DE2363511A1

DE2363511A1 - Pyrazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2363511A1
Application number: DE2363511A
Authority: DE
Inventors: Harald Dr Horstmann; Karl Dr Meng; Eike Dr Moeller; Egbert Dr Wehinger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1973-12-20
Filing date: 1973-12-20
Publication date: 1975-07-10
Also published as: CA1079728A; FR2255065B1; ATA1008774A; IE40335L; AU7670474A; IE40335B1; NO744421L; FI57585B; SE7416030L; DK135348B; EG12130A; AT339895B; PH12944A; IN141279B; JPS5851953B2; DK135348C; CS181777B2; IL46264A0; AR209430A1; DK666174A

Description

Bayer Aktiengesellschaft 2363511

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

KS/Hg . 509 Leverkusen, Bayerwerk

Ia(Pha) .

Pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel ,. ,

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrazöl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Diuretlka und Antihypertensiva.

Es ist bereits bekannt geworden, daß Pyrazolderivate als Antipyretika, Analgetika und Antiphlogistika verwendet werden (vgl. G-. Ehrhart und H. Ruschig, "Arzneimittel", Band J_> Seite 148-(19T2) ).

Ihre Verwendung als-Diuretlka und Antihypertensiva ist jedoch neu und bisher nicht bekannt geworden.

Es wurde gefunden, daß Pyrazole der allgemeinen Formel I • R¹ R

Il Η (ι)

HC-R

R⁵

in welcher
R für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl steht und

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R für Wasserstoff oder Alkyl steht, und

R² für Alkyl steht .und

3
R für einen substituierten Arylrest, der bis zu zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält, oder einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonamido-, Sulfonamido- oder SO -Alkylrest (n = 0 bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält^

wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits 1 bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, oder für einen Naphthylrest oder für einen Pyridylrest steht, und R für einen Acyl- oder Sulfonylrest steht,

starke diuretische, saluretische, antihypertensive und antithrombotisch^ Eigenschaften aufweisen

Die Verbindungen enthalten ein asymmetrisches C-Atom. Selbstverständlich können die Racemate in die Antipoden gespalten und die Antipoden als solche oder in Form ihrer Salze verabreicht werden.

Weiterhin wurde gefunden, daß man Pyrazole der Formel I erhält,

wenn man Pyrazolon-(5)-Derivate der Formel II Le A 15 458 . - 2 -

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Cn)

in welcher ·

12 3
R, R , R und R-^ die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Säurederivaten, vorzugsweise mit Carbon- bzw. Kohlensäurederivaten der Formel III

Y - C^ (III)

in welcher

X einen austretenden Rest wie Halogen, oder einen fünfgliedrigen, heterocyclischen Azolring oder eine über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom an den Carbonyl-Kohlenstoff gebundene Alkylgruppe oder einan gegebenenfalls durch 1 bis 2 Nitrogruppen substituierten Phenyl rest oder einen Acyloxyrest bedeutet und

Y für einen.gegebenenfalls durch Alkyl oder Halogen substituierten fünf- bis sechsgliedrigen, gesättigten

- ■ oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem Schwefel- oder Sauerstoffatom und/oder 1 bis 2 Stickstoffatomen steht, wobei der Heterocyclus sowohl über ein Ringkohlenstoffatom als auch über ein Ringstickstoff atom mit dem Carbonylkohlenstoff verbunden sein kann,

oder ■

für Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkylthiorest, dessen Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Halogen oder durch eine gegebenenfalls über ein Sauerstoff-

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oder Schwefelatom mit dem Kohlenstoffgerüst verbundene Alkyl- oder Arylgruppe substituiert sein können, steht, oder

für eine Dialkylaminogruppe steht, oder

für einen Arylrest, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Trifluormethoxy, SO_n-Alkyl, (n=0 bis 2), SO_n~Trifluormethyl-(n = 0 bis 2), Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Carbonamido oder Sulfonamido enthält, wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits 1 bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, steht,

oder vorzugsweise mit SuIfonsäurederivaten der Formel IV

Z-SO₂- X¹ (IV)

in welcher

Z für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Cyano substituierten Arylrest steht und

X· für Halogen steht,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer Hllfsstoffe, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide und -carbonate oder organischer Basen, wie Triäthylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -2o und 15o°C umsetzt.

Die Darstellung der optischen Antipoden der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach literaturbekannten Methoden (vgl.

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ζ. B. Houben-Weyl, IV/2, Seiten 5o9 ff) durchWechselwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem chiralen Medium, wie z. B. durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Chromatographie an einer chiralen Trägersubstanz,
oder ■

durch Umsetzung der optisch reinen Pyrazolon-5-Derivate der Formel II mit den entsprechenden Carbonsäure-, Kohlensäureoder SuIfonsäurederivaten der Formeln III und IV.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen neuen Pyrazol-Derivate starke diuretische, saluretische, antithrombotische und antihypertensive Wirkungen. Von den aus dem Stand der Technik bekannten Pyrazol-Derivaten sind bisher diuretische, saluretische, antithrombotische und antihypertensive Wirkungen nicht bekannt geworden, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich dieser speziellen pharmazeutischen Wirkungen eine neuartige Stoffklasse darstellen und als Bereicherung der Pharmazie anzusehen sind.

Je nach der Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden, wobei 3-Methyl-5-acetoxy-1_( c3C-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) und Acetylchlorid als Beispiele gewählt wurde:

H C H₃C

Cl - HCl

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Gemäß dem angegebenen Verfahren wird ein Pyrazolon-(5)-Derivat der Formel II

(II)

mit einem Säurederivat der Formel III oder der Formel IV

(III)
zur Reaktion gebracht.

In der Formel II steht -

R vorzugsweise für ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R vorzugsweise für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl,
ρ

R vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl, und

R vorzugsweise für einen substituierten Phenylrest, der durch 1 bis 2 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit bi3 zu 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere durch 1 bis 2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder vorzugsweise durch 1 bis 2 Alkoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch 1 Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5 bis

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Kohlenstoffatomen, oder durch 1. bis 2 Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom oder durch 1 bis 2 Trifluormethylreste oder durch eine Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyanogruppe oder eine Dialkylamino-, Carbonamido- oder SuIfonamidogruppe, deren Stickstoffatom durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppenmit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann und wobei die vorerwähnten Alky!gruppen gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthalten kann,

oder durch eine SO_n-Alkyl-Gruppe, wobei η für 0 bis 2, insbesondere für 0 oder 2 steht, und der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist und

wobei 2 Substituenten am Phenyl- oder Naphthylring gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten 5- Ms 7-gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1 Schwefel- oder 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, bilden können, oder für einen Faphthylrest,
oder für einen Pyridylrest.

R steht insbesondere für einen Phenvlrest, der durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Chlor, Fluor, Methyl, Tetramethylen oder Trifluormethyl

substituiert ist.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolon-(5)-Derivate der Formel II sind bisher nicht bekannt geworden, können jedoch nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl.

z. B. L. Knorr, Ber. dtsch. Chem. Ges. Jj5, 2597 (1885) ), indem man Hydrazine der Formel V mit ß-Carbonylfettsäurederivaten

der Formel VI umsetzt:

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,1

3 · ^⁰ IT-CH-NH-NH₉ + R-C ^ (ν) ■ (VI)

Als Beispiele seien genannt:

3-Methyl-1-( <?C-methyl-3-f luorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-( <^-methyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-( c<- -methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-( <?<--methyl-4-clilorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(<?C -methyl-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(o6-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Ätliyl-1-(o6-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Trif luormethyl-i -(ot. -methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-1-(o6_methyl-3-brom-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Isopropyl-1-(oC -methyl-3-brom-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methy1-1-(oi-methyl-3-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(oC-methyl-4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(tX^-äthyl-4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-{oi-methyl-3-chlor-4-trifluormethylbenzyl)-pyrazo-

lon-(5),

3-Methyl-1-( et -methyl-4-me thylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(«x -methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(c?o-(naphthyl-2)-äthyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-{oL -methyl~3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Methy-l-1-(cx. -methyl-3-methyl-4-trifluormethylbenzyl )-

pyrazolon-(5),

3-Trifluormethyl-1-(o6-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-

pyrazolon-(5)»

3-Trifluorme thyl-1-(oC-(naphthy1-2)-äthy1)-pyrazolon-(5), 3-Trifluormethyl-1-(<?C-methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)-

pyrazolon-(5),

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1-( ^-Methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon--(5), 1_( o6-Methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-M.ethyl-1-(oL-(pyridyl-3)-äthyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(c7C-(pyridyl-4)-äthyl)-pyrazolon-(5) ·

In der Formel III

>0

τ - <f (in)

steht -'. ■ ■ ;

Y vorzugsweise für einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen mit Je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere durch Fluor oder Chlor substituierten 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem Schwefeloder Sauerstoffatom und/oder 1 bis 2 Stickstoffatomen, wobei der Heterocyclus sowohl über ein Ringkohlenstoffatom als auch über ein Ringstickstoffatom mit dem Carbonylkohlenstoffatom in Formel III verbunden sein kann, vorzugsweise jedoch für Pyrryl-1, N-Alkylpyrryl-2 (oder -3), Thienyl-2 (oder -3), Furyl-2 (oder -3), Pyrrolidyl-1, N-Alkylpyrrolidyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidinyl-(1), K-Alkyl-piperidinyl, N-Alkyl-piperazinyl-1, Morpholinyl und Thiomorpholinyl,
oder

vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, dessen Wasserstoffatome durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere durch Fluor oder

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Chlor substituiert sein können oder durch einen Rest R , der über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom mit dem Kohlenstoffgerüst verbunden sein kann und der eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere durch Fluor oder Chlor, Trifluormethyl oder Nitro substituierten Phenylrest bedeutet,
oder

vorzugsweise für eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe
oder

vorzugsweise für einen Phenylrest, der durch 1 bis 2 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch 1 bis 2 Trifluormethy!gruppen oder durch 1 bis 2 Alkoxyreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch 1 bis 2 Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere durch Fluor oder Chlor, oder durch eine Trifluormethoxy-, Nitro- oder Cyanogruppe oder durch 1 Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Carbonamide- oder SuIfonamidogruppe, deren Stickstoffatom durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und wobei die vorerwähnten Alkylgruppen gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthalten kann, oder durch eine SC^-Alkyl-G-ruppe, wobei η für 0 bis 2, insbesondere für 0 oder 2 steht, und der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder durch eine SO -Trifluormethyl-Gruppe, wobei η für 0 bis 2, insbesondere für 0 oder 2 steht, substituiert ist, wobei 2 Substituenten am Phenylring gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1 Schwefel- oder

Le A 15 458 ' .. _ 1_O - ·

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1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, bilden können.

Y steht insbesondere für Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Dialkylamin mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Thiophen, Phenyl mit 1 bis 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Chlor, Fluor, Nitro, Alkyl und Alkoxy mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.

X steht für einen für.Acylierungsreaktionen geeigneten austretenden Rest,

vorzugsweise für Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere für Chlor,
oder

vorzugsweise für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Azolring, wie Imidazol, Pyrazol oder T,3»4-Triazol, insbesondere für Imidazol, wobei der Heterocyclus über ein Stickstoffatom mit dem Carbony!kohlenstoffatom in Formel III verbunden ist,
oder

vorzugsweise für einen Rest R , der über ein Sauerstoffoder Schwefelatom mit dem Carbonylkohlenstoffatom in Formel III verbunden ist und der eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein bis zwei Nitrogruppen substituierten Phenylrest oder .0

•-er

vorzugsweise für einen Acyloxyrest der Formel Y¹

^s0-

wobei Y' die oben angegebene Bedeutung von Y hat, jedoch nicht mit Y in Formel III übereinstimmen muß, so daß auch gemischte Anhydride eingesetzt werden können.

Die gemäß Formel III verwendeten Ausgangssubstanzen sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden

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hergestellt werden (vgl· z. B. Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie VIII, S. 1ö1 (1952), Weygand/Hilgetag, Org. Chemische Experimentierkunst, S. 246, 4· Auflage 197o, Verlag J. A. Barth, Leipzig).
Als Beispiele seien genannt:

Acetylchlorid, Propionylchlorid, Isopropionylchlorid, Acetanhydrid, Irifluoressigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, ß-Methoxy-propionsäurechlorid, Phenylessigsäurechlorid, Phenoxyessigsäurechlorid, 4-Chlorphenoxyessigsäurechlorid, Äthoxycarbonylacetat, Phenoxycarbonylacetat, Benzoylchlorid, Benzoesäureanhydrid, Thiobenzoesäure-S-phenylester, Äthoxycarbonylbenzoat; N -Benzoylimidazolid, 4-Chlorbenzoylchlorid, 4-Fluorbenzoylchlorid, 4-Trifluormethylbenzoylchlorid ₉ 4-Trifluormethylsulfonylbenzoylchlorid, 4-Trifluormethoxybenzoylchlorid, (4-Trifluormethylthio)-benzoylchlorid, 3_f4-Dichlorbenzoylchlorid, 3-Chlor-4-methylbenzoylchlorid _t 4-Nitrobenzoylchlorid, 4-Methoxybenzoylchlorid, Chlorkohlensäureäthylester, Chlorkohlensaureisobutylester, Chlorkohlensäurebenzylester, Chlorkohlensäure-ß-methoxyäthylester, Chlorkohlensäure-ß-phenoxyäthylester, Kohlensäurediäthylester, Kohlensäuredi-n-butylester, Pyrokohlensäurediäthylester, Ν,Ν-Dimethylcarbamidsäurechlorid, N,N-Diäthylcarbamidsäurechlorid, Ν,ϊί-Di-n-butylcarbamidsäureohlorid, Pyridin-(2)-carbonsäürechlorid, Nicotinsäurechlorid, Isonicotinsäurechlorid, Thiophen-(2)-carbonsäurechlorid, Thiophen-(3)-carbonsäureChlorid, Furan-(2)-carbonsäurechlorid,

Furan-(3)-carbonsäurechlorid, Pyrazol-(4)-carbonsäure-(4-nitrophenyl)-ester, Pyrazol-(3)-carbonsäure-kohlensäuremonoäthylester-anhydrid, ^Methyl-imida.zol^-carbonsäurechlorid, N -Methyl-imidazol-(4)-carbonsäurechlorid, Isoxazol-(3>-

carbonsäurechlorid, 5-M_ethyl-isoxazol-(3)-carbonsäure_Chlorid Isoxazol-.(4)-carbonsäurechlorid, 5-Methyl-l_Bo3caaol-C4)-carbonsäurechlorid, Isoxazol-(5)-carbonsäurechlorid, 3-Methyl-isoxazol-(5)-carbonsäurechlorid, Isothiazol-(3)_

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carbonsäurechlorJd, K-Methylpyrrolidin-(4)-carbonsäurechlorid, Äthoxycarbonyl-pyrrolidin-(2)-carboxylat, N-Chlorcarbonylpiperidin, N-Methyl-K"¹-chlorcarbonyl-piperazin, N-Ghlorcarbonylmorpholin.

In der Formel IV steht

Z - SO₂ - X' (IV)

Z vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für

Methyl oder Äthyl

oder

für einen Phenylrest, der gegebebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Nitro, Methyl, Äthyl, Trifluormethyl und

Trifluormethylsulfonyl enthält, und

X' vorzugsweise für Halogen, insbesondere für Chlor.

Die gemäß Formel IV verwendeten Ausgangssubstanzen sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl."z. B. Weygand/Hilgetag, Org. Chemische Experimentierkunst, S. 691, S.7o4, S. 645, 4. Auflage 197o, Verlag J. A. Barth, Leipzig).
Als Beispiele seien genannt:

Methansulfonsaurechlorid, Äthansulfonsaurechlorid, Butansulfonsaurechlorid, Benzolsulfonsaurechlorid, p-Toluolsulfonsaurechlorid, 4-Chlorbenzolsulfonsaurechlorid, 5-Chlorbenzolsulfonsaurechlorid, 4-Fluorbenzolsulfonsaurechlorid, 3,4-Dichlorbenzolsulfonsaurechlorid, 3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonsaurechlorid.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel in Frage. .Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie

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Benzol, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Chlorbenzol, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Glykoldimethyläther, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Sulfone, wie SuIfolan und Basen, wie Pyridin, Pikolin, Collidin, Lutidin und Chinolin.

Als basische Hilfsstoffe kommen anorganische und organische Basen in Präge. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide und -carbonate, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, tert. Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin.

Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -1o und 15o°C, vorzugsweise zwischen 0 und 1oo°C Man arbeitet bei Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahren wird 1 Mol des Pyrazolon-(5)-derivates mit 1 bis 5 Mol des Carbonsäure-, Kohlensäure- oder Sulfonsäurederivates in einem inerten Verdünnungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart molarer Mengen eines basischen Hilfsstoffes, wie Triäthylamin oder Pyridin, zur Reaktion gebracht. Die nach Entfernung des Verdünnungsmittels meist kristallin anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel leicht rein dargestellt werden.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:

5-Acetoxy-3-trifluormethyl-1-( oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-

pyrazol,

5-Acetoxy-3-methyl-1-(oc-methyl-3-chlor-4-methyl)-pyrazol, 5-Acetoxy-3,4-dimethyl-1-(oC-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-

pyrazol,

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5-Acetoxy-3,4-dimethy1-1-(<?C-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-Acetoxy-3-methyl-1-(oC-naphthyl-(2)-athyl)-pyrazol, 5-Acetoxy-4—methyl-1-(oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-Acetoxy-3-methyl-1-(oo-methyl-4-fluorbenzyl)-pyrazol, 5-Acetoxy-3,4-dimethyl-1-(oC-pyridyl-(3)-äthylbenzyl)-pyrazol, 5-Acetoxy-3,4-dimethyl-1-( <?C-methyl-3,4-difluormethylbenzyl)-

pyrazol,

5-Propionyloxy-3-methyl-1-(oo -propyl-3,4-dichlorbenzyl)-

pyrazol,

5-Propionyloxy-3-methyl-1-(OC-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-

. · pyrazol,

5-Propionyloxy-3,4-dimethyl-1-(<*<-methyl-3-chlor-4-methyl-

benzyl)-pyrazol,

5-Propionyloxy-3-isopropyl-1-( oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-

pyrazol',

5-n-Butyryloxy-3-methyl-1-(oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-

pyrazol,

5-Trimethylacetoxy-3-methyl-1-(öC-methyl-3-chlor-4-methyl-

benzyl)-pyrazol,

5-Isovaleryloxy-3-methyl-1-(oC-methyl-3,4-difluorbenzyl)-

pyrazol,

5-Trifluoracetoxy-3-methyl-1-(oc-methyl-3»4-dichlorbenzyl)-

pyrazol,

5-Trifluoracetoxy-3,4-dimethyl-1-(<?6-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-Trif luoracetoxy-3-me thyl-1-(oC-me thyl^-chlor^-methyl-

benzyl)-pyrazol,

5-Trifluoracetoxy-3,4-dimethyl-1-(oC-methyl-3-chlor-4-methyl-

benzyl)-pyrazol,

5-Trifluoracetoxy—3-methyl-1-{OO-methy1-4-fluorbenzyl)-pyrazol, 5-Trifluoracetoxy-3-methyl-1-(CC -methyl-4-trifluormethylbenzyl)·

pyrazol,

5-Trifluoracetoxy-3,4-dimethyl-1-(<X—methyl-3,4-ditrifluorme thy lbenzyl)-pyrazol,

5-Chloracetoxy-3-methyl-1-{u6-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-

pyrazol,

5-Chloracetoxy-3-methyl-1-(<i'i'-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-

pyrazol,

5-Chloracetoxy-3-methyl-1-(<^-methyl-4-chlor-3-methylbenzyl)-

pyrazol,

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5-BiciO.oraceta:sy-3-»etliyX—1 —{ oC-mettiyX-3 , ^ 5-DicliXorace1;oxy—3—meühyl—1—{«C·-—meiüiyX—3-chüLo2>- 4-metliyXliieiizyX)— 5—DieliXoraceiiQxy—3 _s

5-C 3-CKLorpropionylo2y ) -3-äe thyl-1—{ öC -metliyl—3 , 4-äiclilor-5-{ 2-Methoxyace t oxy ) -3-metiiyl-l - ( öC -metiliyI-5 » 4-äi-cWLorbenLzyI)

pyxazol,

5- C 2-He tiioxyace^oxy) —3-ae tkyl—1—(<jC —iaetliyX- 3—clilor—4—Meiiiiy I—

■faeazyl)—pyrazoX„

5—C 2—Ä1;kosyaee1iO2y }—3-me tliyX— 1—( oC—me"feliyX—3 , 4-

5—(2-

5—( 2-Slua-rlienzoyXoxy )—3 * 4—aimeiaiyl—1 — { ⁰^ —meiuiyX—3 _s 4—dichilor— -

"bX ) X

5—{4—plBtorbenzoylozy }—^-meiüiyl— 1 —{ ⁰^-^

pyrazoX,

5—{4—lii.1aOl3enzoyl.oxy )— 3—netliyX—1 -{ <$*—raetüEyl—3 » 5—'{3 s 4—Bini1;roljeiizoyXo2y } —3—MeiiliyX—1 —{ oC—me1;iiyX—3-ckXoi·—4—

l )

5-C 3-Me tlsyibenzoyloaqy } -3-ffle13iyl-1 - (■«<'-metiiyX-3-eliXortieB.zy X }

pyrazoX,

}-—pyrazol,

Ibeazyl)—pyrazoX , -3,4-

5- C 3 * 5-Bif Xuorbenzoyloxy ) -3-me13^-X-1 ■-( ^O-metli.yX-3 , 4-äicliXor-

lX }X

5-C 3, S-BinitrobenzoyXoxy) -3-me-fciiyl-i -

cliXorbenzylj—

ie A -15 458 - 16 -

509828/0896

5-(3,4-Difluormethylbenzoyloxy)-3-methyl-i-(oC-methyl-^,4-

dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(^-Trifluormethylsulfonylbenzoyloxy)-3-methyl-1-( cx—naphthyl-

(2)-äthyl)-pyrazo1,

5-(4-Trifluormethoxy'benzoyloxy)-3-methyl-1-(o<'-methyl-3,4-di-

chlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Pyrryl-( 2)-carbonyloxy )-3-me;thy 1-1-(<^-me thyl-3,4-d ichlor- - ' benzyl)-pyrazol,

5-(Pyrryl-(3)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-1-(öO-methyl-3-chlor-

4-me thy lbenz'yl)-pyrazo 1,

5- (Thienyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(-°^-pyridyl-(2)-äthyl)-

pyrazol,

5-(Thienyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-.1-(o6 -methyl-3,4-dif luor-

' benzyl)-pyrazol,

5-(3-Fluorthienyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(«:' -naphthyl-(2)-

äthyl)-pyrazo1,

5-(4-Pluorthienyl-(2)-carbonyloxy)-3_f4-dimethyl-1-(ö<--methyl-

4-chlorbenzyi)-pyrazol,

5-(5-Pluorthienyl-(2)-carbonxyloxy)-3-methyl-1-( cL-methy1-3,4-

dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Puryl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(cC-methyl-^^-dichlor-

benzyl)-pyrazol,

5-(Puryl-( 3) -carbonyloxy) -3-methyl-1 -(<*- -methyl-4-f luorbenzyl)-

pyrazol,

5-(4-Pluorfuryl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(<X'-methyl-3,4-di-

chlorbenzyl)-pyrazol,

5-(PyrazoIyI-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(oC-methyl-3,4-dichlor-

benzyl)-pyrazol,

5-(Pyrazolyl-(4)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-1-(o^ -methyl-4-

chlorbenzyl)-pyrazol,

5-(4-Methylpyrazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(«C-pyridyl-

(3)-äthyl)-pyrazol,

5-(5-Methylpyraz'olyl-( 3)-carbonyloxy)-3-methyl-1-( oC-methyl-

3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(4-Methylimidazolyl-(2)-carbonyl·oxy)-3-äthyl-1 -(oC-methyl-

3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(4-Methylimidazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-1-( cv-methy1-

3»4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(2-Methylimidazolyl-(4)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(^-methyl-

3,4-difluormethylbenzyl)-pyrazol,

5-(Imidazolyl-(2)-carbonyloxy)-4-methyl-1-(oC-methy1-3,4-dichlorbenzyl ) -pyrazol ,

Le A 15 458 - 17 -

509828/0896

5-(lmidazolyl-(4)-carbonyloxy)-4-äthyl-1-(<^-methyl-3,4-dime thylbenzyl) -pyrazol,

5-(Thiazolyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-1~(<*-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(TMazolyl-(4)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-1-(<^-methyl-3-

chlorbenzyl)-pyrazol,

5- (Thiazolyl-(5)-carbonyloxy)-3-methyl-i-(°C -pyridyl-(3)-äthyl) -

pyrazol,

5-(5-Nitrothiazolyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-1- (=£~ naphthyl-

(2)-äthyl)-pyrazol,

5- (OxazoIyI-(2)-carbonyloxy)-3-me thy1-1-( oC.-methy1-3,4-dichlor-

benzyl)-pyrazol,

5-(Oxazolyl-(4)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-1-(oC-methyl-3,4-

·" ■ " . dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Oxazolyl-(5)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(oL -methy1-4-fluor-

benzyl)-pyrazol,

5-(Isoxazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(^- -methyl-3,4-

dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(lsoxazolyl-(4)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-1~{oC -methy1-4-

chlorbenzyl)-pyrazol,

5-(lsoxazolyl-(5)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(cc -methyl-3-chlor-

benzyl)-pyrazol,

5-(5-Methylisoxazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(oC-methyl-

3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(5-Methylisoxazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(o6-methyl-

3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazol,

5-(4-Methylisoxazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(<?C-methyl-

3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(3-Fluorpicolinoyloxy)-3-methyl-1-(oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl ) -pyrazol ,

5-(4-Pluorpicolinoyl-oxy)-3,4-dimethyl-1-(oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl ) -pyrazol ,

5-(5-i^lluorpicolinoyloxy)-3-methyl-1-(cC-methyl-3,4-difluor-

benzyl)-pyrazol,

5-(ö-Pluorpicolinoyloxy)-3-methyl-1-(<Ό-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Picolinoyloxy)-4-methyl-1-(oO-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-

pyrazol,

5-(Nicotinoyloxy)-3-methy1-1-(^-methyl-3,4-difluorbenzyl)-

pyrazol,

Le A 15 458 - 18 -

509828/0896

%f.

■A4

5-(2-Pluornicotinoyloxy)-3-iaetiiyl-1-C ^- 5 - (4-]Pluornicothiiioyloxy ) -3,4-

2303511

pyrazoi,

metliyl-3 * 4-dieblor ©enzyl)-pyrazoi,

pyrazol,

5 - ( e-Fluornieotinoylosy ) -3-metliyl-i -{«& -mstiiyl-3,4-dielalor-

Ibenzyl} —pyrazoi ,

5- ( 2-ChlornieotinoylO3cy )~3-

me1;liyl~3, 4-dielilor-

Ibenzyi ) —pyrazoi,

5- ( 4 -Chlornico t inoyloxy ) -3~metliyl-1 -{ «^-metliyI-3 * 4-di«shlor-

"ijeazyl.) —

5- ( 4-Chloxnicotinoyloxy ) -3 , 4-dime1;liyl~1 -( **- -metliyl-3 , 4~dielilor-

/ - ■ " benzyl)—pyrazoi,

5 _ ( 4-CliloriiicotiTioyloxy } -3-me tIiyl-1 -

l-^ » 4-dif luor-

Ibenzyl) —pyrazoi,

5 - ( 5 -Chlornico-tiiioyloxy } —3~metliyi-1 -{*£■ -metiiyl-3 » 4-dicklor-

- Ibeazyl)—pyrazoi,

5 _ ( 6 -Cliloniieotinoyloxy ) -3-ee-äiyl-t-C««- -

-3 , 4-diefalor- -

!benzyl)—pyrazoi,

5 - (Is ouic ο tinoyloxy) -3-metliyl-i ~|<ot -meifclryl-5, 4-dieiO.orbenzyl )-

gyrazol,,

5- ( 2, e-Diclilorisoiiico-fcimoyloxyl^-TBeiiikyl-i -f «^ -metliyl-3 , 4-

AleltLorlbeiazyl} —pyrazoi ₉

5- ( 2,6-Diclilorisoiiieotiiioyloxy )~3»4-dlmeifcliyl-1-Co£—iietiiyl-

3 ₉ 4—¹ä±<eib!.©3rTbeii55yl) -^pyraz-ol»

5 - ( Pyridazinyl- { 3 } -carls onyloxy ) -3-ine1;iiyl~-1! -{ ^-metäiyl-3 , 4-

äilbil)—pyrazoi,

5 _ (Pyrimidinyl-(5 ) 5-(Pyrazinyl-(2)-eäriJoiiylo3qr)-

Ijeiazyl) -pyrazoi,

3,4

—pyrazoi,

J—pyrazoi,

<eC -me-tiiyl-4-efelor-

ttenzyl) -pyrazoi,

-Bieifciiyl-3,4-

) —pyrazoi,

Le A 15 458

- 19 -"

509828/0898

5-(Dihydrofuryl-(2)-earbonyloxy)-3-methyl-1-(«*-methy1-3,4-

dichlorbenzyl)-pyrazol,

5- (Tetrahydrofuryl-(2)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-1-(oL-me thyl-

3 j4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Tetrahydrofuryl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(cL -me thy1-4-

fluorbenzyl)-pyrazol,

5-(1-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyridyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-1-( <X-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-( 1-Methylpiperidyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(^C-methyl-

3,4-dichlorbenzyl) -pyrazol,

5-(1-Methylpiperidyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(«^-methyl-

4-chlorbenzyl)-pyrazol,

5-(1-Me thylpiperidyl-(4)-carbonyloxy)-3-me thyl-1-(oC-me thyl-

4-fluorbenzyl)-pyrazol,

5-(1-Äthylpiperidyl-(2)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-1-(t?C-methyl-

3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(1-Äthylpiperidyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-i-(oC-methyl-

4-chlorbenzyl)-pyrazol,

5-(1-Äthylpiperidyl-(4)-carbonyloxy)-3-methyl-1-{oC -methyl-

3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Te trahydrbpyranyl-( 2)-carbonyloxy )-3-me thyl-1-(<5<'-methyl-3,4-

dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Tetrahydrothiopyranyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(oCmethyl-

3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Tetrahydrothiopyranyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(i^-methyl-

3,4-difluorbenzyl)-pyrazol,

5 - (T e trahydro thiopyranyl- (4) -carb onyloxy) -3-me thyl-1 - (<*- -me thy 1-

3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazol,

5-(1,2,3-Thiadiazolyl-(4)-carbonyloxy)-3-methyl-1-(^-methyl-

3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Morpholinocarbonyloxy)-3-methyl-1-(oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl ) -pyrazol ,

5-(2-i^lluorphenylsulfonyloxy)-3,4-dimethyl-1-(oC-methyl-3,4-

dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(4-Pluorphenylsulfonyloxy)-3-methyl-1-(cC-methyl-4-fluorbenzyl )-pyrazol,

5_(4_Nitrophenylsulfonyloxy)-3-methy1-1-(öC-methyl-3,4-dichlorbenzyl ) -pyrazol ,

5-(3,4-Dinitrophenylsulfonyloxy)-3-methyl-1-(öC-methyl-3-

chlor-4-methylbenzyl)-pyrazol,

Ie A 15 458 - 2o -

509828/0896

5-(3-Methylphenylsulfonyloxy)--3-methyl-1-(<£ -methyl-3-chlor-

benzylj-pyrazol,

5-(3,4-Dimetiiylphenylsulfonyloxy)-3-methyl-1-(i?C-methyl-3,4-

dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(3-Chlorphenylsulfonyloxy)-3-methyl-1-(<*--methyr-3-trifluorme thylbenzyl__-pyrazol,

5-(4-Trifluormethylsulfonylphenylsulfonyloxy)-3-methyl-1-

( öC-naphthyl-(2)-äthyl)-pyrazol,

5-(Äthoxy-carTDonyloxy)-3-methyl-1-^yridyl-(3)-äthyl)-pyrazol.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine Steigerung der Wasser- und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung oedematöser und hypertoner Zustände und zur Ausschwemmung toxischer Substanzen dienen. Darüber hinaus können die Verbindungen bei akutem Kierenversagen eingesetzt werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa o,5 bis 9o Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dpsierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als HilfslÖsungsmittel verwendet werden können.

Le A 15 458 - 21 -

509828/0896

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische lösungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle(z. B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propyleng.lykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfop-ate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Methylcellulose, ütärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B· Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat),

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat,. Calciumcarbonat und GaIciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Le A 15 458 , - 22 -

509828/0896

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa o,o1 "bis 5o mg/kg, vorzugsweise etwa ο,Ί bis To mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa o,1 bis 5oo mg/kg, vorzugsweise o,5 bis 1oo mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als auch in· der Humanmedizin.

Für die Formulierungen sei folgendes Beispiel genannt:

2oo g 5-Acetoxy-3-methyl-1-(Ot-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol werden zu einem Pulver gemahlen, mit 3oo g Lactose und 2oo g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten mit einer wässrigen Gelatine-Lösung .durch ein Sieb granuliert.

Nach dem Trocknen werden 6o g Talk und 5 g Natriumlaurylsulfat hinzugefügt. Aus dieser Mischung werden ca. 1o ooo Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 2o mg gepreßt.

Le A 15 458 - 23 -

50 9 828/0896

Zur Demonstration der diuretischen und saluretischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrem zeitlichen Verlauf wurde das in Beispiel 1 beschriebene 5-Acetoxy-3-methyl-1-(oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-5-pyrazol Hunden verabreicht. Die übrigen Verbindungen zeigen vergleichbare Eigenschaften.

Diurese-Versuch mit Hunden

Pur die Diureseversuche wurden weibliche Beagle-Hunde verwendet. Die Tiere erhielten nach entsprechender Vorbehandlung das Prüfpräparat in 1 ml/kg o,1$igen Traganthschleim oral appliziert. Der Harn wurde anschließend in Perioden von je 3o Minuten gesammelt. Die Veränderung der Ausscheidungsraten wurde

durch Vergleich mit Kontrolltieren erkannt, die 1 ml/kg Tragantschleim ohne Prüfsubstanz erhielten. Die Ausscheidung der Elektrolyte wurde aus dem Harnvolumen und der gemessenen Elektrolytkonzentration berechnet. Die Bestimmung von Natrium, Kalium, Chlorid und Bicarbonat erfolgte nach üblichen chemischen und physikalisch-chemischen Analysenmethoden..

Als Beispiel für die außerordentlich starke saluretische und diuretische Wirkung ist in Tabelle 1 ein Versuch mit.5-Acetoxy-3-methyl-1-(oG-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol dargestellt, das in einer Dosierung von 3 mg/kg p.o. verabreicht wurde. Die Wirkung ist in der ersten Stunde nach Applikation am intensivsten. In dieser Zeit steigen Fa - und Cl~-Ausscheidung gegenüber den Kontrollen auf mehr als das 2ofache! Die Wirkung klingt dann langsam bis zur 3· Stunde ab, die Ausscheidungsraten liegen jedoch auch am Ende des Versuches immer noch deutlich über den Kontrollwerten. Im gesamten Versuchszeitraum werden mit 7251 /uVa/kg/3 Stunden wesentlich mehr Natriumionen eliminiert als bei den Kontrolltieren (828 /uVal/kg/3 Stunden). Stark erhöht sind auch die Gl~- und

/ - ■ ■ -f. _ Wasserausscheidung. Die K - und HCO, -Ausscheidung dagegen

wird weniger stark beeinflußt. .

LeAI5 458 - 24 -

50 9 828/0896

in T a b e 1 1 e

CD

Kontrollversuche / Mittelwerte von 14 Tieren

. ■ , Min.post appl.

1-3o 31-60 61-9.0 91-120 121-150 151-1Bd I-I80

⁰⁰ Na⁺-Ausscheidung K⁺-AUsscheidung Cl~-Ausscheidung HCO^-Ausscheidung H-O-Ausscheidung

58	72	78	128	222	265	828
7o	6o	58	62	74	67	59o
72	11o	118	152	255	248	955
36 .	19.	15	27	45	47	186
5,9	5,5	5,4	5,o	5,5	2,8	24,o

CD .

00 Ausscheidung nach 3 mg/kg po.

^-Acetoxy-3-methyl-1-(cC -methyl-3.4-d.ichlorbenzvl)-pyrazol

CD ' ——————r->^ : ' ι ■ r- · ι — , , _».

Mittelwert von 4 Tieren	1-5o	31-60	61	-9o	91	-12o	12	Min.	post. appl.	I-I80 «
	1594	1943	1	558		911		1-150	151-180	7251
Na —Ausscheidung	294	3o5		24 9		216		951	554	1460
K -Ausscheidung	1788	2189	1	561	1	080	1	216	182	8254
Cl~-Ausscheidung	38	52		22		59		o5o	606	275
HCO-, "-Aus scheidung	18,4	18,7		11,4		7,5		80	65	67,4 I
HpO-Ausscheidung							7,2	4,1

/uVal/kg/3o min "bzw. ml/kg/3o min to

/ (D

Beispiel 1

Cl-

18»9 g '3-Methyl-1-(«3C-methyl-5,4-dichlor'benzyl)-pyrazolon-(5) wurden in 1oo ml Essigsäureanhydrid gelöst. Nach Zugabe von
8 g Natriumacetat wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde nach der Aufarbeitung durch Verreiben mit Petroläther kristallin erhalten.
Es wurde dreimal aus Äther umkristallisiert.
Pp.: 46 - 48⁰C; Ausbeute: 4,7 g (22 $)
Analog Beispiel 1 wurde hergestellt:

Ausgangsstoffe Endprodukt

Ausbeute

H,C-

Cl

Beispiel 3

CH,

Cl-/

-CH-N

N-

. HCl

CH

CE,

3,5 g 3-Methyl-1-( i?C-methy1-3,4— dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5),

Le A 15 458

- 26 -

509828/0896

8,4 g KpCO,, o,5 g KJ in 1oo ml abs. Benzol wurden unter Rühren mit 5,8 g Dirnethylcarbamidsäurechlorid versetzt. Nach 15-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde vom unlöslichen abgesaugt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und mit ätherischer HCl-Lösung versetzt. Das dabei entstandene kristalline Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, siert.
Fp.: 1.38-- Ho⁰C; Ausbeute: 8,5 g (45 &)

Analog Beispiel 3 wurde erhalten:

Ausgangsstoffe Endprodukt

Ausbeute

Cl-/ \-CH-N

CH

H₅C₂-O-Cj-Cl
O

Cl-

C=O

Schmelzpunkt

Beispiel 5

Cl-

■^s-^*

Zu 13,5 g 3-Methyl-1-(oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) und 8,25 ml Triäthylamin wurden unter Rühren 8,2 g 2-Thiophencarbonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach

Le A 15 458

- 27 -

509828/089 6

Beendigung der exothermen Reaktion wurde die Reaktionsini sehung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Aufarbeitung wurde das Reaktionsprodukt durch Anreiben mit Äther kristallin erhalten. Es wurde aus Äthanol umkristallisiert. Pp.: 63 - 65⁰C; Ausbeute: 12,7 g (6-7 $>)

Analog Beispiel 5 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Le A 15 458 - 28 -

509828/0896

in Nr, φ

Ausgangsstoffe

Endprodukt

Ausbeute

Schmelzpunkt

UI

VJl OO

00 NJ OO

OH,

ei-^ \-ch-n;

Cl

Cl-/ \-CH-N

Cl

ΓΛ~

Cl

Λ-GOCl

O'

73

109-111 C (Äthanol)

\-C0Cl

σι-//

Cl

CH

I ' /N^=* -CH-N

■-/

-O-CH

61

112-114 C (Äthanol)

(b Nr.

ie.

Ausgangsstoffe Endprodukt

Ausbeute

Schmelzp'unkt

03

Q CD OO

CH,

01-ft \-QK-

H,C-

-COCl

82

109-Π1 C (Äthanol)

'/ Λ-coci

^CH₅

CH,

F- //■ \ -CH-N

CF,

% Äthanol

Beispiel 1o

3*

13,5 g 3-Methyl-1-(^C -methyl-3r4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) wurden in 1oo ml abs. Pyridin mit 9,5 g p-Toluolsulfochlorid versetzt. Anschließend wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde 2 χ aus Äthanol umkriställisiert.

Fp.: 111-113 C

Ausbeute: 15,5 g (74 $> d. Th.)

Le A 15 458

-31 -

50 98.2 87 Q896

Claims

Patentansprüche

R für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl steht und

R für Wasserstoff oder Alkyl steht, und

R für Alkyl steht, und

R^ für einen substituierten Arylrest, der bis zu zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der G-ruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält, oder einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonamido-, Sulfonamido- oder SO -Alkylrest (n = 0 bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält,

wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-güedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits 1 bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, oder für einen Naphthylrest oder für einen Pyridylrest steht, und

R für einen Acyl- oder Sulfonylrest steht.

Le A 15 458 - 32 -

5098 28/0896
2. Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-Derivaten der allgemeinen Formel I

Rl R

4 R⁴O Τ

¹ 2 HO-R

in welcher

R für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl steht und

R für Wasserstoff oder Alkyl steht und R² für Alkyl steht und

R^für einen substituierten Arylrest, der bis zu zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält, oder einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonamido-, Sulfonamido- oder SO -Alkylrest (n = 0 bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält,

wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits T bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, oder für einen Naphthylrest oder für einen Pyridylrest steht, und R für einen Acyl- oderSuIfonylrest steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrazolon-(5)-Derivate der Formel II

Le A 15 458 - 33 -

509828/0896

in welcher

12 3
R, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Säurederivaten, vorzugsweise mit Carbon- bzw. Kohlensäurederivaten der Formel III

γ c^° ^ΙΓΙ in welcher ^x

X einen ausgetretenen Rest wie Halogen, oder einen funfgliedrigen, heterocyclischen Azolring oaer eine über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom an den Carbonyl-Kohlenstoff gebundene Alkylgruppe oder } einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Nitrogruppen substituierten Phenylrest oder einen Acyloxyrest bedeutet, und

Y für einen gegebenenfalls durch Alkyl oder Halogen substituierten fünf- bis sechsgliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem Schwefel- oder Sauerstoffatom und/oder 1 bis zwei Stickstoffatomen steht, wobei der Heterocyclus sowohl über ein Ringkohlenstoffatom als auch über ein Ringstickstoffatom mit dem Carbonylkohlenstoff verbunden sein kann,
oder

für Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkylthiorest, dessen Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Halogen oder durch eine gegebenenfalls über

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ein Sauerstoff- oder Schwefelatom mit dem Kohlenstoffgerüst verbundene Alkyl- oder Arylgruppe substituiert sein können, steht,
oder

für eine Dialkylaminogruppe steht, oder ,

für einen Arylrest, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Trifluormethoxy, SO_n-Alkyl (n = 0 bis 2), SO_n-Trifluormetliyl (n = 0 bis 2), Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Carbonamido oder Sulfonatnido enthält, wobei gegebenenfalls zwei Substltuen ten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits 1 bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, steht,

oder vorzugsweise mit Sulfonsäurederivaten der Formel IV

Z- SO₂ - X' IV

in welcher

Z für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Cyano substituierten Arylrest steht und

X¹ für Halogen steht,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer Hilfsstoffe, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide und -carbonate oder organischer Basen wie Triäthylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -2o und 15o°C umsetzt.

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·:..-: OHT

3· Arzneimittel,gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Pyrazol-Derivat gemäß der Formel I im Anspruch 1.

4· Verfahren zur Herstellung von diüretischen und antithrombotischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrazol-Derivate gemäß der Formel I in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

5· Pyrazol-Derivate' der allgemeinen Formel I

R¹

HO-H²

in welcher

R für Methyl oder Tri fluorine thyl steht, " · R für Wasserstoff oder Methyl,

R² für Methyl, steht,

R für einen Phenylrest, der durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Chlor, Fluor, Methyl, Tetramethylen oder Trifluormethyl substituiert ist, steht und

R für Acetyl, Trifluoracetyl', Proplonyl,-

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