EP0001439B1 - 1-N-substituierte 1.4-Dihydropyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung für Arzneimittel - Google Patents

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EP0001439B1
EP0001439B1 EP78101030A EP78101030A EP0001439B1 EP 0001439 B1 EP0001439 B1 EP 0001439B1 EP 78101030 A EP78101030 A EP 78101030A EP 78101030 A EP78101030 A EP 78101030A EP 0001439 B1 EP0001439 B1 EP 0001439B1
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EP
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dihydro
optionally
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EP78101030A
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Gerhard Dr. Franckowiak
Horst Dr. Meyer
Friedrich Dr. Bossert
Arend Dr. Heise
Stanislav Dr. Kazda
Kurt Dr. Stoepel
Robertson Dr. Towart
Egbert Dr. Wehinger
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to new 1-N-substituted 1,4-dihydropyridazines, a process for their preparation and their use for medicaments, in particular agents which influence the circulation and have an antispasmodic effect.
  • N-substituted nitrogen-containing heterocycles can also be obtained if the anions of the heterocycles are reacted with electrophiles (cf. N. Lubavin, Chem. Ber. 2, 100 (1869); A. Pictet, Chem. Ber . 37, 2797 (1904); W. Tschelnizew and B. Marxorow, Chem. Ber. 60, 194 (1927), H. Staudinger and Sutter, Chem. Ber. 53, 1104 (1920); G. Ciamician, Chem. Ber. 20, 1369 (1887)).
  • the new 1-N-substituted 1,4-dihydropyridazines according to the invention have valuable pharmacological properties. Because of their circulatory and spasmolytic effects, they can be used as antihypertensive agents, as vasodilators and as coronary therapeutics.
  • the compounds according to the invention represent a novel class of substances for circulatory treatment and are therefore to be regarded as an enrichment of the pharmaceutical industry.
  • a 1,4-dihydropyridazine of the formula (11) is first converted into the corresponding anion with a suitable base of the formula (III) and subsequently with an electrophile of the formula (IV) to give a 1-N-substituted 1,4-dihydropyridazine of formula (1) implemented.
  • 1,4-dihydropyridazines used as starting materials are known from the literature or can be prepared by methods known from the literature (cf. C. Paal and C. Koch, Chem. Ber. 36, 499 ff and 2538 ff (1903); WJ Hale, J. Amer. Chem Soc. 38, 2833 (1916)).
  • R has the meaning given above and X preferably represents an emerging radical such as halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or a dialkyloxonium, dialkylsulfonium or trialkylammonium radical with in particular 1 to 4 carbon atoms per alkyl group or for p-toluenesulfonic acid or trifluoromethylsulfonic acid residue.
  • halogen in particular chlorine, bromine or iodine
  • a dialkyloxonium, dialkylsulfonium or trialkylammonium radical with in particular 1 to 4 carbon atoms per alkyl group or for p-toluenesulfonic acid or trifluoromethylsulfonic acid residue.
  • electrophiles used as starting materials are known from the literature or can be prepared by methods known from the literature (cf. L. Fieser and M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. I and II, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1967).
  • inert organic solvents are suitable as diluents. These preferably include ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine and hexamethylphosphoric acid triamide.
  • ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine and hexamethylphosphoric acid triamide.
  • reaction temperatures can be varied within a wide range. In general, one works between -78 ° C and 100 ° C, preferably in the range of -20 to + 20 ° C.
  • the reaction can be carried out in an inert atmosphere at normal pressure, but also at elevated pressure. In general, you work at normal pressure under a protective gas such as the purest nitrogen or argon.
  • the isolation and purification of the substances according to the invention is preferably carried out in such a way that the solvent is distilled off in vacuo, if appropriate after the removal of insoluble substances, and the residue which is optionally obtained in crystalline form after ice cooling is recrystallized from a suitable solvent.
  • the compounds according to the invention can exist in stereosomeric forms which either have a white image and mirror image (enantiomers) or which do not behave like image and mirror image (diastereomers). Both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures are the subject of the present invention. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner (see, for example, EL Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Mc Graw Hill, 1962 ).
  • the new compounds have a broad and varied spectrum of pharmacological effects.
  • the new active ingredients can be converted into the usual formulations in a known manner, such as tablets, capsules, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of using water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants in addition to the abovementioned auxiliaries.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • 1-carboethoxymethyl-1,4-dihydro-3,6-dimethyl-4-phenyl- is obtained by reacting ethyl 1,4-dihydro-3,6-dimethyl-4-phenyl-pyridazine-5-carboxylate with sodium hydride and ethyl bromoacetate in dioxane. obtained pyridazine-5-carboxylic acid ethyl ester from the boiling point 210 ° C (0.2 Torr).
  • Example 2 Analogously to Example 1, by reacting ethyl 3-ethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3) nitrophenyl) pyridazin-5-carboxylate with sodium amide and methyl iodide in diethyl ether, the compound 3-ethyl-1,4- dihydro-1,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridazine-5-carboxylic acid ethyl ester with a boiling point of 242 ° C. (0.1 torr).

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-N-substituierte 1,4-Dihydropyridazine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung für Arzneimittel, insbesondere kreislaufbeeinflussende und spasmolytisch wirksame Mittel.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß man N-substituierte stickstoffhaltige Heterocyclen mit erhält, wenn man die Anionen der Heterocyclen mit Elektrophilen umsetzt (vgl. N. Lubavin, Chem. Ber. 2, 100 (1869); A. Pictet, Chem. Ber. 37, 2797 (1904); W. Tschelnizew und B. Marxorow, Chem. Ber. 60, 194 (1927), H. Staudinger und Sutter, Chem. Ber. 53, 1104 (1920); G. Ciamician, Chem. Ber. 20, 1369 (1887)).
  • Die vorliengende Erfindung betrifft neue 1-N-substituierte 1.4-Dihydropyridazine der Formel (1)
    Figure imgb0001
    in welcher
    • R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder wobei die Alkylkette durch Fluor oder eine Carboalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Phenylrest substituiert ist, wobei der Phenylrest gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxy oder Dimethylamino trägt oder für die Gruppe COR5 steht, wobei
    • R5 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen oder durch Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder wobei
    • R5 für einen Phenyl- oder Benzylrest steht, der gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl substituiert ist oder wobei
    • R5 für die Gruppe OR6 steht, in welcher
    • R6 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, welches gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder welches gegebenenfalls durch Fluor oder eine Dimethylaminogruppe substituiert ist oder
    • R6 für einen Phenyl- oder Benzylrest steht, der gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluoromethoxy, Trifluormethyl oder Dimethylamino substituiert ist,
    • R1 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder wobei der Alkylrest substituiert ist durch Halogen, insbesondere Fluor,
    • R2 für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluor-, methyl, Trifluormethoxy, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, oder für einen Pyridyl-, Thienyl-oder Furylrest steht,
    • R3 für die Gruppe COR5 oder die Gruppe COOR6 steht, wobei R5 und R6 jeweils für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder
    • R5 gemeinsam mit dem Substituenten R4 einen 5- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom enthält,
    • R4 für einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls mit R5 den oben erwähnten Ring bildet.
  • Es wurde gefunden, daß man die neuen 1-N-substituierten 1.4-Dihydropyridazine erhält, wenn man 1.4-Dihydropyridazine der Formel (II)
    Figure imgb0002
    in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst mit einer Base der Formel (111)
    Figure imgb0003
    wobei
    • Be für starke Basen wie Alkalihydroxide, Alkalialkoholate, Alkali- und Erdalkalihydride, Alkaliamide, Alkalidialkylamide und Alkalialkyle steht,
    • in ein Anion überführt und dieses dann mit einer elektrophilen Verbindung der Formel (IV)
      Figure imgb0004
    worin
    • R die oben angegebene Bedeutung hat und
    • X für einen austretenden Rest wie Halogen oder Dialkyloxonium-, Dialkylsulfonium- oder Trialkylammoniumrest oder für einen Aryl- oder Trifluormethylsulfonsäurerest steht,
    in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.
  • Die neuen erfindungsgemäßen 1-N-substituierten 1.4-Dihydropyridazine besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Aufgrund ihrer Kreislaufbeeinflussenden und spasmolytischen Wirkungen können sie als antihypertensive Mittel, als Vasodilatatoren sowie als Coronartherapeutika Verwendung finden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen eine neuartige Stoffklasse zur Kreislaufbehandlung dar und sind somit als eine Bereicherung der Pharmazie anzusehen.
  • Verwendet man 3-Ethyl-1.4-dihydro-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl.)-pyridazin-5-carbonsäureethylester, Natriumhydrid und Chlormethyl-ethylether als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formel'schema beispielhaft wiedergegeben werden:
    Figure imgb0005
  • Gemäß der angegebenen Verfahrensweise wird ein 1.4-Dihydropyridazin der Formel (11) zunächst mit einer geeigneten Base der Formel (III) in das entsprechende Anion überführt und im folgenden mit einem Elektrophil der Formel (IV) zu einem 1-N-substituierten 1.4-Dihydropyridazin der Formel (1) umgesetzt.
    Figure imgb0006
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1.4-Dihydropyridazine sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. C. Paal und C. Koch, Chem. Ber. 36, 499 ff und 2538 ff (1903); W. J. Hale, J. Amer. Chem. Soc. 38, 2833 (1916)).
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Basen der Formel (III) sind literaturbekannt und handelsüblich (vgl. L. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 5, John Wiley und Sons, New York, N.Y. 1975).
  • Als Beispiele seien genannt:
    • Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat, Kalium-t-butylat, Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumhydrid, Lithiumbis- (trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumisopropylcyclohexylamid, Methyllithium und n-Butyllithium.
  • In der Formel (IV) hat R die oben angegebene Bedeutung und X steht vorzugsweise für einen austretenden Rest wie Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder einen Dialkyloxonium-, Dialkylsulfonium- oder Trialkylammoniumrest mit insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe oder für den p-Toluolsulfonsäure- oder Trifluormethylsulfonsäurerest.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Elektrophilen sind teils literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. L. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. I und II, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1967).
  • Als Beispiele seien genannt:
    • Ethylbromid, Ethyljodid, n-Proöyljodid, i-Propyljodid, n-Butylbromid, sek.-Butylbromid, i-Butyljodid, Chlormethylethylether, Perfluorethyljodid, Cyclopentylbromid, Trethyloxoniumtetrafluoroborat, Proparyl-
    bromid, Allylbromid, Benzylbromid, Benzylchlorid, p-Benzyloxybenzylchlorid, m-, p-Chlorbenzylbromid, 3,4-Dichlorbenzylbromid, o-, m-, p-Nitrobenzylbromid, 2-Methoxy-4-nitrobenzylbromid, 4-Trifluormethylbenzylchlorid, Bromessigsäuremethylester, Chloressigsäureethylester, 2-Brompropionsäureethylester, 3-Brom-propionsäuremethylester, Bromessigsäurehexylester, Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid, n-Butyrylchlorid, Cyclohexancarbonsäurechlorid, Crotonylchlorid, Methoxyacetylchlorid, Hexanoylchlorid, Phenylacetylchlorid, m-Nitrophenylacetylbromid, Benzoylchlorid., m-Nitrobenzoylchlorid, 3,4-Dichlorbenzoylchlorid, 4-Cyanobenzoylchlorid, m-Trifluormethylbenzoylchlorid, m-Trifluormethoxybenzoylchlorid, p-Dimethylaminobenzoylchlorid, p-Fluorbenzylchlorid, m-, p-, o-Toluylchlorid, 2-Furoylchlorid, Thiophen-2-carbonsaäurechlorid, Isonicotinsäurechlorid, Nicotinsäurechlorid, Picolinsäurechlorid, Zimtsäurechlorid, m-Chlorzimtsäurechlorid, Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäure-n-butylester, Chlorameisensäurei-butylester, Chlorameisensäurebenzylester, Chlorameisensäurephenylester, Chlorameisensäure-(4-nitrophenyl)-ester, Chlorameisensäureperfluorethylester, Chlorameisensäure-p-methoxyphenylester.
  • Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -78°C und 100°C, vorzugsweise im Bereich von -20 bis +20°C.
  • Die Umsetzung kann in inerter Atmosphäre bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck unter Schutzgas wie reinstem Stickstoff oder Argon.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 1 Mol des 1.4-Dihydropyridazins der Formel (11) in einem geeigneten Lösungsmittel mit 1 Mol Base der Formel (111) zur Reaktion gebracht. Nach vollständiger Umsetzung wird für den zweiten Reaktionsschritt das Elektrophil der Formel (IV) in Verdünnung zugefügt und bei geeigneter Reaktionsführung die Umsetzung vervollständigt.
  • Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt vorzugsweise derart, daß man gegebenenfalls nach Abtrennung unlöslicher Stoffe das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den gegebenenfalls erst nach Eiskühlung kristallin erhaltenen Rüchstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
  • Das vorstehende Herstellungsverfahren ist lediglich zur Verdeutlichung angegeben, und die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist nicht auf dieses Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.
  • Je nach der Wahl der Ausgangssubstanzen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in stereosomeren Formen existieren, die sich entweder wei Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Sowohl die Antipoden als auch die Racemformen als auch die Diastereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. z.B. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Mc Graw Hill, 1962).
  • Außer den unten aufgeführten Herstellungsbeispielen seien folgende erfindungsgemäßen Wirkstoffe genannt:
    • 1,3 - Diethyl - 1.4 - dihydro - 6 - methyl - 4 - (3' - nitrophenyl) - pyridazin - 5 - carbonsäureethylester,
    • 3 - Ethyl - 4 - (3' - chlorphenyl) - 1.4 - dihydro - 1,6 - dimethylpyridazin - 5 - carbonsäureethylester,
    • 3 - Ethyl - 4 - (2' - chlorphenyl) - 1.4 - dihydro - 1 - isopropyl - 6 - methylpyridazin - 5 - carbonsäuremethylester,
    • 3 - Ethyl - 1 - cyclopentyl - 1.4 - dihydro - 4 - (3' - methoxyphenyl) - 6 - methylpyridazin - 5 - carbonsäureethylester,
    • 1 - Ethoxymethyl - 3 - ethyl - 1.4 - dihydro - 6 - methyl - 4 - (2' - trifluormethylphenyl) - pyridazin - 5 - carbonsäure - i - propylester,
    • 3 - Ethyl - 1.4 - dihydro - 6 - methyl - 4 - (3' - nitrophenyl) - 1 - (3',3',3' - trifluorpropyl) - pyridazin - pyridazin - 5 - carbonsäureethylester,
    • 3 - Ethyl - 1 - carboethoxymethyl - 1.4 - dihydro - 6 - methyl - 4 - (3' - nitrophenyl) - pyridazin - 5 - carbonsäure - (ß - methoxyethyl) - ester,
    • 3 - Ethyl - 1.4 - dihydro - 6 - methyl - 4 - (3' - nitrophenyl) - 1 - phenylacetyl - pyridazin - 5 - carbonsäureethylester,
    • 3 - Ethyl - 1.4 - dihydro - 6 - methyl - 4 - (3' - nitrophenyl) - 1 - (4' - trifluormethylphenylacetyl) - pyridazin - 5 - carbonsäureethylester,
    • 3 - Ethyl - 1.4 - dihydro - 6 - methyl - 4 - (3' - nitrophenyl) - 1 - (3' - nitrobenzoyl) - pyridazin - 5 - carbonsäure - t - butylester,
    • 3 - Ethyl - 1.4 - dihydro - 1,6 - dimethyl - 4 - (3' - nitrophenyl) - pyridazin - 5 - carbonsäure - (β - n - butoxyethyl) - ester,
    • 3 - Ethyl - 4 - (3' - cyanophenyl) - 1.4 - dihydro - 1 - n - propyl - 6 - methylpyridazin - 5 - carbonsäureethylester,
    • 3 - Ethyl - 1 - carboethoxymethyl - 1.4 - dihydro - 6 - methyl - 4 - (2' - nitrophenyl) - pyridazin - 5 - carbonsäure - n - propylester,
    • 3 - Ethyl - 1 - carboethoxy - 1.4 - dihydro -6 - methyl - 4 - (2' - nitrophenyl) - pyridazin - 5 - carbonsäureethylester,
    • 3 - Ethyl - 1.4 - dihydro - 6 - methyl - 4 - (3' - nitrophenyl) - 1 - (thienyl - (2) - carbonyl) - pyridazin - carbonsäureethylester,
    • 3 - Ethyl - 1.4 - dihydro - 6 - methyl - 4 - (2' - nitrophenyl) - 1 - (pyridyl - (2) - carbonyl) - pyridazin - 5 - carbonsäure - (ß - methoxyethyl) - ester,
    • 1.4 - Dihydro - 3,6 - dimethyl - 1 - (furyl - (2) - carbonyl) - 4 - (4' - trifluormethoxyphenyl) - pyridazinn - 5 - carbonsäure - i - propylester,
    • 3 - Ethyl - 1 - cinnamoyl - 1.4 - dihydro - 6 - methyl - 4 - (2' - trifluormethylphenyl) - pyridazin - 5 - carbonsäurebenzylester,
    • 1 - Carboethoxypropyl - 1.4 - dihydro - 6 - methyl - 4 - (3' - nitrophenyl - 3 - (thienyl - (2)) - pyridazin - 5 - carbonsäuremethylester,
    • 1 - Carbobenzyloxy - 1.4 - dihydro - 3,4 - dimethyl - 6 - methyl - pyridazin - 5 - carbonsäureethylester,
    • 1 - Carbophenoxy - 3 - cyclohexyl - 1.4 - dihydro - 6 - methyl - 4 - (4' - trifluormethylphenyl) - pyridazin - 5 - carbonsäure - i) - propylester,
    • 3,4 - Di - (3' - chlorphenyl) - 1.4 - dihydro - 1.6 - dimethyl - pyridazin - 5 - carbonsäuremethylester,
    • 1 - Carboethoxymethyl - 1.4 - dihydro - 3 - (furyl - (2)) - 6 - methyl - 4 - (2' - nitrophenyl) - pyridazin - 5 - carbonsäureethylester,
    • 1 - Carboethoxy - 3,6 - diethyl - 1.4 - dihydro - 4 - (2' - trifluormethylphenylpyridazin - 5 - carbonsäureethylester,
    • 3 - (ß - Ethoxyethyl) - 1 - carbobenzyloxy - 1.4 - dihydro - 6 - methyl - 4 - (2' - trifluormethylphenyl) - pyridazin 5 - carbonsäure - n - propylester,
  • Die neuen Verbindungen haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungs- _ spektrum.
  • Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
    • 1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen zw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
    • 2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
    • 3) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
    • 4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
    • 5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, dies an der glatten Muskulatur des Magen-Darmtraktes, des urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weiste in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wei Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls, organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
  • Als hilfsstoffe seien besipielhaft aufgeführt:
    • Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole, z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinnsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch-' und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nicht-ionogene anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
  • Die Applikation erfolt in üblicher Weise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natrijmcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten.
  • Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspension und/oder Elixieren, die für orale Anwendung gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
    • Herstellungsbeispiele Beispiel 1
  • 1.4 - Dihydro - 4 - phenyl - 4,3,6, - trimethyl - pyridazin - 5 - carbonsäureethylester
    Figure imgb0007
    25,8 g (0,10 Mol) 1.4-Dihydro-3,6-dimethyl-4-phenyl-pyridazin-5-carbonsäuremethylester in 100 ml absol. Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß zu 3,2 g (0,12 Mol) Natriumhydrid in 20 ml absol. Tetrahydrofuran getropft und bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung ca. 30 Minuten gerührt. Nach Abkühlen auf -15° tropft man 15,7 g (0,11 Mol) Methyljodid in 10 ml Tetrahvdrofuran hinzu, rührt 1 Stunde bei -15°C, und eine weitere Stunde nach Aufwärmen auf Raumtemperatur. Der Ansatz wird dann in 1 I Wasser gegossen, das ausgefallene Öl mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Vakuum destilliert. Siedepunkt: 181°C (0,1 Torr).
  • Ausbeute: 66% der Theorie.
    • Beispiel 2
  • Figure imgb0008
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 1.4-Dihydro-3,6-dimethyl-4-phenyl-pyridazin-5-carbonsäureethylester mit Lithium-diisopropylamid und Acetylchlorid in Diethylether 1-Acetyl-1-1.4-dihydro-3,6-dimethyl-4-phenyl-pyridazin-5-carbonsäureethylester vom Siedepunkt: 196°C (0,1 Torr) erhalten.
  • Ausbeute: 57% der Theorie.
    • Beispiel 3
  • Figure imgb0009
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 1.4-Dihydro-3,6-dimethyl-4-phenyl-pyridazin-5-carbonsäuremethylester mit Lithium-isopropylcyclohexylamid und Benzoylchlorid in Glykoldimethylether 1 - Benzoyl - 1,4 - dihydro - 3,6 - dimethyl - 4 - phenyl - pyridazin - 5 - carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt: 115°C (Methanol) erhalten.
  • Ausbeute: 58% der Theorie.
    • Beispiel 4
  • Figure imgb0010
  • Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 1.4-Dihydro-3,6-dimethyl-4-phenyl-pyridazin-5-carbonsäureethylester mit Natriumhydrid und Bromessigsäureethylester in Dioxan 1-Carboethoxymethyl-1.4-dihydro-3,6-dimethyl-4-phenyl-pyridazin-5-carbonsäureethylester vom Siedepunkt 210°C (0,2 Torr) erhalten.
  • Ausbeute: 64% der Theorie.
    • Beispiel 5
  • Figure imgb0011
  • Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 3-Ethyl-4-(3'-chtorphenyl)-1,4-dihydro-6-methylpyridazin-5-carbonsäureethylester mit Natriummethylat und Chlorameisensäureethylester in Diethylether 3-Ethy)-1-carboethoxy-4-(3'-ch!orpheny))-1,4-dihydro-6-methyi-pyridazin-5-carbonsäureethylester vom Siedepunkt: 208°C (0,2 Torr) erhalten.
  • Ausbeute: 89% der Theorie.
    • Beispiel 6
  • Figure imgb0012
  • Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 3-Ethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3)nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäureethylester mit Natriumamid und Methyljodid in Diethylether die Verbindung 3-Ethyl-1,4-dihydro-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridazin-5-carbonsäureethylester vom Siedepunkt 242°C (0,1 Torr) erhalten.
  • Ausbeute: 68% der Theorie.

Claims (5)

1. 1-N-substituierte 1,4-Dihydropyridazine der Formel (I)
Figure imgb0013
in welcher
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder wobei die Alkylkette durch Fluor oder eine Carboalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Phenylrest substituiert ist, wobei der Phenylrest gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxy oder Dimethylamino trägt oder für die Gruppe CORS steht, wobei
R5 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen oder durch Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder wobei
R5 für einen Phenyl- oder Benzylrest steht, der gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl substituiert ist oder wobei
R5 für die Gruppe OR6 steht, in welcher
R6 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, welches gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder welches gegebenenfalls durch Fluor oder eine Dimethylaminogruppe substituiert ist oder
R6 für einen Phenyl- oder Benzylrest steht, der gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluoromethoxy, Trifluormethyl oder Dimethylamino substituiert ist,
R1 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder wobei der Alkylrest substituiert ist durch Halogen, insbesondere Fluor,
R2 für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, oder für einen Pyridyl-, Thienyl-oder Furylrest steht,
R3 für die Gruppe COR5 oder die Gruppe COOR6 steht, wobei R5 und R6 jeweils für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder
R5 gemeinsam mit dem Substituenten R4 einen 5- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom enthält,
R4 für einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls mit R5 den oben erwähnten Ring bildet.
2. Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten 1,4-Dihydropyridazinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Dihydropyridazine der allgemeinen Formel (11)
Figure imgb0014
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die inn Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit einer Base der Formel (III)
Figure imgb0015
wobei
Be für starke Basen wie Alkalihydroxide, Alkalialkoholate, Alkali- und Erdalkalihydride, Alkaliamide, Alkalidialkylamide und Alkalialkyle steht, in ein Anion überführt und dieses dann mit einer elektrophilen Verbindung der Formel (IV)
Figure imgb0016
worin
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
X für einen austretenden Rest wie Halogen oder Dialkyloxonium-, Dialkylsulfonium- oder Trialkylammoniumrest oder für einen Aryl- oder Trifluormethylsulfonsäurerest steht,

in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.
3. Arzneimittel enthaltend 1-N-substituierte 1,4-Dihydropyridazine gemäß Anspruch 1.
4. 1-N-substituierte 1,4-Dihydropyridazine gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
5. 1-N-substituierte 1,4-Dihydropyridazine gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Kreislauferkrankungen.
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