EP0550697A1 - Funktionalisierte vinylazole enthaltende pharmazeutische präparate, verwendung dieser vinylazole zur herstellung von arzneimitteln, vinylazole selbst sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Funktionalisierte vinylazole enthaltende pharmazeutische präparate, verwendung dieser vinylazole zur herstellung von arzneimitteln, vinylazole selbst sowie verfahren zu deren herstellung

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Publication number
EP0550697A1
EP0550697A1 EP19920900266 EP92900266A EP0550697A1 EP 0550697 A1 EP0550697 A1 EP 0550697A1 EP 19920900266 EP19920900266 EP 19920900266 EP 92900266 A EP92900266 A EP 92900266A EP 0550697 A1 EP0550697 A1 EP 0550697A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
atom
general formula
optionally substituted
imidazolyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP19920900266
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Strehlke
Rolf Bohlmann
Martin Schneider
Yukishige Nishino
Hans-Peter Muhn-Seipoldy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0550697A1 publication Critical patent/EP0550697A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present invention relates to functionalized vinyl azoles of the general formula I
  • X is an N atom or a CH group
  • Z is a cyano group, a fluorine, chlorine or bromine atom and
  • R 1 or R 2 is an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted carboxamide group, an aldehyde group, an alkyl or aryl ketone group, an optionally substituted sulfonamide group or a nitrile group
  • R or R is a hydrogen atom, a lower alkyl group or cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an aralkyl group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted carboxamide group, an aldehyde group, an alkyl or aryl ketone group and a nitrile group or 1 2 R and R together with the carbon atom to which they are attached, a 5-, 6- or 7-membered ring which contains a ketone, ester, lactone, lactam or imide grouping such that at least one
  • Carbonyl group is in conjugation with the vinyl double bond
  • the substituent Z preferably represents a fluorine atom or a cyano group.
  • R and / or R stands for an esterified carboxyl group, this is primarily with a straight-chain or branched-chain or cyclic 0-A1-alkyl radical with up to 10 carbon atoms, with an O-aryl radical, where aryl is optionally one to three Lower alkyl groups .1- '. Carbon atoms) or halogen atoms (F, Cl, Br, I) substituted phenyl or naphthyl radical or an O-aralkyl radical, in which the aryl and the alkyl fragment have the meaning given above, esterified.
  • methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, isobutoxy, tert-butoxy, cyclohexyloxy, cyclopentyloxy, phenyloxy or 2,6-dichlorophenoxy radical are particularly preferred here.
  • R and / or R is a substituted carboxamide group, this is primarily substituted with one or two, in the latter case identical or different, radicals.
  • These radicals can be straight-chain or branched-chain alkyl radicals having 1 to 10 carbon atoms, or optionally aryl radicals having 6 to 10 carbon atoms substituted by one to three alkyl groups or halogen atoms.
  • the amidic nitrogen atom can also be part of a 5- to ⁇ -membered ring which also has the grouping ⁇ NR with R meaning a hydrogen atom or a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an oxygen or sulfur atom can contain as a ring link.
  • the carboxamide group with a methyl, ethyl, propyl, phenyl, benzyl radical, two methyl, ethyl, propyl radicals, one phenyl and one methyl, one phenyl and one ethyl and one benzyl and one methyl radical or one together pyrrolidine, piperidine, piperazine, N-methylpiperazine, morpholine or thio orpholine ring formed with the amidic nitrogen atom.
  • R and R each represent an alkyl substituent with 1 to 10 carbon atoms.
  • the radical is -CO-R, where R is a straight or branched chain alkyl radical having 1 to 10 or a cycloalkyl radical having 3 to 12 carbon atoms and the aryl ketone group is the
  • Radical -CO-R where R is optionally one or more alkyl
  • Heteroaryl radical such as e.g. is a thiophene, furan, pyridine, thiazole, oxazole or diazine ring, preferred.
  • R is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical and R is a phenyl, hydroxyphenyl, methoxyphenyl or Chlorophenyl radical.
  • W is a hydrogen atom or an alkyl group with 1-10 C atoms.
  • the isomers are separated using common methods such as crystallization or chromatography.
  • the following connections are preferred:
  • estrogens are therefore suitable for the treatment of diseases which are caused by estrogens or are dependent on estrogens. They are suitable for the treatment of estrogen-induced or -stimulated tumors, such as, for example, breast cancer, endometrial cancer, melano or prostatic hyperplasia (The Lancet, 1984. 1237-1239).
  • the compounds mentioned are also valuable for influencing fertility. Male infertility resulting from increased levels of estrogen can be remedied with the new active ingredients.
  • the compounds can also be used in women of reproductive age as anti-fertility agents to inhibit ovulation by estrogen deprivation.
  • Aromatase inhibitors are probably also suitable for treating the impending heart attack, since increased estrogen levels in men can precede a heart attack (US Pat. No. 4,289,762).
  • the present invention therefore also relates to the use of the compounds of the general formula I for the production of medicaments for the treatment of estrogen-induced and estrogen-dependent diseases.
  • Phenylalkenones of the general formula RC (0) CH CR R, where R is an optionally substituted alkyl or cycloalkyl radical, R is a 1,2,4-triazolyl or 1-imidazolyl radical and R is a phenyl or naphthyl ring which optionally, among others, can be substituted with a fluorine, chlorine or bromine atom or a cyano group, are already apparent from EP-A-0 003 884. These phenylalkenones are described as compounds with herbicidal activity.
  • DE-A 28 26 760 relates to 3- (4-chlorophenyl) -3- (1,2,4-triazolyD-acrylic acid alkyl esters for use as fungicides and plant growth regulators.
  • X is an N atom or a CH group
  • Z is a cyano group or a fluorine or bromine atom
  • R 1a or R 2a is an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted carboxamide group, an aldehyde group, an aryl ketone group, an optionally substituted sulfonamide group or a nitrile group and the other group R 1a or R2a is a hydrogen atom, a lower alkyl group or cycloalkyl group, an optionally substituted one Aryl group, an aralkyl group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted carboxamide group, an aldehyde group, an aryl ketone group and a nitrile group or 1a 2a R and R together with the carbon atom to which they are attached form a 5-, 6- or 7-membered ring which contains a ketone, ester, lactone,
  • Lacta or imide grouping so arranged that at least one
  • Carbonyl group is in conjugation with the vinyl double bond
  • Known substances which have an aromatase-inhibiting effect are not only steroids but also non-steroidal substances, for example the various nitrogen heterocycles described in European patent applications EP-A 0165777 to 0165784, which are described in 3. Med. Chem. 1986, 2 £, pages 1362-1369 described substituted glutarimides, the substituted imidazobenzenes described in European patent application EP 0165904, the substituted heterocyclically substituted toluene nitriles described in European patent application EP-A 0236940 and those from US Pat.
  • Patent US-A-4, 728,465 resulting imidazo and 5,6,7, 8-tetrahydroimidazo [1, 5a] pyridines bearing an optionally substituted phenyl ring, from which in particular the 5- (p-cyanophenyl) 5, 6th , 7, 8tetrahydroimidazo [1, 5a] pyridine, hydrochloride stands out as a potent aromatase inhibitor (Cancer Res. 48, pp. 834-838. 1988).
  • the compounds of the general formula I are distinguished from the compounds known hitherto in that they inhibit the enzyme system of the aroatase more strongly and at the same time more selectively. The selective effect is evident from the fact that other enzyme systems are impaired to a lesser extent.
  • concentrations at which the aromatase activity is inhibited in vitro by the compounds of the general formula I are in the range from 10 ⁇ 7 to 10 -10 mol / 1.
  • the compounds of the general formula I on the carbon atom, on which both the cyanoaryl and the N-heteroaryl radical are located have no chirality center due to the introduction of the double bond more on. By eliminating the chirality center, an enantioselective synthesis or the costly separation of enantiomers is avoided.
  • the amount of the compounds to be administered fluctuates within a wide range and can cover any effective amount. Depending on the condition to be treated and the mode of administration, the amount of the compounds administered can be 0.0001-10 mg / kg body weight, preferably 0.001-1 mg / kg body weight, per day.
  • Capsules, pills, tablets, coated tablets, etc. can be used for oral administration.
  • the dosage units can contain a pharmaceutically acceptable carrier, such as, for example, starch, sugar, sorbitol, gelatin, lubricant, silica, talc, etc.
  • the individual dosage units for oral administration can contain, for example, 0.05-50 mg of the active ingredient (aromatase inhibitor).
  • the active ingredients can be dissolved or suspended in a physiologically acceptable diluent.
  • Oils with or without the addition of a solubilizer, a surface-active agent, a suspending or emulsifying mixture are very often used as diluents. Examples of oils used are; Olive oil, peanut oil, cotton oil, soybean oil, castor oil and sesa oil.
  • the compounds can also be used in the form of a depot injection or an implant preparation, which can be formulated in such a way that delayed release of the active substance is made possible.
  • implants can contain, for example, biodegradable polymers or synthetic silicones, such as silicone rubber.
  • the active ingredients can also be incorporated into plasters for percutaneous application.
  • the tumor inhibitory effect of imidazole derivatives is based on an inhibition of P-450-dependent enzyme systems (cf. e.g. J.P. Van Wanne and P.A.J. Janssen; J. Med. Chem. 1 (1989) 2231).
  • the effect of antifungal therapeutic agents from the series of idazole and triazole derivatives is based on a blockade of P-450-dependent biochemical reactions (loc. Cit.). It is also known from the patent literature that azole derivatives have both antifungal and antitumor effects at the same time (cf. EPA 0165777, Eli Lilly).
  • the compounds according to the invention should therefore also have an antifungal activity against germs which are pathogenic to humans, animals and plants.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula Ia and a process for the preparation of certain compounds of the general formula I, hereinafter referred to as compounds of the general formula I * .
  • R 1a, R2a, Y and Za have the meaning given in formula Ia and R * .
  • ' represents a hydrogen atom or R 3' together with R2a forms a ring of the partial structures listed above, with a compound of the general formula VII
  • X is an N atom or a CH group
  • A is a hydrogen atom, an alkali metal or a trialkylsilyl radical with the same or different straight-chain or branched C -C ß -alkyl groups, in an inert solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent or without solvent, optionally with the addition of a catalyst first to a compound of the general formula Ili wherein R a , R a , R, X, Y and Z a have the meaning already given in formula II or VII, and these are eliminated by elimination of water above 60 ° C., if appropriate in a solvent and if appropriate using a catalyst allowed to react further a compound of general formula Ia or
  • R 1, R2 and Y have the meaning given in formula I, R3 'forms a hydrogen atom or, together with R 2, forms a ring of the partial structures listed above, and shark halogen atoms, in particular each a bromine atom, mean with a compound of the general formula VII converted by conventional methods with or without the addition of a foreign base to a compound of the general formula I or
  • Y and Z have the meaning given in formula I, and R Ia an esterified carboxyl group, an optionally substituted carboxamide group, an aldehyde group, an aryl ketone group, an optionally substituted sulfonamide group or a nitrile group, the optionally possible substituents and the alkoxy radicals of the esterified carboxyl group den correspond to the definitions already given, a compound of the general formula VII in a solvent between room temperature and the boiling point of this solvent to form a compound of the general formula IIIi
  • the compounds of general formula I according to variant i) according to the invention are prepared from an epoxide of general formula II and an azole of formula VII in a manner known per se.
  • the addition of the azole is carried out in an inert solvent such as, for example, benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile or dimethylformamide, preferably at a temperature between 60 ° C. and boiling point of the solvent or preferably without solvent between 60 ° C and 150 ° C performed.
  • a catalyst e.g. a metal salt such as lithium, magnesium, sodium perchlorate, zinc or calcium chloride can be added (Tetrahedron Letters 3 ⁇ . (1990) 4661).
  • the elimination of water takes place thermally, preferably at temperatures between 100 ° C and 200 ° C or the boiling point of an optionally used solvent such as e.g. Toluene, chlorobenzene or xylene.
  • an optionally used solvent such as e.g. Toluene, chlorobenzene or xylene.
  • Inorganic or organic acids such as, for example, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid are suitable as catalysts.
  • the elimination of water can also be carried out by using water-releasing agents such as thionyl chloride or phosphorus oxychloride with or without a solvent (for example dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran) at room temperature to the boiling point of the solvent, preferably between 20 ° C. and 50 ° C.
  • a solvent for example dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran
  • the reaction of the dihalide of the general formula III with an azole of the general formula VII according to ii) is likewise a method familiar to the person skilled in the art.
  • the additional use of a foreign base (Heterocycles ____ ⁇ __ ⁇ __ (1981), 961) may be useful to facilitate the reaction.
  • the halogen atom on the benzylic carbon atom is first exchanged and then hydrogen halide is eliminated.
  • the intermediate monohalogen compound is not isolated.
  • the required starting compounds of the general formula II or formula III can be obtained in a manner known per se by epoxidation or halogenation, preferably bromination, of the corresponding olefins; these in turn can be produced, for example, by a Wittig or Knoevenagel reaction of the corresponding starting materials.
  • reaction of compounds of the formula V with the optionally substituted azoles VII takes place preferably in solvents such as hydrocarbons (benzene, toluene), ethers (ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran), alcohols (tert-butanol) or halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane) between room temperature and boiling temperature of the solvent.
  • solvents such as hydrocarbons (benzene, toluene), ethers (ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran), alcohols (tert-butanol) or halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane) between room temperature and boiling temperature of the solvent.
  • L is an optionally substituted phenyl radical [with lower alkylK 1-6C),
  • acylazoles react with a phosphorane in the sense of a Wittig reaction. Rather, it is known that acylimidazole (generally also acylazoles) are good acylating agents (Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Eds. A.R. Katritzky, K.T. Potts) Pergam ⁇ n Press 1984. Volume 4A, page 451 ff). Accordingly, it would have been expected that a Wittig reagent (phosphorane) would be acylated on the carbanion, e.g. the following is observed in the reaction with acid chlorides:
  • the ethyl acetate phase is then extracted three times with 2 M hydrochloric acid.
  • the hydrochloric acid phase is alkalized with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. After drying the ethyl acetate phase with sodium sulfate and evaporation, an oil remains which crystallizes through. After the crystals have been filtered off with ether, 3.5 g (81!) Of a Z / E mixture of the title compound are obtained.
  • the E compound is obtained in pure form by recrystallization from ethanol. Mp .: 144-147 ° C
  • Example 2 Analogously to Example 1, the title compound is obtained using cyanomethylene triphenyl phosphorane.
  • the E isomer is obtained pure from ethanol; Mp: 188-193 ° C.
  • the acid chloride is prepared from 2 g of 5-cyanothiophene-2-carboxylic acid by boiling with thionyl chloride and distilling off excess thionyl chloride. This is dissolved in 10 ml of ether and 1.9 ml of N-trimethylsilylimidazole are added. It is evaporated in vacuo, dissolved in a mixture of 150 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of acetonitrile, and 4.9 g of tert-butoxycarbonylmethylene triphenylphosphorane are added. The mixture is refluxed for 20 hours and worked up as in Example 1.
  • the dibromo compound is refluxed with 372 mg imidazole and 2.52 ml triethylamine in 20 ml toluene for 7 hours.
  • the solution is partitioned between 1 M hydrochloric acid and ether, the acidic water phase is separated off and alkalized with potassium carbonate. After extraction with ethyl acetate and evaporation of the solvent, the crystals which remain are filtered off with ether, dried at 50 ° C. under reduced pressure and 140 mg of the title compound of mp: 260-268 ° C. are thus obtained.
  • Example 9 Analogously to Example 9 using 4-fluorobenzoic acid, a Z / E mixture of the title compound is obtained. After chromatography and recrystallization, the E isomer is pure, m.p .: 90-93 ° C.
  • Example 9 Analogously to Example 9 using 4-chlorobenzoic acid.
  • the E isomer melts at 114-121 ° C (from cyclohexane).
  • Example 9 Analogously to Example 9 using 4-bromobenzoic acid.
  • the E isomer melts at 131 -132 ° C (from isopropanol).
  • Example 9 Analogously to Example 9 using 4-fluorobenzoic acid and 1-trimethylsilyl-1, 2,4-triazole.
  • the E isomer melts at 72-74 ° C.

Description

Funktionalisierte Vinylazole enthaltende pharmazeutische Präparate, Verwendung dieser Vinylazole zur Herstellung von Arzneimitteln, Vinylazole selbst sowie Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft funktionalisierte Vinylazole der allge¬ meinen Formel I
worin
X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe,
Y ein S-Atom oder eine CH=CH-Gruppe,
Z eine Cyanogruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R1 oder R2 eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Alkyl- oder Arylketongruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfonamidgruppe oder eine Nitril¬ gruppe
1 2 und die -jeweils andere Gruppe R oder R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Alkyl- oder Arylketongruppe sowie eine Nitrilgruppe oder 1 2 R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ei¬ nen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, der eine Keton-, Ester-, Lacton-, Lactam- oder Imidgruppierung so angeordnet enthält, daß wenigstens eine
Carbonylgruppe in Konjugation zur vinylischen Doppelbindung steht sowie
3 3 2
R ein Wasserstoffatom oder R zusammen mit R eine Gruppierung -0-C=0 oder eine, gegebenenfalls am N-Atom substituierte Gruppierung -N-C=0 deren Carbonylgruppe zur vinylischen Doppelbindung konjugiert ist, bedeuten, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthaltende pharmazeuti¬ sche Präparate,
Verwendung dieser Vinylazole zur Herstellung von Arzneimitteln, Vinyla¬ zole selbst sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Der Substituent Z steht vorzugsweise für ein Fluoratom oder eine Cyanogrup- pe.
1 2
Steht R und/oder R für eine veresterte Carboxylgruppe, so ist diese in erster Linie mit einem gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen 0-A1- kylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, mit einem O-Arylrest, wobei Aryl ein gegebenenfalls durch ein bis drei Niedrigalkylgruppen .1-'. Kohlenstoff¬ atome) oder Halogenatome (F, Cl, Br, I) substituierter Phenyl- oder Naph- thylrest ist oder einem O-Aralkylrest, wobei in diesem das Aryl-und das Alkylfragment die vorstehend angegebene Bedeutung haben, verestert. Insbesondere bevorzugt sind hierbei der Methoxy- , Ethoxy- , Propoxy- , Iso- propoxy, Isobutoxy-, tert.-Butoxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopentyloxy-, Phen- yloxy- oder 2,6-Dichlorphenoxyrest.
1 2
Handelt es sich bei R und/oder R um eine substituierte Carbonsäureamid¬ gruppe ist diese vor allem mit einem oder zwei, im letzten Fall gleichen oder verschiedenen Resten substituiert. Diese Reste können gerad- oder ver- zweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder gegebenen¬ falls durch ein bis drei Alkylgruppen oder Halogenatome substituierte Aryl- reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sein. Ferner kann das amidische Stick¬ stoffatom auch Teil eines 5- bis β-gliedrigen Ringes sein, der auch die Gruppierung^N-R mit R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer gerad-oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied enthalten kann. Ganz besonders hervorzuheben ist die Substitution der Carbonsäureamidgruppe mit einem Methyl-, Ethyl-, Propyl- , Phenyl- , Benzylrest, zwei Methyl-, Ethyl-, Propylresten, einem Phenyl- und einem Methyl-, einem Phenyl- und einem Ethyl- sowie einem Benzyl- und einem Methylrest oder ein gemeinsam mit dem amidischen Stickstoffatom gebildeter Pyrrolidin- , Piperidin-, Pipe- razin-, N-Methylpiperazin- , Morpholin-oder Thio orpholinring.
Die für die substituierte Sulfonamidgruppe infrage kommenden bevorzugten
Substituenten sind mit den bevorzugten N-Substituenten für die Carbonsäure-
9 10 amidgruppe identisch. In allererster Linie bedeuten R und R je einen Al- kylsubstituenten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen.
1 2 7 7
Als Alkylketongruppe R und/oder R ist der Rest -CO-R , wobei R einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 oder einen Cycloalkyl- rest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und als Arylketongruppe der
8 8
Rest -CO-R , wobei R einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl-,
Halogen-, Hydroxy-oder Alkoxyreste substituierten Phenyl-, Naphthyl- oder
Heteroarylrest wie z.B. einen Thiophen- , Furan-, Pyridin- , Thiazol- , Oxa- zol- oder Diazinring bedeutet, bevorzugt.
Insbesondere ist R ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- , Iso- butyl- , Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl- , Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest o und R ein Phenyl-, Hydroxyphenyl- , Methoxyphenyl- oder Chlorophenylrest.
1 2 Bilden R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind ein cyclisches System, das wenigstens eine Carbonylgruppe enthalten soll, sind folgende Ringsystme hervorzuheben:
wobei W ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen be¬ deuten. Mit der aus R 2 und R3 gebildeten U-berbruckung entstehen zusammen mit dem
Y enthaltenden aromatischen Ring folgende Teilstrukturen:
Sind R 1 und R2 in Formel I verschieden, so ergeben sich (außer im Falle vorstehender cyclischer Strukturen) Z- und E-isomere Verbindungen. Die Er¬ findung umfaßt daher auch die reinen Z- oder E-Verbindungen sowie beliebige Gemische von beiden.
Die Trennung der Isomeren erfolgt mit gängigen Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie. Folgende Verbindungen sind bevorzugt:
3- -Cyanphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylsäuremethylester 3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolylJ-acrylsäure-tert.butylester E-3- -Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-aerylsäure E-3-(4-Cyaπphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylsäurepiperidid E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acryls ure-methylamid 3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylnitril 4-C1-(1-Imidazolyl)-3-oxo-1-butenyl -benzonitril -[(4-Cyanphenyl)-(1-imidazolyl)-methylen]-dihydro-2(3H)-füranon 3-(5-Cyan-2-thienyl)-3-(1-imidazolyl)-aerylsäure-tert.butylester -(5-Cyan-2-thienyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylnitril 3-C4-Cyanphenyl)-3-(1 ,2t4-triazol-1-yl)-acrylsäure-tert.butylester -(4-Cyanphenyl)-3-(1 ,2, -triazol-1-yl)-acrylnitril -Cyan-4-(1-imidazolyl)-cumarin -(4-Fluorphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.-butylester -(4-Chlorphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.-butylester -(4-Bromphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acryls ure-tert.-butylester -(4-Fluorphenyl)-3-(1 ,2, -tria∑ol-1-yl)-acrylsäure-tert.-butylester Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Inhibitoren der Östrogenbio- synthese (Aromatasehemmer) . Sie sind damit zur Behandlung von Krankheiten geeignet, die durch Ostrogene bedingt oder von Ostrogenen abhängig sind. So sind sie geeignet zur Behandlung von östrogeninduzierten oder -stim ulier- ten Tumoren, wie zum Beispiel Mammakarzinom, Endometriumkarzinom, Melano oder Prostatahyperplasie (The Lancet, 1984. 1237-1239).
Die genannten Verbindungen sind auch wertvoll zur Beeinflussung der Ferti- lität. So kann eine männliche Infertilität, die aus erhöhten Östrogenspie- geln resultiert, mit den neuen Wirkstoffen behoben werden. Ferner können die Verbindungen bei Frauen im fortpflanzungsfähigem Alter als Antifertili- tätsmittel verwendet werden, um Ovulationen durch Östrogenentzug zu hemmen. Wahrscheinlich sind Aromatasehemmer auch zur Behandlung des drohenden Herz¬ infarktes geeignet, da erhöhte Östrogenspiegel beim Mann einem Herzinfarkt vorangehen können (US-Patent 4,289,762).
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Verbindun¬ gen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand¬ lung östrogeninduzierter und östrogenabhängiger Krankheiten.
Phenylalkenone der allgemeinen Formel R C(0)CH=CR R , worin R einen gege¬ benenfalls substituierten Alkyl- oder Cycloalkylrest, R einen 1,2,4-Tri- azolyl- oder 1-Imidazolylrest und R einen Phenyl- oder Naphthylring, der gegebenenfalls, unter anderen, mit einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einer Cyanogruppe substituiert sein kann, bedeuten, gehen bereits aus der EP-A-0 003 884 hervor. Diese Phenylalkenone sind als Verbindungen mit herbizider Wirksamkeit beschrieben.
Weitere herbizide 1 , 2 , 4-Triazolyl- und Imidazolylvinylverbindungen, die in geminaler Position zum Heterocyclus einen in p-Stellung chlorsubstituierten Phenylring tragen, sind aus der DE-A- 27 38 640 bekannt.
Gegenstand der DE-A 28 26 760 schließlich sind 3- (4-Chlorphenyl)-3- ( 1 , 2 , 4- triazolyD-acrylsäurealkylester zur Verwendung als Fungizide und Pflanzen- wuchsregulatoren.
Obige Verbindungen, deren medizinische Anwendbarkeit bisher nicht bekannt war, werden von der allgemeinen Formel I mitumfaßt. Neu sind dagegen die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
worin
X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe,
Y ein S-Atom oder eine CH=CH-Gruppe,
Z eine Cyaπogruppe oder ein Fluor- oder Bromatom und
R1a oder R2a eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Arylketongruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfonamidgruppe oder eine Nitril¬ gruppe und die jeweils andere Gruppe R 1a oder R2a ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Arylketongruppe sowie eine Nitrilgruppe oder 1a 2a R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, der eine Keton-, Ester-, Lacton-,
Lacta - oder Imidgruppierung so angeordnet enthält, daß wenigstens eine
Carbonylgruppe in Konjugation zur vinylischen Doppelbindung steht sowie
3 3 2a
R ein Wasserstoffatom oder R zusammen mit R eine Gruppierung -0-C=0 oder eine, gegebenenfalls am N-Atom substituierte Gruppierung -N-C=0 deren Carbonylgruppe zur vinylischen Doppelbindung konjugiert ist, be¬ deuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gehören deshalb ebenfalls zum
Gegenstand vorliegender Erfindung.
1a 2a 3 Die für die Substituenten R , R sowie R in den Verbindungen der allge¬ meinen Formel Ia möglichen bzw. bevorzugt stehenden Reste sind die glei¬ chen wie die bei der Formel I für die Substituenten R , R sowie R als möglich bzw. bevorzugt stehend genannten, mit der Abweichung, daß in den a ia
Verbindungen der allgemeinen Formel Ia für Z kein Chloratom und für R
2a oder R keine Alkylketongruppe stehen kann.
Bekannte, eine aromatasehemmende Wirkung aufweisende Substanzen sind neben Steroiden auch nichtsteroidale Substanzen, beispielsweise die in den euro¬ päischen Patentanmeldungen, EP-A 0165777 bis 0165784 beschriebenen diversen Stickstoffheterocyclen, die in 3 . Med . Chem. 1986, 2£, Seiten 1362-1369 be¬ schriebenen substituierten Glutarsäureimide, die in der europäischen Pat¬ entanmeldung EP 0165904 beschriebenen substituierten Imidazobenzole, die in der europäischen Patentanmeldung EP-A 0236940 beschriebenen substituierten heterocyclisch substituierten Toluolnitrile sowie die aus dem US-Patent US-A-4 ,728,465 hervorgehenden, einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- ring tragenden Imidazo- und 5,6,7 , 8-Tetrahydroimidazo[1 , 5a]pyridine, aus denen insbesondere das 5- (p-Cyanophenyl)5 ,6 ,7 ,8tetrahydroimidazo[1 , 5a]pyri- din, Hydrochlorid als stark wirksamer Aromatasehemmer herausragt (Cancer Res. 48, S. 834-838. 1988).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich gegenüber den bis¬ her bekannten Verbindungen dadurch aus, daß sie das Enzymsystem der Aro a- tase stärker und zugleich selektiver hemmen. Die selektive Wirkung zeigt sich daran, daß andere Enzymsysteme in geringerem Umfang beeinträchtigt werden. Die Konzentrationen, bei denen die Aromatase-Aktivität durch die Verbindun¬ gen der allgemeinen Formel I in vitro gehemmt werden, liegen im Bereich von 10~7 bis 10-10 Mol/1.
Im Vergleich zu den strukturell sehr nahe stehenden Verbindungen der EP-A 0236940 weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I am Kohlenstoffa¬ tom, an dem sich sowohl der Cyanoaryl- als auch der N-Heteroarylrest befin¬ det, durch die Einführung der Doppelbindung kein Chiralitätszentru mehr auf. Durch die Aufhebung des Chiralitätszentrums wird eine enantioselektive Synthese bzw. die aufwendige Trennung von Enantiomeren vermieden.
Die zu verabreichende Menge der Verbindungen schwankt innerhalb eines wei¬ ten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der ver¬ abreichten Verbindungen 0,0001-10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,001-1 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharma¬ zeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelantine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen Dosieruπgseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise 0,05-50 mg des Wirkstoffes (Aromataseinhibitors) enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdün¬ nungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsver¬ mittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emul- gierge isches verwendet. Als Beispiele für verwendete Öle sind zu nennen; Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesa öl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparates anwenden, die so formuliert sein können, daß eine ver¬ zögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird. Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silicone, wie zum Beispiel Silicon¬ kautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Aplikation zum Beispiel in Pflaster eingearbeitet werden.
Die Tumor-Hemmwirkung von Imidazolderivaten beruht auf einer Inhibierung P-450 abhängiger Enzymsysteme (vgl. z.B. J.P. Van Wanne und P.A.J. Janssen; J. Med. Chem. 1 (1989) 2231). Auch die Wirkung antifungaler Therapeutika aus der Reihe der I idazol- und Triazolderivate beruht auf einer Blockade P-450-abhängiger biochemischer Reaktionen (loc. cit.) Ferner ist aus der Patentliteratur bekannt, daß Azol-Derivate sowohl antifungale wie auch tu¬ morhemmende Wirkung zugleich haben (vgl. hierzu EPA 0165777, Eli Lilly). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollten daher auch eine antifungale Wir¬ kung gegen human-, tier- und pflanzenpathogene Keime aufweisen.
Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sowie ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der allgemeinen Formel I, nachstehend als Verbindungen der allgemeinen Formel I* bezeichnet.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia wird entweder
l) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R 1a, R2a, Y und Za in Formel Ia angegebene Bedeutung haben sowie R*. ' ein Wasserstoffatom bedeutet oder R 3' mit R2a zusammen einen Ring der vorste¬ hend aufgeführten Teilstrukturen bildet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
worin
X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe und
A ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder einen Trialkylsilylrest mit gleichen oder unterschiedlichen geradkettigen oder verzweigten C -Cß-Al- kylgruppen bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel, gegebenen¬ falls unter Zusatz eines Katalysators zunächst zu einer Verbindung der all¬ gemeinen Formel Ili worin R a, R a, R , X, Y und Za die bereits in Formel II bzw. VII angege¬ bene Bedeutung haben, umgesetzt und diese durch Wasserabspaltung oberhalb 60°C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia weiterreagieren gelassen oder
ii) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(III),
worin
R 1, R2 und Y die in Formel I angegebene Bedeutung haben, R3' ein Wasser- stoffatom oder mit R 2 zusammen einen Ring der vorstehend aufgeführten Teil¬ strukturen bildet sowie Hai Halogenatome, insbesondere je ein Bromatom bedeuten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII nach gängigen Verfahren mit oder ohne Zusatz einer Fremdbase zu einer Verbindung der allgemeinen For¬ mel I umgesetzt oder
iii) an eine Acetylenverbindung der allgemeinen Formel V
worin Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie R Ia eine veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Arylketongruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfonamidgruppe oder eine Nitrilgruppe, wobei die gegebenenfalls möglichen Substituenten sowie die Alkoxyreste der veresterten Carboxylgruppe den bereits näher angegebenen Definitionen ent¬ sprechen, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur dieses Lösungsmittels unter Bildung ei¬ ner Verbindung der allgemeinen Formel Iiii
addiert.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Variante i) ausgehend von einem Epoxid der allgemeinen Formel II und einem Azol der Formel VII erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die Addition des Azols wird in einem inerten Lösungsmittel wie beispiels¬ weise Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Di- methylformamid vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 60°C und Siede¬ temperatur des Lösungsmittels bzw. ohne Lösungsmittel vorzugsweise zwischen 60°C und 150°C durchgeführt. Erforderlichenfalls kann ein Katalysator, z.B. ein Metallsalz wie Lithium-, Magnesium-, Natriu perchlorat, Zink- oder Cal- ciumchlorid zugesetzt werden (Tetrahedron Letters 3Λ. (1990) 4661).
Die Wasserabspaltung erfolgt thermisch, vorzugsweise bei Temperaturen zwi¬ schen 100°C und 200°C bzw. der Siedetemperatur eines gegebenenfalls verwen¬ deten Lösungsmittels wie z.B. Toluol, Chlorbenzol oder Xylol. Als Katalysa¬ toren kommen anorganische oder organische Säuren wie beispielsweise Schwe¬ felsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Betracht.
Die Wasserabspaltung kann auch durch Verwendung von wasserabspaltenden Mit¬ teln wie Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid mit oder ohne Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 20°C und 50°C vorgenommen werden. Bei der Umsetzung des Dihalogenids der allgemeinen Formel III mit einem Azol der allgemeinen Formel VII gemäß ii) handelt es sich ebenfalls um dem Fachmann geläufige Methoden. Eventuell kann die zusätzliche Verwendung ei¬ ner Fremdbase (Heterocycles ___{__§__ (1981), 961) zur Erleichterung der Reaktion sinnvoll sein.
Es erfolgt zunächst Austausch des Halogenatoms am benzylischen Kohlenstoff¬ atom und anschließend Eliminierung von Halogenwasserstoff. Die intermediär gebildete Monohalogenverbindung wird nicht isoliert.
Die benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II bzw. Formel III sind in an sich bekannter Weise durch Epoxidierung bzw. Halogenierung, vorzugsweise Bromierung, der entsprechenden Olefine zugänglich; diese wie¬ derum lassen sich beispielsweise durch Wittig- oder Knoevenagel-Reaktion der entsprechenden Edukte herstellen.
Bei der in an sich bekannter Weise durchzuführenden Addition eines Azols der Formel VII an eine Acetylenverbindung der allgemeinen Formel V gemäß
2 Variante iii) werden Verbindungen der allgemeinen Formel Iiii mit R = H als Z-/E-Isomerengemisch erhalten. Die Herstellung von Verbindungen der Formel V ist bekannt (z.B. Chem. Ber. 3 (1961) 3005; J. Org. Chem. 3Ü. (1965) 1915) Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit den gegebenen¬ falls substituierten Azolen VII erfolgt vorzugsweise in Lösemitteln wie Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol), Ethern (Ethylether, Dioxan, Tetrahy¬ drofuran), Alkoholen (tert.-Butanol) oder Halogenkohlenwasserstoffen (Di- chlormethan, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan) zwischen Raumtemperatur und Sie¬ detemperatur des Lösungsmittels.
Verbindungen der allgemeinen Formel I*
worin R , X, Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
2' R ein Wasserstoffatom oder
1 2' R und R gemeinsam mit dem Methylenkohlenstoffatom einen 5-, 6- oder
7-gliedrigen Ring, der eine Keton-, Ester-, Lacton-, Lactam- oder Imid- gruppierung so angeordnet enthält, daß wenigstens eine Carbonylgruppe in
Konjugation zur vinylischen Doppelbindung steht, bedeuten, werden hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin X, Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben mit einem Phosphoran der Formel VIII
worin
L einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest [mit NiedrigalkyK 1-6C) ,
Niedrigalkoxy (1-6C), Halogen] oder einen geradkettigen oder verzweigten
1 2 ' Niedrigalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie R und R die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und Siedetempera¬ tur des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt wird. Die letztgenannte erfindungsgemäße Verfahrensvariante führt durch Reaktion eines Acylazols der allgemeinen Formel IV mit einem Phosphoran der Formel VIII zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I (Wittig-Reaktion). Als inerte Lösungsmittel dienen beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Chlor¬ benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dime- thylsulfoxid. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise über 60°C gewählt.
Daß Acylazole mit einem Phosphoran im Sinne einer Wittig-Reaktion reagieren ist bisher nicht bekannt. Vielmehr ist bekannt, daß Acylimidazol (allgemein auch Acylazole) gute Acylierungsagenzien sind (Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Eds. A.R. Katritzky, K.T. Potts) Pergamσn Press 1984. Band 4A, Seite 451 ff). Demnach wäre zu erwarten gewesen, daß ein Wittig-Reagenz (Phosphoran) am Carbanion acyliert wird, wie das z.B. bei der Reaktion mit Säurechloriden beobachtet wird:
Bei aliphatischen Säureimidazoliden ist die Acylierung von Triphenylmethy- lenphosphoran beschrieben (M. Miyano et al., J. Org. Chem. 4J) (1975) 2840). Es war daher unerwartet und überraschend, daß aromatische Acylimidazole bzw. -azole eine normale Wittig-Reaktion eingehen:
ie nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung: BEISPIEL 1
3- (4-Cyanphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-aerylsäuremethylester
2,85 g 4-Cyanbenzoylchlorid, gelöst in 20 ml Ether, werden zu einer Lösung von 2,4 g Imidazol in 25 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Ether getropft. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird unter Luftabschluß filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 5,7 g Methoxycarbonyl ethylentriphenylphosphoran 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Man gibt auf Wasser, extrahiert mit Essigester und wäscht die Essigesterphase mit Wasser. Darauf wird die Essigesterphase drei mal mit 2 M Salzsäure extrahiert. Die Salzsäurephase wird mit Kaliumcarbo- nat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen der Essige¬ sterphase mit Natriumsulfat und Eindampfen hinterbleibt ein Öl, das durch¬ kristallisiert. Nach Absaugen der Kristalle mit Ether erhält man 3,5 g (81 !) eines Z-/E-Gemisches der Titelverbindung. Durch Umkristallisation aus Ethanol wird die E-Verbindung rein erhalten. Fp.: 144-147°C
BEISPIEL 2
3- (4-Cyanphenyl)-3- ( 1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.butylester
Analog Beispiel 1 unter Verwendung von tert. -Butoxycarbonylmethylentriphe- nylphosphoran. Ausbeute 377.. Nach Chromatographie an Kieselgel (Elutions- mittel Essigester) und Kristallisation aus Ether schmilzt das E-Isomer bei 151-153°C.
BEISPIEL 3
E-3- (4-Cyanphenyl)-3- ( 1-imidazolyl)-acrylsäure
100 mg der E-Verbindung aus Beispiel 1 werden in 1,5 ml 10Zigem methanoli¬ schem Kaliumhydroxid gelöst und 15 Minuten bei Raumtemperatur belassen. Dann wird im Vakuum bei 30°C eingedampft und der Rückstand in 2 ml Wasser gelöst. Durch Zugabe von 1 M Salzsäure und später lOZiger Essigsäure wird ein pH-Wert von 5 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Nach Eindam¬ pfen des Lösungsmittels erhält man 38 mg der Titelverbindung. Fp.: 230-246°C
Das Hydrochlorid der Titelverbindung erhält man wie folgt:
200 mg des E-tert.-Butylesters aus Beispiel 2 werden mit 20 ml 6 M Salzsäu¬ re 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum ein, destil¬ liert noch je zweimal mit Toluol und Methylenchlorid nach und erhält 195 mg (100Z) E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-aerylsäure, Hydrochlorid.
BEISPIEL 4
E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäurepiperidid
190 mg des Hydrochlorids aus Beispiel 3, 196 mg 2-Chlor-1-methylpyridinium- jodid, 57 mg Piperidin, 290 mg Tributylamin und 12 ml Methylenchlorid wer¬ den 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Säurephase wird abgetrennt und mit Kaliumcarbonat gesättigt. Man extrahiert mit Essigester, dampft die Essig- esterphase ein und destilliert aus dem Rückstand bei 100°C und 0,01 mbar das niedrigsiedende Material ab. Der Rückstand wird an Kieselgel chromato- graphiert. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (0,5 - 42 Isopropanol) erhält man 52 mg kristallines Produkt mit dem Schmelzpunkt 160-165°C.
BEISPIEL 5
E-3-(4-Cyanphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylsäure-methylamid
1,35 g Methylammoniumchlorid in 10 ml Toluol werden unter Argon mit 7,5 ml Trimethylaluminium in 10 ml Toluol tropfenweise versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 50 mg des E-Methylesters aus Beispiel 1 werden in 2 ml Toluol mit 2 ml des vorstehend hergestellten Reagenzes versetzt. Es wird 6 Stunden bei 80°C gerührt, dann bei Raumtemperatur mit 1 M Salzsäure ver- setzt und mit Ether extrahiert. Die Säurephase wird mit Kaliumcarbonat al- kalisiert und mit Essigester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trock¬ nen wird die Essigester-Phase eingeengt. Es hinterbleiben 30 mg' der Titel¬ verbindung (50Z); Schmelzbereich: 172-180°C.
BEISPIEL 6
3-(4-Cyanphenyl)-3- ( 1-imidazolyl)-acrylnitril
Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von Cyanmethylen-triphenyl- phosphoran die Titelverbindung. Das E-Isomer wird aus Ethanol rein erhal¬ ten; Fp.: 188-193°C.
BEISPIEL 7
4-[1-( 1-Imidazolyl)-3-oxo-1-butenyl]-benzonitril
a) Analog Beispiel 1 unter Verwendung von Acetonyliden-triphenylphosphoran. Man erhält ein Z-/E-Gemisch der Titelverbindung.
b) Durch Rühren von 3,02 g 4-Cyanbenzaldehyd und 7,32 g Acetonyliden-tri- phenylphosphoran in 50 ml Dichlormethan und anschließendes Umkristalli¬ sieren aus Isopropanol werden 3,15 g (807.) 4-(3-0xobutenyl)-benzonitril erhalten. 1,71 g davon werden in 20 ml Dichlormethan mit 20 ml einer 0,5 M Lösung von Brom in Dichlormethan versetzt. Nach Entfärbung wird im Va¬ kuum das Lösungsmittel abgezogen. Das zurückbleibende Öl wird mit 0,95 g Imidazol und 7 ml Triethylamin in 40 ml Toluol 2 Stunden am Rückfluß ge¬ kocht. Ein Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat in Essigester-2 M Salzsäure verteilt, die Salzsäurephase mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Man erhält 1,2 g eines Rohprodukts, das nach Umkristallisation aus Isopropanol das Z-Isomer mit Fp. 131-135°C liefert. Nach Chromatographie der Mutterlauge an Kieselgel (Elutionsmit- tel Essigester) erhält man das E-Isomer aus Essigester/Ether als Kri¬ stalle vom Fp.: 123-126°C. BEISPIEL 8
3-C(4-Cyanphenyl)-(1-imidazolyl)-methylen]-dihydro-2(3H)-furanon
Analog Beispiel 1 unter Verwendung von 3-(Triphenylphosphoranyliden)-dihy- dro-2(3H)-furanon im Lösungsmittel Toluol unter Rückfluß (20 Stunden). Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Elutionsmittel Dichlormethan/ Methanol 99:1) und Umkristallisation aus Isopropanol gibt die Titelverbin¬ dung in der E-Form mit Fp.: 194-197°C.
BEISPIEL 9
3-(5-Cyan-2-thienyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.butylester
Aus 2 g 5-Cyanthiophen-2-carbonsäure wird durch Kochen mit Thionylchlorid und Abdestillieren überschüssigen Thionylchlorids das Säurechlorid herge¬ stellt. Dieses wird in 10 ml Ether .gelöst und mit 1,9 ml N-Trimethylsilyl- imidazol versetzt. Man dampft im Vakuum ein, löst in einem Gemisch von 150 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Acetonitril und versetzt mit 4,9 g tert.-Bu- toxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran. Man kocht 20 Stunden am Rückfluß und arbeitet wie in Beispiel 1 auf. Das Rohprodukt wird an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan mit 1-27 Isopropanol chromatographiert. Man erhält 2,4 g (637 der Titelverbindung als Z-/E-Gemisch. Das E-Isomer wird durch Umkristallisation aus Isopropanol rein erhalten; Fp.: 90-91°C
BEISPIEL 10
3-(5-Cyan-2-thienyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylnitril
Analog Beispiel 9 unter Verwendung von Cyanmethylentriphenylphosphoran erhält man ein Z-/E-Gemisch der Titelverbindung. Das E-Isomer wird aus Ethanol rein erhalten; Fp.: 129-133°C BEISPIEL 11
3-(4-Cyanphenyl)-3-( 1 ,2, 4-triazol-1-yl)-acrylsäure-tert.butylester
Analog Beispiel 9 unter Verwendung von 1-Trimethylsilyl-1 ,2 ,4-triazol und tert.-Butoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran. Z-Isomer: Fp.: 132-133°C E-Isomer: Fp.: 83- 85°C
BEISPIEL 12
3-(4-Cyanphenyl)-3-( 1 , 2 , 4-triazol-1-yl)-acrylnitril
Analog Beispiel 9 unter Verwendung von 1-Trimethylsilyl-1 ,2,4-triazol und Cyanmethylen-triphenylphosphoran.
BEISPIEL 13
7-Cyan-4- ( 1-imidazolyl)-cumarin
5 g 7-Hydroxycumarin in 25 ml Pyridin werden unter Argon bei 0°C mit einem Gemisch aus 8 , 1 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid und 65 ml Pyridin tropfenweise versetzt. Man rührt noch 20 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf 400 ml eiskalte, halbkonzentrierte Salzsäure und extrahiert mit Essig¬ ester. Nach Waschen der Essigesterphase mit halbkonzentrierter Salzsäure, Wasser und Kaliumbicarbonatlosung in Folge wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,9 g 7-Hydroxycumarin-trifluormethansulfonsäureester; Fp.: 75- 76°C.
3 g davon werden mit 960 mg Kaliumcyanid, 2,4 g Tetrakis-Itriphenylphos- phin)-palladium(O) und 30 mg 1 , 4 , 7 , 10 , 13 , 16-Hexaoxacyclooctadecan (18- crown-6) in 180 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden im Rückfluß gekocht. Es wird mit Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert und die Essigesterphase nacheinander mit 1 M Natronlauge, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Eindampfen im Vakuum kristallisiert man aus Ethanol um und erhält 975 mg 7-Cyancumarin; Fp.: 217-225°C. Dieses Material wird in 95 ml Dichlormethan gelöst, mit 10 ml Brom versetzt und unter Lichteinwirkung (100 W) 4 Tage gerührt. Dann wird im Vakuum ein¬ gedampft. Die Kristalle werden mit Ether abgesaugt. Man erhält so 1,2 g 3,4-Dibrom-7-cyan-2-chromanon; Fp.: 220-230°C.
Die Dibromverbindung wird mit 372 mg Imidazol und 2,52 ml Triethylamin in 20 ml Toluol 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Man verteilt die Lösung zwi¬ schen 1 M Salzsäure und Ether, trennt die saure Wasserphase ab und alkali- siert sie mit Kaliumcarbonat. Nach Extrahieren mit Essigester und Eindam¬ pfen des Lösungsmittels saugt man die zurückbleibenden Kristalle mit Ether ab, trocknet bei 50°C im Vakuum und erhält so 140 mg der Titelverbindung vom Fp. : 260-268°C.
BEISPIEL 14
3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäuremethylester
Aus 10 g 4-Cyanbenzoylchlorid und 40 g Methoxycarbonylmethylen-triphenyl- phosphoran wird analog Chem. Ber. S± (1961) 3005 4-Cyanphenyl-propiolsäure- methylester erhalten (Ausbeute 5,5 g; Fp.: 103-106°C) und weiter wie folgt umgesetzt: a) 185 mg des Esters und 75 mg Imidazol werden in 5 ml Tetrahydrofuran 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Man verteilt zwischen 1 M Salzsäure und Ether, trennt die saure Wasserphase ab, alkalisiert sie mit Kaliumcar¬ bonat und extrahiert dann mit Essigester. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 150 mg Kristalle, die ein Z:E-Gemisch im Verhältnis 5,2:1 des in Beispiel 1 hergestellten Produkts darstellen.
b) 185 mg des Esters, 75 mg Imidazol und 0,07 mg Triethylamin in 5 ml Te¬ trahydrofuran werden wie bei a) umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 150 mg Produkt, Z:E = 6,5:1.
c) 185 mg des Esters und 155 mg N-Trimethylsilylimidazol in 5 ml Tetrahy¬ drofuran werden wie bei a) behandelt. Man erhält 100 mg Produkt; Z:E = 4:1. BEISPIEL 15
3-(4-Fluorphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.-butylester
Analog Beispiel 9 unter Verwendung von 4-Fluorbenzoesäure erhält man ein Z-/E-Gemisch der Titelverbindung. Nach Chromatographie und Umkristallisa¬ tion erhält man das E-Isomer rein, Fp.: 90-93°C
BEISPIEL 16
3- (4-Chlorphenyl)-3- ( 1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.-butylester
Analog Beispiel 9 unter Verwendung von 4-Chlorbenzoesäure. Das E-Isomer schmilzt bei 114-121°C (aus Cyclohexan).
BEISPIEL 17
3- (4-Bromphenyl)-3- ( 1-imidazolyl)-acryls ure-ter .-butylester
Analog Beispiel 9 unter Verwendung von 4-Brombenzoesäure. Das E-Isomer schmilzt bei 131 -132°C (aus Isopropanol).
BEISPIEL 1B
3- (4-Fluorphenyl)-3-( 1,2, -triazol- 1-yl)-acrylsäure-tert.-butylester
Analog Beispiel 9 unter Verwendung von 4-Fluorbenzoesäure und 1-Trimethyl- silyl-1 ,2,4-triazol. Das E-Isomer schmilzt bei 72-74°C.

Claims

P A T E N T A N S P U C H E
Funktionalisierte Vinylazole der allgemeinen Formel I
worin
X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe,
Y ein S-Atom oder eine CH=CH-Gruppe,
Z eine Cyanogruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
1 2 oder eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Alkyl- oder Arylketongruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfonamidgruppe oder eine Nitril¬ gruppe
1 2 und die jeweils andere Gruppe R oder R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Alkyl- oder Arylketongruppe sowie eine Nitrilgruppe oder
1 ■
R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, der eine Keton-, Ester-, Lacton-
Lacta - oder Imidgruppierung so angeordnet enthält, daß wenigstens eine Carbonylgruppe in Konjugation zur vinylischen Doppelbindung steht sowie
3 3 2 '
R ein Wasserstoffatom oder R zusammen mit R eine Gruppierung -0-C=0
I I oder eine, gegebenenfalls am M-Atom substituierte Gruppierung -N-C=0 deren Carbonylgruppe zur vinylischen Doppelbindung konjugiert ist, bedeuten, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthaltende pharmazeutische Präparate.
2. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, die Vinylazole enthalten wo-
1 2 rin R oder R ein Wasserstoffatom ist.
3. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, die Vinylazole enthalten wo- 2 . rin R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
3 sind, einen 5-, 6- oder 7-glιedrιgen Ring bilden und R ein Wasser¬ stoffatom ist.
4. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, die Vinylazole enthalten wo¬ rin R ein Wasserstoffatom ist.
5. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, die Vinylazole enthalten wo-
3 2 i * i rin R zusammen mit R eine Gruppierung -0-C=0 oder -N-C=0 bedeuten.
6. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, die Vinylazole enthalten wo- rin die Carboxylgruppe(n) R 1 und/oder R2 mit einem gerad- oder ver¬ zweigtkettigen oder cyclischen O-Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffato¬ men, mit einem O-Arylrest, wobei Aryl ein gegebenenfalls durch ein oder mehrere Niedrigalkylgruppen (1-4 Kohlenstoffatome) oder Halogenatome (F, Cl, Br, I) substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist oder einem O-Aralkylrest, wobei in diesem das Aryl-und das Alkylfragment die vorstehend angegebene Bedeutung haben, verestert ist (sind).
7. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, die Vinylazole enthalten wo-
1 2 • rin die Carbonsäureamidgruppe(n) R und/ oder R mit einem oder zwei, im letzten Fall gleichen oder verschiedenen gerad-oder verzweigtkettigen
Alkylrest(en) mit 1 bis 10 Kohlensto fatomen, gegebenenfalls durch AI- kylgruppen oder Halogenatome substituierten Arylresten mit 6 bis 10 Koh¬ lenstoffatomen substituiert ist (sind) oder worin die beiden Alkylreste am amidischen Stickstoffatom gemeinsam mit diesem einen 5- bis 8-glie- drigen Ring, der auch ^N-R mit R in der Bedeutung eines Wasserstoff¬ atoms oder einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 0 oder S als Ringglied enthalten kann, bilden.
8. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, die Vinylazole enthalten wo- rin die Alkylketongruppe R 1 und/oder R der Rest -CO-R7, wobei R7 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 oder einen Cycloal- kylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist.
9. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, die Vinylazole enthalten wo- rin die Arylketongruppe R 1 und/oder R2 der Rest -CO-R8, wobei R8 einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Alkoxyreste substi¬ tuierten Phenyl-, Naphtyl- oder Heteroarylrest bedeutet, ist.
10.Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, die Vinylazole enthalten wo¬ rin R oder R die Sulfonamidgruppe -SO NR R , wobei R und R diesel¬ be Bedeutung wie die N-Substituenten der Carbonsäureamidgruppe in An¬ spruch 3 haben, ist.
11.Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 6, die Vinylazole enthalten wo¬ rin die Carboxylgruppe mit einem Methoxy-- Ethoxy-, Propoxy-, Isopropo- xy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopentyloxy-, Phenyl- oxy- oder 2,6-Dichlorphenoxyrest verestert ist.
12.Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 7, die Vinylazole enthalten wo¬ rin die Carbonsäureamidgruppe mit einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Phen¬ yl-, Benzylrest, zwei Methyl-, Ethyl-, Propyl-, einem Phenyl- und einem Methyl-, einem Phenyl- und einem Ethyl-sowie einem Benzyl- und einem Methylrest substituiert ist oder worin die Substituenten am amidischen Stickstof atom gemeinsam mit diesem einen Pyrrolidin- , Piperidin-,Pipe- razin-, N-Methylpiperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholinring bilden.
13.Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 8, die Vinylazole enthalten wo¬ rriinn RR eeiinn MMeetthhyyll--,, EEtthhyyll--,, PPrrooppyyll--,, IIssoopprrooppyyll*-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest ist.
14.Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 9, die Vinylazole enthalten wo- rin R ein Phenyl-, Hydroxyphenyl- , Methoxyphenyl oder Chlorphenylrest ist.
15. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 10, die Vinylazole enthalten
9 9 1100 wwoorriinn RR uunndd RR ddiieesseellbbeenn SSuubbssttiittuueenten wie die in Anspruch 8 für die
Carbonsäureamidgruppe genannten sind
16. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 15, die Vinylazole enthalten
9 10 worin R und R je ein Alkylsubstituent ist.
17. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 3, die Vinylazole enthalten wo-
■ 1 2 rin R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eines der folgenden cyclischen Systeme bilden:
wobei W ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten.
18. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 5, die Vinylazole enthalten wo- ggeemmeeiinnssaamm mmiitt cdem Y enthaltenden aromatischen Ring eine der folgenden Teilstrukturen worin W ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten, bilden.
19. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, die mindestens eine der folgenden Verbindungen enthalten:
3- (4-Cyanphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylsäuremethylester 3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.butylester E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-aeryls ure E-3-(4-Cyanphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylsäurepiperidid E-3-(4-Cyanphenyl)-3- ( 1-imidazolyl)-acrylsäure-methylamid 3-(4-Cyanphenyl)-3- ( 1-imidazolyl)-acrylnitril 4-[l-(1-Imidazolyl)-3-oxo-1-butenyl]-benzonitril 3-[ (4-Cyanphenyl)-(1-imidazolyl)-methylen]-dihydro-2(3H)-furanon 3-(5-Cyan-2-thienyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.butylester 3-(5-Cyan-2-thienyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylnitril 3-(4-Cyanphenyl)-3-(1 ,2,4-triazol-1-yl)-acrylsäure-tert.butylester 3-(4-Cyanphenyl)-3-(1 ,2,4-triazol-1-yl)-acrylnitril 7-Cyan-4-(1-imidazolyl)-cumarin
3-(4-Fluorphenyl)-3- (1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.-butylester 3-(4-Chlorphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.-butylester 3-(4-Bromphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.-butylester 3-(4-Fluorphenyl)-3-(1 ,2,4-triazol-1-yl)-acrylsäure-tert.-butylester
20.Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.
21. Funktionalisierte Vinylazole der allgemeinen Formel Ia
worin
X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe,
Y ein S-Atom oder eine CH=CH-Gruppe,
Z eine Cyanogruppe oder ein Fluor- oder Bromatom und
R1 oder R2 eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe," eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Arylketongruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfonamidgruppe oder eine Nitril¬ gruppe
1a 2a und die jeweils andere Gruppe R oder R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Arylketongruppe sowie eine Nitrilgruppe oder
1a 2a R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, der eine Keton-, Ester-, Lacton-
Lactam- oder Imidgruppierung so angeordnet enthält, daß wenigstens eine Carbonylgruppe in Konjugation zur vinylischen Doppelbindung steht sowie
R ein Wasserstoffatom oder R zusammen mit R a eine Gruppierung -0-C=0 i ι oder eine, gegebenenfalls am M-Atom substituierte Gruppierung -N-C=0 deren Carbonylgruppe zur vinylischen Doppelbindung konjugiert ist, bedeuten.
22. Vinylazole nach Anspruch 21, worin Z für eine Cyanogruppe oder für ein Fluoratom steht.
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, dadurch gekennzeichnet, daß entweder
l) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R a, R a, Y und Za in Formel Ia angegebene Bedeutung haben sowie R ein
3 ' 2a Wasserstoffatom bedeutet oder R mit R zusammen einen Ring der vor¬ stehend aufgeführten Teilstrukturen bildet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
worin
X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe und
A ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder einen Trialkylsilylrest mit gleichen oder unterschiedlichen geradkettigen oder verzweigten C -C--A1-
1 8 kylgruppen bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtempe¬ ratur und Siedetemperatur des Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines Kat'alysators zunächst zu einer Verbin¬ dung der allgemeinen Formel Ili
1a 2a 3 a worin R , R , R , X, Y und Z die bereits in Formel II bzw. VII angege¬ bene Bedeutung haben, umgesetzt und diese durch Wasserabspaltung oberhalb 60°C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia weiterreagieren gelassen oder
ii) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
worin
1 2 3
R , R und Y die in Formel I angegebene Bedeutung haben, R ein Wasser-
2 stoffatom oder mit R zusammen einen Ring der vorstehend aufgeführten Teil¬ strukturen bildet sowie Hai Halogenatome, insbesondere je ein Bromatom bedeuten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII nach gängigen Verfahren mit oder ohne Zusatz einer Fremdbase zu einer Verbindung der allgemeinen For¬ mel I umgesetzt oder
iii) an eine Acetylenverbindung der allgemeinen Formel V
worin Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie R a eine veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Arylketongruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfonamidgruppe oder eine Nitrilgruppe, wobei die gegebenenfalls möglichen Substituenten sowie die Alkoxyreste der veresterten Carboxylgruppe den bereits näher angegebenen Definitionen ent¬ sprechen, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur dieses Lösungsmittels unter Bildung ei¬ ner Verbindung der allgemeinen Formel Iiii
addiert wird.
24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R , X, Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
2* R ein Wasserstoffatom oder
1 2' R und R gemeinsam mit dem Methylenkohlenstoffatom einen 5-, 6- oder
7-gliedrigen Ring, der eine Keton- , Ester-, Lacton-, Laetam- oder Imid¬ gruppierung so angeordnet enthält, daß wenigstens eine Carbonylgruppe in Konjugation zur vinylischen Doppelbindung steht, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin X, Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben mit einem Phosphoran der Formel VIII
,1
3P = C χ (VIII), woπn
L einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest [mit NiedrigalkyK 1- 6C) , Niedrigalkoxy (1-6CJ, Halogen] oder einen geradkettigen oder ver¬ zweigten Niedrigalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie
1 2* R und R die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und Siedetempera¬ tur des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt wird.
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