DE2526467A1 - 4-substituierte pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
4-substituierte pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen
509 Leverkusen. Bayerwerk
KS/Tr Ia (Pha)
12, Juni 1875
4-substituierte Pyrazolj-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrazol-Derivate, Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Diuretika und Antithrombotika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß Pyrazol-Derivate als Antipyretika,
Analgetika und Antiphlοgistika verwendet werden
(vgl. G0 Ehrhart und H. Ruschig, "Arzneimittel", Band 1_, Seite
148 (1972)).
Ihre Verwendung als Diuretika und Antithrombotika ist jedoch neu und bisher nicht bekannt geworden»
Es wurde gefunden, daß Pyrazole der allgemeinen Formel I
R1 R /tN
H-C-R2
ι _
ι _
R:
>3
Le A 16 457 " 1 "
60985 3/1028
in welcher
R für Waseerstoff, Trifluormethyl, Alkyl, Aryl
oder Aralkyl steht und
R1 ' für einen Arylrest oder Aralkylrest, der gegebenenfalls
durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen,
Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Nitro substituiert ist oder für einen Halogen substituierten
Alkylthiorest steht,
ρ
R für einen ggf. substituierten Arylrest, der
R für einen ggf. substituierten Arylrest, der
bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl,
Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylamino, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Carbonamido, Sulfonamido
oder SOn-Alkyl (n = 0 bis 2) enthält,
wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten,
gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen
Ring bilden, der seinerseits ein bis zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann,
oder für einen Naphthylrest oder für einen Pyridylrest
steht, und
R für einen Carboacyl- oder Sulfonylrest steht,
R für einen Carboacyl- oder Sulfonylrest steht,
starke antithrombotische, diuretische, saluretische und antihypertensive
Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen enthalten ein asymmetrisches C-Atom«, Selbstverständlich
können die Racemate in die Antipoden gespalten und die Antipoden als solche oder in Form ihrer Salze verabreicht werden»
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5 2526457
Weiterhin wurde gefunden, daß man Pyrazole der Formel I erhält, wenn man Pyrazolon-(5)-Derivate der Formel II
1
R
R1
HC-R2
R3
in welcher
R, R1, R2 und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,
R, R1, R2 und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Säurederivaten, vorzugsweise mit Carbon- bzw. Kohlensäure derivaten der Formel III
Y-C (III)
in welcher
X einen austretenden Rest wie Halogen, oder einen fünfgliedrigen, heterocyclischen Azolring oder
eine über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom an den Carbonyl-Kohlenstoff gebundene Alkylgruppe
oder einen gegebenenfalls durch ein bis zwei Nitrogruppen substituierten Phenylrest oder einen
AcyHoxyrest bedeutet und
Y für einen gegebenenfalls durch Alkyl oder Halogen substituierten fünf- bis sechsgliedrigen, gesättigten
oder ungesättigen heterocyclischen Ring mit einem Schwefel- oder Sauerstoffatom und/oder
ein bis zwei Stickstoffatomen steht, wobei der Heterocyclus sowohl über ein Ringkohlenstoffatom
als auch über ein Ringstickstoffatom mit dem Carbonylkohlenstoff verbunden sein kann,
oder für Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, Alkyloxy-
oder Alkylthiorest, dessen Wasserstoffatome gegebenenfalls
durch Halogen oder durch eine gegebe-
6098B3/10~28'
W 2 b 2 6 A 6 7
nenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom mit dem Kohlenstoffgerüst verbundene Alkyl-
oder Arylgruppe substituiert sein können, steht oder
für eine Dialkylaminogruppe steht, oder
für einen Arylrest, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten
aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Trifluormethoxy, SOn-Alkyl,
(η = 0 bis 2), SC^-Trifluormethyl- (n = 0 bis 2),
Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Carbonamido oder Sulfonamido enthält, wobei gegebenenfalls zwei
Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder
ungesättigten, fünf- bis siebengliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden,
der seinerseits ein bis zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, steht,
oder vorzugsweise mit Sulfonsäurederivaten der Formel IV
Z- SO2 - X1 (IV)
in welcher
Z für einen geradkettigen, verzweigten oder
cyclischen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Nitro oder Cyano substituierten Arylrest steht und
X' für Halogen steht,
gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer Hilfsstoffe, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide und -carbonate
oder organischer Basen, wie Triäthylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -20 und 1500C umsetzt.
Le A 16 457 "
.: 6.09853/1 02 8
Die Darstellung der optischen Antipoden der erfindungsgemäßen
Verbindungen erfolgt nach literaturbekannten Methoden (vglo z. B.
Houben-Weyl, VJfZ9 Seiten 509 ff.) durch Wechselwirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit einem chiralen Medium wie z„ B. durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel
oder durch Chromatographie an einer chiralen Trägersubstanz,
oder
durch Umsetzung der optisch reinen Pyrazolon-5-Derivate der
Formel II mit den entsprechenden Carbonsäure-, Kohlensäureoder Sulfonsäurederivaten der Formeln III und IV.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen neuen Pyrazol-Derivate
starke diuretische, saluretische, antithrombotische und ant!hypertensive Wirkungen„ Von den aus dem Stand der Technik bekannten
Pyrazol-Derivaten sind bisher diuretische, saluretische, antithrombotische und antihypertensive Wirkungen nicht bekannt
geworden, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich dieser speziellen pharmazeutischen Wirkungen eine neuartige Stoff klasse
darstellen und als Bereicherung der Pharmazie anzusehen sind.
Je nach Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durch folgendes Formelschema wiedergegeben
werden, wobei 3-Methyl-4-phenyl-1-(oC-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
und Acetylchlorid als Beispiele gewählt wurden:
.0
+ H,C-C κ
-> N. 7
x Cl - HCl
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«098 5 3/1028
Gemäß dem angegebenen Verfahren wird ein Pyrazolon-(5)-Derivat
der Formel II
mit einem Säurederivat der Formel III oder der Formel IV 0
Z-SO0- X'
(III) (IV)
zur Reaktion gebracht.
In der Formel II steht
R vorzugsweise für ein Wasser stoff atom, eine Trifluormethylgruppe
oder eine geradkettige, verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe,
R vorzugsweisefür einen Benzyl- oder Phenylrest, der gegebenenfalls
durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl mit jeweils bis zu vier
Kohlenstoffatomen - insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Allyl -, Alkoxy wie Methoxy, Äthoxy oder Propoxy, Halogen wie
Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro
und Cyano substituiert ist,
oder für einen Alkylrest, der durch ein bis drei Halogenatome substituiert ist, insbesondere für eine halogensubstituierte
Thiomethylgruppe,
R vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl oder Äthyl,oder für Phenyl oder Benzyl
R vorzugsweise für einen Phenylrest, der durch ein oder zwei
gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl,
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oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Triluormethoxy, Nitro, Cyano, Dialkylamino, Carbonamido oder
Sulfonamido, deren Stickstoffatom ggf. durch ein oder zwei geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit jeweils 1 bis
4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die vorerwähnten Alkylgruppen gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis
7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls
ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthält,
oder der gegebenenfalls durch eine SOn-Alkyl~Gruppe, wobei
η für 0 oder 2 steht, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, substituiert ist und
wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Phenylring gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder
ungesättigten fünf- bis siebengliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der ein Schwefel- oder Sauerstoffatom
enthalten kann,
oder für einen Naphthylrest,
oder für einen Pyridylrest.
oder für einen Naphthylrest,
oder für einen Pyridylrest.
R steht insbesondere für einen Phenylrest, der durch ein oder
zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Chlor, Fluor, Methyl, Tetramethylen oder Trifluormethyl substituiert
ist.
Von besonderer Bedeutung sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I
in welcher
R für Methyl, Äthyl, Propyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Wasserstoff steht und
R für Phenyl steht, welches gegebenenfalls durch
Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Nitro, Cyano, Chlor oder Fluor substituiert ist
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- 7 -
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oder für einen halogensubstituierten Methylthiorest
R2 für Methyl, Äthyl, Phenyl oder Benzyl steht,
R^ für einen Phenylrest, der durch zwei Halogenatome
oder durch eine Tetramethylengruppe substituiert ist, steht und
R für einen Benzoylrest steht, welcher im Phenylring
durch ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl,
Nitro oder Cyano substituiert ist oder eine Acetylgruppe steht, oder für eine Furylcarbonylgruppe
steht„
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolon-(5)-Derivate der Formel
II sind bisher nicht bekannt geworden, können jedoch nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. L. Knorr,
Ber„ dtsch. Chenu Ges. 1_6S 2597 (1883)), indem man Hydrazine der
Formel V mit ß-Carbonylfettsäurederivaten der Formel VI umsetzt:
, ,ß R1
R^-CH-NH-NH0 + R-C^ \
1 2 \
R1 OCpHR U · 2
R 2 5 HC-R^
(V) (VI) R3
Als Beispiele seien genannt:
3-Methyl-4-phenyl-1-(od-methyl-3-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Methyl-4-phenyl-1-(od-methyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Methyl-4-phenyl-1-(o6-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Methyl-4-phenyl-1- (oC-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 9
3-Äthyl-4-phenyl-1-(o<—methyl-4-brombenzyl)-pyrazolon- (5) ,
3-Methyl-4-phenyl-1-(od-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon- (5),
4-(4-Chlorphenyl)-1-<oO-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
4-(4-Methylphenyl)-1-(oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
4-( 3,4-Dichlorphenyl)-1 - (c7C-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Methyl-4-phenyl-1 - (ck- (pyridyl-(4)-äthyl) -pyrazolon- (5),
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9 2 b 2 6 4 6 7
3-Methyl-4-phenyl-1 - (O6- (pyr idyl-<3 ))-äthyl) -pyrazolon- (5),
3-Methyl-4-phenyl-1- (oc -Methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-
pyrazolon-(5),
3-Phenyl-4-phenyl-1-(o£-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Phenyl-4-phenyl-1-(o6-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-
pyrazolon-(5),
3-Phenyl-4-phenyl-1 - (oC- (naphthyl-(2))-äthyl)-pyrazolon- (5),
3-Phenyl-4-phenyl-1-(06-methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)-
pyrazolon-(5),
In der Formel III
(in)
Y vorzugsweise für einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen
mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere durch Fluor oder
Chlor substituierten 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem Schwefel- oder
Sauerstoffatom und/oder 1 bis 2 Stickstoffatomen, wobei der Heterocyclus sowohl über ein Ringkohlenstoffatom als auch
über ein Ringstickstoffatom mit dem Carbonylkohlenstoffatom in Formel III verbunden sein kann, vorzugsweise jedoch für
Pyrryl-1, N-Alkylpyrryl-2 (oder -3), Thienyl-2 (oder -3),
Furyl-2 (oder -3), Pyrrolidyl-1, N-Alkylpyrrolidyl, Tetrahydrothienyl,
Tetrahydrofuryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl,
Isoxyzolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidinyl-(1),
N-Alkyl-piperidinyl, N-Alkyl-piperazinyl-1, Morpholinyl und
Thiomorpholinyl,
oder
oder
vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten
oder cyclischen Alkyl-, Alkyloxy oder Alkylthiorest
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, dessen Wasserstoffatome durch Halogen,
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wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere durch Fluor oder Chlor substituiert sein können oder durch einen Rest R , der
über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom mit dem Kohlenstoffgerüst verbunden sein kann und der eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere durch Fluor
oder Chlor, Trifluormethyl oder Nitro substituierten Phenylrest bedeutet,
oder
oder
vorzugsweise für eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
pro Alkylgruppe
oder
oder
vorzugsweise für einen Phenylrest, der durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkoxy mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen, Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere durch Fluor oder Chlor, Trifluormethoxy, Nitro,
Cyano, Alkoxyearbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Carbonamido
oder Sulfonamido, deren Stickstoffatom durch 1 oder 2
Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und wobei die vorerwähnten Alkylgruppen gemeinsam
mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein Sauerstoffatom als
zusätzliches Heteroatom enthalten kann, SC11-Alkylgruppe, wobei
η für 0 bis 2, insbesondere für 0 oder 2 steht, und der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoff
atome enthält, oder SOn-Trifluormethy 1, wobei η für
0 bis 2, insbesondere für 0 oder 2 steht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten am Phenylring gemeinsam einen verzweigten
oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring
der 1 Schwefel- oder 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, bilden können, und
steht für einen für Acylierungsreaktionen geeigneten austretenden Rest,
vorzugsweise für Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere
für Chlor
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oder M
vorzugsweise für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Azolring,
wie Imidazol, Pyrazol oder 1,3,4-Triazol, insbesondere
für Imidazol, wobei der Heterocyclus über ein Stickstoffatom mit dem Carbonylkohlenstoffatom in Formel III verbunden
ist,
oder
oder
vorzugsweise für einen Rest R , der über ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom mit dem Carbonylkohlenstoffatom in Formel
III verbunden ist und der eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Nitrogruppen substituierten Fhenylrest bedeutet
oder Q
vorzugsweise für einen Acyloxyrest der Formel Y1-C ,
wobei Y1 die oben angegebene Bedeutung von Y hat, 0-jedoch
nicht mit Y in Formel III übereinstimmen muß, so daß auch gemischte Anhydride eingesetzt werden können.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen, in denen
Y für Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Dialkylamin mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,
Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Thiophen, Phenyl mit 1 bis 2 gleichen oder verschiedenen
Substituenten aus der Gruppe Chlor, Fluor, Nitro, Alkyl und Alkoxy mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,
Phenoxymethyl mit ein bis zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Chlor, Fluor, Nitro, Alkyl und
Alkoxy mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, steht.
Die gemäß Formel III verwendeten Aus gangs sub stanzen sind literaturbekannt
oder können nach literaturbekannteri Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. Houben Weyl, Methoden der or-
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ganischen Chemie VIII. Seite 101 (1952), Weygand/Hilgetag,
Org. Chemische Experimentierkunst, Seite 246, 4. Auflage 1970 Verlag J0A. Barth, Leipzig).
Als Beispiele seien genannt:
Acetylchlorid, Propionylchlorid, Isopropionylchlorid, Acetanhydrid,
Trifluoressigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid,
ß-Methoxy-propionsäurechlorid, Phenylessigsäurechlorid,
Phenoxyessigsäurechlorid, 4-Chlorphenoxyessigsäurechlorid, Äthoxycarbonylacetat, Phenoxycarbonylacetat, Benzoylchlorid,
Benzoesäureanhydrid, Thiobenzoesäure-S-phenylester,
Äthoxycarbonylbenzoat, N -Benzoylimidazolid, 4-Chlorbenzoylchlorid,
4-Fluorbenzoylchlorid, 4-Trifluormethylbenzoylchlorid,
4-Trifluormethylsulfonylbenzoylchlorid, 4-Trifluormethoxybenzoylchlorid,
(4-rTr if luormethylthio) -benzoylchlorid, 3,4-Dichlorbenzoylchlorid,
3-Chlor-4-methylbenzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid,
4-Methoxybenzoylchlorid, Chlorkohlensäureäthylester,
ChloEkohlensäureisobutylester, Chlorkohlensäurebenzylester, Chlorkohlensäure-ß-methoxyäthylester, Chlorkohlensäure-ß-phenoxyäthylester,
Kohlensäurediäthylester, Kohlensäuredi-n-butyleater,
Pyrokohlensäurediäthylester, Ν,Ν-Dimethylcarbamidsäurechlorid,
Ν,Ν-Diäthylcarbamidsäurechlorid, N,N-Di-n-butylcarbamidsäurechlorid,
Pyridin-(2)-carbonsäurechlorid, Nicotinsäurechlorid, Isonicbtinsäurechlorid, Thiophen-(2)-carbonsäurechlorid,
Thiophen- (3)-carbonsäurechlorid, Furan- (2) -carbonsäurechlorid,
Furan-(3)-carbonsäurechlorid, Pyrazol-(4)-carbonsäure-(4-nitropheny2)-estertPyrazol*-(3)-carbonsäure-kohlensäuremonoäthylesteranhydrid,
4-Methyl-imidazol-5-carbonsäurechlorid, N -Methylimidazol-(4)-carbonsäurechlorid,
Isoxazol-(3)-carbonsäurechlorid, 5-Methyl-isoxazol-(3)-carbonsäurechlorid, Isoxazol-(4)-carbonsäurechlorid,
5-Methyl-isoxazo-(4)-carbonsäurechlorid, Isoxazol-(5)-carbonsäurechlorid,
3-Methyl-isocazol-(5)-carbonsäurechlorid, Isothiazol-(3)-carbonsäurechlorid, N-Methylpyrrolidin-(4)-carbonsäurechlorid,
Äthoxycarbonyl-pyrrolidin-(2)-carboxylat, N-Chlorcarbonyl-piperidin,
N-Methyl-N1-chlorcarbonyl-piperazin, N-Chlorcarbonyl-morpholin.
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In der Formel IV steht
Z-SO2- X1 (IV)
Z vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl oder Äthyl
oder
oder
für einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe
Fluor, Chlor, Nitro, Methyl, Äthyl, Trifluormethyl und Trifluormethylsulfonyl enthält,
und
und
X1 vorzugsweise für Halogen, insbesondere für Chlor.
Die gemäß Formel IV verwendeten Ausgangssubstanzen sind literaturbekannt
oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. Weygand/Hilgetag, Org. Chemische Experimentierkunst,
Seite 691, Seite 704, Seite 645, 4„ Auflage 1970, Verlag J.A. Barth, Leipzig).
Als Beispiele seien genannt:
Methansulfonsäurechlorid, Äthansulfonsäurechlorid, Butansulfonsäurechlorid,
Benzolsulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid,
4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid, 3-Chlorbenzolsulfonsäurechlor
id, 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid, 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäurechlor
id, 3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonsäurechlorid.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel in
Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffatome wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Chlorbenzol, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Glykoldimethyläther,
Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon,
Hexamethylphosphorsäuretriamid, SuIfoxide, wie Dimethylsulfoxid,
Sulfone, wie SuIfolan und Basen, wie Pyridin, Pikolin, Collidin, Lutidin und Chinolin.
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Als basische Hilfsstoffe kommen anorganische und organische
Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide und -carbonate, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, tert.
Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin.
Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -10 und 150°C, vorzugsweise
zwischen 0 und 1000C. Man arbeitet bei Normaldruck,
es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Mol
des Pyrazolon-(5)-derivates mit 1 bis 5 Mol des Carbonsäure-, Kohlensäure- oder Sulfonsäurederivates in einem inerten Verdünnungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart molarer Mengen eines basischen Hilfsstoffes, wie Triäthylamin oder Pyridin, zur Reaktion
gebracht. Die nach Entfernung des Verdünnungsmittels meist kristallin anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen können
durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel leicht rein dargestellt werden.
Außer den unten genannten Herstellungsbeispielen seien folgende neue Wirkstoffe im einzelnen genannt:
5-Acetoxy-3-trif luormethyl-4-phenyl-1 - (oC- methyl-3,4-dichlorbenzyl)
-pyrazol,
5-Acetoxy-3-methyl-4-phenyl-1 - (oC-methyl-3-chlor-4-methyl)-pyrazol,
5-Acetoxy-3-äthyl-4-phenyl-1 - ( oC-methyl-3-chlor-4-methyrbenzyl) -
-pyrazol, 5-Acetoxy-3-methyl-4- (4-chlorphenyl) -1 - (oC-naphthyl- ( 2 ) -Äthyl) -
-pyrazol,
5-Acetoxy-4-phenyl-1 - (oc-methyl-3,4-dichlorbenzyl )-pyrazol,
5-Acetoxy-4-phenyl-1 - (oi-methyl-4-f luorbenzyl) -pyrazol,
5-Acetoxy-3,4-diphenyl-1 - (oc-pyr idyl- (3) -äthylbenzyl) -pyrazol,
5-Acetoxy-3,4-diphenyl-1 - (OC~methyl-3,4-dif luormethylbenzyl)
-pyrazol,
5-Propionyloxy-4-phenyl-1 - (oOpropyl-3,4-dichlorbenzyl) -pyrazol,
5-Propionyloxy-3,4-diphenyl-1 - (oC-methyl- 3,4-dichlorbenzyl)
-pyrazol, Le A 16 ^l 6098 51J/"1 02 8
S-Propionyloxy-^-isopropyl-A-- (4-chlorphenyl )-1 - (oo-methyl-3,4-
dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-n-Butyryloxy-3-methyl-4-phenyl-1-(oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl)
-pyrazol,
5-Trimethylacetoxy-3-methyl-4-phenyl-1-(od-methyl-3-chlor-4-
methylbenzyl)-pyrazol, 5-Isovaleryloxy-3-methyl-4-phenyl-1-(o6-methyl-3,4-difluorbenzyl)
-pyrazol, 5-Trifluoracetoxy-3-methyl-4-phenyl-1-(oL-methyl-3,4-dichlorbenzyl)
-pyrazol, 5-Trif luoracetoxy-3,4-diphenyl-1 - (oG-methyl-3,4-dichlorbenzyl)
-pyrazol, 5-Trifluoracetoxy-3,4-diphenyl-1-(oOmethyl-3,4-ditrifluormethyl-
benzyl)-pyrazol, 5-Chloracetoxy-3-methyl-4-phenyl-1-(o6-methyl-3,4-dichlorbenzyl)
-pyrazol, 5-Chloracetoxy-3,4-diphenyl-1-(oC-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)
-pyrazol, 5-Dichloracetoxy-3-methyl-4-phenyl-1-(oc-methyl-3,4-dichlorbenzyl)
-pyrazol, 5-Dichloracetoxy-3,4-diphenyl-1 - (oc-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)
-pyrazol,
5-(3-Chlorpropionyloxy)-3-methyl-4-phenyl-1- (oo-methyl-3,4-dichlorbenzyl
)-pyrazol, 5-(2-Methoxyacetoxy)-3,4-diphenyl-1-(o6-methyl-3,4-dichlorbenzyl)
-pyrazol, 5-(2-Dimethylaminoacetoxy)-3-äthyl-4-phenyl-1- (o6-methyl-3-chlor
-4-methylbenzyl)-pyrazol,
5-(2-Fluorbenzoyloxy)-3»4-diphenyl-1-(oO-methyl-3,4-dichlorbenzyl)
-pyrazol, 5-(3-Fluorbenzoyloxy)-3-isopropy1-4-(4-chlorphenyl)-1- (oC-äthyl-
- 3,4-rdif luorbenzyl-pyrazol,
5-( 3-Chlorbenzoyloxy)-3-methyl-4-benzyl-1 - (cx*.methyl-3-trif luor-
methylbenzyl)-pyrazol,
5-(4-Trifluormethylsulfonylbenzoyloxy)-3-methyl-4-benzyl-1-(oC-
naphthyl-(2)-äthyl)-pyrazol,
Le A 16 457 - 15 -
8 09853/1028
5-(Pyrryl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-4-phenyl-1-(C£-methyl-3,4-
dichlorbenzyl)-pyrazol,
5- (Pyrryl- (3) -carbonylox^ -3,4-diphenyl-1 - (oL -methyl- 3-chlor-4-
methylbenzyl)-pyrazol, 5-(Thienyl-(2)-carbonyloxy)-3-methy1-4-phenyl-1-(dc-pyridyl-(2)-
äthyl)-pyrazol, 5-(Thienyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-4-phenyl-1-(oC-methyl-r3,4-
difluorbenzyl)-pyrazol,
5- (Furyl- (2)-carbonyloxy)-3- (4-chlorphenyl )-4-phenyl-1 - (o6-methyl
-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5-(Furyl- (3 )-carbonyloxy)-3-me thy 1-4-phenyl-1 - (oC^-methyl-4-
fluorbenzyl)-pyrazol,
5- (Pyrazolyl- (3) -carbonylox^-3 f 4-diphenyl-1 - (cxS-methyl-3,4-dichlorbenzyl
)-pyrazol, 5- (Pyrazolyl- ( 4) -carbonyloxy) -3-niethyl-4- ( 4-chlorphenyl) -1 - (o£-
methyl-4-chlorbenzylj-pyrazol,
5-(4-Methylpyrazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-n-propyl-4-phenyl-1-(oC-
pyridyl-(3)-äthyl)-pyrazol,
5-(4-Methylimidazolyl-(2)-carbonyloxy)-3-äthyl-4-phenyl-1-^x--
methyl-3»4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5- (Imidazolyl- (2) -carbonyloxy) -4-phenyl-i - (oc-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5- (Thiazolyl- (2) -carbonyloxy) -3,4-diphenyl-1 - (oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl
)-pyrazol, 5-(5-Nitrothiazolyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-4-(3-chlorphenyl)
-1 - ((X-naphthyl- (2) -äthyl) -pyrazol,
5- (Oxazolyl- (4) -carbonyloxy) -3,4-diphenyl-1 - (oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl
) -pyrazol,
5- (Oxazolyl- ( 5) -carbonyloxy) - 3-methyl-4-benzyl-1 - (oC-me thyl-4-
fluorbenzyl)-pyrazol,
5- (Isoxazolyl- (3)-carbonyl oxy)- 3-phenyl-4-benzyl-1 - (oo-methyl-
3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5- (isoxazolyl- (4)-carbonyloxy )-3f 4-diphenyl-1 - (oC-methyl-4-
chlorbenzyl)-pyrazol, 5- (5-Methylisoxazolyl-( 3) -carbonyloxy )-3-tr if luormethyl-4-benzyl
-1-(<X,-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
Le A 16 457 - 16 -
609853/1028
— <-J -t
5-(5-Methylisoxazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-äthyl-4-benzyl-1-(o^-
methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazol,
5-(3-Fluorpicolinoyloxy)-3,4-diphenyl-1-(oc-methyl-3,4-dichlor-
benzyl)-pyrazol,
5-(Nicotinoyloxy)-3-n-propyl-4-(4-methylphenyl)-1-(oC-methyl-3,4-
difluorbenzyl)-pyrazol, 5-(4-Fluornicotinoyloxy)-4-benzyl-1-(c^methyl-3,4-dichlorbenzyl)-
-pyrazol, 5-(Dihydrofuryl-(2)-carbonyloxy)-3-(4-chlorphenyl)-4-phenyl-i-
(o6-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5-(Tetrahydrofuryl-(2)-carbonyloxy)-3,4-diphenyl-1-(oO-methyl-
3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5-(1-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyridyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-
-4-phenyl-1 - (o^-methyl-3,4-dichlorbenzyl) -pyrazol,
5-(1-Methylpiperidyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-4(2-methyl-phenyl)-
1-(o£~methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5- (1-Methylpiperidyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-4-(4-methyl-phenyl)
-1-(oC~methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazol, 5-(1-Methylpiperidyl-(4)-carbonyloxy)-3-methyl-4-(3-methyl-4-chlor-
pheny" λ -1 - (oe~methyl-4-f luorbenzyl) -pyrazol,
5-(Tetrahydropyranyl- : -bonyloxy)-^ -methyl-4-(3-methyl-phenyl)
-1- (oc-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5-(Tetrahydrothiopyranyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-4-pheny1-1- ^>^ -
methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5-(1,2,3-Thiadia zolyl-(4)-carbonyloxy)-3-methyl-4-(4-methyl-phenyl)
-1-(oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5—(Morpholinoca.rbonyloxy)-3~niethyl-4-phenyl-1-(o<i—methyl-3,4-dichlorbenzyl
)-pyrazol,
5- (Isonicotinoyloxy) ^-isopropyl·^- (3-chlorphenyl) -1 - (ex: -methyl-
3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5- (2,6-Dichlor isonicotinoyloxy) -3-me thyl-4-phenyl-1 - (c^-methyl-
3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5-(2,6-Dichlorisonicotinoyloxy)-3,4-diphenyl-1-(oc-methyl-3,4-
dichlorbenzyl)-pyrazol, 5- (Pyridazinyl- (3) -carbonyloxy)-3-phenyl-4-benzyl-1 - (OC-methyl-
3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5-(Pyridazinyl-(4)-carbonyloxy)-3--dopr opyl-4-benzyl-1 - (OC-methyl-
4-fluorbenzyl)-pyrazol,
Le A 16 457 - 17 -
11 Q η O O [-, ') ,' 1 r. -1 ;
5- (Pyr imidinyl- (4) -carbonyloxy) -3,4-diphenyl-1 - (<*-methyl-3,4-
dichlorbenzyl)-pyrazol,
5- (Pyr imidinyl- ( 2 ) -carbonyloxy) - 3- äthy 1-4- (p- me thoxy phenyl) -1 -
( o6-methyl-4-fluorbenzyl)-pyrazol, 5- (Pyr imidinyl- (5 )-cart>onyl oxy )-3-n-propyl-4- (p-fluor phenyl )-1 -
(o6-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazol, 5-(Pyrazinyl-(2 )-carbonyloxy)-3-äthyl-4-phenyl-1 - ( o6-äthyl-3,4-
tetramethylenbenzyl)-pyrazol,
5- (4-Methyl-piperazinyl- (1) -carbonyloxy) -3,4-diphenyl-1 - (oC-metbyl
3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5- (1 -Äthylpiperidyl- (2)-carbonyloxy )-3,4-diphenyl-1 - (oc-methyl-
3»4-dichlorbenzyl)-pyrazol
5- (1 -Äthylpiperidyl- (2)-carbonyloxy) -3,4-diphenyl-1 - (o^methyl-
3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazol,
5- (1 -Äthylpiperidyl-(3)-carbonyloxy )-3-methyl-4-phenyl-1 - (oO-
-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazol,
5- (1 -Äthylpiperidyl-( 3 )-carbonyl oxy )-3-methyl-4-phenyl-1 - (pC-
methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5- (3-Methylphenylsulf onyloxy) -3-methyl-4-phenyl-1 - (c?C~methyl-
3-chlorbenzyl)-pyrazol,
5- (3,4-Dime thylphenylsulf onyloxy) - 3-me thyl-4- (4-chlorphenyl) -1 -
(oO-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,
5- (3-Chlorphenylsulf onyloxy )-1 -methyl-4-phenyl-1 - (pyridyl- (3)-
äthyl)-pyrazol,
5- (2-Fluorphenylsulf onyloxy)-3»4-diphenyl-1 - (O6-methyl-3-trif luor-
methylbenzyl)-pyrazol, 5-(4-Tr if luoriaethylsulf onylphenylsulf onyloxy)-3-methyl-4-phenyl
-1- (oc -naphthy1-(2)-äthyl)-pyrazol,
5- ( Fluor phenylsulf onyloxy )-3-methyl-4-phenyl-1 - (t?c-methyl-3,4-
tetramethylenbenzyl)-pyrazol,
5- (4-Fluorphenylsulf onyloxy)-3-methyl-4- (4-methyl-phenyl)-1 -
(?6-methyl-3,4-tetramethylenbenzyl )-pyra zol,
5- (3,4-Dinitrophenylsulf onyloxy) - 3-methyl-4-phenyl-1 - (oC-methyl
-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazol,
Le A 16 457 - 18 -
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L D / OUb
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler
Anwendung eine Steigerung der Wasser- und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung oedematöser und hypertoner Zustände
und zur Ausschwemmung toxischer Substanzen dienen. Darüber
hinaus können die Verbindungen bei akutem Nierenversagen eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees,
Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter
Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration
von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen
DosierungsSpielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen,
gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl),
Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe wie z. B0
natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure,
Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren
(z. B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel
ΒΟ9853/Γθ298"
(ζ. B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon)
und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder
parenteral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich
außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen
mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin
können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger
Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten
Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserera oder Farbstoffen
versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien
eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler
Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise
etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation
beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom
Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren.individuellem
Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung and dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Le A 16 457 - 20 -
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•j L Dh
Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen,
während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es
empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfinaungsgemäßen
Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Für die Formulierung sei folgendes Beispiel genannt: 200 g 5-(4-Fluorbenzoyloxy)-3-methyl-4-phenyl-1-(oc-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol
werden zu einem Pulver gemahlen, mit 300 g Lactose und 200 g Kartoffelstärke vermischt und
nach Befeuchten mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert. Nach dem Tr_,*cnen werden 60 g Talk und 5 g
triumleury!sulfat hinzugefügt. Aus dieser Mischung werden Naca.
10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 20 mg
gepreßt».
Zur Demonstration der antithrombotischen Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde die in Beispiel 1 beschriebene Substanz an Ratten verabreicht.
Es wurden Ratten mit einem Gewicht von 179 bis 180 g die linke Vena jugularis in Äthernarkose freipräpariert und zur Stimulierung
der Thrombusbildung für 2 Minuten auf -12°C unterkühlt. Der Thrombus wurde 4 Stunden später aus der Vene präpariert
und gewogen. Die Versuchstiere erhielten das Prüfpräparat in Traganthschleim unmittelbar vor der Unterkühlung
der Gefäßwand. Die Prüfung auf protektive antithrombotische Wirksamkeit erfolgte somit in den ersten 4 Stunden nach Stimulierung
der Thrombusbildung.
Die Ergebnisse der Untersuchungen mit der erfindungsgemäßeη Verbindungen
sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
Le A 16 457 - 21 -
609853/102
ta.
| Kontrolle an Tieren ohn· Wirkstoff |
Tiere mit erfin dungsgemäßer Ver bindung behandelt (10 mg/kg p.o.) |
|
| Thrombusgröße in /tg Mittelwert |
115 + 12 | 51+10 |
| Zahl der Versuche | 14 | 12 |
| Hemmung in % | 0 | 56 % |
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungegemäßen Verbindungen die Bildung venöser Thromben signifikant hemmt.
Nach einer 4stündigen Einwirkungszeit ist die Größe der
Thromben um 56 % vermindert.
Die übrigen Verbindungen zeigen vergleichbare Eigenschaften, sie eignen sich deshalb zur Prophylaxe von thromembolischen Erkrankungen.
Neben der hemmenden Wirkung auf die Bildung von Thromben zeichnen sich die erfindungsgemäße Verbindung auch durch eine sehr
starke thrombolytische Wirkung aus. Bereits gebildete thrombotische Abscheidungen werden unter ihrem Einfluß wieder auf
gelöst. Entsprechende thrombolytische Effekte konnten bisher nur durch wiederholte intravenöse Applikation toxischer Fi-
brinolytik· wie Streptokinase und Urokinase erzielt werden,
während die erfindungsgemäßen Verbindungen oral und nur einmal pro Tag verabreicht werden. Sie stellen somit eine Bereicherung
der Pharmazie dar.
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- 22 -
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26467
5-(4-Fluorbenzoyloxy)-3-methyl-4-phenyl-1-(oo-methyl~3 f 4-dichlorbenzyl)-pyrazol
Cl
0,1 Mol (34,7 g) 3-Methyl-4-phenyl-1-(o6-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
wurden in 300 ml abs. Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 15 ml Triäthylamin wurden 0,11 Mol (17 g)
p-Fluorbenzoylchlorid in Dioxan zugetröpfelt. Nach mehrstündigem
Erhitzen unter Rückfluß wurde der Reaktionsansatz wie folgt aufgearbeitet.
Die nach Abkühlung und nach dem Absaugen der kristallinen Salzniederschläge erhaltene organische Phase wurde eingeengt,
in Methylenchlorid aufgenommen, mehrfach mit Wasser ausgeschüttelt und mit Magnesiumsulfat getrocknet.
Der nach dem Einengen der Methylenchloridphase erhaltene ölige
Rückstand wurde beim Verreiben mit Methanol kristallin. Das kristalline Rohprodukt wurde aus Essigester umkristallisiert.
Pp.: 112 - 1140C; Ausbeute: 76 % d. Th0
Analog der im Herstellungebeispiel 1 beschriebenen Arbeits
weise wurden folgende Produkte erhalten:
Le A 16 457
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CH,
5- (4-Chlorbenzoyl oxy) -3-Methyl-4-phenyl-1 - (oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol
wurde aus 3-Methyl-4-phenyl-1-(od-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
und p-Chlorbenzoylchlörid
erhalten.
Fp.: 107 - 109°C (Ätlianol); Ausbeute: 83 % d. Th.
Cl
5- (2-Chlorbenzoyloxy) -3-methyl-4-phenyl-1 - (o6-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol
wurde aus 3-Methyl-4-phenyl-1 -(ς^:-methyl
-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) und 2-Chlorbenzoylchlorid
erhalten.
Pp.: 123 - 125°C (Äthanol); Ausbeute: 89 % d. Th.
Le A 16 457
- 24 -609853/1028
Cl
5- (4-Methylbenzioyloxy) -τ-3-methyl-4-phenyl-1 - (c-ef-methyl-3,4-dichlort»enzyl)-pyrazol
wurde aus 3-Methyl-4-phenyl-1-(oC-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
und 4-Methylbenzoylchlorid
erhalten.
Fp.: 108 - 1100C (Essigester); Ausbeute: 86 % d. Th.
5- (4-Methoxybenzoyloxy)-3-methyl-4-phenyl-1 - (od.-meth.yl-3,4-dicnlorbenzyl)-pyrazol
wurde aus 3-Methyl-4-phenyl-1-(cs6-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
und 4-Methoxy-benzoylchlorid
erhalten.
Fp.: 121 - 1230C (Essigester)· Ausbeute: 78 % d. Th.
Le A 16 457
- 25 -
09853/1028
Cl
5- (Furyl- (2) -carbonyloxy) ^-methyl^-phenyl-i - (od-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol
wurde aus 3-Methyl-4-phenyl-1-(oC-methyl
3»4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) und Furan-(2)-carbonsäurechlorid
erhalten. Fp.: 80 - 820C (Essigester); Ausbeute: 53 % d. Th.
H,C-C-0 3 η
5-Acetoxy-3-methyl-4-phenyl-1 - (o/ -methyl-3,4-dichlorbenzyl) pyrazol
wurde aus 3-Methyl-4-phenyl-1-(o6-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
und Acetylchlorid erhalten. Fp.: 93 - 95°C (Äther); Ausbeute: 55 % d. Th.
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- 26 -
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ΓΑ*
Wc-cr «
5-(4-methylbenzoyloxy)-3-methyl-4-phenyl-1- (©dimethyl-3»4-tetramethylenbenzyl)-pyrazol
wurde aus 3-Methyl-4-phenyl-1 - (^- -methyl
-3,4-tetramethyleribenzyl)-pyrazolon-(5) und A^Methylbenzoylchlorid
erhalten. Fp.: 109 - 11O0C (Äthanol); Ausbeute: 78 % d. Th.
CH,
5- (4-Methoxybenzoyloxy )-3-methyl-4-phenyl-1 - ( ot-methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazol
wurde aus 3-Methyl-4-.phenyl-1 _
(oc-methyl-3f4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5) und 4-Methoxybenzoylchlorid
erhalten. Pp.: 136 - 138°C (Äthanol); Ausbeute: 92 % d. Th.
Le A 16 457
- 27 -
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CH,
5- (4-Chlorbenzoyl oxy )-3-methyl-4-phenyl-1 - (oi-methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazol
wurde aus 3-Methyl-4-phenyl-1-(O6-methyl
-3,4-tetramethylen-benzyl)-pyrazolon-(5) und 4-Chlorbenzoylchloric
erhalten. Fp.: 114 - 1150C (Äthanol/Äther); Ausbeute: 84 % d. Th.
5- (2,5-Dichlorbenzoyloxy) -3-methyl-4-phenyl-1 - (od -methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazol
wurde aus 3-Methyl-4-phenyl-1-(oC-methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5)
und 2,5-Dichlorbenzoylchlorid erhalten.
Fp.: 152 - 154°C (Äthanol); Ausbeute: 81 % d. Th.
Le A 16 457
- 28 -
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5_(4-Fluorbenzoyloxy)-3-methyl-4-phenyl-1-(o^-methyl-3,4-tetramethylent»enzyl)-pyrazol
wurde aus 3-Methyl-4-phenyl-1-(o6-methyl
-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5) und 4-Fluorbenzoylchlorid
erhalten. Fp.: 133 - 1350C (Äthanol); Ausbeute: 79 % d. Th.
5- (4-Methoxybenzoyloxy) -3-methyl-4-phenyl-1 - (od.-meth.yl-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazol
wurde aus 3-Methyl-4-phenyl-1-(o<^-methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5)
und 4-Methoxybenzoylchlorid erhalten. Fp.: 136 - 138°C (Äthanol); Ausbeute: 84 % d. Th.
Le A 16 457
- 29 -
6 O 9 8 5 3 / 1 O 2 d
5-(Furyl- (2 )-carbonyloxy )-3-niethyl-4-phenyl-1 - fcy -methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazol
wurde aus 3-Methyl-4-phenyl-1 (o6-methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5)
und Furan-(2)-carbonsäurechlorid erhalten. Fp.: 94 - 960C (Methanol); Ausbeute: 81 % d. Th.
H,C-C-0
■J H
5-Acetoxy-3-niethyl-4-phenyl-1 - (Qel-methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)
-pyrazol wurde aus 3-Methyl-4~pheny1-1-^DC-methyl-3,4-tetramethylenbenzyl
)-pyrazolon-(5) und Acetylchlorid erhalten. Fp.: 66 - 68°C (Äther); Ausbeute: 52 % d. Th.
Le A 16 457
-JO-
609853/10
2526A67
ClF2CS CH3
5-(4-Chlorbenzoyloxy)-3-methyl-4-(chlor-difluor-methylthio)-1-(oC-methyl-3,4-tetramethylen-benzylpyrazol
wurde aus 3-Methyl-4-( chlor-dif luor-methylthio ) -1 - (Od-methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5)
und 4-Chlorbenzoylchlorid erhalten.
Fp.: 83 - 85°C (Äthanol); Ausbeute: 89 % d. Th.
Le A 16 457
- 31 609853/1028
Claims (2)
1. Pyrazole der allgemeinen Formel I
(D
in welcher
R für Wasserstoff, Trifluormethyl, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht und
-1
R für einen Arylrest oder Aralkylrest, der
gegebenenfalls durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen,
Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy., Nitro substituiert ist oder für einen Halogen substituierten
Alkylthiorest steht, 2
R für einen ggf„ substituierten Arylrest, der
bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl
Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylamino, Trifluormethoxy,
Nitro, Cyano, Carbonamido, Sulfonamido oder SOn-Alkyl (n = 0 bis 2) enthält,
wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten,
gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen
Ring bilden, der seinerseits ein bis zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten
kann, oder für einen Naphthylrest oder für einen Pyridylrest steht, und R für einen Carboacyl- oder Sulfonylrest steht»
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2. Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen der Formel I gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrazolon
(5)-Derivate der Formel II
R1 R
(II)
R-
in welcher
R, R , R und Rr die oben angegebene Bedeutung haben,
R, R , R und Rr die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Säurederivaten, vorzugsweise mit Carbon- bzw. Kohlensäurederivaten
der Formel III
Y - C^ (III)
in welcher
X einen austretenden Rest wie Halogen, oder einen 5-gliedrigen, heterocyclischen Azolring
oder eine über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom an den Carbonyl-Kohlenstoff gebundene
Alkylgruppe oder einen gegebenenfalls durch ein bis zwei Nitrogruppen substituierten
Phenylrest oder einen Acyloxyrest bedeutet und
Y für einen gegebenenfalls durch Alkyl oder
Halogen substituierten 5- bis 6-gliedrigen,
gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem Schwefel- oder Sauerstoffatom
und/oder ein bis zwei Stickstoffatomen steht, wobei der Heterocyclus sowohl über ein Ringkohlenstoffatom als auch über
ein Ringstickstoffatom mit dem Carbonylkohlenstoff verbunden sein kann,
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i-j Ü S 8 5 3 / 1 ü 2 b
oder
für Wasserstoff oder einen geradkettigen,
verzweigten oder cyclischen Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkylthiorest, dessen Wasserstoffatome
gegebenenfalls durch Halogen oder durch eine gegebenenfalls über ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom mit dem Kohlenstoffgerüst verbundene Alkyl- oder Arylgruppe
substituiert sein können, steht oder
für eine Dialkylaminogruppe steht, oder
für einen Arylrest, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Trifluormethoxy,
SOn-Alkyl, (n = 0 bis 2), SC^-Trifluorme- .
thyl- (n = 0 bis 2), Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Carbonamido oder Sulfonamido enthält,
wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder
unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder
heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits ein bis zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome
enthalten kann, steht,
oder vorzugsweise mit Sulfonsäurederivaten der Formel IV
Z-SO2- Xf
in welcher
Z für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest oder einen gegebenenfalls
durch Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Cyano substitu-
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ierten Arylreet steht und
X1 für Halogen steht,
X1 für Halogen steht,
gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer
Hilfsstoffe, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide und
-carbonate oder organischer Basen, wie Triäthylaiain oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -20 und' 1500C umsetzt.
Pyrazole der Formel I gemäß Anspruch 1
in welcher
R · für Methyl, Äthyl, Propyl, Tr !fluorine thyl, Phe-
nyl,, Benzyl oder Wasserstoff steht und
R für Phenyl steht, welches gegebenenfalls
durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Chlor oder
Fluor substituiert ist
oder für einen halogensubstituierten Methylthiprest
R2 für Methyl, Äthyl, Phenyl oder Benzyl steht R für einen Phenylrest, der durch zwei Halogenatome
oder durch eine Tetramethylengruppe substituiert ist, steht und
R für einen Benzoylrest steht, welcher im
R für einen Benzoylrest steht, welcher im
Phenylring durch ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy,
Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist oder eine Acetylgruppe steht, oder für
eine Furylcarbonylgruppe steht.
Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens
einen Pyrazol gemäß Anspruch 1.
Verfahren zur Herstellung von diuretischen, antihypertensiven und antithrombotischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet,
daß man Pyrazole gen;iäß Anspruch 1 mit inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
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