DE3782525T2 - Aryl-substituierte(n-piperidinyl)methyl und (n-piperazinyl)methylazole mit antipsychotischer wirkung. - Google Patents

Aryl-substituierte(n-piperidinyl)methyl und (n-piperazinyl)methylazole mit antipsychotischer wirkung.

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DE3782525T2 DE8787200296T DE3782525T DE3782525T2 DE 3782525 T2 DE3782525 T2 DE 3782525T2 DE 8787200296 T DE8787200296 T DE 8787200296T DE 3782525 T DE3782525 T DE 3782525T DE 3782525 T2 DE3782525 T2 DE 3782525T2
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf neue N-(Piperidinyl)-methyl- und N-(Piperazinyl)-methylarylazole mit interessanten pharmakologischen, insbesondere antipsychotischen, Eigenschaften, auf die Herstellung dieser Verbindungen und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine dieser Verbindungen, ein Salz oder ein Derivat hievon als aktive Substanz enthalten.
  • Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
  • in welcher die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:
  • R ist (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub5;)alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylsulfonyl,
  • n ist Null bis 4,
  • R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; können unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sein,
  • X ist ein Stickstoffatom oder X ist ein Kohlenstoffatom, das mit einer Gruppe R&sub5; substituiert ist, wobei R&sub5; Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet, oder R&sub5; stellt eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom X und einem der benachbarten Kohlenstoffatome dar,
  • R&sub4; ist Phenyl oder Benzoyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe R, oder eine Gruppe der Formel (3)
  • gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe R, worin B eine gesättigte oder ungesättigte Kette mit einer Länge von 3 bis 5 Atomen ist, die zumindest ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom aufweist,
  • A ist ein ungesättigter heterocyclischer fünfgliedriger Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen im Ring, mit der Maßgabe, daß der Phenylsubstituent in m-Stellung in bezug auf den Alkylaminosubstituenten ist und daß eine der übrigen Stellungen mit einer Gruppe R&sub6; substituiert sein kann, die (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl oder Phenyl ist,
  • und die Säureadditionssalze und Arzneimittelvorläufer hievon interessante pharmakologische, insbesondere antipsychotische, Eigenschaften aufweisen.
  • Verbindungen, die auf Grund ihrer Eigenschaften zu bevorzugen sind, sind Verbindungen der Formel (1), worin
  • R (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
  • n Null bis 2 ist,
  • R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff darstellen,
  • A eine Gruppe der Formel (2a), (2b) oder (2c)
  • ist und
  • R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen hat.
  • Die oberwähnten Alkylgruppen und Hydroxyalkylgruppen weisen 1 bis 5 Kohlenstoffatome auf.
  • Halogen ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
  • Gegebenenfalls vorhandene Hydrdoxylgruppen können veräthert oder verestert sein.
  • Die Verbindung gemäß der Erfindung, die besonders zu bevorzugen ist, ist 1-[5-(4-Fluorphenyl)-pyrrol-2-yl]-methyl-4- (benzo[b]furan-7-yl)-piperazin.
  • Beispiele geeigneter Säuren, mit denen die Verbindungen gemäß der Erfindung pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bilden können, sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und organische Säuren, beispielsweise Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dgl.
  • Arzneimittelvorläufer sind als Derivate der Verbindungen der Formel (1) zu verstehen, die als solche inaktiv sind und die, nach Verabreichung an den Körper, in eine aktive Substanz der Formel (1) übergeführt werden.
  • Wenn ein chirales Zentrum vorhanden ist, fallen sowohl das Racemat als auch die einzelnen Enantiomere unter den Umfang der Erfindung.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen interessante psychotrope Eigenschaften auf und sind demgemäß zur Behandlung von Affekten und Krankheiten geeignet, die die Folge von Störungen im zentralen Nervensystem sind. Die Verbindungen weisen insbesondere eine spezifische antipsychotische Wirksamkeit auf.
  • Die antipsychotische Wirksamkeit wurde in einem Testverfahren bestimmt, in dem die Unterdrückung von bedingtem Verhalten in Versuchstieren (Ratten) auf an sich bekannte Weise gemessen wurde. Die Verbindungen wurden als aktiv eingestuft, wenn sie in diesem Test eine zumindest 50%ige Unterdrückung des bedingten Verhaltens nach oraler Verabreichung von 100 mg pro kg Körpergewicht oder weniger zeigen.
  • Für den größeren Teil der Verbindungen der Formel (1) gemäß der Erfindung gilt, daß die in Neuroleptika gefundenen kataleptischen Eigenschaften nicht gefunden oder in einem erheblich geringeren Ausmaß gefunden werden. Diese kataleptische Wirkung wurde in einem Test bestimmt, in welchem bei Ratten festgestellt wurde, wie lange sie eine unnatürliche Haltung einnahmen, bei spielsweise eine stehende Haltung mit beiden Vorderpfoten auf einer gekerbten Stange. Es wurde gefunden, daß in dem Verhaltenstest mit Dosen, die mindestens 10-mal höher sind als die aktive Dosis, keine Verlängerung der Zeit in der unnatürlichen Haltung erfolgte.
  • Die dopaminolytischen Eigenschaften der Verbindungen wurden in Mäusen mit einem Testverfahren bestimmt, in dem das Ausmaß der Inhibierung des Verhaltens (Kletterverhalten) festgestellt wurde, das durch den Dopaminagonisten Apomorphin induziert wird. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn nach oraler Verabreichung von Dosen kleiner als 50 mg/kg eine Inhibierung von mehr als 50% gefunden wird.
  • Außer den oben beschriebenen in vivo-Tests wurden auch in vitro-Rezeptorbindungstests mittels eines radioaktiv markierten Liganden in Gehirngewebehomogenaten durchgeführt. Die bevorzugten Verbindungen zeigen eine ausgeprägte Selektivität für Dopamin D-2-Rezeptoren mit Bindungsaffinitäten (ausgedrückt in Ki-Werten) von weniger als 10 nM.
  • Die Kombination der Ergebnisse dieser in vivo- und in vitro- Tests zeigt, daß diese Verbindungen ein interessantes klinisches Profil in dem Sinne haben könnten, daß die antipsychotische Wirksamkeit nicht mit dem Auftreten von sogenannten extrapyrimidalen Nebenwirkungen verbunden ist, die für alle bisher in der Klinik verwendeten klassischen Neuroleptika charakteristisch sind.
  • Die Quantität, Häufigkeit und Verabreichungsweise können für jeden Einzelfall differieren, auch in Abhängigkeit von der Natur und der Schwere der Störungen. Im allgemeinen kann eine Dosis von 5 bis 500 mg täglich, vorzugsweise 5 bis 100 mg täglich, vorzugsweise in einer Dosis täglich, für Anwendungen am Menschen verwendet werden.
  • Die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung und ihre Salze und Arzneimittelvorläuferformen können durch an sich bekannte Standardverfahren zu Zusammensetzungen, wie Pillen, Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten und dgl. verarbeitet werden, wobei die herkömmlichen Hilfssubstanzen, wie feste und flüssige Trägermaterialien, verwendet werden.
  • Die Verbindungen und ihre Säureadditionssalze, Arzneimittelvorläufer und Enantiomere können in eine Form gebracht werden, die für Verabreichung in an sich bekannter Weise geeignet ist.
  • Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können gemäß für die Synthese analoger Verbindungen bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise wie in der BE-PS 853 899 beschrieben.
  • Geeignete Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) umfassen in der Regel die Reaktion eines sekundären Amins der Formel (4)
  • mit einem geeigneten Reagens, das das Strukturfragment der Formel (5)
  • umfaßt, in welchen Formeln die Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z eine Gruppe -CHR&sub1;-Y ist, wobei Y eine Abgangsgruppe ist.
  • Die Verbindungen der Formel (1), worin A eine Gruppe der Formel (2a) ist, können auf obige Weise erhalten werden, beispielsweise durch eine sogenannte Mannich-Reaktion. In dieser Reaktion wird das Addukt, das nach Behandeln einer Verbindung der Formel (4) mit Formaldehyd gebildet wird, mit einem 2- Phenylpyrrolderivat, d. h. einer Verbindung der Formel (5), worin Z Wasserstoff ist, umgesetzt. Diese Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem protischen Lösungsmittel, durchgeführt und kann, wenn gewünscht, durch Zusetzen einer organischen oder anorganischen Säure als Katalysator beschleunigt werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (4), worin R&sub4; die Gruppe der Formel (3) ist, sind teilweise aus der NL-Patentanmeldung 8303569 bekannt und, sofern sie neu sind, können sie auf analoge Weise erhalten werden.
  • Die 2-Phenylpyrrole der Formel (5), die bei dieser Herstellungsweise verwendet werden, können durch Cyclisierung der entsprechenden 1,4-Dicarbonylverbindungen erhalten werden (Monatshefte für Chemie 108 (1977), S. 285).
  • Verbindungen der Formel (1), worin A eine Gruppe der Formel (2b) oder (2c) ist, können durch Alkylieren einer Verbindung der Formel (4) mit einer reaktiven Verbindung der Formel (5), worin Z die Gruppe -CH&sub2;-Y ist und Y eine sogenannte "Abgangs"gruppe, vorzugsweise Chlor, Brom, Aryl- oder Alkylsulfonyl und dgl., ist, erhalten werden. Diese Reaktion kann unter milden Bedingungen in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die gebildete Säure wird vorzugsweise mittels einer anorganischen Base, beispielsweise K&sub2;CO&sub3;, oder einer organischen Base, beispielsweise Triäthylamin, neutralisiert. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, Toluol und Dioxan. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels variieren.
  • Die reaktiven Ausgangsverbindungen (5), in denen Z die Gruppe -CH&sub2;-Y ist, können in bekannter Weise erhalten werden, wie in J.Chem.Soc. (1954), S. 2293, und J.Org.Chem. 19 (1954), S. 1428 und 1431, beschrieben.
  • Eine geeignete Weise zum Herstellen von Verbindungen der Formel (1), worin R&sub1; eine Alkylgruppe ist, ist die Reaktion einer Verbindung (4) mit einer Verbindung (5), worin Z die Gruppe -C(R&sub1;)=0 ist, unter dem Einfluß eines milden Reduktionsmittels, beispielsweise Natriumcyanoborhydrid. Es ist auch möglich, zuerst die Gruppe Z am Stickstoffatom der Verbindung (4) einzuführen und das so gebildete Amid mit einer starken Lewis- Säure, beispielsweise Phosphoroxytrichlorid, zu aktivieren und es dann mit einer Verbindung der Formel (5), worin Z Wasserstoff ist, umzusetzen.
  • Eine andere Methode zum Herstellen von Verbindungen der Formel (1), worin R&sub1; Wasserstoff ist, umfaßt die Reduktion des tertiären Amids, das nach Reaktion einer Verbindung (4) mit einer Verbindung (5), worin Z eine Gruppe -C(Y')=0 ist, wobei Y' die gleiche Bedeutung wie Y haben kann oder eine Alkoxygruppe ist, erhalten wird. Geeignet Reduktionsmittel für diese Reduktionsreaktion, die vorzugsweise in Äther, Tetrahydrofuran oder Toluol durchgeführt wird, sind insbesondere Lithiumaluminiumhydrid und Borhydrid.
  • Wenn in Formel (1) die Gruppen R, R&sub5; und/oder R&sub6; eine Hydroxylgruppe bedeuten oder umfassen, können solche Verbindungen auch durch Abspalten einer Schutzgruppe von entsprechenden Verbindungen der Formel (1) als letzter Reaktionsschritt erhalten werden. Andere chemische Überführungen innerhalb der Bedeutungen von R und R&sub1; bis R&sub6;, beispielsweise Reduktionsreaktionen, können als letzter Reaktionsschritt zum Herstellen von Verbindungen der Formel (1) verwendet werden.
  • Die Erfindung wird nun detaillierter an Hand der folgenden spezifischen Beispiele beschrieben.
    • Beispiel I: 2-Aryl-5-(N-piperazinyl)-methylpyrrole und 2-Aryl-5-(N-piperidinyl)-methylpyrrole
  • 1,2 Mol Formalin (37% Formaldehyd in Wasser) wurden einer Lösung von 15 mMol sekundärem Amin der Formel (4) in 75 ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min bei 20ºC gerührt und nach Zusatz von 15 mMol 2-Arylpyrrol wurde sie 4 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Mischung über Silikagel mit Methylenchlorid-Methanol (5 bis 10 Vol.%)-Mischungen chromatographiert. Es wurden die Piperazine 1 bis 19 und die Piperidine 20 bis 30, wie in den nachstehenden Tabellen A und B angegeben, nach Eindampfen der die reinen Produkte umfassenden Fraktionen in Ausbeuten von 40 bis 70 96 erhalten. Eine Reihe Verbindungen wurde durch Behandeln mit 1 Äquivalent einer HCl-Lösung in Äthylacetat in das HCl-Salz übergeführt. Gemäß einer anderen Methode wurden zuerst 1 Äquivalent Essigsäure bzw. Natriumacetat der Lösung des Amins der Formel (4) als freie Base bzw. des HCl-Salzes zugesetzt. Die Kopplungsreaktion mit dem 2-Arylpyrrol in diesem katalysierten Verfahren war nach Rühren während 2 bis 18 h bei 20ºC beendet. Tabelle A 2-Aryl-5-(N-piperazinyl)methylpyrrole Verb. Nr. Salz 4-Fluorphenyl Base 2-Methoxyphenyl 4-Fluor 2-Methoxy-4-fluorphenyl 3-Trifluormethylphenyl 3-Chlor 7-Benzo[b]-furanyl 2,6 Difluor 8-(2-Hydroxymethyl-1,4-benzodioxanyl) 6-(1,5-Benzo[b]-1,5-dioxepanyl 4-Trifluormethyl Tabelle A (Forts.) Verb. Nr. Salz 4-Isopropyl 2-Methoxyphenyl Base 4-Fluor Methyl 4-Fluorbenzoyl 3-Phenyl 2-Methoxy-5-sulfonyläthyl 2-Methoxy-3,5-dibrom Tabelle B 2-Aryl-5-(N-piperidinyl)methylpyrrole Verb. Nr. Salz 4-Fluorbenzoyl Base 4-Fluor 3-Chlor 2-Methoxy 2,6-Difluor Phenyl 2-Methoxyphenyl 4-Chlorphenyl
    • Beispiel II: 1-(1-Phenylpyrazol-4-yl)-methyl-4-(2- methoxyphenyl)-piperazin
  • 5 mMol (0,96 g) 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin wurden zusammen mit 5 mMol (0,97 g) 1-Phenyl-4-(chlormethyl)-pyrazol und 5,3 mMol (0,75 ml) Triäthylamin in 10 ml trockenem Acetonitril gelöst. Die Mischung wurde unter Rühren während 2 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung eingedampft und zwischen einer basischen wässerigen Schicht und einer Äthylacetatschicht aufgeteilt. Nach dem Extraktionsverfahren, Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht wurde das Rohprodukt erhalten. Kristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan ergab 0,74 g des gewünschten Produktes mit einem Fp. von 121 bis 125ºC.
  • Die in nachstehender Tabelle C angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt: Tabelle C Verb. Nr. Formel Salz 4-Fluorphenyl Base 2-Methoxyphenyl 4-Fluorbenzoyl 4-Chlorphenyl
    • Beispiel III: 1-(5(3)-Phenylpyrazol-3(5)-yl)-methyl-4- (2-methoxyphenyl)-piperazin
  • Auf analoge Weise wie in Beispiel 11 wurden 10 mMol (1,92 g) 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin mit 10 mMol (2,29 g) 3(5)-(Chlormethyl)-5(3)-phenylpyrazol umgesetzt. Nach dem Extraktionsverfahren wurde die Reaktionsmischung über Silikagel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Ammoniak im Verhältnis 90 : 10 : 1 als Eluiermittel chromatographiert, wobei nach Eindampfen der reinen Fraktionen 1,25 g Produkt mit einem Fp. von 136 bis 138ºC erhalten wurden.
  • Die in Tabelle D angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt. Tabelle D Verb. Nr. Formel Salz 2-Methoxyphenyl 7-Benzo[b]furanyl Fumarat 7-Benzo[b]furanyl Base 4-Fluor benzoyl

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel (1)
in welcher die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:
R ist (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub5;)alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylsulfonyl,
n ist Null bis 4,
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; können unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sein,
X ist ein Stickstoffatom oder X ist ein Kohlenstoffatom, das mit einer Gruppe R&sub5; substituiert ist, wobei R&sub5; Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet, oder R&sub5; stellt eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom X und einem der benachbarten Kohlenstoffatome dar,
R&sub4; ist Phenyl oder Benzoyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe R, oder eine Gruppe der Formel
gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe R, worin B eine gesättigte oder ungesättigte Kette mit einer Länge von 3 bis 5 Atomen ist, die zumindest ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom aufweist,
A ist ein ungesättigter heterocyclischer fünfgliedriger Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen im Ring, mit der Maßgabe, daß der Phenylsubstituent in m-Stellung in bezug auf den Alkylaminosubstituenten ist und daß eine der übrigen Stellungen mit einer Gruppe R&sub6; substituiert sein kann, die (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl oder Phenyl ist,
und die Säureadditionssalze und Arzneimittelvorläufer hievon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (1), worin
R (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
n Null bis 2 ist,
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff darstellen,
A eine Gruppe der Formel (2a), (2b) oder (2c)
ist und A und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und Säureadditionssalze und Arzneimittelvorläufer hievon.
3. 1-[5-(4-Fluorphenyl)-pyrrol-2-yl]-methyl-4-(benzo[b]furan-7-yl)-piperazin.
4. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (1) auf für analoge Verbindungen bekannte Weise durch Reaktion eines sekundären Amins der Formel (4)
mit einem Reagens, das das Strukturfragment der Formel (5)
umfaßt, in welchen Formeln die Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z eine Gruppe -CHR&sub1;-Y darstellt, wobei Y eine "Abgangs"gruppe ist, hergestellt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (1), worin A eine Gruppe der Formel (2a) ist, durch Behandlung einer Verbindung der Formel (4) mit Formaldehyd und Umsetzen des gebildeten Addukts mit einem 2- Phenylpyrrolderivat der Formel (5), worin Z ein Wasserstoffatom ist, hergestellt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (1), worin A eine Gruppe der Formel (2b) oder (2c) ist, durch Alkylieren einer Verbindung der Formel (4) mit einer reaktiven Verbindung der Formel (5), worin Z eine reaktive Gruppe der Formel -CH&sub2;-Y ist, wobei Y eine "Abgangs"gruppe ist, bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels hergestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (1), worin R&sub1; eine Alkylgruppe ist,
a) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (4) mit einer Verbindung der Formel (5), worin Z die Gruppe -C(R&sub1;)=0 ist, in Anwesenheit eines milden Reduktionsmittels oder
b) durch Einführen der Gruppe -C(R&sub1;)=0 am Stickstoffatom einer Verbindung der Formel (4) und Umsetzen des gebildeten Amids nach Aktivierung mit einer starken Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (5), worin Z ein Wasserstoffatom ist, hergestellt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß daß eine Verbindung der Formel (1), worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (4) mit einer Verbindung (5), worin Z die Gruppe -C(Y')=0 ist, wobei Y' eine "Abgangs"gruppe Y oder eine Alkoxylgruppe darstellt, und Reduzieren des erhaltenen tertiären Amids hergestellt wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine Verbindung nach Anspruch 1 als aktive Substanz enthalten.
10. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach Anspruch 1 in eine für Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
DE8787200296T 1986-02-27 1987-02-24 Aryl-substituierte(n-piperidinyl)methyl und (n-piperazinyl)methylazole mit antipsychotischer wirkung. Expired - Fee Related DE3782525T2 (de)

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