DE2554701A1 - 3,4-disubstituierte 2-(beta-naphthyloxy)-aethylpyrazolone - Google Patents

3,4-disubstituierte 2-(beta-naphthyloxy)-aethylpyrazolone

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DE2554701A1
DE2554701A1 DE19752554701 DE2554701A DE2554701A1 DE 2554701 A1 DE2554701 A1 DE 2554701A1 DE 19752554701 DE19752554701 DE 19752554701 DE 2554701 A DE2554701 A DE 2554701A DE 2554701 A1 DE2554701 A1 DE 2554701A1
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ethyl
methyl
pyrazolone
alkyl
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Harald Dr Horstmann
Karl Dr Meng
Eike Dr Moeller
Friedel Dr Seuter
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Bayer AG
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Description

5090 Leverkusen, Bayerwerk KS/bc
i 4. Dez. 1975
3,4-disubstituierte 2-(ß-Naphthyloxy)-äthylpyrazolone
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrazolon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß einige Pyrazolderivate als Antipyretika, Analgetika und Antiphlogistika verwendet werden können (vgl. G. Ehrhart und H. Ruschig, "Arzneimittel", Band 1, Seite 148 (1972)).
3,4-disubstituierte 2-(ß-Naphthyloxy)-äthylpyrazolone sind jedoch neu und bisher nicht als therapeutische Wirkstoffe beschrieben.
Außerdem ist es bereits bekannt, Hydrazine mit Ketoverbindungen zu Pyrazolonen umzusetzen bzw. N-unsubstituierte Pyrazolone zu alkylieren.
Le A 16 877
709823/1010
, 25b470
»ν*
Es wurde gefunden, daß Pyrazolone der allgemeinen Formel I
CH
0
R3
in welcher
R für Wasserstoff, Trifluormethyl oder einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heteroaryl-Rest steht, wobei die
vorgenannten Reste gegebenenfalls substituiert sind, 2
R für Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Tri-
halogenmethylmercapto, Alkoxy oder Aryloxy steht und R für einen unsubstituierten oder substituierten Naphthylrest, der 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylamino, Cyano, Trifluormethoxy, Nitro, Hydroxy, SO -Alkyl (η = 0 bis 2) oder SO -Trifluormethyl (n = 0 bis 2) enthält stehen,
wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen.
Außer in der Form, die durch Formel I repräsentiert wird, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in einer der folgenden tantomeren Formen oder als Gemische derarti-
12 3 ger tantomerer Formen vorliegen, wobei R , R und R die
oben angegebenen Reste bedeuten.
Le A 16 877 - 2 -
709823/1010
R2 V R2 ,R1
(Ib)
HO V O V
Γ·ΤΙ PH
, λ |ί
CH« CH,
O 0
13 '3
R R
Weiterhin wurde gefunden, daß man Pyrazolone der Formel I erhält, wenn man
A) Hydrazine der Formel II
R3-0-CH2-CH2-NH-NH2 (II)
in welcher
die obe
vaten der Formel III
R die oben angegebene Bedeutung hat, mit ß-Ketosäurederi-
R -C-CH-C ^v (III)
k2
in welcher
1 2
R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und
X für einen austretenden Rest, wie Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder Aikylaminorest steht,
Le A 16 877 - 3 -
709823/ 1010
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen neuen ß~ Naphthyloxyäthy !.pyrazolone starke antithrombotisch Wirkungen, Von den aus dem Stand der Technik bekannten Pyrazolon-(5)-derivaten sind bisher antithrombotische Wirkungen nicht bekannt geworden, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich dieser speziellen pharmazeutischen Wirkungen eine neuartige Stoffklasse darstellen und als Bereicherung der Pharmazie anzusehen sind.
Je nach der Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden, wobei 3-Methyl-4-äthyl-1- (2-(6-Fluor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-i-(2-(8-fluor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) als Beispiele gewählt und die möglichen, gegebenenfalls isolierbaren Zwischenstufen des Reaktionsablaufes nicht wiedergegeben wurden.
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gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und Erdalkalihydroxide und -karbonate oder wie Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, bei Temperaturen zwischen 10 und 200 C umsetzt,
oder
B) Naphthoxyäthyl-Derivate der Formel IV
R3-0-CH -CH0-A (IV)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat und
A einen austretenden Rest wie Halogen oder den Dialkyloxonium-, Dialkylsulfonium- oder Trialkylammoniumrest oder den Aryl- oder Trifluormethylsulfonsäurerest darstellt,
mit Pyrazolon-(5)-derivaten der Formel V
er
in welcher
1 2
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen wie Alkalihydroxide, -karbonate, -alkoholate, -hydride oder -amide bei Temperaturen zwischen 10 und 200°C umsetzt.
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709823/ 1010
Verfahrensvariante A Gemäß Verfahren A wird ein Hydrazin der Formel II
R3-O-CH -CH9-NH-NH (II)
mit einem ß-Ketosäurederivat der Formel III
1 ^0 R-C-CH-C ^ (III)
O R^ X
zur Reaktion gebracht.
In der Formel II steht
R vorzugsweise für einen unsubstituierten oder substituierten Naphthylrest, der durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methylmercapto, Methylsulfonyl, Trifluormethylmercapto, Trifluormethylsulfonyl, Nitro, Cyano, Dialkylamino, Hydroxy, Carbonamido oder Sulfonamido, deren Stickstoffatom gegebenenfalls durch ein oder zwei geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
Le A 16 877 - 7 -
709823/101 Ό
+ CH^-C-CH-COOC0H1 O
. I
CH,
ι ί
H3C
OCH,
Cl-CH2-CH2-O-
Le A 16
709823/ 10 1 Q
2-(3-Äthyl-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(6-Äthyl-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(8-Äthyl-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(6-Äthyl-1-methyl-ß-napthyloxy)-äthylhydrazin 2-(7-Äthyl-3,4-dimethyl-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin
2-(1-((Äthylthio)-methyl)-ß-napththyloxy)-äthylhydrazin
2-(3-Allyloxy-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(1-Brom-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(3-Brom-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(4-Brom-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(5-Brom-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(6-Brora-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(7-Brom-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(8-Brom-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(4-Brom-1-methyl-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(1-Brom-3-nitro-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(1-Brom-4-nitro-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(3-Brom-i-nitro-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(6-Brom-i-nitro-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(6-Brom-t-chlor-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(6-Brom-1,3-dichlor-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(6-Brom-1-methoxy-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(1-Brom-6-methoxy-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(1-Brom-6-methyl-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin
2-(6-Brom-4-chlor-1-methyl-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin
2-(3-tert.-Butyloxy-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin
2-(6-tert.-Buty1-1-chlor -ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin
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7 09823/101Q
wobei die vorerwähnten Alkylgruppen gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthält oder gegebenenfalls durch eine SO -Alkyl-Gruppe, wobei η für O oder 2 steht, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist und wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Naphthylring gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedri gen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der ein Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten kann.
R steht insbesondere für einen unsubstituierten Naphthylrest oder einen Naphthylrest, der durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Brom, Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Äthyl, Methylmercapto, Nitro, Trifluormethyl, substituiert ist.
Die gemäß Formel II als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazinderivate sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vergl. Kost, A.N., Sagitullin, R.S. Uspekhi Khimii 1964, S. 159 ff,; Houben-Weyl, Bd. X, 2, S. 40 ff.).
Als Beispiele seien genannt:
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2-(3-(Methylsulfonyl)-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(5-(Methylsulfonyl)-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(7-(Methylsulfonyl)-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(3-(Methylsulfinyl)-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin
2-(6-(Trifluormethylsulfonyl)-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(6-(Dimethylaminomethyl)-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin
2-{1-Nitro-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-{3-MitrG-ß-naphthylGxy}-äthylhydrazin 2-(4-Nitro-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2- iS-üJitro-ß-naphthyloxy) -äthylhydrazin 2- <7-iiitro-B-naphthyloxy3 -äthylhydrazin 2-Ce-Hitro-S—naphthyloxy)-äthy!hydrazin 2-ίδ-Propyl-ß-naphthyiQxy)-äthy!hydrazin 2- {3-Trif luor^ethyl-B-naplitiiyloxy) -atfaylhydraziü 2-(4-Trif!uormethyl-ß-naphthyloxy)-äthy!hydrazin 2-<€—Trifluormethy1-ß-naphthyloxy3-äthylhydrazin 2-< 3,4,7-Trimethyl-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-<3,5,S-Trimethyl-fl-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(1,3,e-Triborm-ß-naphthyloxy)-äthylhydrasin 2-(1,4f6-Tribona-B-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-{1,3,4-Trichlor-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-<1^ 3,ß-Trichlor-S-naphthyloxyI-äthylhydrazin
Le A 16 877 - 11 -
70982 3/1010
2-(1-Chlor-4-nitro-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(1-Chlor-6-fluor-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(4-Chlor-1-methyl-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(1-Chlor-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(3-Chlor-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(4-Chlor-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(6-Chlor-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(8-Chlor-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(1,3-Dichlor-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(1,4-Dimethoxy-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(3,6-Dimethoxy-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(6,7-Dimethoxy-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(7,8-Dimethoxy-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2- (3,5-Dimethyl-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(6,7-Dimethyl-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2- (7,8-Dimethyl-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(1,6-Dinitro-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(4,8-Dinitro-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(6-Fluor-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(8-Fluor-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(3-Fluor-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(8-Jod-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(8-Isopropyl-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(6-Methylmercapto-ß-naphthyloxy-äthylhydrazin
2-(1-(Methylmercaptomethyl-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(1-(Methoxymethyl)-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin
2-(1-Methoxy-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(3-Methoxy-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin 2-(4-Methoxy-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin
2-(1-(Methy!sulfonyl)-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin
Le A 16 877 - 10 -
709823/1010
stoffatomen, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylmercapto, Trifluormethylsulfonyl, Nitro oder Cyano substituiert ist oder
für einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, der durch 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylmercapto, Trifluormethylsulfonyl, Nitro oder Cyano substituiert ist.
Die gemäß Formel III als Ausgangsstoffe verwendeten ß-Ketosäurederivate sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. Org. Synth. Coil. I, S. 249) .
Als Beispiele seien genannt:
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709823/1010
In der Formel III steht
R1 vorzugsweise für ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
oder
einen Pyridylrest oder einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, der durch 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro und Phenyl substituiert ist,
oder
für einen unsubstituierten oder substituierten Benzylrest, der durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Phenyl substituiert ist und
R vorzugsweise für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Trifluormethylmercaptogruppe oder für eine - (CH2) -O-Alkylgruppe (n = O bis 4) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für eine -(CH2) -O-Arylgruppe (n = 0 bis 4) mit einem unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, der durch 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen-
Le A 16 877 - 12 -
709823/1010
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten und - soweit mit Wasser mischbar - gegebenenfalls mit Wasser verdünnten, organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogen-Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethyläther, Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Sulfone wie SuIfolan und Basen wie Pyridin, Pikolin, Collidin, Lutidin und Chinolin.
Als basische Kondensationsmittel kommen anorganische und organische Basen in Frage.
Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und Alkoholate wie Natriumalkoholat und Kaliumalkoholat.
Als saure Katalysatoren kommen anorganische und organische Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure und Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure und Trifluormethylsulfonsäure.
Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 10 und 200 C, vorzugsweise zwischen 20 und 100 C. Man arbeitet bei Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.
Le A 16 87 7 - 15 -
709823/10 10
α-Acetylpropionsäureäthylester (X-Acetylpropionsäure-n-butylester Ol-Acetylpropionsäure-tert.-butylester (λ-Acetylbuttersäureäthylester (X-Acetyl-n-hexancarbonsäureäthylester Benzoylessigsäureäthylester 4-Nitrobenzoylessigsäureäthylester 4-Chlorbenzoylessigsäureäthylester 3,4-Difluorbenzoylessigsäurepropylester 2-Methylbenzoylessigsäureäthylester 0(-Formyl-propionsäureäthy lester 0l-Formyl-buttersäuremethy lester {^-Formyl-phenylessigsäureäthylester ^-Methyl-trifluoracetessigsäureäthylester C^-Äthyl-trifluoracetessigsäureäthylester ^(-Propyl-trifluoracetessigsäuremethylester (X-Phenyl-trifluoracetessigsäureäthylester Trifluoracetessigsäureäthylester Trifluoracetessigsäuremethylester Trifluoracetessigsäureisopropylester ö(-Propionylessigsäureäthy lester iX-Propionylpropionsäuremethy lester Oi-Propionylbuttersäureäthylester OC-Propionylhexancarbonsäuremethylester Ot-Propionylhexancar bonsäur eäthy lester
Le A 16 877 - 14 -
709823/1010
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema A werden 1 Mol des Hydrazins und 1 Mol des ß-Ketosäureesters zur Reaktion gebracht. Man kann dabei so^ wohl von einem Säureadditionssalz des Hydrazins als auch von dem Hydrazin in freier Form ausgehen.
Die Zugabe von 1 bis 10 % eines Katalysators ist zweckmäßig.
Man kann auch so vorgehen, daß man eine entsprechende Menge einer Base zur Neutralisation des gewählten Hydrazinsalzes dem Reaktionsgemisch zusetzt.
Die Reaktion ist auch so durchführbar, daß man zunächst eine ringoffene Verbindung erhält und diese dann in einem zweiten Reaktionsschritt thermisch oder durch die Einwirkung eines basischen oder sauren Kondensationsmittels zu den erfindungsgemäßen Verbindungen cyclisiert.
Besonders vorteilhaft ist jedoch die einstufige Synthese.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen bei dieser Arbeitsweise in kristalliner Form an und können durch Umkristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder durch lösen mit verdünnter Natronlauge, Filtration in Gegenwart von Tierkohle und Wiederausfällung durch verdünnte Säuren gereinigt werden.
Le A 16 877 - 16 -
709823/1Q1Q
Verfahrensvariante B
Gemäß Verfahren B wird ein Naphthoxyäthylderivat der Formel IV R3-O-CH2-CH2-A (IV)
mit einem Pyrazolon-(5)-derivat der Formel V
R2 R1
N———/
(V)
IJ
umgesetzt.
In der Formel IV steht
A vorzugsweise für einen austretenden Rest wie Halogen oder den Dialkyloxonium-, Dialkylsulfonium- oder Trialkylammoniumrest oder den Phenyl- oder Trifluormethyl-sulfonsäurerest, insbesondere für Chlor oder Brom, und
R hat vorzugsweise die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel IV sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band V, 3 (1962) und Band V, 4 (196O)). Für die insbesondere verwendeten Halogenverbindungen seien als Beispiele genannt:
Le A 16 877 - 17 -
1 0 1 Q
2-(ß-Naphthyloxy)-äthylchlorid 2-(ß-Naphthyloxy)-äthylbromid 2-(6-Brom-ß-naphthyloxy)-äthylbromid 2-(6-n-Butyl-i-chlor-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2-(8-Chlor-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2- (5,8-Dibrom-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2-(6,7-Dimethoxy-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2-(1,6-Dinitro-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2-(8-Fluor-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2-(8-Isopropyl-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2- (1-Isopropenyl-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2-(6-Methylmercapto-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid
2-(1-((Methylmercapto)-methyl)-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid
2-(1-(Methoxymethyl)-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2- (6-Methoxy-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2-(3-Methoxy-5-nitro-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2-(5-Methylsulfonyl-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2-(6-Methyl-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2-(1-Methylthio-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2-(6-Nitro-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2-(6-Propyl-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid 2-(5-Trifluormethyl-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid
2-(5-Trifluormethylsulfonyl-ß-naphthyloxy)-äthylchlorid
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0 9 8 2 3/1010
In der Formel V
(V)
1 2
haben R und R die unter Verfahrensvariante A angegebene
Bedeutung.
Die gemäß Formel V als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolon-(5)-derivate sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. B. Graham et al, J. Amer. ehem. Soc. T\_, 983 (1949); R. Jones et al. Tetrahedron 19, 1497 (1963)).
Als Beispiele seien genannt:
3,4-Dimethylpyrazolon-(5)
3-Methyl-4-n-propylpyrazolon-(5) S-Methyl^-isopropylpyrazolon- (5) 3-Methyl-4-isobutylpyrazolon-(5) 3-Methyl-4—tert.-butylpyrazolon-(5) 3-Methyl-4-n-pentylpyrazolon-(5) 3-Methyl-4-benzylpyrazolon-(5)
3,4-Diäthyl-pyrazolon-(5)
3-Äthyl-4-n-propyl-pyrazolon-(5) 3-Äthyl-4-n-pentyl-pyrazolon-(5) 3-Äthyl-4-cyclohexylmethyl-pyrazolon-(5) 3-Methyl-4(4-Chlorphenyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-4-(3-Methoxyphenyl)-pyrazolon-(5)
3-(4-Chlorbenzyl)-4-(3-Trifluormethylphenyl)-pyrazolon-(5)
3-Methyl-4-(4-Nitrophenyl)-pyrazolon-(5)
3-Methyl-4-(4-Trifluormethylmercaptophenyl)-pyrazolon-(5)
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3-Phenyl-4-äthylpyrazolon-(5) 3-(4-Propenylphenyl)-4-methylpyrazolon-(5) 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methylpyrazolon-(5) 3-(3,4-Difluorphenyl)-4-methylpyrazolon-(5) 3-(3-Bromphenyl)-4-methylpyrazolon-(5) 3-(4-Trifluormethylphenyl)-4-methylpyrazolon-(5) 3-(3-Trifluormethoxyphenyl)-4-methylpyrazolon-(5)
3-(4-Trifluormethylsulfonylphenyl)-4-methylpyrazolon-(5)
3-(3-Nitrophenyl)-4-methylpyrazolon-(5) 3-(4-Cyanophenyl)-4-methylpyrazolon-(5) 3-Benzyl-4-methyl-pyrazolon-(5) 3-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-methyl-pyrazolon-(5)
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethyläther, Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylather, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Sulfone wie SuIfolan.
Als Basen kommen anorganische und organische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide und -karbonate wie Natriumhydroxid und -carbonat, Alkoholate wie Natriumalkoholat, Alkalihydride und -amide wie Natriumhydrid oder Natriumamid.
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Die Reaktxonstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden.
Vorzugsweise arbeitet man zwischen 20 und 120 C. Man arbeitet unter Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema B wird in einem geeigneten Lösungsmittel zunächst aus einem Mol des Pyrazolon-Derivates V mit Hilfe einer äguimolaren Menge einer Base ein Salz dargestellt. Zu der Lösung dieses Salzes wird ein Mol der Halogenverbindung gegeben und die ganze Reaktionsmischung vorzugsweise bei erhöhter Temperatur gerührt.
Die Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt vorzugsweise derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, den Rückstand in Wasser aufnimmt und die wässrige Mischung schwach sauer stellt. Die bei dieser Arbeitsweise anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel leicht reinigen.
Außer den genannten Herstellungsbeispielen seien folgende erfindungsgemäße Wirkstoffe im einzelnen genannt:
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4-Methyl-1-(2-(1-chlor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(3-chlor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(4-chlor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(6-qhlor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(8-chlor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(1,3-dichlor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(6,7,8-trichlor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(i-chlor-4-nitro-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(1-chlor-6-fluor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(i-chlor-6-methoxy-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(4-chlor-i-methyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)
~° 3-Methyl-4-phenyl-1-(2-(3,4-dichlor-ß-naphthyloxy)-äthyl-pyrazolon-(5)
co 3-Methyl-4-phenyl-1-(2-(5,8-dichlor-ß-naphthyloxy)-äthyl-pyrazolon-(5)
ro 3-Methyl-4-phenyl-1-(2-(4,8-dichlor-ß-naphthyloxy)-äthyl-pyrazolon-(5)
^ 3-Methyl-4-phenyl-1-(2-(3,6-dimethoxy-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)
—* 3-Methyl-4-phenyl-1-(2-(5,6-dimethoxy-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)
-α 3-Methyl-4-phenyl-1- (2- (6,7~dimethoxy-ß-naphthyloxy) -äthyl) -pyrazolon--(5) 3-Methyl-4-phenyl-1-(2-(3,4-dimethoxy-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-4-phenyl-1-(2-(7,8-dimethoxy-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-4-phenyl-1-(2-(6,7-dimethoxy-1-methyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-4-phenyl-1-(2-(6,7-dimethyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) t-
3-Mehtyl-4-phenyl-1-(2-(7,8-dimethyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) °°
3,4-Dlmethyl-i-(2-(3-allyloxy-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3,4-Dimethyl-1-(2-(1-brom-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3,4-Dimethyl-i-(2-(3-brom-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3,4-Dimethyl-1-(2-(4-brom-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3,4-Dimethyl-1-(2-(5-brom-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3,4-Dimethyl-1-(2-(6-brom-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3,4-Dimethyl-1-(2-(7-brom-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3,4-Dimethyl-1-(2-(8-brom-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3,4-Dimethyl-1-(2-(4-brom-1-methyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3,4-Dimethyl-i-(2-(1-brom-3-nitro-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3,4-Dimethyl-1-(2-(1-brom-4-nitro-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) ο 3,4-Dimethyl-1-(2-(3-brom-i-Nitro-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) „ *
*£ 3,4-Dimethyl-1-(2- (6-brom-i-chlor-ß-naphthyloxy) -äthyl) -pyrazolon-(5) >°
ι φ>
»»> 3,4-Dimethyl-1- (2- (6-brom-1 , 3-dichlor-ß-naphthyloxy) -äthyl) -pyrazolon- (5) ·
»^ 3,4-Dimethyl-1-(2-(6-brom-i-methoxy-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) ^ 3,4-Dimethyl-1-(2-(i-brom-6-methoxy-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) —* 3,4-Dimethyl-1-(2-(1-brom-6-methoyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) o
3,4-Dimethyl-1-(2-(6-brom-4-chlor-1-methyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(1-(2-butenyl)-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-6-tert.-butyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)
4-Methyl-1- (2-(4-tert .-butyl-ß-naphthyloxy) -äthyl) -pyrazolon- (5) r»
4-Methyl-1- (2-{6-butyl-5-äthyl-ß-naphthyloxy) -äthyl) -pyrazolon- (5) °°
4-Mehtyl-1- (2-(6-tert.-butyl- 1-chlor-ß-naphthyloxy) -äthyl) -pyrazolon(5) r- N^
^ Cn
4-Methyl-1-(2-(4,6-dimethyl-ß-naähthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(5,7-dimethyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(4,8-dimethyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(3,8-dinitro-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(4,7-dinitrö-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(4,8-dinitro-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(6-äthyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(8-äthyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(7-äthyl-8-methyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(1-((äthylthio)-methyl)-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-fc-fluor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)
3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-ß-fluor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) l
3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-Ö-fluor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) Je
-J 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-ß-isopropyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) ' *°
co 3- (4-Methoxyphenyl) -4-methyl-(1-isopropenyl-ß-naphthyloxy) -äthyl) -pyrazolon- (5) ^ 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-fc-methylmercapto-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-d-methylmercaptomethyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) —* 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-d-methoxymethyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)
_» 4-Methyl-3-methoxy-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) σ 4-Methyl-4-methoxy-ß-haphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)
4-Methyl-5-methoxy-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) ·
4-Methyl-7-methoxy-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) So
4-Methyl-6-methoxy-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) ^ fo
4-Methyl-8-methoxy-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) < cn
4-Methyl-1-(2-(6-methoxy-1,5-dimethyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-(-(2-(3-methoxy-5-nitro-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(1-(methylsulfonyl)-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(3-(methylsulfonyl)-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(5-(methylsulfonyl)-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(6-(methylsulfonyl)-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(7-(methylsulfonyl)-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(8-(methylsulfonyl)-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3,4-Dimethyl-i-(2-(6-(methylsulfinyl)-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3,4-Dimethyl-1-(2-(6-(trifluormethylsulfonyl)-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3,4-Dimethyl-i-(2-(7-(trifluormethylsulfonyl)-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) ^n
3,4-Dimethyl-i-(2-(8-(trifluormethylsulfonyl)-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) ^ ^ ^3 3,4-Dimethyl-i-(2-(1-methyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) f*
° 3,4-Dimethyl-1-(2-(3-methyl-ß-naphthyloxy)-äthyl-pyrazolon-(5) c» 3,4-Dimethyl-1-(2-(4-methyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) (Χ, 3 ,4-Dimethyl-i- (2- (5-methyl-ß-naphthyloxy) -äthyl) -pyrazolon- (5) [^ 3,4-Dimethyl-1-(2-(6-methyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) ο 3,4-Dimethyl-1-(2-(7-methyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) ο 3,4-Dimethyl-i-(2-(8-methyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(3-nitro-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)
4-Methyl-1-(2-(4-nitro-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) p!
4-Methyl-1-(2-(5-nitro-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) ^
4-Methyl-1- (2- (6-nitro-ß-naphthyloxy) -äthyl) -pyrazolon- (5) ^ 1^0
<c cn 4-Methyl-1-(2-(7-nitro-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) ω cn
4-Methyl-1-(2-(8-nitro-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 1^ "1^
4-Methyl-1-(2-(3-trifluormethyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(4-trifluormethyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1^(2-(5-trifluormethyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(6-trifluormethyl-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 4-Methyl-1-(2-(1,3,4-trichlor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Trifluormethyl-4-methy1-1-(2-(3-fluor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Trifluormethyl-4-methyl-1-(2-(6-fluor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Trifluormethyl-4-methy1-1-(2-(8-fluor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Äthyl-4-trifluormethylmercapto-1-(2-(3-fluor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Phenyl-4-methyl-1-(2-(6-fluor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)
3-Benzyl-4-mehtyl-1-(2-(8-fluor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) . '
3-Methyl-4-(4-Methoxyphenoxy)-1-(2-(6-chlor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) \ ' 3-Methyl-4-äthoxy-1-(2-(8-chlor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) ' **
cd 3-Methyl-4-phenoxy-1-(2-(4-chlor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)
oo 3-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1-(2-(6-chlor-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) ^ 3- (3,4-Dif luorphenyl) -4-äthyl-1- (2- (8-chlor-ß-naphthyloxy) -äthy])-pyrazolon- (5) *■** 3- (3,4-Difluorphenyl) -4-äthyl-1- (2- (4-chlor-ß-naphthyloxy) -äthy])-pyrazolon-(5)
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen.
Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine starke Verminderung der thrombotisehen Abscheidungen und können daher zur Behandlung und Prophylaxe thrombembolischer Erkrankungen eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dxspergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine, (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole, (z.B. Propylen-
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glykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie Z1B, natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksauf besserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
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Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Für die Formulierungen sei folgendes Beispiel genannt:
200 g 4-Methyl-1-(3-fluor-ß-naphthyloxy)äthyl)-pyrazolon-(5) werden zu einem Pulver gemahlen, mit 300 g Lactose und 200 g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten mit einer wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert.
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Nach dem Trocknen werden 60 g Talk und 5 g Natriumlaurylsulfat hinzugefügt. Aus dieser Mischung werden ca. 10.000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 20 mg gepreßt.
Zur Demonstration der antithrombotischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde das in Beispiel 4 beschriebene 3-Methyl-4-n-hexyl-1-(2-3-Naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) Ratten verabreicht.
Die übrigen Verbindungen zeigen vergleichbare Eigenschaften.
Es wurden Ratten mit einem Gewicht von 170 bis 180 g die linke Vena jugularis in Äthernarkose freipräpariert und zur Stimulierung der Thrombusbildung für 2 Minuten auf -12°C unterkühlt. Der Thrombus wurde 4 Stunden später aus der Vene präpariert und gewogen. Die Versuchstiere erhielten das Prüfpräparat in Traganthschleim unmittelbar vor der Unterkühlung der Gefäßwand. Die Prüfung auf protektive antithrombotische Wirksamkeit erfolgte somit in den ersten 4 Stunden nach Stimulierung der Thrombusbildung.
Die Ergebnisse der Untersuchungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
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Tabelle
Kontrolle an Tieren ohne Wirkstoff
Tiere mit erfindungsgemäßer Verbindung behandelt (10 °mg p.o.)
Thrombusgröße in ,ug Mittelwert
115 + 12
56 + 10
Zahl der Versuche Hemmung in %
14
12 51
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Bildung venöser Thromben signifikant hemmen.
Nach einer 4-stündigen Einwirkungszeit ist die Größe der Thromben um 51 % vermindert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb zur Prophylaxe vor thromembolischen Erkrankungen.
Neben der hemmenden Wirkung auf die Bildung von Thromben zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch eine sehr starke thrombolytische Wirkung aus. Bereits gebildete thrombotische Abscheidungen werden unter ihrem Einfluß wieder aufgelöst. Entsprechende thrombolytische Effekte konnten bisher nur durch wiederholte intravenöse Applikation toxischer Dosen an Fibrinolytika, wie Streptokinase und
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Urokinase erzielt werden, während die erfindungsgemäßen Verbindungen oral und nur einmal pro Tag verabreicht werden. Sie stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
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Beispiel 1
3-Methyl-4-äthyl-1-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5):
In 0,1 Mol (15,8 g) Ä-Äthyl-acetessigsäureäthylester in 20 ml abs. Äthanol wurden 0,1 Mol (20,2 g) 2-(ß-Naphthyloxy)-äthylhydrazin in wenig abs. Äthanol hinzugegeben. Nach Beendigung der exothermen Anfangsreaktion wurde die Reaktionsmischung 4 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Hälfte eingeengt. Nach Anreiben mit Äther kristallisierte das Reaktionsprodukt aus. Es wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthanol und wenig Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 20,5 g (70 % der Theorie) Schmelzpunkt: 216-218°C (Äthanol)
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. if.
Beispiel 2
3-Äthyl-4-methyl-1-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon- (5) wurde analog Beispiel 1 aus 2-(ß-Naphthyloxy)-äthylhydrazin und oC-Propionylpropionsäureäthylester erhalten.
Ausbeute: 74 % der Theorie
Schmelzpunkt: 123-125°C (Äthanol)
Beispiel 3
3-Methyl-4-n-butyl-1-(2-(ß-Naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon- (5) wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise ausiXrAcetyl-n-capronsäureäthylester und 2- (ß-Naphthyloxy) äthylhydrazin erhalten.
Ausbeute: 68 % der Theorie
Schmelzpunkt: 177-179°C (Ähtanol)
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Beispiel 4
O (CH2J5-CH3
3-Methyl-4-n-hexyl-1-(2-(ß-Naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) wurde analog Beispiel 1 aus OL-Acetyl-n-heptancarbonsäureisopropylester und 2-(ß-Naphthyloxy)-äthylhydrazin erhalten.
Ausbeute: 63 % der Theorie (Äthanol) Schmelzpunkt: 1O1-1O3°C
Beispiel 5
CH0-CH0-O-CH0-CH
3-Methyl-4-(2-äthoxyäthyl)-1-(2-(ß-Naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus oC-Acetyl-Jf-äthoxy-buttersäureäthylester und 2-(ß-Napthtyloxy)-äthylhydrazin erhalten. Ausbeute: 68 % der Theorie
Schmelzpunkt: 94-96°C (Toluol)
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Beispiel 6
3-Methyl-4-phenyl-1-(2-(ß-Naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus o(-Phenylacetessigsäuremethylester und 2-(ß-Naphthyloxy)-äthylhydrazin erhalten.
Ausbeute: 88 % der Theorie Schmelzpunkt: 168-169°C (Äthanol mit wenig Dimethylformamid)
Beispiel 7
CH2-CH2-O
3-Methyl-4-(2-phenoxyäthyl)-1-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus ^C-Acetyl-y-phenoxybuttersäuremethylester und 2-(ß-Naphthyloxy)-äthylhydrazin erhalten. Ausbeute: 90 % der Theorie Schmelzpunkt: 142-143°C (Äthanol)
Le A 16 877
- 36 -
709823/1010
Beispiel 8
O S-CF.
3-Methyl-4- trif luormethylmercapto) _τ_ (2- (ß-Naphthyloxy) -äthyl) pyrazolon-(5) wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus Ct-(Trifluormethylmercapto)-acetessigsäureäthylester und 2-(ß-Naphthyloxy)-äthylhydrazin erhalten.
Ausbeute: 64 % der Theorie Schmelzpunkt: 191-192°C (Äthanol)
Beispiel 9
3-Methyl-4-phenoxy-1-(2-(ß-Naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) wurde analog' der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus oC-Phenoxyacetessigsäureäthylester und 2-(ß-Naphthyloxy)-äthylhydraz in erhalten.
Ausbeute: 60 % der Theorie
Schmelzpunkt: 164-166°C (Methanol)
Le A 16 877
- 37 -
709823/101Q
Beispiel 10
0-CH2-CH2-N.
/CH3
(CH2)3-CH3
3-Methyl-4-n-butyl-1- (2- (5-brom-ß-naphthyloxy) -äthyl) -pyrazolon-(5) wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus Q^-n-Butyl-acetessigsäureäthylester und 2-(5-Brom-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin erhalten.
Ausbeute: 79 % der Theorie
Schmelzpunkt: 99-1010C
Beispiel 11
0-CH2-CH2-
3-Methyl-4-phenoxy-1- (2- (5-brom-ß-naphthyloxy) -äthyl) -pyrazolon-(5) wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus o^-Phenoxyacetessigsäureäthylester und 2-(5-Brom-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin erhalten.
Ausbeute: 76 % der Theorie
Schmelzpunkt:
110 - 112 C
Le A 16 877
- 38 -
709823/1010
Beispiel 12
3-Methyl-4-äthyl-1-(2-(5-Brom-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus Ct-Äthylacetessigsäureäthylester und 2-(5-Brom-ß-naphthyloxy) -äthylhydrazin erhalten.
Ausbeute: 82 % der Theorie
Schmelzpunkt: 184-186°C
Beispiel 13
3-Äthyl-4-methyl-1-(2-(5-Brom-ß-naphthoxyäthyl)-pyrazolon-(5) wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus oC-Methylpropionylessigsäureäthylester und 2-(5-Brom-ßnaphthyloxy) -äthylhydrazin erhalten.
Ausbeute: 85 % der Theorie
Schmelzpunkt: 17O-172°C
Le A 16 877 - 39 -
709823/1010
Beispiel 14
3-Methyl-4-(2-(Phenyloxy)-äthyl)-1-(2-(5-Brom-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus (A- (2- (Phenyloxy) -äthyl) -acetessigsäuremethylester und 2-(5-Brom-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin erhalten.
Ausbeute: 71,5 % der Theorie
Schmelzpunkt: 95-97°C
Beispiel 15
CH2\
CH.
O S-CF.
3-Methyl-4-(trifluormethylmercapto)-1-(2-(5-Brom-ß-naphthyloxy) -äthyl)-pyrazolon-(5) wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus d-(Trifluormethylmercapto)-acetessigsäureäthylester und 2-(5-Brom-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin erhalten.
Ausbeute: 67 % der Theorie
Schmelzpunkt: 197
199°C
Le A 16 877
- 40 -
709823/1010
Beispiel 16
3-Methyl-4-n-hexyl-1-(2-(5-brom-ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise aus OL-(n-Hexyl)-acetessigsäureäthylester und 2-(5-Brom-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin erhalten. Ausbeute: 64 % der Theorie
Schmelzpunkt: 78-80 C
Le A 16 877 - 41 -
709823/1010
Beispiel 17 (Verfahrensvariante B)
In einer Suspension von 0,12 Mol (2,9 g) Natriumhydrid in ml abs. Dimethylformamid wurden 0,1 Mol (12,6 g) 3-Äthyl-4-methyl-pyrazolon-(5) portionsweise zugegeben. Nach beendeter !!»-Entwicklung wurden in der Reaktionslösung 0,1 Mol (20,6 g) 2-(ß-Naphthyloxy)-äthylchlorid tropfenweise zugefügt. Anschließend wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Essigsäure angesäuert.
Das dabei erhaltene kristalline Rohprodukt wurde zur Reinigung aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 30 % der Theorie
Schmelzpunkt: 123-125°C (Äthanol)
Beispiel 18
3-Methyl-4-äthyl-1-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl-pyrazolon- (5) wurde analog der in Beispiel 17 beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Methyl-4-äthyl-pyrazolon-(5) und 2-(ß-Naphthyloxy)-äthylchlorid erhalten.
Ausbeute: 32 % der Theorie
Schmelzpunkt: 216-218°C (Äthanol)
Le A 16 877 - 42 -
.7 0 9823/1010
Beispiel 19
O (CH2)3-CH3
0,1 Mol (15,4 g) S-Methyl-^-n-butyl-pyrazolon-(5) und 0,1 Mol (25,1 g) 2-(Naphthyloxy)-äthylbromid wurden gut verrieben und langsam im Reaktionsgefäß auf 11O0C erhitzt. Die dabei entstandene Schmelze wurde weitere 4 Stunden bei ca. 110 C gehalten.
Das nach Abkühlung erhaltene kristalline Rohprodukt wurde zwecks Reinigung zweimal aus Äth'anol umkristallisiert. Ausbeute: 35 % der Theorie
Schmelzpunkt: 151-153°C
Beispiel 20
0-CH2-CH2-N
3-Methyl-4-phenyl-1-(2-(5-brom-ß-naphthyloxy) -äthyl) -pyrazolon-(5) wurde analog Beispiel 1 aus CL-Phenylacetessigsäureäthylester und 2-(5-Brom-ß-naphthyloxy)-äthylhydrazin erhalten.
Ausbeute: 86 % der Theorie
Schmelzpunkt: 2O2-2O4°C
Le A 16 877 - 43 -
709823/101Q
Beispiel 21
Br
3-Methyl-4-(2-Äthoxyäthyl)-1-(2-(5-brom-ß-naphthyloxy) äthyl)-pyrazolon-(5) wurde analog Beispiel 1 aus $-(2-Äthoxyäthyl)-acetessigsäure-äthylester und 2-(5-Brom-ß naphthyloxy)-äthylhydrazin erhalten.
Ausbeute: 79 % der Theorie
Schmelzpunkt: 83-85°C
Le A 16 877 - 44 -
709823/101Q

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    f 1J/ Pyrazolone der allgemeinen Formel I
    R für Wasserstoff, Trifluormethyl oder einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heteroaryl-Rest steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls substituiert sind,
    R2 für Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Trihalogenmethylmercapto, Alkoxy oder Aryloxy steht und
    R für einen unsubstituierten oder substituierten Naphthylrest, der 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylamino, Cyano, Trifluormethoxy, Nitro, Hydroxy, SOn-Alkyl (n = 0 bis 2) oder SOn~Trifluormethyl (n = 0 bis 2) enthält stehen.
    Le A 16 877 _ 45 _
    709823/1010
  2. 2) Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonen der allgemeinen Formel I
    R2
    (D
    CH2
    in welcher
    R für Wasserstoff, Trifluormethyl oder einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heteroaryl-Rest steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls substituiert sind,
    R2 für Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Tr ihalogenmethylmercapto, Alkoxy oder Aryloxy steht und
    R für einen unsubstituierten oder substituierten Naphthylrest, der 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylamino, Cyano, Trifluormethoxy, Nitro, Hydroxy, SOn-Alkyl (η = O bis 2) oder SO -Trifluormethyl (η =0 bis 2) enthält stehen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man A) Hydrazine der Formel II
    R 3_O-CH2-CH2-NH-NH2 (IT)
    Le A 16 877 - 46 -
    709823/101 0.
    in welcher * 3·
    R die oben angegebene Bedeutung hat, mit ß-Ketosäurederivaten der Formel III
    R-C-CH-C^ (III)
    ι- Λ
    in welcher
    2
    R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und
    X für einen austretenden Rest, wie Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder Alkylaminorest steht, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und Erdalkalihydroxide und -karbonate oder wie Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, bei Temperaturen zwischen 10 und 200°C umsetzt,
    oder
    B) Naphthoxyäthyl-Derivate der Formel IV
    R3-O-CH2-CH2-A (IV)
    in welcher
    R die oben angegebene Bedeutung hat und
    A einen austretenden Rest wie Halogeii oder den
    Dialkyloxonium-, Dialkylsulfonium- oder Trialkylammoniumrest oder den Aryl- oder Trifluormethylsulfonsäurerest darstellt,
    mit Pyrazolon-(5)-derivaten der Formel V
    (V)
    Le A 16 877 - 47 _
    709^73/10
    in welcher
    1 2
    R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
    gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen wie Alkalihydroxide, -!carbonate-, alkoholate, -hydride oder -amide bei Temperaturen zwischen 10 und 200°C umsetzt.
  3. 3) Antithrombotisches Mittel enthaltend ein Pyrazolon gemäß Formel I in Anspruch 1.
  4. 4) Verfahren zur Herstellung antithrombotischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrazolone gemäß Anspruch mit inerten nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
    Le A 16 877 ' - 43 -
    709823/101Q
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