im Sinne einer Wittig-Reaktion reagieren ist bisher nicht bekannt. Vielmehr ist bekannt, daß Acylimidazol (allgemein auch Acylazole) gute Acylierungsagenzien sind (Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Eds. A. R. Katritzky, K. T. Potts) Pergamon Press 1984, Band 4A, Seite 451 ff). Demnach wäre zu erwarten gewesen, daß ein Wittig-Reagenz (Phosphoran) am Carbanion acyliert wird, wie das z. B. bei der Reaktion mit Säurechloriden beobachtet wird:
Es war daher unerwartet und überraschend, daß Acylimidazole bzw. -azole eine normale Wittig-Reaktion eingehen:
Bei der in an sich bekannter Weise durchzuführenden Addition eines Azols der Formel VII an eine Acetylenverbindung der allgemeinen Formel V gemäß Variante d) werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id mit R²=H als Z-/E-Isomerengemisch erhalten. Die Herstellung von Verbindungen der Formel V ist bekannt (z. B. Chem. Ber. 94 (1961) 3005; J. Org. Chem. 30 (1965) 1915). Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit den gegebenenfalls substituierten Azolen VII erfolgt vorzugsweise in Lösemitteln wie Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol), Ethern (Ethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran), Alkoholen (tert.-Butanol) oder Halogenkohlenwasserstoffen (Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan) zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 3-(4-Cyanophenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäuremethylester
2,85 g 4-Cyanbenzoylchlorid, gelöst in 20 ml Ether, werden zu einer Lösung von 2,4 g Imidazol in 25 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Ether getropft. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird unter Luftabschluß filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 5,7 g Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Man gibt auf Wasser, extrahiert mit Essigester und wäscht die Essigesterphase mit Wasser. Darauf wird die Essigesterphase drei­ mal mit 2 M Salzsäure extrahiert. Die Salzsäurephase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen der Essigesterphase mit Natriumsulfat und Eindampfen hinterbleibt ein Öl, das durchkristallisiert. Nach Absaugen der Kristalle mit Ether erhält man 3,5 g (81%) eines Z-/E-Gemisches der Titelverbindung. Durch Umkristallisation aus Ethanol wird die E-Verbindung rein erhalten. Fp.: 144-147°C.
Beispiel 2 3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.butylester
Analog Beispiel 1 unter Verwendung von tert.-Butoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran. Ausbeute 37%. Nach Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Essigester) und Kristallisation aus Ether schmilzt das E-Isomer bei 151-153°C.
Beispiel 3 E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure
100 mg der E-Verbindung aus Beispiel 1 werden in 1,5 ml 10%igem methanolischem Kaliumhydroxid gelöst und 15 Minuten bei Raumtemperatur belassen.
Dann wird im Vakuum bei 30°C eingedampft und der Rückstand in 2 ml Wasser gelöst. Durch Zugabe von 1 M Salzsäure und später 10%iger Essigsäure wird ein pH-Wert von 5 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 38 mg der Titelverbindung.
Fp.: 230-246°C.
Das Hydrochlorid der Titelverbindung erhält man wie folgt:
200 mg des E-tert.-Butylesters aus Beispiel 2 werden mit 20 ml 6 M Salzsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum ein, destilliert noch je zweimal mit Toluol und Methylenchlorid nach und erhält 195 mg (100%) E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure, Hydrochlorid.
Beispiel 4 E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäurepiperidid
190 mg des Hydrochlorids aus Beispiel 3, 196 mg 2-Chlor-1-methylpyridiniumjodid, 57 mg Piperidin, 290 mg Tributylamin und 12 ml Methylenchlorid werden 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Säurephase wird abgetrennt und mit Kaliumcarbonat gesättigt. Man extrahiert mit Essigester, dampft die Essigesterphase ein und destilliert aus dem Rückstand bei 100°C und 0,01 mbar das niedrigsiedende Material ab. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (0,5-4% Isopropanol) erhält man 52 mg kristallines Produkt mit dem Schmelzpunkt 160-165°C.
Beispiel 5 E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-methylamid
1,35 g Methylammoniumchlorid in 10 ml Toluol werden unter Argon mit 7,5 ml Trimethylaluminium in 10 ml Toluol tropfenweise versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 50 mg des E-Methylesters aus Beispiel 1 werden in 2 ml Toluol mit 2 ml des vorstehend hergestellten Reagenzes versetzt. Es wird 6 Stunden bei 80°C gerührt, dann bei Raumtemperatur mit 1 M Salzsäure versetzt und mit Ether extrahiert. Die Säurephase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wird die Essigester-Phase eingeengt. Es hinterbleiben 30 mg der Titelverbindung (50%); Schmelzbereich: 172-180°C.
Beispiel 6 3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylnitril
Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von Cyanmethylen-triphenylphosphoran die Titelverbindung. Das E-Isomer wird aus Ethanol rein erhalten; Fp: 188-193°C.
Beispiel 7 4-[1-(1-Imidazolyl)-3-oxo-1-butenyl]-benzonitril
  • a) Analog Beispiel 1 unter Verwendung von Acetonyliden-triphenylphosphoran. Man erhält ein Z-/E-Gemisch der Titelverbindung.
  • b) Durch Rühren von 3,02 g 4-Cyanbenzaldehyd und 7,32 g Acetonyliden-triphenylphosphoran in 50 ml Dichlormethan und anschließendes Umkristallisieren aus Isopropanol werden 3,15 g (80%) 4-(3-Oxobutenyl)-benzonitril erhalten. 1,71 g davon werden in 20 ml Dichlormethan mit 20 ml einer 0,5 M Lösung von Brom in Dichlormethan versetzt. Nach Entfärbung wird im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Das zurückbleibende Öl wird mit 0,95 g Imidazol und 7 ml Triethylamin in 40 ml Toluol 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Ein Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat in Essigester-2 M Salzsäure verteilt, die Salzsäurephase mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Man erhält 1,2 g eines Rohprodukts, das nach Umkristallisation aus Isopropanol das Z-Isomer mit Fp. 131-135°C liefert. Nach Chromatographie der Mutterlauge an Kieselgel (Elutionsmittel Essigester) erhält man das E-Isomer aus Essigester/Ether als Kristalle vom Fp.: 123-126°C.
Beispiel 8 3-[(4-Cyanphenyl)-(1-imidazolyl)-methylen]-dihydro-2(3H)-furanon
Analog Beispiel 1 unter Verwendung von 3-(Triphenylphosphoranyliden)-dihydro- 2(3H)-furanon im Lösungsmittel Toluol unter Rückfluß (20 Stunden). Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Elutionsmittel Dichlormethan/ Methanol 99 : 1) und Umkristallisation aus Isopropanol gibt die Titelverbindung in der E-Form mit Fp.: 194-197°C.
Beispiel 9 3-(5-Cyan-2-thienyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.butylester
Aus 2 g 5-Cyanthiophen-2-carbonsäure wird durch Kochen mit Thionylchlorid und Abdestillieren überschüssigen Thionylchlorids das Säurechlorid hergestellt. Dieses wird in 10 ml Ether gelöst und mit 1,9 ml N-Trimethylsilylimidazol versetzt. Man dampft im Vakuum ein, löst in einem Gemisch von 150 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Acetonitril und versetzt mit 4,9 g tert.-Butoxycarbonylmethylen- triphenylphosphoran. Man kocht 20 Stunden am Rückfluß und arbeitet wie in Beispiel 1 auf. Das Rohprodukt wird an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan mit 1-2% Isopropanol chromatographiert. Man erhält 2,4 g (63%) der Titelverbindung als Z-/E-Gemisch. Das E-Isomer wird durch Umkristallisation aus Isopropanol rein erhalten; Fp.: 90-91°C.
Beispiel 10 3-(5-Cyan-2-thienyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylnitril
Analog Beispiel 9 unter Verwendung von Cyanmethylentriphenylphosphoran erhält man ein Z-/E-Gemisch der Titelverbindung. Das E-Isomer wird aus Ethanol rein erhalten; Fp.: 129-133°C.
Beispiel 11 3-(4-Cyanphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-acrylsäure-tert.-butylester
Analog Beispiel 9 unter Verwendung von 1-Trimethylsilyl-1,2,4-triazol und tert.-Butoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran.
Z-Isomer: Fp.: 132-133°C.
E-Isomer: Fp.: 83-85°C.
Beispiel 12 3-(4-Cyanphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-acrylnitril
Analog Beispiel 9 unter Verwendung von 1-Trimethylsilyl-1,2,4-triazol und Cyanmethylen-triphenylphosphoran.
Beispiel 13 7-Cyan-4-(1-imidazolyl)-cumarin
5 g 7-Hydroxycumarin in 25 ml Pyridin werden unter Argon bei 0°C mit einem Gemisch aus 8,1 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid und 65 ml Pyridin tropfenweise versetzt. Man rührt noch 20 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf 400 ml eiskalte, halbkonzentrierte Salzsäure und extrahiert mit Essigester. Nach Waschen der Essigesterphase mit halbkonzentrierter Salzsäure, Wasser und Kaliumbicarbonatlösung in Folge wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,9 g 7-Hydroxycumarin-trifluormethansulfonsäureester; Fp.: 75- 76°C.
3 g davon werden mit 960 mg Kaliumcyanid, 2,4 g Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(0) und 30 mg 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan (18- crown-6) in 180 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden im Rückfluß gekocht. Es wird mit Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert und die Essigesterphase nacheinander mit 1 M Natronlauge, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Eindampfen im Vakuum kristallisiert man aus Ethanol um und erhält 975 mg 7-Cyancumarin; Fp.: 217-225°C.
Dieses Material wird in 95 ml Dichlormethan gelöst, mit 10 ml Brom versetzt und unter Lichteinwirkung (100 W) 4 Tage gerührt. Dann wird im Vakuum eingedampft. Die Kristalle werden mit Ether abgesaugt. Man erhält so 1,2 g 3,4-Dibrom-7-cyan-2-chromanon; Fp.: 220-230°C.
Die Dibromverbindung wird mit 372 mg Imidazol und 2,52 ml Triethylamin in 20 ml Toluol 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Man verteilt die Lösung zwischen 1 M Salzsäure und Ether, trennt die saure Wasserphase ab und alkalisiert sie mit Kaliumcarbonat. Nach Extrahieren mit Essigester und Eindampfen des Lösungsmittels saugt man die zurückbleibenden Kristalle mit Ether ab, trocknet bei 50°C im Vakuum und erhält so 140 mg der Titelverbindung vom Fp.: 260-268°C.
Beispiel 14 3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäuremethylester
Aus 10 g 4-Cyanbenzoylchlorid und 40 g Methoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran wird analog Chem. Ber. 94 (1961) 3005 4-Cyanphenyl-propiolsäure- methylester erhalten (Ausbeute 5,5 g; Fp.: 103-106°C) und weiter wie folgt umgesetzt:
  • a) 185 mg des Esters und 75 mg Imidazol werden in 5 ml Tetrahydrofuran 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Man verteilt zwischen 1 M Salzsäure und Ether, trennt die saure Wasserphase ab, alkalisiert sie mit Kaliumcarbonat und extrahiert dann mit Essigester. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 150 mg Kristalle, die ein Z : E-Gemisch im Verhältnis 5,2 : 1 des in Beispiel 1 hergestellten Produkts darstellen.
  • b) 185 mg des Esters, 75 mg Imidazol und 0,07 mg Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran werden wie bei a) umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 150 mg Produkt, Z : E=6,5 : 1.
  • c) 185 mg des Esters und 155 mg N-Trimethylsilylimidazol in 5 ml Tetrahydrofuran werden wie bei a) behandelt. Man erhält 100 mg Produkt; Z : E= 4 : 1.

Claims (22)

1. Funktionalisierte Vinylazole der allgemeinen Formel I worinX ein N-Atom oder eine CH-Gruppe,
Y ein S-Atom oder eine CH=CH-Gruppe und
R¹ oder R²
eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe,
eine Aldehydgruppe,
eine Alkyl- oder Arylketongruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Sulfonamidgruppe oder eine Nitrilgruppe
und die jeweils andere Gruppe R¹ oder R²
ein Wasserstoffatom,
eine Niedrigalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe,
eine Aralkylgruppe,
eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe,
eine Aldehydgruppe,
eine Alkyl- oder Arylketongruppe sowie
eine Nitrilgruppe
oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring, der eine Keton-, Ester-, Lacton- Lactam- oder Imidgruppierung so angeordnet enthält, daß wenigstens eine Carbonylgruppe in Konjugation zur vinylischen Doppelbindung steht sowie
R³ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R² eine Gruppierung -O-C=O oder eine, gegebenenfalls am M-Atom substituierte Gruppierung -N-C=O deren Carbonylgruppe zur vinylischen Doppelbindung konjugiert ist, bedeuten.
2. Vinylazole nach Anspruch 1, worin R¹ oder R² ein Wasserstoffatom ist.
3. Vinylazole nach Anspruch 1, worin R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden und R³ ein Wasserstoffatom ist.
4. Vinylazole nach Anspruch 1, worin R³ ein Wasserstoffatom ist.
5. Vinylazole nach Anspruch 1, worin R³ zusammen mit R² eine Gruppierung bedeuten.
6. Vinylazole nach Anspruch 1, worin die Carboxylgruppe(n) R¹ und/oder R² mit einem gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen O-Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, mit einem O-Arylrest, wobei Aryl ein gegebenenfalls durch ein oder mehrere Niedrigalkylgruppen (1-4 Kohlenstoffatome) oder Halogenatome (F, Cl, Br, I) substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist oder einem O-Aralkylrest, wobei in diesem das Aryl- und das Alkylfragment die vorstehend angegebene Bedeutung haben, verestert ist (sind).
7. Vinylazole nach Anspruch 1, worin die Carbonsäureamidgruppe(n) R¹ und/ oder R² mit einem oder zwei, im letzten Fall gleichen oder verschiedenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest(en) mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierten Arylresten mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist (sind) oder worin die beiden Alkylreste am amidischen Stickstoffatom gemeinsam mit diesem einen 5- bis 8gliedrigen Ring, der auch N-R⁶ mit R⁶ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, O oder S als Ringglied enthalten kann, bilden.
8. Vinylazole nach Anspruch 1, worin die Alkylketongruppe R¹ und/oder R² der Rest -CO-R⁷, wobei R⁷ einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist.
9. Vinylazole nach Anspruch 1, worin die Arylketongruppe R¹ und/oder R² der Rest -CO-R⁸, wobei R⁸ einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Alkoxyreste substituierten Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylrest bedeutet, ist.
10. Vinylazole nach Anspruch 1, worin R¹ oder R² die Sulfonamidgruppe -SO₂NR⁹R¹⁰, wobei R⁹ und R¹⁰ dieselbe Bedeutung wie die N-Substituenten der Carbonsäureamidgruppe in Anspruch 3 haben, ist.
11. Vinylazole nach Anspruch 6, worin die Carboxylgruppe mit einem Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopentyloxy-, Phenyloxy- oder 2,6-Dichlorphenoxyrest verestert ist.
12. Vinylazole nach Anspruch 7, worin die Carbonsäureamidgruppe mit einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Phenyl-, Benzylrest, zwei Methyl-, Ethyl-, Propyl-, einem Phenyl- und einem Methyl-, einem Phenyl- und einem Ethyl- sowie einem Benzyl- und einem Methylrest substituiert ist oder worin die Substituenten am amidischen Stickstoffatom gemeinsam mit diesem einen Pyrrolidin-, Piperidin, Piperazin-, N-Methylpiperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholinring bilden.
13. Vinylazole nach Anspruch 8, worin R⁷ ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest ist.
14. Vinylazole nach Anspruch 9, worin R⁸ ein Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl oder Chlorphenylrest ist.
15. Vinylazole nach Anspruch 10, worin R⁹ und R¹⁰ dieselben Substituenten wie die in Anspruch 8 für die Carbonsäureamidgruppe genannten sind.
6. Vinylazole nach Anspruch 14, worin R⁹ und R¹⁰ je ein Alkylsubstituent ist.
17. Vinylazole nach Anspruch 3, worin R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eines der folgenden cyclischen Systeme bilden: wobei W ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten.
18. Vinylazole nach Anspruch 5, worin R² und R³ gemeinsam mit dem Y enthaltenden aromatischen Ring eine der folgenden Teilstrukturen worin W ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten,
bilden.
19. Verbindungen nach Anspruch 1:
3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäuremethylester,
3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.-butylester,
E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure,
E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäurepiperidid,
E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-methylamid,
3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylnitril,
4-[1-(1-Imidazolyl)-3-oxo-1-butenyl]-benzonitril,
3-[(4-Cyanphenyl)-(1-imidazolyl)-methylen]-dihydro-2(3H)-furanon,
3-(5-Cyan-2-thienyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.butylester,
3-(5-Cyan-2-thienyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylnitril,
3-(4-Cyanphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-acrylsäure-tert.butylester,
3-(4-Cyanphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-acrylnitril,
7-Cyan-4-(1-imidazolyl)-cumarin.
20. Pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 19 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
21. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 19 zur Herstellung von Arzneimitteln.
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R¹, R², R³, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin
    R¹, R² und Y die in Formel I angegebene Bedeutung haben sowie R³′ ein Wasserstoffatom bedeutet oder mit R² zusammen einen Ring der vorstehend aufgeführten Teilstrukturen bildetmit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII worin
    X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe und
    A ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder einen Trialkylsilylrest mit gleichen oder unterschiedlichen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₈- Alkylgruppen bedeuten,
    in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators zunächst zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa worin R¹, R², R³, X und Y die bereits in Formel II bzw. VII angegebene Bedeutung haben,umgesetzt und diese durch Wasserabspaltung oberhalb 60°C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I weiterreagieren gelassen oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin
    R¹, R² und Y die in Formel I angegebene Bedeutung haben, R³ ein Wasserstoffatom oder mit R² zusammen einen Ring der vorstehend aufgeführten Teilstrukturen bildet sowie Hal Halogenatome, insbesondere je ein Bromatom bedeuten
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII nach gängigen Verfahren mit oder ohne Zusatz einer Fremdbase zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin X und Y die in Formel I angegebene Bedeutung haben
    mit einem Phosphoran der Formel VIII worin
    Z einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest [mit Niedrigalkyl(1- 6C), Niedrigalkoxy(1-6C), Halogen] oder einen geradkettigen oder verzweigten Niedrigalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    R¹
    eine veresterte Carboxylgruppe,
    eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe,
    eine Aldehydgruppe,
    eine Aryl- oder Alkylketongruppe,
    eine gegebenenfalls substituierte Sulfonamidgruppe oder eine Nitrilgruppe,
    wobei die gegebenenfalls möglichen Substituenten sowie die Alkoxyreste der veresterten Carboxylgruppe den in den bereits näher angegebenen Definitionen entsprechen und
    R² ein Wasserstoffatom oder
    R¹ und R² gemeinsam mit dem Methylenkohlenstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring, der eine Keton-, Ester-, Lacton-, Lactam- oder Imidgruppierung so angeordnet enthält, daß wenigstens eine Carbonylgruppe in Konjugation zur Doppelbindung in Formel VIII steht, bedeuten,
    in einem inerten Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic worin X, Y, R¹, R² und R³ vorstehend angegebene Bedeutungen haben,
    umgesetzt oder
  • d) an eine Acetylenverbindung der allgemeinen Formel V worin Y die in Formel I sowie R¹ die in Formel VIII angegebene Bedeutung haben,
    eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur dieses Lösungsmittels unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id addiert.
DE4039559A 1990-12-07 1990-12-07 Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln Withdrawn DE4039559A1 (de)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4039559A DE4039559A1 (de) 1990-12-07 1990-12-07 Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
CS913696A CS369691A3 (en) 1990-12-07 1991-12-05 Pharmaceutical preparations containing functional vinyl azoles, the use of said vinyl azoles for medicaments preparation, the vinyl azoles per se as well as process for preparing said vinyl azoles
ZA919662A ZA919662B (en) 1990-12-07 1991-12-06 Pharmaceutical preparations containing functionalized vinyl azoles,use of these vinyl azoles for the production of pharmaceutical agents,vinyl azoles themselves as well as process for their production
CN91112779A CN1064863A (zh) 1990-12-07 1991-12-06 含官能化乙烯基吡咯的药物制剂、该乙烯基吡咯在制药中的应用、乙烯基吡咯本身以及其制备方法
PT99714A PT99714B (pt) 1990-12-07 1991-12-06 Processo para preparacao de vinil-azois funcionalizados e de composicoes farmaceuticas que os contem
IL10027491A IL100274A (en) 1990-12-07 1991-12-08 Pharmaceutical preparations containing the history of vinyl azul with functional activity The history of vinyl azul, novelty with functionality and processes for their preparation
HU931657A HUT64036A (en) 1990-12-07 1991-12-09 Process for producing functionalized vinylazoles and pharmaceutical compositions comprising same
CA002097824A CA2097824C (en) 1990-12-07 1991-12-09 Functionalized vinyl azoles and their use
EP19920900266 EP0550697A1 (de) 1990-12-07 1991-12-09 Funktionalisierte vinylazole enthaltende pharmazeutische präparate, verwendung dieser vinylazole zur herstellung von arzneimitteln, vinylazole selbst sowie verfahren zu deren herstellung
IE425991A IE914259A1 (en) 1990-12-07 1991-12-09 Functionalised vinyl azoles, methods of use and process for¹their preparation
US07/802,639 US5344834A (en) 1990-12-07 1991-12-09 Functionalized vinyl azoles and methods of use
PCT/EP1991/002359 WO1992010482A1 (de) 1990-12-07 1991-12-09 Funktionalisierte vinylazole enthaltende pharmazeutische präparate, verwendung dieser vinylazole zur herstellung von arzneimitteln, vinylazole selbst sowie verfahren zu deren herstellung
AU90454/91A AU660296B2 (en) 1990-12-07 1991-12-09 Pharmaceutical compositions containing functionalized vinylazoles, use of these vinylazoles for producing medicaments, these vinylazoles themselves and process for producing the same
KR1019930701698A KR930703263A (ko) 1990-12-07 1991-12-09 관능화 비닐 아졸을 함유하는 약제, 약제를 제조하기 위한 이들 비닐 아졸의 용도, 비닐 아졸, 및 이들의 제조방법
JP4500378A JPH06503818A (ja) 1990-12-07 1991-12-09 官能化されたビニルアゾールを含有する製薬学的調整剤、医薬品を製造するための該ビニルアゾールの使用、ビニルアゾールそれ自体およびその製造法
FI932572A FI932572A (fi) 1990-12-07 1993-06-04 Farmaceutiska preparat innehaollande funktionaliserade vinylazoler, anvaendning av dessa vinylazoler foer framstaellning av laekemedel, vinylazoler samt foerfaranden foer deras framstaellning
NO932044A NO304428B1 (no) 1990-12-07 1993-06-04 AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive vinylazoler
FI970167A FI970167A0 (fi) 1990-12-07 1997-01-15 Fuktionalisoituja vinyyliatsoleja sisältäviä ehkäisyainevalmisteita, itse vinyyliatsoleja sekä menetelmiä niiden valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4039559A DE4039559A1 (de) 1990-12-07 1990-12-07 Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4039559A1 true DE4039559A1 (de) 1992-06-11

Family

ID=6420083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4039559A Withdrawn DE4039559A1 (de) 1990-12-07 1990-12-07 Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5344834A (de)
EP (1) EP0550697A1 (de)
JP (1) JPH06503818A (de)
KR (1) KR930703263A (de)
CN (1) CN1064863A (de)
AU (1) AU660296B2 (de)
CA (1) CA2097824C (de)
CS (1) CS369691A3 (de)
DE (1) DE4039559A1 (de)
FI (1) FI932572A (de)
HU (1) HUT64036A (de)
IE (1) IE914259A1 (de)
IL (1) IL100274A (de)
NO (1) NO304428B1 (de)
PT (1) PT99714B (de)
WO (1) WO1992010482A1 (de)
ZA (1) ZA919662B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5418250A (en) * 1989-06-14 1995-05-23 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5395847A (en) * 1993-12-02 1995-03-07 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
US20020086856A1 (en) 1998-03-18 2002-07-04 Alfred Schmidt Medicament for preventing and/or treating a mammary carcinoma, containing a steroidal aromatase inhibitor
EP0943333A1 (de) * 1998-03-18 1999-09-22 S.W. Patentverwertungs GmbH Medikament zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Mammakarzinoms enthaltend einen Hemmer der Bildung von Oestrogenen
CN100358866C (zh) * 2004-04-08 2008-01-02 上海交通大学 含对强碱不稳定取代基的n-乙烯基取代吡咯的制备方法
JP6470984B2 (ja) * 2015-01-27 2019-02-13 学校法人東日本学園 アロマターゼ阻害剤及びこれを含む医薬
CN105732977B (zh) * 2016-01-30 2018-03-02 宝鸡文理学院 一种可溶性聚苯并二噻唑‑酰胺荧光聚合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1580535A (en) * 1976-08-27 1980-12-03 Ici Ltd Substituted ketones and their use as herbicides
EP0003884A3 (de) * 1978-02-23 1979-09-19 Imperial Chemical Industries Plc Alpha-beta ungesättigte Ketone und ihre Verwendung als Herbizide
DE2826760A1 (de) * 1978-06-19 1980-01-03 Hoechst Ag Derivate des 1,2,4-triazols
JPS62149666A (ja) * 1985-12-25 1987-07-03 Shionogi & Co Ltd Ｎ−ビニルアゾ−ル類
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8716650D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc Use of olefinic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO304428B1 (no) 1998-12-14
WO1992010482A1 (de) 1992-06-25
FI932572A0 (fi) 1993-06-04
IE914259A1 (en) 1992-06-17
AU9045491A (en) 1992-07-08
HU9301657D0 (en) 1993-09-28
AU660296B2 (en) 1995-06-22
CN1064863A (zh) 1992-09-30
PT99714A (pt) 1992-10-30
CS369691A3 (en) 1992-06-17
EP0550697A1 (de) 1993-07-14
CA2097824C (en) 2003-04-08
CA2097824A1 (en) 1992-06-08
FI932572A (fi) 1993-06-04
IL100274A (en) 1996-08-04
NO932044D0 (no) 1993-06-04
HUT64036A (en) 1993-11-29
KR930703263A (ko) 1993-11-29
PT99714B (pt) 1999-05-31
JPH06503818A (ja) 1994-04-28
IL100274A0 (en) 1992-09-06
US5344834A (en) 1994-09-06
NO932044L (no) 1993-06-04
ZA919662B (en) 1992-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0934311B1 (de) Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
EP0337928A1 (de) N-substituierte Imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3324069A1 (de) N-imidazolylderivate von bicyclischen verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
EP0114270B1 (de) Acylderivate von 1,4:3,6-Dianhydro-hexiten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0124067A1 (de) 2-(Aminoalkyl)-pyrrol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0496238A1 (de) Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4039559A1 (de) Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP0411735B1 (de) Cycloakylenazole, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0445073A1 (de) Benzofurane
DE60003045T2 (de) Heterozyclische verbindungen als angiogenese inhibitoren
EP0518457A1 (de) Bicyclisch substituierte Vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
EP0298921B1 (de) 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole
DE2242454A1 (de) 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0304624A2 (de) Benzimidazol-2-yl-pyridiniumverbindungen
DD154487A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-benzoxepin-5(2h)-on-derivaten
DE2635949A1 (de) Thiopyrano eckige klammer auf 4,3-c eckige klammer zu pyrazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0457716A1 (de) Naphthalinderivate
EP0007643B1 (de) Oxadiazolotriazinderivate
DD234005A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-triazacycloalkadienderivate
EP0594036A1 (de) Arylalkoxythiocumarine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE1695734C (de) l-Acyl-3-indoly !carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4178379A (en) Substituted pyrano[4,3-c]pyrazoles, compositions containing same, and method of use
AT272340B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Nitroimidazolderivate
DE2642598A1 (de) Neue isoindolinderivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
WO1992015578A1 (de) Triheteroarylmethane, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE

8141 Disposal/no request for examination
8110 Request for examination paragraph 44
8170 Reinstatement of the former position
8130 Withdrawal