CH624394A5

CH624394A5 -

Info

Publication number: CH624394A5
Application number: CH737976A
Authority: CH
Inventors: Eike Dr Moeller; Karl-August Dr Meng; Egbert Dr Wehinger; Harald Dr Horstmann; Friedel Dr Seuter
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1975-06-13
Filing date: 1976-06-10
Publication date: 1981-07-31
Also published as: JPS52268A; FR2313928B1; ATA426676A; CA1087196A; BE842842A; NL7606347A; FR2313928A1; GB1501565A; AT352115B; DE2526469A1; US4113957A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen. Diese Verbindungen können als Arzneimittel, insbesondere als Diuretika und Antithrombo-tika verwendet werden.

Es ist bereits bekannt geworden, dass andere Pyrazolderi-vate als Antipyretika, Analgetika und Antiphlogistika verwendet werden (vgl. G. Ehrhart und H. Ruschig, «Arzneimittel», Band 1, Seite 148 [1972]).

Ihre mögliche Verwendung als Diuretika, Antihypertensia und Antithrombotika ist jedoch neu und bisher nicht bekannt geworden.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Pyrazole der allgemeinen Formel I

x in welcher

R für Wasserstoff, Trifluormethyl, Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl steht,

R1 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht,

X für eine Äthylengruppe (—CH2—CH2—) steht, in der je ein Wasserstoffatom an den beiden Kohlenstoffatomen durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann und wobei die gegebenenfalls substituierte Äthylengruppe mit R2 über ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom verbunden sein kann, oder für die Gruppe -CH2-CH= CH-, in der an jedem Kohlenstoffatom jeweils eine Alkylgruppe stehen kann und wobei das N'-Atom des Heterocyclus an die gegebenenfalls substituierte Methylengruppe gebunden ist, oder für eine unsubstituierte Methylengruppe steht,

R2 für einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest, der 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylamino, Cyano, Trifluormethoxy, Nitro, Carbonamido, Sulfonamido, oder SOn-Alkyl (n = 0 bis 2) enthält, wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoffoder Schwefelatom enthalten kann, oder für einen Pyridylrest steht, und

R3 für einen Carboacyl- oder Sulfonylrest steht,

starke diuretische, saluretische, antihypertensive und antithrombotische Eigenschaften aufweisen.

Wenn X in Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, kann selbstverständlich das Racemat in die Antipoden gespalten werden und die Antipoden als solche verabreicht werden.

Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen der Formel I

in welcher

R für Wasserstoff, Trifluormethyl, Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl steht,

R1 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht,

X für eine Äthylengruppe (—CH2—CH2—) steht, in der je ein Wasserstoffatom an den beiden Kohlenstoffatomen durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, und wobei die gegebenenfalls substituierte Äthylengruppe mit R2 über ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom verbunden sein kann, oder für die Gruppe — CH2—CH=CH—, in der an jedem Kohlenstoffatom jeweils eine Alkylgruppe stehen kann und wobei das N^Atom des Heterocyclus an die gegebenenfalls substituierte Methylengruppe gebunden ist, oder für eine unsubstituierte Methylengruppe steht, und R2 für einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest, der 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylamino, Cyano, Trifluormethoxy, Nitro, Carbonamido, Sulfonamido, oder SOn-Alkyl (n = 0 bis 2) enthält, wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoffoder Schwefelatome enthalten kann, oder für einen Pyridylrest steht, und

R3 für Y-CO- oder Z-SO2— steht, wobei Y für einen gegebenenfalls durch Alkyl oder Halogen substituierten 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem Schwefel- oder Sauerstoffatom und/oder 1 bis 2 Stickstoffatomen steht, wobei der Heterocyclus sowohl über ein Ringkohlenstoffatom als auch über ein Ringstickstoffatom mit dem Carbonylkohlenstoff verbunden sein kann, oder für Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest, dessen Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Halogen oder durch eine gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom mit dem Kohlenstoffgerüst verbundene Alkyl- oder Arylgruppe substituiert sein können, steht, oder für eine Dialkylaminogruppe steht, oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Trifluormethoxy, SOn-Alkyl, wobei n = 0 bis 2, SOn-Trifluormethyl, wobei n = 0 bis 2, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Carbonamido oder Sulfonamido enthält, wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits 1 bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, steht, und

Z für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-

5

10

15

20

25

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35

40

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50

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60

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rest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Cyano substituierten Arylrest steht, gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Pyrazolon-(5)-Derivate der Formel II

mei IV

xo

(II)

in welcher

R, R1, X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Carbon- bzw. Kohlensäurederivaten der Formel III

P

/

Y-C (III)

in welcher

A einen austretenden Rest bedeutet und Y die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit Sulfonsäurederivaten der For20

25

Z-SO2-A'

(IV)

in welcher A' für Halogen steht, und Z die oben angegebene Bedeutung hat, bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C umsetzt.

Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer Hilfsstoffe, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide und -carbonate oder organischer Basen, wie Triäthylamin oder Pyridin.

Die Darstellung der optischen Antipoden der erfindungsge-mässen Verbindungen erfolgt in der Regel nach literaturbekannten Methoden (vgl. z.B. Houben-Weyl, IV/2, Seiten 509 ff.) durch Wechselwirkung der erfindungsgemässen Verbindungen mit einem chiralen Medium, wie z.B. durch Umkri-stallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Chromatographie an einer chiralen Trägersubstanz, oder durch Umsetzung der optisch reinen Pyrazolon-5-Derivate der Formel II mit den entsprechenden Carbonsäure-, Kohlensäure- oder Sulfonsäurederivaten der Formel III und IV.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss hergestellten neuen Pyrazol-Derivate im allgemeinen starke diureti-sche, saluretische, antithrombotische und antihypertensive Wirkungen. Von den aus dem Stand der Technik bekannten Pyrazol-Derivaten sind bisher diuretische, saluretische, antithrombotische und antihypertensive Wirkungen nicht bekannt geworden, so dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen hinsichtlich dieser speziellen pharmazeutischen Wirkungen eine neuartige Stoffklasse darstellen und als Bereicherung der Pharmazie anzusehen sind.

Je nach der Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen durch folgendes Formelschema wiedergegebenen werden, wobei 3-Phenyl-4-methyl-5-acetoxy-l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) und Acetylchlorid als Beispiele gewählt wurden:

+ CH3-C

\

,o

Cl

Gemäss dem weiter oben angegebenen Verfahren wird ein Pyrazolon-(5)-Derivat der Formel II

rl

0

(Ii)

f

R

mit einem Säurederivat der Formel III oder der Formel IV

-HCl

H'VoA ?

55 Y-C

/

„O

(III)

\C1

Z-SO2-A'

(IV)

zur Reaktion gebracht.

60 In der Formel II steht

R vorzugsweise für ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl-gruppe, eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylrest oder einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, der durch 1 bis 3

65 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie Fluor, Chlor oder

5

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Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro und Phenyl substituiert ist, oder für einen unsubstituierten oder substituierten Ben2ylrest, der durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Phenyl substituiert ist, oder für einen Pyridylrest;

R1 vorzugsweise für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl, oder für einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, der durch 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Phenyl substituiert ist;

R2 vorzugsweise für einen Phenylrest, der durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Dialkylamino, Carbonamido oder Sulfonamido, deren Stickstoffatom gegebenenfalls durch ein oder zwei geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die vorerwähnten Alkylgruppen gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthält,

oder der gegebenenfalls durch eine SOn-Alkyl-Gruppe, wobei n für 0 oder 2 steht, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist und wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Phenylring gemeinsam einen gesättigten s oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der ein Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten kann,

oder für einen Napthylrest,

oder für einen Pyridylrest.

io R2 steht insbesondere für einen Phenylrest, der durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Chlor, Fluor, Methyl, Tetramethylen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für Naphthyl.

Von besonderer Bedeutung sind erfindungsgemäss herge-15 stellte Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R für Methyl, Äthyl, Propyl, Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl oder Wasserstoff steht und

R1 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Nitro, Chlor oder Fluor substituiert 20 ist, oder für Wasserstoff oder Methyl steht,

R2 für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogen oder Methyl substituiert ist, oder für Naphthyl steht,

R3 für einen Benzoylrest steht, welcher im Phenylring gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Chlor, 25 Fluor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, oder für Acetyl, Äthoxycarbonyl, Furylcarbon-yl, a-Phenoxybutyryl, Methylsulfonyl oder für gegebenenfalls durch Methyl oder Halogen substituiertes Phenylsulfonyl steht, und

30 X für eine Methylengruppe oder Oxyäthylengruppe steht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolon-(5)-Derivate der Formel II sind teilweise bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. L. Knorr, Ber. dtsch. Chem. Ges. 16, 2597 [1883]), indem man Hydra-35 zine der Formel V mit ß-Carbonylfettsäurederivaten der Formel VI umsetzt:

O

R2-X-NH-NH2 + R-C O -

\ /

N CH-C

R1

(V)

R1 (VI)

OC2H5

\

i iz

R

N

Als Beispiele seien genannt: so l-Benzyl-pyrazolon-(5),

l-(3,4-Dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), l-(ßPhenoxyäthyl)-pyrazolon-(5), l-(ß-(3-Methylphenylmercapto)-äthyl)-pyrazolon-(5), l-(ß-Phenyläthyl)-pyrazolon-(5), 55

3-Äthyl-l-(3-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Äthyl-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Äthyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Äthyl-l-(4-trifluormethoxybenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Äthyl-l-(4-methyl-3-trifluormethylbenzyl)- 60

pyrazolon-(5),

3-Äthyl-l-(4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),

3-Äthyl-l-(a,ß-dimethyl-ß-phenyläthyl)-pyrazolon-(5),

4-Methyl-l-(4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 65 4-Methyl-l-(4-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-l-(ß-(4-jodphenoxy)-Äthyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-l-(ß-(3,4-dichlorphenoxy)-äthyl)-

pyrazolon-(5),

3-Methyl- l-(ß -(3-chlor-4-methylphenoxy)-

äthyl)-pyrazolon-(5),

3-Methyl- l-(ß (naphthyl-(2)-mercapto)-

äthyl)-pyrazolon-(5),

3-Methyl- l-(ß -methyl-ß -(3-chlorphenylmercapto)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3-Methyl-l-(ß-methyl-ß(4-chlorphenylmercapto)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3-MethyI-l-(ß-methyl-ß-(3,4-dichlorphenylmercapto)-äthyl-pyrazolon-(5),

3-Methyl-l-(ß-methyl-ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-l-(ß-äthyl-ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-l-(ß-methyl-ß-(3-chlorphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3-Methyl-l-(ß-methyl-ß-(4-chlorphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3-Methyl-l-(ß-n-propyl-ß-(3,4-dichlorphenoxy-äthyl)-pyrazolon-(5),

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3-Methyl-l-(ß-(4-trifluormethoxyphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3-Methyl- l-(ß -(4-dimethylaminophenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5), 3-ÄthyI-l-(ß-phenoxymercaptoäthyl)-pyrazolon-(5),

3-Äthyl-l-(ß-äthyl-ß(4-phenylphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3-n-Propyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5),

3-n-Butyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5),

3-Isopropyl- l-(3,4-dichlorbenzyl-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethyl-l-(4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethyl-l-(4-brombenzyl)-pyrazolon-(5), 3,4-Dimethyl-l- pyrazolon-(5),

3,4-Dimethyl-l-(4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethyl-l-(4-chlor-3-brombenzyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethyl-l-(4-Methylbenzyl)-pyrazolon-5,

3,4-Dimethyl-l-(4-trifIuormethylbenzyl)-

pyrazolon-(S),

3,4-Dimethyl-l-(4-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethyl-l-(3-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethyl-l-(4-trifluormethyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethyl-l-(4-methyl-3-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(S),

3,4-Dimethyl-l~(4-chlor-3-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethyl-l-(naphthyl-(2)-methyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethyl-l-(ß-(naphthyl)-(2))-äthyl-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethyl-l-(a,ß-dimethyl-ß-phenyläthyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethyl-l-(ß-methyl-ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethyl-l-(ß-(naphthyl-(2)-oxy)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3-Methyl-4-phenyl-l-(4-butylbenzyl)-pyrazolon-(5),

3-Methyl-4-phenyl-l-(3-trifluormethyl-

4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-4-phenyl-l-(3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5),

3-Methyl-4-phenyl-l-(3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-4-phenyl-l-(4-fluorben2yl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-4-phenyl-l-(4-fluor-3-chlorbenzyI)-pyrazolon-(5),

3-Phenyl-l-(3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),

3-Phenyl-l-(3-brombenzyI)-pyrazolon-(5),

3-Phenyl-l-(3-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5),

3-Phenyl-l-(4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5),

3-Phenyl-l-(4-jodbenzyl)-pyrazolon-(5),

3-Phenyl-l-(4-trifluormethylben2yl)-pyrazolon-(5),

3-PhenyI-1 -(4-trifluormethoxybeiizyl)-pyrazolon-(5),

3-Phenyl-l-(3-trifluonnethyl-4-methylbenzyl)-

pyrazolon-(5),

3,4-Diphenyl-1- (4-nitrobenzyl) -pyrazolon- (5), 3,4-Diphenyl-l-(4-cyanobenzyl)-pyrazolon-(5), 3,4-Diphenyl-1 - (2-chlor-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Diphenyl-l-(ß-(2-methylphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3,4-DiphenyI- l-(ß -(2-chIorphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Diphenyl-1- ( a-methyl-ß -phenoxy äthyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Diphenyl- l-(a-methyl-ß-(3-chlor-4-methylphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Diphenyl-l-(ß-methyl-ß-(4-cyclohexylphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5), 3,4-Diphenyl-l-(ß-(2-nitrophenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Diphenyl-l-(ß-äthyl-ß-(4-isopropylphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Diphenyl-l-(ß-(naphthyl-(2)-oxy)-äthyl-pyrazolon-(5),

3,4-Diphenyl-l-(ß-methyl-ß-(4-methylphenylmercapto)-äthyl-pyrazolon-(5),

3,4-Diphenyl-l-(ß-(naphthyl-(2)-mercapto)-äthyI)-pyrazolon-(5),

3,4-Diphenyl-l-(ß-(3,4-trimethylenphenyl)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Diphenyl-l-(ß-(4-chlorphenyl)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Diphenyl- l-(a, ß -dimethyl-ß -phenyläthyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Diphenyl-l-(ß-methyl-ß-(3-chlor-4-methylphenyl)-äthyl-pyrazolon-(5),

3,4-Diphenyl-l-(a-äthyl-ß-phenyläthyl)-pyrazolon-(5),

3-(4-Chlorphenyl)-4-phenyl-l-(3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),

3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenyI-l-(ß-phenoxyäthyI)-pyrazolon-(5),

3-Methyl-4-phenyl-l-(pyridyl-(4)-methyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethyl-l-(pyridyl-(3)-methyl)-pyrazolon-(5),

3-Trifluormethyl-l-(pyridyl-(4)-methyl)-pyrazolon-(5),

3-Trifluormethyl-4-methyl-l-(ß-naphthyl-(2)-äthyl)-pyrazolon-(5),

3-Trifluormethyl-4-methyl-l-(3-chlor-

4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Trifluormethyl-4-phenyl-l-(3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Tiifluormethyl-4-methyl-l-(3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5).

In der Formel III

Y-C (III)

\

\a steht

Y vorzugsweise für einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere durch Fluor oder Chlor substituierten 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem Schwefel- oder Sauerstoffatom und/oder 1 bis 2 Stickstoffatomen, wobei der Heterocyclus sowohl über ein Ringkohlenstoffatom als auch über ein Ringstickstoffatom mit dem Carbonylkohlenstoffatom in Formel III verbunden sein kann, vorzugsweise jedoch für Pyrryl-1, N-Alkylpyrryl-2 (oder -3), Thienyl-2 (oder -3), Furyl-2 (oder -3), Pyrrolidyl-1, N-Alkylpyrrolidyl, Tetrahy-drothienyl, Tetrahydrofuryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl,

6

s

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25

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7

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Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyri-midyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidinyl-(l), N-Alkylpiperidi-nyl, N-Alkyl-piperazinyl-1, Morpholinyl und Thiomorpholinyl, oder vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, Alkyloxy oder Alkylthiorest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, dessen Wasserstoffatome durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere durch Fluor oder Chlor substituiert sein können oder durch einen Rest R4, der über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom mit dem Kohlenstoffgerüst verbunden sein kann und der eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere durch Fluor oder Chlor, Trifluormethyl oder Nitro substituierten Phenylrest bedeutet, oder vorzugsweise für eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, oder vorzugsweise für einen Phenylrest, der durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere durch Fluor oder Chlor, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Carbonamido oder Sulfonamido, deren Stickstoffatom durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und wobei die vorerwähnten Alkylgruppen gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthalten kann, SOn-Alkyl-gruppe, wobei n für 0 bis 2, insbesondere für 0 oder 2 steht, und der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder SOn-Trifluormethyl, wobei n für 0 bis 2, insbesondere für 0 oder 2 steht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten am Phenylring gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1 Schwefel- oder 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, bilden können, und

A für einen für Acylierungsreaktionen geeigneten austretenden Rest, vorzugsweise für Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere für Chlor, oder vorzugsweise für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Azolring, wie Imidazol, Pyrazol oder 1,3,4-Triazol, insbesondere für Imidazol, wobei der Heterocyclus über ein Stickstoffatom mit dem Carbonylkohlenstoffatom in Formel III verbunden ist, oder vorzugsweise für einen Rest R5, der über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom mit dem Carbonylkohlenstoffatom in Formel III verbunden ist und der eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Nitrogruppen substituierten Phenylrest bedeutet, oder vorzugsweise für einen Acyloxyrest der Formel wobei Y' die oben angegebene Bedeutung von Y hat, jedoch nicht mit Y in Formel III übereinstimmen muss, so dass auch gemischte Anhydride eingesetzt werden können.

Von besonderem Interesse sind Verbindungen, in denen Y für Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Dialkylamin mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Thiophen, Phenyl mit 1 bis 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Chlor, Fluor, Nitro, Alkyl und Alkoxy mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Phenoxymethyl mit ein bis zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Chlor, Fluor, Nitro, Alkyl und Alkoxy mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wobei die Methylengruppe durch Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, steht.

Die gemäss Formel III verwendeten Ausgangssubstanzen sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, VIII, Seite 101 [1952], Wey-gand/Hilgetag, Org. Chemische Experimentierkunst, Seite 246,4. Auflage, 1970, Verlag J.A. Barth, Leipzig). Als Beispiel seien genannt:

Acetylchlorid, Propionylchlorid,

Isopropionylchlorid, Acetanhydrid,

Trifluoressigsäureanhydrid,

Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, ß -Methoxy-propionsäurechlorid,

Phenylessigsäurechlorid,

Phenoxyessigsäurechlorid,

4-Chlorphenoxyessigsäurechlorid,

Äthoxycarbonylacetat, Phenoxycarbonylacetat,

Benzoylchlorid, Benzoesäureanhydrid, Thiobenzoesäure-S-phenylester, Äthoxycarbonylbenzoat, N1-Benzoylimidazolid, 4-Chlorbenzoylchlorid, 4-Fluorbenzoylchlorid, 4-Trifluormethylbenzoylchlorid, 4-Trifluormethylsulfonylbenzoylchlorid, 4-Trifluormethoxybenzoylchlorid (4-Trifluormethylthio)-benzoylchlorid, 3,4-Dichlorbenzoylchlorid,

3-Chlor-4-methylbenzoylchlorid,

4-Nitrobenzoylchlorid,

4-Methoxybenzoylchlorid,

Chlorkohlensäureäthylester,

Chlorkohlensäureisobutylester,

Chlorkohlensäurebenzylester, Chlorkohlensäure-ß-methoxyäthylester, Chlorkohlensäure-ß-phenoxyäthylester, Kohlensäurediäthylester,

Kohlensäure-di-n-butylester,

Pyrokohlensäurediäthylester, N,N-Dimethylcarbamidsäurechlorid, N,N-Diäthylcarbamidsäurechlorid, N,N-Di-n-butylcarbamidsäurechlorid, Pyridin-(2)-carbonsäurechlorid,

Nicotinsäurechlorid, Isonicotinsäurechlorid, Thiophen-(2)-carbonsäurechlorid, Thiophen-(3)-carbonsäurechlorid, Furan-(2)-carbonsäurechlorid,

Furan-(3)-carbonsäurechlorid, Pyrazol-(4)-carbonsäure-(4-nitro-phenyl)-ester, Pyrazol-(3)-carbonsäure-kohlensäuremonoäthylester-anhydrid,

4-Methyl-imidazol-5-carbonsäurechlorid, N1-Methyl-imidazol-(4)-carbonsäurechlorid, Isoxazol-(3)-carbonsäurechlorid,

5-Methyl-isoxazol-(3)-carbonsäurechlorid, Isoxazol-(4)-carbonsäurechlorid, 5-Methyl-isoxazol-(4)-carbonsäurechlorid, Isoxazol-(5)-carbonsäurechlorid, 3-Methyl-isoxazol-(5)-carbonsäurechlorid, Isothiazol-(3)-carbonsäurechlorid, N-Methylpyrrolidin-(4)-carbonsäurechlorid, Äthoxycarbonyl-pyrrolidin-(2)-carboxylat, N-Chlorcarbonylpiperidin, N-Methyl-N'-chlorcarbonyl-piperazin, N-Chlorcarbonylmorpholin.

In der Formel IV

5

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25

30

35

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55

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Z—SCte—A' (IV)

steht

Z vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl oder Äthyl, oder für einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Nitro, Methyl, Äthyl, Trifluormethyl und Trifluormethylsulfo-nyl enthält,

A vorzugsweise für Halogen, insbesondere für Chlor.

Die gemäss Formel IV verwendeten Ausgangssubstanzen sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. Weygand/Hilgetag, Org. Chemische Experimentierkunst, Seiten 69, 704, 645, 4. Auflage, 1970, Verlag J. A. Barth, Leipzig).

Als Beispiele seien genannt:

Methansulfonsäurechlorid, Äthansulfonsäurechlorid, Butansul-fonsäurechlorid, Benzolsulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäu-rechlorid, 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid, 3-Chlorbenzolsul-fonsäurechlorid, 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid, 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid, 3-Chlor-4-methyl-benzolsul-fonsäurechlorid.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Chlorbenzol; Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Glykol-dimethyläther; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylace-tamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretria-mid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Sulfone, wie Sulfolan; und Basen, wie Pyridin, Pikolin, Collidin, Lutidin und Chino-lin.

Als basische Hilfsstoffe kommen anorganische und organische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide und -carbonate, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcar-bonat, tert.-Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin.

Die Reaktionstemperaturen können in einem grossen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen —10 und 150°C, vorzugsweise zwischen 0 und 100°C. Man arbeitet bei Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefässen bei höherem Druck gearbeitet werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird normalerweise 1 Mol Pyrazolon-(5)-Derivat mit 1 bis 5 Mol des Carbonsäure-, Kohlensäure- oder Sulfonsäurederiva-tes in einem inerten Verdünnungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart molarer Mengen eines basischen Hilfsstoffes, wie Triäthylamin oder Pyridin, zur Reaktion gebracht. Die nach Entfernung des Verdünnungsmittels meist kristallin anfallenden erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel leicht rein dargestellt werden.

Ausser den unten genannten Herstellungsbeispielen seien folgende Stickstoffe im einzelnen genannt:

5-Acetoxy-3-methyl-l-(ß-(3-chlorphenoxy)-Äthyl)-pyrazol,

5-Acetoxy-3-äthyl-l-(ß-(3-methylphenoxy)-Äthyl)-pyrazol,

5-Acetoxy-3,4-dimethyl-l-(ß-(3,4-dichlorphenoxy)-äthyl)-pyrazol,

5-Acetoxy-3,4-dimethyl-l-(ß-(3,5-dimethyIphenoxy)-äthyl)-pyrazol,

5-Acetoxy-3-äthyl-4-methyl-l-(ß-(3-chlor-4-

methylphenoxy)-äthyl)-pyrazol,

5-Acetoxy-3,4-dimethyl-l-(a-methyl-

ß-(3-chlorphenoxy)-äthyl-pyrazol,

5-Acetoxy-3,4-dimethyl-l-(ß-methyl-

ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5 - Acetoxy-3,4-dimethyl-1-( a-propyl-

ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-Acetoxy-3,4-dimethyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol, s 5-Acetoxy-3-methyl-4-äthyl- l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-Acetoxy-3-äthyl-4-methyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-Acetoxy-3,4-diphenyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-Acetoxy-3,4-dimethyl-l-(ß-phenylthioäthyl)-pyrazol, 5-Acetoxy-3,4-dimethyl-l-(ß-phenyläthyl)-pyrazol, io 5-Acetoxy-3-methyl-4-phenyl- l-(ß-(3-chlorphenyl)-äthyl)-pyrazol, 5-Acetoxy-3-phenyl-4-methyl-l-(ß-(3,4-dichlorphenyl)-äthyl)-pyrazol, 5 -Acetoxy-3,4-dimethyl-1-(3,4-tetramethylen-ls benzoyl)-pyrazol,

5-Acetoxy-3-methyl-4-phenyl-l-(3,4-tetramethylen-benzyl)-pyrazol,

5-Acetoxy-3,4-diphenyl-l-(3,4-tetramethylen-benzyl)-pyrazol,

20 5-Acetoxy-3,4-dimethyl- l-(naphthyl-(2)-methyl)-pyrazol,

5-Acetoxy-3-phenyl-4-methyl-l-(naphthyl-

(2)-methyl)-pyrazol,

5-(4-Trifluormethylsulfonylphenylsulfonyloxy)-25 3-methyl-l-(ß-(naphthyl-(2)-äthyl)-pyrazol, 5 -(Äthoxy-carbonyloxy)-3 -methyl-1 -(pyridyl-

(3)-äthyl)-pyrazol,

5 -Acetoxy-3,4-dimethyl-1 - (3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 30 5-Acetoxy-3-methyl-l-(ß-(naphthyl-(2))-äthyl)-pyrazol,

5-Acetoxy-4-methyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-Acetoxy-3-methyl-l-(4-fIuorbenzyl)-pyrazol, 5-Acetoxy-3,4-dimethyl-l-(ß-(pyridyl-35 (3))-äthyl)-pyrazol,

5-Acetoxy-3,4-dimethyl-1 -(3,4-difluormethyl-benzyl)-pyrazol,

5-Propionyloxy-3-methyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-PropionyIoxy-3,4-dimethyl-l-(3-chlor-4-methyI-40 benzyl)-pyrazol,

5-Propionyloxy-3-isopropyl-l-(3,4-dichlor-benzyl)-pyrazol,

5-n-Butyryloxy-3-methyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

45 5-Trimethylacetoxy-3-methyl-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazol,

5-IsovaleryIoxy-3-methyI-l-(3,4-difluorbenzyl)-pyrazol,

5-Trifluoracetoxy-3-methyl-l-50 (3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5 -Trifluoracetoxy-3,4-dimethyl-1 -(3,4-dichIorbenzyl)-pyrazol, 5-Trifluoracetoxy-3-methyl-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazol, 55 5-Trifluoracetoxy-3,4-dimethyl-l-(3-chlor-

4-methylbenzyl)-pyrazol,

5-Trifluoracetoxy-3-methyl-l-(fluorbenzyl)-pyrazol, 5-Trifluoracetoxy-3-methyl-l-(4-trifluormethyl-benzyl)-pyrazol,

60 5-Trifluoracetoxy-3,4-dimethyl-l-(3,4-ditrifluor-methylbenzyl)-pyrazol,

5-Chloracetoxy-3-methyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-Chloracetoxy-3-methyl-l-(3-chlor-

4-methylbenzyl)-pyrazol,

65 5-Chloracetoxy-3-methyl- l-(4-chlor-3-methylbenzyl)-pyrazol,

5-Dichloracetoxy-3-methyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-Dichloracetoxy-3-methyI-l-(3,-chlor-

4-methylbenzyl)-pyrazol,

5-Dichloracetoxy-3,4-dimethyI-l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-Trichloracetoxy-3-methyl-1-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-(3-Chlorpropionyloxy)-3-methyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-(2-Methoxyacetoxy)-3-methyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-(2-Methoxyacetoxy)-3-methyl-l-(3-chlor-

4-methylbenzyl)-pyrazol,

5-(2-Äthoxyacetoxy)-3-methyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-(2-Dimethylaminoacetoxy)-3-methyl-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazol, 5-(2-Fluorbenzoyloxy)-3,4-dimethyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-(3-Fluorbenzoyloxy)-3-methyl-l-(3,4-difluorbenzyl)-pyrazol, 5-(4-Fluorbenzoyloxy)-3-methyl-1-(4-fluorbenzyl)-pyrazol,

5-(4-Nitrobenzoyloxy)-3 -methyl-1 -(4-chlorbenzyl)-pyrazol, 5-(4-Nitrobenzoyloxy)-3-methyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5 -(3,4-Dinitrobenzoyloxy)-3 -methyl-1-

(3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazol,

5-(3-Methylbenzoyloxy)-3-methyl-l-

(3-chlorbenzyl)-pyrazol,

5-(3,4-Dimethylbenzoyloxy)-3 -methyl-1 -

(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(3-Chlorbenzoyloxy)-3-methyl-l-

(3-trifluormethylbenzyl)-pyrazol,

5-(3,4-Dichlorbenzoyloxy)-3,4-dimethyl-l-

(3,4-dimethylbenzyl)-pyrazol,

5-(3,5-Difluorbenzoyloxy)-3-methyl-l-

(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(3,5 -Dinitrobenzoyloxy )-3-methyl-1 -

(3-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazol,

5-(3,4-Difluormethylbenzoyloxy)-3-methyl-l-

(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(4-Trifluormethylsulfonylbenzoyloxy)-3-methyl-l-

(naphthyI-(2)-methyl)-pyrazol,

5-(4-Trifluormethoxybenzoyloxy)-3-phenyl-1 -

(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(PyrryI-(2)-carbonyloxy)-3,4-diphenyl-l-

( 3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Pyrryl-(3 )-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-1 -

(3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazol,

5-(Thienyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-l-

(ß-(pyridyl-(2))-äthyl)-pyrazol,

5-(Thienyl-(2)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-l-

(ß -phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(Thienyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-4-phenyl-l-

(ß-(3,4-dichlorphenoxy)-äthyl)-pyrazol,

5-(Thienyl-(3)-carbonyloxy)-3,4-diphenyl-l-

(ß-(3,4-difluorphenoxy)-äthyl)-pyrazol,

5-(Thienyl-(3)-carbonyloxy)-3-trifluormethyl-l-

(3,4-difluorbenzyl)-pyrazol,

5-(3-Fluorthienyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-l-

(ß-naphthyl-(2)-äthyl)-pyrazol,

5 -(3 -Fluorthienyl-(2)-carbonyloxy) -3 -methyl-1 -

(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(4-Fluorthienyl-(2)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-l-

(ß-(3-Chlorphenoxy)-äthyl)-pyrazol

5-(5-Fluorthienyl-(2)-carbonyloxy)-3-phenyI-l-

(ß-naphthyl-(2)-oxy-äthyl)-pyrazol,

5-(Furyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-l-

624 394

(ß -phenoxy äthyl)-pyrazol,

5-(Furyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-l-

(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(4-Fluorfuryl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-l-

(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Pyrazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-l-

(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(Pyrazolyl-(4)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-l-

(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(4-Methylpyrazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-phenyl-4-

(4-chlorphenyl)-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(4-Methylpyrazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-l-

(ß-pyridyl-(3)-äthyl)-pyrazol,

5-(5-Methylpyrazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-4-

äthyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(4-(Methylimidazolyl-(2)-carbonyloxy-3-äthyI-l-

(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(4-Methylimidazolyl-(3)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-

l-(ß-(3-chlorphenoxy)-äthyl)-pyrazol,

5-(2-Methylimidazolyl-(4)-carbonyloxy)-3-phenyl-

4-methyl-l-(ß-(3,4-difluorphenyl)-äthyl)~pyrazol,

5-(Imidazolyi-(2)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-(Imidazolyl-(2)-carbonyloxy)-4-methyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol, 5-(Imidazolyl-(4)-carbonyloxy)-4-äthyl-l-(ß -phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-(Thieazolyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-4-äthyl-l-(ß-(naphthyl-(2)-pxy-äthyl)-pyrazol, 5-(niiazolyl-(4)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-l-(ß-(3,5-dichlorphenoxy)-äthyl)-pyrazol, 5-(Thiazolyl-(5)-carbonyloxy)-3-methyl-l-(ß-(pyridyl-(3)-äthyl)-pyrazol, 5-(5-Nitrothiazolyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-l-(ß-(naphthyl-(2))-äthyl)-pyrazol,

5 - (Oxazolyl- (2) -carbonyloxy)-3-methyl-1 -

(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Oxazolyl-(4)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-

l-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Oxazolyl-(4)-carbonyloxy)-3-methyl-l-

(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(Oxazolyl-(4)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-l-

(a-methyl-ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(Oxazolyl-(5)-carbonyloxy)-3-methyl-l-

(4-fluorbenzyl)-pyrazol,

5-(Oxazolyl-(5)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-l-

(ß-(3-fluorphenoxy)-äthyl)-pyrazol,

5-(Oxazolyl-(5)-carbonyloxy)-3-phenyl-l-

(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(Isoxazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-l-

(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Isoxazolyl-(4)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-l-

(4-chlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Isoxazolyl-(5)-carbonyloxy)-3-methyl-l-

(3-chlorbenzyl)-pyrazol,

5-(Isoxazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-(4-chlorphenyl)-l-(ß-(naphthyl-(2)-oxy)-äthyl)-pyrazol, 5-(Isoxazolyl-(5)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-1-(a-methyl-ß-(3-fluorphenoxy)-äthyl)-pyrazol, 5-(5-MethyIisoxazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-

4-phenyl-l-(ß-(3,4-dichlorphenyl)-äthyl)-pyrazol,

5-(5-Methylisoxazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-

4-phenyl-l-(ß-(4-chlorphenyl)-äthyl)-pyrazol,

5-(4-Methylisoxazolyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-l-(ß-phenoxy-äthyl)-pyrazol,

5-(3-Fluorpicolinoyloxy)-3-methyl-l-(3,4-dichlor-benzyl)-pyrazol,

5 - (4-Fluorpicolinoyl-oxy ) -3,4-dimethyl-1 -

9

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

624 394

(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazol,

5-(5-Fluorpicolinoyloxy)-3-methyl-l-(3,4-difluor-

benzyI)-pyrazol,

5-(6-Fluorpicolinoyloxy)-3-methyl-l-(3,4-dichlor-benzyl)-pyrazol,

5-(PicoIinoyIoxy)-4-methyl-l-(3,4-dichlor-benzyl)-pyrazol,

5-(Nicotinoyloxy)-3-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-

l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(2-Fluornicotinoyloxy)-3-methyl-

l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(4-Fluornicotinoyloxy)-3,4-dimethyl-

l-(ß -phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(Pyridazinyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-

l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(Pyridazinyl-(4)-carbonyIoxy)-3-methyl-

l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(Pyrimidinyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-

l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(Pyrimidinyl-(4)-carbonyloxy)-3-methyl-

l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(Pyrìmidinyl-(5)-carbonyloxy)-3-methyl-

l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(Pyrazinyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-

l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(4-Methyl-piperazinyl-(l)-carbonyloxy)-

3-methyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-(Dihydrofuryl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-4-phenyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-(Tetrahydrofuryl-(2)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-(TetrahydrofuryI-(3)-carbonyIoxy)-3-methyI-4-(4-chlorphenyl)-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-(l-Methyl-l,4,5,6-tetrahydropyridyl-(3)-carbonyloxy)-3-phenyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-(l-Methylpiperidyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-(l-Methylpiperidyl-(3)-carbonyloxy)-3-methyl-

4-phenyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(l-Methylpiperidyl-(4)-carbonyloxy)-3-methyl-

4-(3-chlorphenyl)-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol

5-(l-Äthylpiperidyl-(2)-carbonyloxy)-3,4-dimethyI-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-(Tetrahydropyranyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-

4-äthyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(Tetrahydrothiopyranyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-

4-phenyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(Tetrahydrothiopyranyl-(3)-carbonyloxy)-

3-methyl-1 -(ß -phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-(Tetrahydrothiopyranyl-(4)-carbonyloxy)-3-methyl-

4-(3-fluorphenyl)-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(l,2,3-Thiadiazolyl-(4)-carbonyloxy)-3,4-dimethyl-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-(Morpholinocarbonyloxy)-3-methyl-4-phenyl-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol, 5-(2-Fluorphenylsulfonyloxy)-3,4-dimethyl-

1 -(ß -phenoxy äthyl) -py razol,

5-(4-FluorphenyIsulfonyIoxy)-3-methyl-

l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(4-Nitrophenylsulfonyloxy)-3-methyl-4-phenyl-

l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazoI,

5-(3,4-Dinitrophenylsulfonyloxy)-3-methyl-

l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol,

5-(3-MethyIphenylsulfonyloxy)-3-methyl-

1 - (3-chlorbenzyl) -pyrazol,

5-(3,4-Dimethylphenylsulfonyloxy)-3-methyl-

l-(ß-(3,4-dichlorphenyl)-äthyl)-pyrazol,

5-(3-Chlorphenylsulfonyloxy)-3-methyl-

l-(ß-(3,4-dichlorphenylthio)-äthyl)-pyrazol.

Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind in der Regel als Arzneimittel verwendbare Substanzen.

Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine starke Verminderung der thrombotischen Abscheidungen und können daher zur Behandlung und Prophylaxe thrombembo-lischer Erkrankungen eingesetzt werden. Andererseits bewirken die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen eine Steigerung der Wasser- und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung oedematöser und hypertoner Zustände und zur Ausschwemmung toxischer Substanzen dienen. Darüber hinaus können die Verbindungen bei akutem Nierenversagen eingesetzt werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichts-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstecken und Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine, (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuss-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Aryl-sulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magne-siumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendung gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/ kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den

10

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

624 394

genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Fall der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.

Für die Formulierungen sei folgendes Beispiel genannt:

200 g 5-(p-Chlorbenzoyloxy)-3-methyl-4-phenyl-l-(ß-(3-methyl-phenoxy)-äthyl)-pyrazol werden zu einem Pulver gemahlen, mit 300 g Lactose und 200 g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten mit einer wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert.

Nach dem Trocknen werden 60 g Talk und 5 g Natriumlaurylsulfat hinzugefügt. Aus dieser Mischung werden ca. 10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 20 mg gepresst.

Zur Demonstration der antithrombotischen Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde das in Beispiel 20 beschriebene 5-(FuryI-(2)-carbonyloxy)-3-methyI-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazol Ratten verabreicht.

Die übrigen Verbindungen zeigen vergleichbare Eigenschaften.

Es wurden Ratten mit einem Gewicht von 170 bis 180 g die linke Vena jugularis in Äthernarkose freipräpariert und zur Stimulierung der Thrombusbildung für 2 Minuten auf-12°C unterkühlt. Der Thrombus wurde 4 Stunden später aus der Vene präpariert und gewogen. Die Versuchstiere erhielten das Prüfpräparat in Traganthschleim unmittelbar vor der Unterkühlung der Gefässwand. Die Prüfung auf protektive antithrombotische Wirksamkeit erfolgte somit in den ersten 4 Stunden nach Stimulierung der Thrombusbildung.

Die Ergebnisse der Untersuchungen mit den erfindungsgemässen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Tabelle

Kontrolle an Tieren ohne Wirkstoff

Tiere mit erfindungs-gemässer Verbindung behandelt (10 mg/kgp.o.)

Thrombusgrösse in

Hg Mittelwert

115±12

45±10

Zahl der Versuche

14

12

Hemmung in %

0

61

Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die Bildung venöser Thromben signifikant hemmen.

Nach einer 4-stündigen Einwirkungszeit ist die Grösse der Thromben um 61 % vermindert.

Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich deshalb zur Prophylaxe von thromembolischen Erkrankungen.

Neben der hemmenden Wirkung auf die Bildung von Thromben zeichnen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auch durch eine sehr starke thrombolytische Wirkung aus. Bereits gebildete thrombotische Abscheidungen werden normalerweise unter ihrem Einfluss wieder aufgelöst. Entsprechende thrombolytische Effekte konnten bisher nur durch wiederholte intravenöse Applikation toxischer Fibrino-lytika, wie Streptokinase und Urokinase, erzielt werden, während die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oral und in der Regel nur einmal pro Tag verabreicht werden. Sie stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Beispiel 1

5-(4-Chlorbenzoyloxy)-3-methyl-4-phenyl-l-(4-chlorbenzyl)-pyrazol ch.

-0

Cl-

Q

Cl

0,1 Mol (29,9 g) 3-Methyl-4-phenyl-l-(p-chlorbenzyl)-pyrazo-lon-(5) wurden in 400 ml abs. Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 15 ml Triäthylamin wurden 0,11 Mol (17,6 g) 4-Chlorben-zoylchlorid in Dioxan zugetröpfelt. Nach mehrstündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde der Reaktionsansatz wie folgt aufgearbeitet:

Die nach Abkühlung und nach dem Absaugen der kristallinen Salzniederschläge erhaltene organische Phase wurde eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen, mehrfach mit Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat getrocknet.

Das nach dem Einengen der Methylenchlorid-Phase erhaltene kristalline Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert.

Fp.: 125-127 °C Ausbeute: 82% der Theorie

Beispiel 2 5-(Äthoxycarbonyloxy)-3-methyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol rj

HjCjO-jj-O-^jK"

0 fh2

CH,

I 2

Ó

0,1 Mol (21,8 g) 3-Methyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5) wurde mit 10 Mol Pyrokohlensäurediäthylester 2 Stunden gekocht. Der nach dem Einengen der Reaktionslösung erhaltene ölige Rückstand wurde an der ölpumpe destilliert. Das ölige Destillat wurde beim Anreiben mit Methanol kristallin. Es konnte aus wenig Äther umkristallisiert werden. Fp.: 35-36°C

Ausbeute: 52% der Theorie

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

624 394

12

Beispiel 3

5-(Acetyloxy)-3-methyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol

Ii

■ ch,

5-(4-Methylbenzoyloxy)-3-benzyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus

3-Benzyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5) und 4-Methylben-

zoylchlorid hergestellt.

Fp.: 110-111°C (Essigsäureäthylester)

Ausbeute: 70% der Theorie

Beispiel 6

10

IS

0,1 Mol (21,8 g) 3-Methyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5) wurde mit 0,2 Mol (20,4 g) Acetanhydrid in Gegenwart von 0,11 Mol (8,2 g) Natriumacetat 2 Stunden erhitzt.

Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung auf Eis/ H2O gegeben. Das dabei angefallene ölige Reaktionsprodukt wurde in Äther aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer bei Ölpumpenvakuum destilliert.

Das halbfest anfallende Destillat konnte mit Methanol zur Kristallisation gebracht werden und aus Methanol umkristallisiert werden.

Fp.: 84-86°C Ausbeute: 63% der Theorie

20

25

Beispiel 4

30

5-(4-ChlorbenzoyIoxy)-3-methyl-4-phenyl-l-(ß-phenoxy-äthyl)-pyrazol wurde analog der in Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Methyl-4-phenyl-l-(ß-35 phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5) und 4-Clilorbenzoylchlorid erhalten.

Fp.: 131-133°C (Äthanol mit wenig DMF)

Ausbeute: 88% der Theorie

40

Beispiel 7

5-(4-Chlorbenzoyloxy)-3-benzyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazol wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Benzyl-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5) und 4-Chlorben-zoylchlorid erhalten. Fp.: 121-122°C (Essigsäureäthylester)

h,c-<

D

:-o-

Ausbeute: 81% der Theorie

Beispiel 5

60

5-Acetyloxy-3-methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazol wurde analog der in Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen 65 Arbeitsweise aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)~ pyrazolon-(5) und Acetylchlorid erhalten.

Fp.: 87-89°C (Äthanol)

Ausbeute: 61% der Theorie

13

624 394

Beispiel 8

pyrazol wurde aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und 4-Chlorbenzoylchlorid analog der in Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Fp.: 142-144°C (Äthanol)

Ausbeute: 93% der Theorie

Beispiel 11

ch-,

5-(3-Chlorbenzoyloxy)-3-methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazol wurde aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und 3-Chlorbenzoylchlorid gemäss der in Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Fp.: 110-112°C (Äthanol)

Ausbeute: 80% der Theorie

Beispiel 9

10

15

20

f

5-(2-Chlorbenzoyloxy)-3-methyl-l-(2-(ßnaphthyloxy)-äthyl)-

pyrazol wurde analog Herstellungsbeispiel 1 aus 3-Methyl-l-

(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und 2-Chlorbenzoyl-

chlorid erhalten.

Fp.: 102-104°C (Äthanol)

Ausbeute: 78 % der Theorie

Beispiel 10

5-(4-Fluorbenzoyloxy)-3-methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-25 pyrazol wurde analog der in Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt. Fp.: 126-128°C Ausbeute: 80% der Theorie

30 Beispiel 12

35

h,c

45

5-(4-Methylbenzoyloxy)-3-methyl-l-(2-(ß-naphthyIoxy)-äthyl)-pyrazol wurde analog der in Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und 4-Methylbenzoylchlorid hergestellt. Fp.: 132-133°C (Äthanol) Ausbeute: 79% der Theorie

Beispiel 13

och3

-ch-3

65

5-(4-ChIorbenzoyloxy)-3-methyI-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)- 5-(2-MethoxybenzoyIoxy)-3-methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-

624 394

14

äthyl)-pyrazol wurde analog der in Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthyl-oxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und 2-Methoxybenzoylchlorid erhalten.

Fp.: 102-104°C (Methanol) Ausbeute: 71 % der Theorie

Beispiel 14

ch,

, 5-(2,5-Dichlorbenzoyloxy)-3-methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)~ äthyl)-pyrazol wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthylpyrazo-lon-(5) und 2,5-Dichlorbenzoylchlorid erhalten, s Fp.: 122-124°C (Äthanol mit wenig DMF)

Ausbeute: 82% der Theorie

Beispiel 17

v

- Ot

10

IS

20

5-(4-Methoxybenzoyloxy)-3-methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-ät-hyl)-pyrazol wurde analog der in Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthyl-oxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und 4-Methoxybenzoylchlorid hergestellt.

Fp.: 119-121°C (Äthanol) Ausbeute: 80% der Theorie

Beispiel 15

02N

-o-f

0

CH,

25

5-Acetoxy-3-methyl-4-phenyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazol wurde nach folgender Arbeitsvorschrift erhalten: Zu 0,1 Mol (34 g) 3-Methyl-4-phenyl-l-(2-(ß-naphthyl-30 oxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) in 500 ml Aceton wurde nach Zugabe von 0,11 Mol (15,4 g) Kaliumcarbonat (geglüht) 0,13 Mol (13,5 g) Acetanhydrid getröpfelt.

Nach 12stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt. Das Reaktionspro-3s dukt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengung der Lösung am Rotationsverdampfer fiel das Reaktionsprodukt beim Anreiben mit Petroläther kristallin an. Es wurde aus Methanol umkristallisiert. Fp.: 98-100°C 40 Ausbeute: 84% der Theorie

Beispiel 18

45

5-(4-Nitrobenzoyloxy)-3-methyI-l-(2-(naphthyloxy)-äthyl)-pyrazol wurde aus 3-Methyl-l-(2-(naphthyloxy)-äthyl)-pyrazo-lon-(5) und 4-Nitrobenzoylchlorid analog der in Beispiel 1 beschriebenen Herstellungsweise erhalten.

Fp.: 137-139°C (Äthanol) Ausbeute: 72% der Theorie

Beispiel 16

Cl

0 ÇH2

ch,

55

60

ch,

5-(4-Chlorbenzoyloxy)-3-methyl-4-phenyl-l-(2-(ß-naphthyl-oxy)-äthyl)-pyrazol wurde analog der in Beispiel 17 beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Methyl-4-phenyl-l-(2-(ß-naphthyl-65 oxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und 4-ChIorbenzoesäureanhydrid erhalten.

Fp.: 109-111°C (Äthanol)

Ausbeute: 91% der Theorie

15

624 394

Beispiel 19

?2h5 jnf

\ y~ o-CH-{jy-0'"^^rN

0 CH,

I 2

ch,

pyrazol wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und Methansulfonsäurechlorid erhalten.

Fp.: 97-99°C (Methanol)

s Ausbeute: 58% der Theorie

10

15

Beispiel 22

5-(a-Phenoxy-(n)-butyryloxy)-3-methyl-l-(2-(ß-naphthyl-oxy)-äthyl)-pyrazol wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und a-Phenoxybuttersäurechlorid erhalten. Fp.: 100-102°C (Äthanol)

Ausbeute: 71% der Theorie o

s0„-0

Beispiel 20

ch,

5-(Furyl-(2)-carbonyloxy)-3-methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazol wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und Furan-(2)-carbonsäurechlorid erhalten. Fp.: 98-100°C (Äthanol)

Ausbeute: 78% der Theorie

Beispiel 21

h3c-s020

CH,

25

30

5-(Phenylsulfonyloxy)-3-methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyI)-pyrazol wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Ärbeits-weise aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und Phenylsulfonsäurechlorid erhalten.

35 Fp.: 63-65°C (Methanol)

Ausbeute: 73% der Theorie

40

Beispiel 23

Cl

-fv so5-o^

55

60

ch,

5-(Methylsulfonyloxy)-3-methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-

5-(4-Chlorphenylsulfonyloxy)-3-methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazol wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen 65 Arbeitsweise aus 3-MethyI-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und 4-Chlorphenylsulfonsäurechlorid erhalten. Fp.: 90-92°C (Äthanol)

Ausbeute: 75 % der Theorie

624 394

16

Beispiel 24

H3C"0" S02"° '

Beispiel 25

ch,

Fp.: 74-76°C (Methanol) Ausbeute: 63% der Theorie

Beispiel 26

Cl -

5-(4-Methylphenylsulfonyloxy)-3-methyl-l-(2-(ß-naphthyl-

oxy)-äthyl)-pyrazol wurde analog dem in Herstellungsbeispiel

1 beschriebenen Verfahren aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthyl-

oxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und 4-Methylphenylsulfonsäure-

chlorid erhalten.

Fp.: 68-70°C (Methanol)

Ausbeute: 68% der Theorie

10

is

20

5-(3,4-Dichlorphenylsulfonyloxy)-3-methyI-l-(2-(ß-naphthyI-oxy)-äthyl)-pyrazol wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-2s pyrazolon-(5) und 3,4-Dichlorphenylsulfonsäurechlorid erhalten.

Fp.: 101-103°C (Äthanol)

Ausbeute: 82% der Theorie

30

Beispiel 27

h-

sOï-0

ch,

ri "

/n'

0

5-(2-Methylphenylsulfonyloxy)-3-methyl-l-(2-(ß-naphthyl-oxy)-äthyl)-pyrazol wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Methyl-l-(2-(ß-naphthyloxy)-äthyl)-pyrazolon-(5) und 2-Methylphenylsulfonsäurechlorid erhalten.

5-(4-Methylbenzoyloxy)-3-methyl-l-benzyl-pyrazol wurde analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus « 3-Methyl-l-benzyl-pyrazolon-(5) und 4-Methylbenzoylchlorid erhalten.

Fp.: 99-101°C (Methanol)

Ausbeute: 85 % der Theorie

B

Claims

624 394

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen der Formel I

r

Arylrest steht, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazolon-(5)-Derivate der Formel II

(II)

R

in welcher

R für Wasserstoff, Trifluormethyl, Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl steht,

R1 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht,

X für eine Äthylengruppe (—CH2—CH2—) steht, in der je ein Wasserstoffatom an den beiden Kohlenstoffatomen durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, und wobei die gegebenenfalls substituierte Äthylengruppe mit R2 über ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom verbunden sein kann, oder für die Gruppe —CH2—CH=CH—, in der an jedem Kohlenstoffatom jeweils eine Alkylgruppe stehen kann und wobei das N'-Atom des Heterocyclus an die gegebenenfalls substituierte Methylengruppe gebunden ist, oder für eine unsubstituierte Methylengruppe steht, und R2 für einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest, der 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylamino, Cyano, Trifluormethoxy, Nitro, Carbonamido, Sulfonamido oder SOn-Alkyl, wobei n = 0 bis 2, enthält, wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, oder für einen Pyridylrest steht, und

R3 für Y—CO— oder Z—SO2— steht, wobei Y für einen gegebenenfalls durch Alkyl oder Halogen substituierten 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem Schwefel- oder Sauerstoffatom und/oder 1 bis 2 Stickstoffatomen steht, wobei der Heterocyclus sowohl über ein Ringkohlenstoffatom als auch über ein Ringstickstoffatom mit dem Carbonylkohlenstoff verbunden sein kann, oder für Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkylthiorest, dessen Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Halogen oder durch eine gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom mit dem Kohlenstoffgerüst verbundene Alkyl- oder Arylgruppe substituiert sein können, steht, oder für eine Dialkylaminogruppe steht, oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1,2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Trifluormethoxy, SOn-Alkyl, wobei n = 0 bis 2, SOn-Trifluormethyl, wobei n = 0 bis 2, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Carbonamido oder Sulfonamido enthält, wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits 1 bis 2 Sauer- oder Schwefelatome enthalten kann, steht, und

Z für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-rest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Cyano substituierten

in welcher

R, R1, X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Carbon- bzw. Kohlensäurederivaten der Formel III,

Y-C

/

■P

(III)

25

in welcher

A einen austretenden Rest bedeutet und Y die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit Sulfonsäurederivaten der Formel IV

Z-SO2-A'

(iv)

in welcher

A' für Halogen steht, und Z die oben angegebene Bedeutung

35 hat, bei Temperaturen zwischen —20 und 150°C umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer Hilfsstoffe, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide und -carbonate oder organischer Basen, wie Triäthylamin oder

40 Pyridin erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A in Formel III Halogen, oder einen 5-gIiedrigen, heterocyclischen Azolring oder eine über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom an den Carbonyl-Kohlenstoff gebundene Alkylgruppe

45 oder einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Nitrogruppen substituierten Phenylrest oder einen Acyloxyrest bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazole der Formel

50

55

60

r r

n r30

t x £

herstellt, in welcher

R für Methyl, Äthyl, Propyl, Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl oder Wasserstoff steht und 65 R1 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Nitro, Chlor oder Fluor substituiert ist, oder für Wasserstoff oder Methyl steht,

R2 für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogen

3

624 394

oder Methyl substituiert ist, oder für Naphthyl steht,

R3 für einen Benzoylrest steht, welcher im Phenylring gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, oder für Acetyl, Äthoxycarbonyl, Furylcarbon-yl, a-Phenoxybutyryl, Methylsulfonyl oder für gegebenenfalls durch Methyl oder Halogen substituiertes Phenylsulfonyl steht, und

X für eine Methylengruppe oder Oxyäthylengruppe steht.