DE3685608T2 - 8-phenylxanthine. - Google Patents

8-phenylxanthine.

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DE3685608T2 DE8686303171T DE3685608T DE3685608T2 DE 3685608 T2 DE3685608 T2 DE 3685608T2 DE 8686303171 T DE8686303171 T DE 8686303171T DE 3685608 T DE3685608 T DE 3685608T DE 3685608 T2 DE3685608 T2 DE 3685608T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Klasse von neuen Xanthinen und Salzen und Solvaten hievon, auf Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, auf sie enthaltende pharmazeutische Formulierungen und auf ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin.
  • Theophyllin, ein natürlich vorkommendes Alkaloid, ist 1,3- Dimethylxanthin, von dem bekannt ist, daß es die Rezeptoren für Adenosin antagonisiert. Obwohl seine präziser Wirkungsmechanismus weiterer Aufklärung bedarf, wird angenommen, daß diese Eigenschaft von Theophyllin, zumindest in gewissem Ausmaß, für seine Fähigkeit verantwortlich ist, das zentrale Nervensystem und den Herzmuskel zu stimulieren, auf die Nieren unter Bewirkung von Diurese zu wirken, und glatte Muskeln, insbesondere Bronchienmuskeln, zu entspannen (Trends in Pharmacol.Sci., Jänner 1980, 1, 120-132; Life Sci., 1981, 28, 2083-2097; und The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. Aufl., Macmillan Publishing Co., S. 592-607). In den letzten Jahren wurden verschiedene Theophyllinderivate hergestellt einschließlich substituierter 8-Phenylxanthine, die als Teil einer Struktur- Aktivitätsstudie hergestellt wurden (Biochem.Pharmac., 1981, 30, 325-333, und Proc.Nat.Acad.Sci., 1983, 80, 2077-2080). Einige hievon binden sich an Adenosinrezeptoren mit größerer Affinität als Theophyllin (EP 92 398).
  • Es wurde nun eine strukturell unterschiedliche Klasse von neuen 8-Phenylxanthinen gefunden, die durch die Anwesenheit eines Alkenylen-, Alkenylenoxy-, Alkinylen- oder Alkinylenoxyteiles terminal substituiert durch eine saure Gruppe in Stellung 3 oder 4 des Phenylringes gekennzeichnet sind. Es hat sich gezeigt, daß diese Xanthinderivate insofern therapeutische Wirksamkeit aufweisen, als sie imstande sind, die Wirkungen von Adenosin in Gewebepräparaten zu antagonisieren. Eine derartige Wirksamkeit ist in der Human- und Veterinärmedizin von therapeutischem Wert und insbesondere für jene pathophysiologischen Störungen, die von den Zelloberflächeneffekten von Adenosin herrühren.
  • Verschiedene 8-Phenylxanthine, die durch verschiedene Gruppen an den Pyridin- und Phenylringen substituiert sind, sind in der GB-Patentanmeldung 2 135 311A beschrieben, wobei auf die Adenosinantagonistwirksamkeit derartiger Verbindungen hingewiesen wird, wie lediglich durch in vitro-Bindungsdaten gemessen. Jedoch illustrieren die in der Anmeldung für die Adenosinantagonistwirksamkeit derartiger Verbindungen angegebenen Daten, daß die Bindung der Verbindungen gemäß der Identität der Substituenten an den Pyrimidin- und Phenylringen beträchtlich variiert. Die Xanthinverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung bilden eine strukturell unterschiedliche Klasse von 8- Phenylxanthinen, die durch die Anwesenheit einer ungesättigten Gruppe, die durch eine saure Gruppe terminal substituiert ist, in Stellung 3 oder 4 des Phenylringes gekennzeichnet sind. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen vorteilhafte Adenosinantagonistwirksamkeit, wie durch ihre Reaktion auf den im nachstehenden beschriebenen Meerschweinchenileum-Test demonstriert, und außerdem eine den in der GB-Patentanmeldung 2 135 311A beschriebenen analogen Verbindungen überlegene Wirksamkeit aufweisen, wie in Herzblockmodellen in vivo (später beschrieben) gezeigt. Die Verbindungen sind somit von therapeutischem Wert.
  • Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I)
  • worin X&sub1; und X&sub2; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl bedeuten, wobei die Arylgruppe in der Aralkylgruppe Phenyl gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Azido und Cyano darstellt, vorausgesetzt, daß sowohl X&sub1; als auch X&sub2; nicht Wasserstoff sind, eines von X&sub3; und X&sub4; Wasserstoff, C&sub1;C&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl oder Carboxy darstellt und das andere eine Gruppe -Y-Z- ist, wobei Y C&sub2;-C&sub6;-Alkenylen oder C&sub3;-C&sub6;-Alkenylenoxy, C&sub2;-C&sub6;-Alkinylen oder C&sub3;-C&sub6;-Alkinylenoxy bedeutet und Z Carboxy, Sulfonyl, Phosphonyl oder einen C&sub1;-C&sub9;- Alkylester, einen C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylester oder einen C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylester hievon bedeutet, oder 5-Tetrazolyl ist, und X&sub5; und X&sub6; gleich oder verschieden sind und Sauerstoff oder Schwefel darstellen, oder ein Salz oder Solvat hievon vor.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einer Reihe tautomerer Formen existieren und alle derartigen Formen, individuell und als Mischungen, sind von der obigen Definition der Formel (I) umfaßt, obwohl der Bequemlichkeit halber nur ein Tautomer gezeigt ist.
  • Eine bevorzugte Unterklasse von X&sub1; und X&sub2;, wenn sie C&sub7;-C&sub1;&sub2;- Aralkyl gegebenenfalls substituiert im Arylring durch C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Azido oder Cyano sind, ist Benzyl gegebenenfalls substituiert im Phenylring durch Methyl, Methoxy, Hydroxy, Chlor, Nitro, Amino, Azido oder Cyano. Beispiele innerhalb dieser bevorzugten Unterklasse sind Benzyl und Benzyl substituiert durch Nitro, Amino, Azido oder Cyano.
  • Vorzugsweise sind X&sub1; und X&sub2; gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl. Insbesondere sind X&sub1; und X&sub2; gleich oder verschieden und beide C&sub1;-C&sub6;-Alkyl. Beispiele von X&sub1; und X&sub2;, wenn sie C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind, sind sowohl gerad- als auch verzweigtkettiges Alkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl, n- und Isopropyl und n-, Iso- und tert.Butyl. Bevorzugte Beispiele von X&sub1; und X&sub2;, wenn sie C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind, sind Äthyl, n-Propyl und n-Butyl, insbesondere n-Propyl.
  • Vorzugsweise ist eines von X&sub3; und X&sub4; Wasserstoff.
  • Eine bevorzugte Unterklasse von Y ist (in gerad- oder verzweigtkettiger Form) C&sub2;-C&sub3;-Alkenylen (wie Vinylen und Propenylenoxy) oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylen (wie Acetylen). Am meisten bevorzugt ist Y Vinylen oder Acetylen.
  • Vorzugsweise ist Z, wenn es ein C&sub1;-C&sub9;-Alkylester ist, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylester. Beispiele von Z, wenn es ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylester ist, sind der Methyl- und Äthylester.
  • Beispiele von Z, wenn es ein C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylester ist, schließen den Benzylester ein.
  • Beispiele von Z, wenn es ein C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aralkylester ist, schließen den Phenylester ein.
  • Wie hier in bezug auf die Definition von Z verwendet, schließt ein Phosphonylester sowohl den dibasischen Ester als auch den monobasischen Halbester ein.
  • Wie hier verwendet, ist 5-Tetrazolyl die Gruppe der Strukturformel:
  • die so beide tautomere Formen hievon umfaßt und die als 5-(1H)- Tetrazolyl und 5-(2H)-Tetrazolyl identifizierbar sind.
  • Eingeschlossen in die Definition von Z ist eine bevorzugte Unterklasse, worin Z Carboxy, Sulfonyl oder Phosphonyl oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylester hievon bedeutet. Vorzugsweise ist Z Carboxy oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylester, wie ein Methyl- oder Äthylester, hievon.
  • Am meisten bevorzugt ist X&sub3; Wasserstoff und X&sub4; ist die Gruppe -Y-Z, wobei Y Vinylen ist und Z Carboxy darstellt.
  • Vorzugsweise sind sowohl X&sub5; als auch X&sub6; Sauerstoff.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als geometrische und optische Isomere existieren. Alle solchen Isomere, individuell und als Mischungen, sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Verbindungen in Form der Egeometrischen Isomere werden besonders bevorzugt.
  • Von den im nachstehenden beispielsweise angegebenen Verbindungen sind jene, die bevorzugt werden, folgende:
  • 1. (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)-zimtsäure,
  • 2. (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-3-methyl-2,6-dioxo-1-propyl-9H- purin-8-yl)-zimtsäure,
  • 3. (E)-4-(1,3-Diäthyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)-zimtsäure,
  • 4. (E)-4-(1,3-Diallyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)-zimtsäure,
  • 5. (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dipropyl-9H-purin-8- yl)-zimtsäure,
  • 6. (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-3-methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)- zimtsäure,
  • 7. (E)-4-(3-Äthyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)- zimtsäure,
  • 8. (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-3-propyl-9H-purin-8-yl)- zimtsäure,
  • 9. (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-3-isobutyl-2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)-zimtsäure,
  • 10. (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-2,6-dioxo-3-propyl-9H- purin-8-yl)-zimtsäure,
  • 11. (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-3-isobutyl-1-methyl-2,6-dioxo-9H- purin-8-yl)-zimtsäure,
  • 12. (E)-4-(1-Äthyl-1,2,3,6-tetrahydro-3-methyl-2,6-dioxo-9H- purin-8-yl)-zimtsäure,
  • 13. (E)-4-(1,3-Dibutyl-1,2,3,6-tetrahydro-1,6-dioxo-9H-purin-8- yl)-zimtsäure,
  • 14. (E)-4-(1,3-Dibenzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)-zimtsäure,
  • 15. (E)-4-(3-Butyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-2,6-dioxo-9H- purin-8-yl)-zimtsäure,
  • 16. (E)-4-(1-Butyl-1,2,3,6-tetrahydro-3-methyl-2,6-dioxo-9H- purin-8-yl)-zimtsäure,
  • 17. (E)-4-(3-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-2,6-dioxo-9H- purin-8-yl)-zimtsäure,
  • 18. (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-diisobutyl-2,6-dioxo-9H-purin- 8-yl)-zimtsäure,
  • 19. (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-6-dioxo-2-thio-9H- purin-8-yl)-zimtsäure,
  • 20. (E)-4-[3-(4-Cyanobenzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-2,6- dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure,
  • 21. (E)-4-[3-(3-Cyanobenzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-2,6- dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure,
  • 22. 3-[4-(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dipropyl-9H-purin-8- yl)-phenyl]-propiolsäure,
  • 23. (E)-4-[1-(4-Cyanobenzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-3-methyl-2,6- dioxo-9H-purin-8-yl]-zimtsäure,
  • 24. (E)-4-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-3-propyl-9H- purin-8-yl)-zimtsäure und
  • 25. (E)-4-(3-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1-propyl-9H- purin-8-yl)-zimtsäure.
  • Die Verbindungen 13, 14, 24 und 25 werden besonders bevorzugt.
  • Als Salze einer Verbindung der Formel (I) sind Säureadditionssalze der Verbindung, worin eines von X&sub3; und X&sub4; Amino ist, und Salze umfassend die Verbindung, worin eines von X&sub3; und X&sub4; Carboxy ist oder worin das andere eine Gruppe -Y-Z darstellt, wobei Y wie oben definiert ist und Z Carboxy, Sulfonyl oder Phosphonyl bedeutet, als eine anionische Verbindung zusammen mit einem Kation eingeschlossen. In beiden Arten von Salzen liegt die pharmakologische Wirksamkeit in der Gruppe, die von der Verbindung der Erfindung stammt, wie hier definiert, und die Identität der anderen Komponente ist von geringerer Bedeutung, obwohl sie für therapeutische Zwecke vorzugsweise für den Empfänger des Salzes pharmazeutisch annehmbar ist. Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen sind jene, die von Mineralsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, m-Phosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure, und organischen Säuren, wie Wein-, Essig-, Citronen, Äpfel-, Milch-, Fumar-, Benzoe-, Glykol-, Glucon-, Bernstein- und Arylsulfon-, z.B. p- Toluolsulfonsäure, stammen. Beispiele von Salzen umfassend die Verbindung, worin eines von X&sub3; und X&sub4; Carboxy ist oder worin das andere eine Gruppe -Y-Z ist, wobei Y wie oben definiert ist und Z Carboxy, Sulfonyl oder Phosphonyl bedeutet, als eine anionische Verbindung zusammen mit einem Kation, sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- und Calciumsalze, und mit organischen Basen gebildete Salze, beispielsweise Aminosalze, die von Mono-, Di- oder Tri-(nied.alkyl)- oder -(nied.alkanol)-aminen, wie Triäthanolamin und Diäthylaminoäthylamin stammen, und Salze mit heterocyclischen Aminen, wie Piperidin, Pyridin, Piperazin und Morpholin. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit den Salzen, die so nicht annehmbar sind, sind bei der Isolierung und/oder der Reinigung der Verbindungen der Erfindung verwendbar und die unannehmbaren Salze sind ebenfalls verwendbar, da sie durch wohlbekannte Techniken in die annehmbaren Salze überführbar sind.
  • Beispiele eines Solvates einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes hievon schließen ein Hydrat, beispielsweise das Monohydrat, ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die Salze und Solvate hievon können durch jedes geeignete Verfahren hergestellt werden. In dieser Hinsicht sieht die vorliegende Erfindung ein erstes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, oder eines Salzes oder Solvates hievon vor, das das Cyclisieren einer Verbindung der Formel (II):
  • worin X&sub1; bis X&sub6; wie oben definiert sind, in Anwesenheit eines Oxidationsmittels; gegebenenfalls das Überführen von X&sub1; oder X&sub2; oder von X&sub3; oder X&sub4; in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein anderes X&sub1; oder X&sub2; bzw. X&sub3; oder X&sub4;; wenn eines oder beide von X&sub5; und X&sub6; Sauerstoff ist/sind, gegebenenfalls das Überführen eines oder beider von X&sub5; und X&sub6; in Schwefel und gegebenenfalls das Bilden eines Salzes oder Solvates hievon umfaßt.
  • Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II) in Anwesenheit eines Oxidationsmittels kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, beispielsweise bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel, wie Nitrobenzol.
  • Beispiele eines Oxidationsmittels zur Verwendung bei der Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II) sind Nitrobenzol, Sauerstoff mit oder ohne einen Palladium/Kohle-Katalysator oder Eisen(III)-chlorid. Von diesen wird Nitrobenzol bevorzugt, da es auch als Lösungsmittel dienen kann, in dem die Cyclisierung durchgeführt werden kann.
  • Beispiele der gegebenenfalls möglichen Überführung von X&sub1; oder X&sub2; in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein anderes X&sub1; bzw. X&sub2; sind allgemein bekannt. Ein verwendbares Beispiel ist die gegebenenfalls mögliche Überführung durch Reduktion von 4-Nitrobenzyl (für X&sub2;) in 4-Aminobenzyl. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel für eine derartige Reduktion ist Wasserstoff und Platin oder Platin auf Aktivkohle.
  • Beispiele der gegebenenfalls möglichen Überführung von X&sub3; oder X&sub4; in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein anderes X&sub3; bzw. X&sub4; sind allgemein bekannt. Ein verwendbares Beispiel ist die gegebenenfalls mögliche Überführung durch Hydrolyse der Gruppe -Y-Z, wobei Y wie oben definiert ist und Z ein C&sub1;-C&sub9;- Alkyl-, ein C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl- oder ein C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylcarbonsäureester, ein C&sub1;-C&sub9;-Alkyl-, ein C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl- oder ein C&sub6;-C&sub1;&sub2;- Arylsulfonylester oder ein C&sub1;-C&sub9;-Alkyl-, ein C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl-oder ein C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylphosphonylester ist, in die Gruppe -Y-Z, wobei Y wie oben definiert ist und Z Carboxy, Sulfonyl bzw. Phosphonyl darstellt. Eine solche Hydrolyse kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Verwendung, im Fall eines Carbonsäure- oder Sulfonylesters, von wässerigem Natriumhydroxid oder, im Falle eines Phosphonylesters, von konzentrierter Salzsäure und Eisessig. Im Falle, daß eines oder beide von X&sub5; und X&sub6; Sauerstoff ist/sind, kann die gegebenenfalls mögliche Überführung eines oder beider von X&sub5; und X&sub6; in Schwefel mit Phosphorpentasulfid durchgeführt werden (J.Org.Chem. 1977, 42, 2470).
  • Die gegebenenfalls mögliche Bildung eines Salzes oder Solvates einer Verbindung der Formel (I) kann unter Verwendung wohlbekannter Techniken durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel (II) kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
  • worin X&sub1;, X&sub2;, X&sub5; und X&sub6; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV)
  • worin X&sub3; und X&sub4; wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (III) und (IV) kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen am Rückfluß in einem Lösungsmittel, wie einer Mischung von Essigsäure und Methanol. Es ist jedoch ein bevorzugter Aspekt dieses Verfahrens der vorliegenden Erfindung, daß die erhaltene Schiff'sche Base nicht isoliert wird, sondern daß die beiden Stufen, die zu der Verbindung der vorliegenden Erfindung führen - die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (III) und (IV) und die Cyclisierung der erhaltenen Verbindung der Formel (II) - in einem Vorgang im selben Reaktionsbehälter durchgeführt werden. Unter diesen Umständen wird die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (III) und (IV) vorzugsweise am Rückfluß in Nitrobenzol durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel (III) kann durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (V)
  • worin X&sub1;, X&sub2;, X&sub5; und X&sub6; wie oben definiert sind, hergestellt werden.
  • Die Reduktion der Verbindung der Formel (V) wird vorzugsweise mit Ammoniumsulfid auf die im US-Patent 2 602 795 beschriebene Weise durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel (V) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)
  • worin X&sub1;, X&sub2;, X&sub5; und X&sub6; wie oben definiert sind, mit salpetriger Säure und gegebenenfalls Überführen von X&sub1; oder X&sub2; in ein anderes X&sub1; oder X&sub2;, wie definiert, hergestellt werden.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (VI) und salpetriger Säure (die in situ aus Natriumnitrit und Eisessig hergestellt werden kann) wird vorzugsweise gemäß dem in J.Org.Chem., 1951, 16, S. 1879 ff., beschriebenen Verfahren durchgeführt.
  • Beispiele der gegebenenfalls möglichen Überführung von X&sub1; oder X&sub2; in ein anderes X&sub1; oder X&sub2; sind die gegebenenfalls mögliche Überführung von Wasserstoff in C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl gegebenenfalls substituiert im Arylring durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Azido oder Cyano. Wenn eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden soll, worin X&sub1; eine größere Gruppe als X&sub2; ist, dann wird es bevorzugt, zuerst die Verbindung der Formel (VI), worin X&sub1; Wasserstoff ist, herzustellen und dann das Wasserstoffatom in die gewünschte Gruppe für X&sub1; überzuführen.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch ein zweites Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin das andere von X&sub3; und X&sub4; die Gruppe -Y-Z ist, wobei Y C&sub3;-C&sub6;-Alkenylenoxy bedeutet und Z wie oben definiert ist, oder eines Salzes oder Solvates hievon vor, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII):
  • worin X&sub1;, X&sub2;, X&sub5; und X&sub6; wie oben definiert sind und eines von X&sub3;¹ und X&sub4;¹ wie oben für eines von X&sub3; bzw. X&sub4; definiert ist und das andere Hydroxy ist, mit einer Verbindung der Formel (VIII):
  • L-Y¹-Z (VII),
  • worin L eine Abgangsgruppe ist, Y¹ C&sub3;-C&sub6;-Alkenylen bedeutet und Z wie oben definiert ist; gegebenenfalls das Überführen von X&sub1; oder X&sub2; oder von X&sub3; oder X&sub4; in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein anderes X&sub1; oder X&sub2; bzw. X&sub3; oder X&sub4;; wenn eines oder beide von X&sub5; und X&sub6; Sauerstoff ist/sind, gegebenenfalls das Überführen eines oder beider von X&sub5; und X&sub6; in Schwefel und gegebenenfalls das Bilden eines Salzes oder Solvates hievon umfaßt.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) kann auf herkömmliche Weise, beispielsweise in Anwesenheit einer Base, wie eines Alkalimetallalkoxids, insbesondere Kalium-tert.butoxid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden. Ein bevorzugtes Beispiel der Abgangsgruppe (L) ist Brom.
  • Beispiele der gegebenenfalls möglichen Überführung von X&sub1; oder X&sub2; in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein anderes X&sub1; bzw. X&sub2; sind wie oben in bezug auf die entsprechenden gegebenenfalls möglichen Überführungen beschrieben, die an der aus der Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II) resultierenden Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden.
  • Beispiele der gegebenenfalls möglichen Überführung von X&sub3; oder X&sub4; in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein anderes X&sub3; bzw. X&sub4; sind allgemein bekannt. Ein Beispiel ist die gegebenenfalls mögliche Überführung durch Hydrolyse der Gruppe -Y-Z, wobei Y C&sub3;-C&sub6;-Alkenylenoxy darstellt und Z ein C&sub1;-C&sub9;- Alkyl-, ein C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl- oder ein C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylcarbonsäureester, ein C&sub1;-C&sub9;-Alkyl-, ein C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl- oder ein C&sub6;-C&sub1;&sub2;- Arylsulfonylester oder ein C&sub1;-C&sub9;-Alkyl-, ein C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl- oder ein C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylphosphonylester ist, in die Gruppe -Y-Z, wobei Y C&sub3;-C&sub6;-Alkenylenoxy ist und Z Carboxy, Sulfonyl bzw. Phosphonyl darstellt. Eine solche Hydrolyse kann durchgeführt werden, wie oben beschrieben. Im Falle, daß eines oder beide von X&sub5; und X&sub6; Sauerstoff ist/sind, kann die gegebenenfalls mögliche Überführung eines oder beider von X&sub5; und X&sub6; in Schwefel durchgeführt werden, wie oben beschrieben.
  • Die gegebenenfalls mögliche Bildung eines Salzes oder Solvates einer Verbindung der Formel (I) kann unter Verwendung wohlbekannter Techniken durchgeführt werden.
  • Es sei bemerkt, daß während der Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) am Stickstoffatom in Stellung 7 in der Verbindung der Formel (VII) eine Nebenreaktion erfolgen kann. Es ist daher klar, daß die Reagentien und Bedingungen so gewählt werden sollten, daß das Auftreten einer solchen Nebenreaktion minimiert wird. Auf jeden Fall wird es aus Gründen einer besseren Ausbeute und eines reineren Produktes bevorzugt, daß die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin das andere von X&sub3; und X&sub4; die Gruppe -Y-Z ist, wobei Y C&sub3;-C&sub6;-Alkenylenoxy darstellt und Z wie oben defiiert ist, unter Anwendung des ersten Verfahrens der Erfindung, das die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II) involviert, durchgeführt wird.
  • Die Verbindung der Formel (VII) kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III), wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel (IX)
  • worin X&sub3;¹ und X&sub4;¹ wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (III) und (IX) kann analog der Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (III) und (IV), wie oben beschrieben, durchgeführt werden.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch ein drittes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, oder eines Salzes oder Solvates hievon vor, das das Cyclisieren einer Verbindung der Formel (X):
  • worin X&sub1;, X&sub2;, X&sub5; und X&sub6; wie oben definiert sind und eines von A und B Wasserstoff ist und das andere 3-(X&sub3;)-4-(X&sub4;)-Benzoyl bedeutet, wobei X&sub3; und X&sub4; wie oben definiert sind; gegebenenfalls das Überführen von X&sub1; oder X&sub2; oder von X&sub3; oder X&sub4; in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein anderes X&sub1; oder X&sub2; bzw. X&sub3; oder X&sub4;; wenn eines oder beide von X&sub5; und X&sub6; Sauerstoff ist/sind, gegebenenfalls das Überführen eines oder beider von X&sub5; und X&sub6; in Schwefel und gegebenenfalls das Bilden eines Salzes oder Solvates hievon umfaßt.
  • Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (X) kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden. Wenn beispielsweise B Wasserstoff ist und A 3-(X&sub3;)-4-(X&sub4;)-Benzoyl bedeutet, wird die Cyclisierung vorzugsweise in Anwesenheit einer wässerigen Base, wie wässerigem Natriumhydroxid, bei erhöhter Temperatur durchgeführt und, wenn A Wasserstoff ist und B 3-(X&sub3;)-4-(X&sub4;)-Benzoyl bedeutet, läuft die Cyclisierung im Hinblick auf den hoch nucleophilen 5-Aminosubstituenten gewöhnlich spontan ab.
  • Beispiele der gegebenenfalls möglichen Überführung von X&sub1; oder X&sub2; oder X&sub3; oder X&sub4; in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein anderes X&sub1; bzw. X&sub2; bzw. X&sub3; oder X&sub4; sind wie oben in bezug auf die entsprechenden gegebenenfalls möglichen Überführungen beschrieben, die an der aus der Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II) resultierenden Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden.
  • Wenn eines oder beide von X&sub5; und X&sub6; Sauerstoff ist/sind, kann die gegebenenfalls mögliche Überführung eines oder beider von X&sub5; und X&sub6; in Schwefel durchgeführt werden, wie oben beschrieben.
  • Die gegebenenfalls mögliche Bildung eines Salzes oder Solvates einer Verbindung der Formel (I) kann durchgeführt werden, wie oben beschrieben. In dieser Hinsicht sei bemerkt, daß, wenn die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (X) in Anwesenheit einer wässerigen Base durchgeführt wird, die Verbindung der Formel (I) gewöhnlich als Salz erhalten wird. Die freie Säure der Formel (I) kann einfach durch Behandlung des Salzes mit Säure regeneriert werden.
  • Die Verbindung der Formel (X), worin B Wasserstoff ist und A 3-(X&sub3;)-4-(X&sub4;)-Benzoyl ist, kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III), wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel (XI)
  • worin X&sub3; und X&sub4; wie oben definiert sind und X&sub7; Hydroxy, Chlor, Brom oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyloxy bedeutet.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (III) und (XI) kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden. Wenn beispielsweise X&sub7; Hydroxy ist, kann die Reaktion in Anwesenheit eines die Kondensation fördernden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel (X), worin A Wasserstoff ist und B 3-(X&sub3;)-4-(X&sub4;)-Benzoyl bedeutet, kann durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (XII)
  • worin X&sub1; bis X&sub6; wie oben definiert sind, hergestellt werden.
  • Die Reduktion einer Verbindung der Formel (XII) kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel oder Platin oder durch Verwendung von Ammoniumsulfid, wie im US-Patent 2 602 795 beschrieben. Wie oben erwähnt, ist der 5-Aminosubstituent der erhaltenen Verbindung der Formel (X), worin A Wasserstoff ist und B 3-(X&sub3;)-4-(X&sub4;)-Benzoyl bedeutet, hoch nukleophil mit dem Ergebnis, daß die Verbindung der Formel (X) gewöhnlich spontan in die gewünschte Verbindung der Formel (I) übergeführt wird.
  • Die Verbindung der Formel (XII) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V), wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel (XI), wie oben definiert, hergestellt werden.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (V) und (XI) kann analog der oben beschriebenen Reaktion der Verbindungen der Formeln (III) und (XI) durchgeführt werden.
  • Es sei bemerkt, daß, wenn in den Reaktionen zwischen den Verbindungen der Formeln (III) und (XI) und der Formeln (V) und (XI) dar andere von X&sub3; und X&sub4; in Formel (XI) die Gruppe -Y-Z darstellt, wobei Y wie oben definiert ist und Z Carboxy, Sulfonyl oder Phosphonyl bedeutet, die Reagentien und Bedingungen so gewählt werden sollten, daß das Auftreten jeglicher konkurrierenden Nebenreaktion an der sauren Gruppe für Z minimiert und die gewünschte Reaktion zwischen der Carboxygruppe oder dem Derivat hievon (COX&sub7;), in Formel (XI) gezeigt, und dem Aminosubstituenten in Stellung 5 in der Verbindung der Formel (III) maximiert wird. Andererseits kann die saure Gruppe für Z während des Reaktionsablaufes geschützt und nach Beendigung der Reaktion entschützt werden. Beispiele bevorzugter geschützter saurer Gruppen sind C&sub1;-C&sub9;-Alkylester, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylester oder C&sub6;-C&sub1;&sub2;- Arylester, wobei die Schutzgruppen derselben auf herkömmliche Weise zur sauren Gruppe zugesetzt und von dieser entfernt werden können. Wegen der Notwendigkeit, eine konkurrierende Nebenreaktion entweder durch Verwendung besonderer Reagentien und Bedingungen oder durch Verwendung einer geschützten sauren Gruppe zu verhindern, ist dieses Verfahren der Erfindung im allgemeinen das am wenigsten bevorzugte.
  • Die Verbindungen der Formeln (II), (X) und (XII) und eine Reihe der Verbindungen der Formeln (III), (V) und (VII), wie im nachstehenden beschrieben, sind neue Zwischenprodukte zur Verwendung bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und stellen so einen Teil der vorliegenden Erfindung dar.
  • Die Verbindungen der Formeln (III) und (V), die neue Zwischenprpdukte sind, weisen die Formeln (III)¹ und (V)¹
  • auf, worin X&sub1;¹ Methyl und X&sub2;¹ Propyl bedeuten, X&sub1;¹ Propyl und X&sub2;¹ Methyl sind, X&sub1;¹ n-Butyl und X&sub2;¹ Methyl darstellen, X&sub1;¹ und X&sub2;¹ beide Isobutyl sind, X&sub1;¹ und X&sub2;¹ beide Allyl sind oder X&sub1;¹ und X&sub2;¹ gleich oder verschieden sind und C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl bedeuten, wobei die Arylgruppe in der Aralkylgruppe Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Azido oder Cyano darstellt.
  • Die Verbindungen der Formel (VII), die neue Zwischenprodukte sind, weisen die Formel (VII)¹
  • auf, worin X&sub1;¹¹ und X&sub2;¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C&sub2;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl, bedeuten, wobei die Arylgruppe in der Aralkylgruppe Phenyl gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Azido oder Cyano darstellt und X&sub3;¹ und X&sub4;¹ wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel (IV), (VI), (VIII), (IX) und (XI) sind im Handel erhältlich oder können durch Durchführen eines veröffentlichten Verfahrens zu deren Herstellung oder durch Durchführen eines Verfahrens analog einem veröffentlichten Verfahren zur Herstellung strukturell analoger Verbindungen erhalten werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (IV), worin das andere von X&sub3; und X&sub4; die Gruppe -Y-Z darstellt, wobei Y C-C&sub6;-Alkenylenoxy ist und z wie oben definiert ist, durch Alkenylieren des entsprechenden Hydroxybenzaldehyds auf herkömmliche Weise erhalten werden.
  • Obwohl es möglich ist, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die Salze und Solvate hievon als Rohchemikalie zu verabreichen, wird es bevorzugt, sie als pharmazeutische Formulierung zu geben. Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung weiters eine pharmazeutische Formulierung für Human- oder Veterinäranwendung vor, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hievon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger hiefür umfaßt.
  • Die pharmazeutische Formulierung kann gegebenenfalls andere therapeutische Mittel enthalten, die zusammen mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat hievon nützlich verwendet werden können. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar", wie er hier in bezug auf den Träger verwendet wird, wird in dem Sinn verwendet, daß er mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat hievon, die in der Formulierung verwendet werden, und mit jedem anderen therapeutischen Mittel, das vorhanden sein kann, verträglich und für den Empfänger nicht schädlich ist. Der Träger selbst kann einen oder mehrere Exzipienten darstellen, die herkömmlicherweise in der Pharmazie verwendert werden, die es ermöglichen, die Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hievon und jedes andere therapeutische Mittel, das vorhanden sein kann, als pharmazeutische Formulierung zu formulieren.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung sind jene, die für orale, parenterale (einschließlich subkutane, intradermale, intramuskuläre und intravenöse) und rektale Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetste Weg wahrscheinlich beispielsweise von der präzisen Natur und der Schwere des Zustandes sowie der Identität des Empfängers abhängig sein wird. Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosierungsform angeboten werden und können nach jeder der auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannten Methoden hergestellt werden. Alle Methoden umfassen den Schritt des Vereinigens des aktiven Bestandteiles, d.h. der Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates hievon, mit dem Träger. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichmäßiges und inniges Vereinigen des aktiven. Bestandteiles mit einem flüssigen Träger oder mit einem fein zerteilten festen Träger oder beiden und, wenn notwendig, darauffolgendes Formen der vereinigten Mischung zu der gewünschten Formulierung hergestellt.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für orale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten, wie Kapseln, Cachets, Tabletten oder Lutschtabletten, die jeweils eine vorherbestimmte Menge des aktiven Bestandteiles enthalten; als Pulver oder Granülen; als Lösung oder Suspension in einer wässerigen oder nicht-wässerigen Flüssigkeit, wie als Sirup, Elixier oder Tropfen; oder als eine Öl-in- Wasser-Emulsion oder eine Wasser-in-Öl-Emulsion angeboten werden. Die Formulierung kann auch ein Bolus, eine Latwerge oder eine Paste sein.
  • Im allgemeinen ist eine Tablette die zweckmäßigste pharmazeutische Formulierung, die für orale Verabreichung geeignet ist. Eine Tablette kann durch Komprimieren oder Formen hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Komprimieren des aktiven Bestandteiles in freifließender Form, wie als Pulver oder Granulat, in Mischung beispielsweise mit einem Bindemittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem Schmiermittel, einem Desintegriermittel und/oder einem oberflächenaktiven Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung des pulverförmigen aktiven Bestandteiles, der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt und so formuliert werden, daß sie eine langsame oder regulierte Freisetzung des aktiven Bestandteiles vorsehen.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen, die für parenterale Verabreichung geeignet sind, sind wässerige und nicht-wässerige, sterile Injektionslösungen, die beispielsweise ein Antioxidans, einen Puffer, ein bakteriostatisches Mittel und einen gelösten Stoff enthalten können, der die Zusammensetzung mit dem Blut des Empfängers isotonisch macht; und wässerige und nicht-wässerige sterile Suspensionen, die beispielsweise ein Suspendiermittel und ein Verdickungsmittel aufweisen können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern, beispielsweise versiegelten Ampullen und Phiolen, angeboten werden und sie können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, der nur des Zusatzes des sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung bedarf. Unmittelbar vor der Verwendung zubereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granülen und Tabletten der oben beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für rektale Verabreichung geeignet sind, können als Suppositorium, das beispielsweise Kakaobutter und Polyäthylenglykol enthält, angeboten werden.
  • Ein Vorteil der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und der pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate ist, daß sie im allgemeinen wasserlöslich sind und daher zur Formulierung als wässerige Lösungen geeignet sind. Im Gegensatz dazu ist eine Reihe der verschiedenen bekannten substituierten 8-Phenylxanthine (Biochem.Pharmac., 1981, 30, 325-333; und Proc.Nat.Acad. Sci., 1983, 80, 2077-2080) in Wasser nicht löslich oder zumindest darin nicht ausreichend löslich, um ihre Formulierung auf diese Weise zu ermöglichen.
  • Wie oben erwähnt, werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon in der Human- und Veterinärmedizin und insbesondere bei der Behandlung oder Prophlaxe von pathophysiologischen Störungen, die von den Zelloberflächeneffekten von Adenosin herrühren, verwendet. In der alternativen Ausführungsform ist auch eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hievon zur Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin und insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von pathophysiologischen Störungen, die von den Zelloberflächeneffekten von Adenosin herrühren, vorgesehen.
  • Die pathophysiologischen Störungen, die durch Adenosin/Zelloberflächen-Wechselwirkungen verursacht werden und die die Behandlung oder Prophylaxe gemäß der vorliegenden Erfindung erfordern, entstehen im allgemeinen im kardiovaskulären, gastrointestinalen oder Neuroendokrinsystem, da Adenosin eine besonders ausgeprägte Wirkung auf die Zelloberflächenrezeptoren in diesen Systemen und daher auf deren Physiologie hat. Besondere Beispiele derartiger pathophysiologischere Störungen sind durch verschiedene diagnostische Verfahren, wie Szintigraphie, induzierter Herzblock oder jene, die als Folge eines Myokardinfarktes auftreten, wo es ein erhöhtes Ausströmen von endogenem Adenosin in die den Herzmuskel umgebende extrazelluläre Umgebung gibt (Cir.Res., 1982, 51, 569 ff.). Andere Beispiele derartiger Zustände sind Asthma und Reizkolon.
  • Die vorliegende Erfindung schließt die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Verwendung bei dere Behandlung oder Prophylaxe von Herzblock, Asthma oder Reizkolon ein.
  • Das Lebewesen, das einer Behandlung oder Prophylaxe mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat hievon bedarf, ist gewöhnlich ein Mensch oder ein Säugetier.
  • Der Weg, auf dem die Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hievon dem Lebewesen verabreicht wird, kann oral, parenteral (einschließlich subkutan, intradermal, intramuskulär, intravenös) oder rektal sein. Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hievon in Form einer pharmazeutischen Formulierung gegeben wird, die, wie oben erwähnt, bevorzugt wird, hängt die verwendete tatsächliche Formulierung selbstverständlich von dem vom Arzt oder Tierarzt gewählten Verabreichungsweg ab. Wenn beispielsweise orale Verabreichung bevorzugt wird, ist die verwendete pharmazeutische Formulierung vorzugsweise eine, die für einen solchen Weg geeignet ist.
  • Eine therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates hievon hängt von einer Reihe von Faktoren ab einschließlich beispielsweise dem Alter und Gewicht des Lebewesens, dem der Behandlung oder Prophylaxe bedürfenden präzisen Zustand und seiner Schwere sowie dem Verabreichungsweg und wird letztlich in der Entscheidung des zuständigen Arztes oder Tierarztes liegen. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung für die Behandlung oder Prophylaxe von pathophysiologischen Störungen, die von den Zelloberflächeneffekten von Adenosin herrühren, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag, üblicher im Bereich von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und meistens im Bereich von 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag. So wird für einen 70 kg schweren erwachsenen Patienten die tatsächliche Menge pro Tag oft 70 bis 350 mg betragen und diese Menge kann in einer einzigen Dosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe (wie zwei, drei oder vier) Subdosen pro Tag gegeben werden, derart, daß die tägliche Gesamtdosis die gleiche ist.
  • Eine wirksame Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates einer Verbindung der vorliegenden Erfindung kann als Teil der wirksamen Menge der Verbindung an sich bestimmt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die Salze und Solvate hievon können auch auf allgemein bekannte Weise bei der Isolierung und Reinigung von Adenosinrezeptoren verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele und pharmakologischen Daten sollen die vorliegende Erfindung erläutern und in keiner Weise als Beschränkung derselben aufgefaßt werden.
    • Beispiel 1: Herstellung von (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro- 1,3-dimethyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • 1,70 g (10,0 mMol) 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracilhydrat und 1,76 g (10,0 mMol) 4-Formylzimtsäure wurden ½ h in 10 ml Essigsäure und 100 ml Methanol am Rückfluß gehalten. 1,84 g (56 %) (E)-4-[(6-Amino-1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,4-dioxo-5- pyrimidinyl)-iminomethyl]-zimtsäure wurden als gelbes Pulver ausgefällt, Fp. 299-301ºC mit Aufbrausen.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;: C 58,53 H 4,91 N 17,07
  • gefunden: C 58,36 H 4,93 N 16,90.
  • Struktur durch ¹H-NMR und EI-Massenspektrum bestätigt.
  • 500 mg (1,52 mMol) (E)-4-[(6-Amino-1,2,3,6-tetrahydro-1,3- dimethyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl)-iminomethyl]-zimtsäure wurden in 125 ml Nitrobenzol 2 ½ h unter langsamem Abdestillieren des gebildeten Wassers am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der Niederschlag mit Äther gewaschen. Umkristallisation aus N,N-Dimethylformamid-Wasser ergab das Monohydrat der Titelverbindung als blaßgelbes Pulver, Fp. > 380ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;.H&sub2;O: C 55,81 H 4,68 N 16,27
  • gefunden: C 56,05 H 4,69 N 16,27.
  • Struktur durch ¹H-NMR und FI-Massenspektrum bestätigt.
    • Beispiel 2: Herstellung von (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro- 1,3-dimethyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • 5,11 g (30,0 mMol) 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracilhydrat und 5,29 g (30,0 mMol) 4-Formylzimtsäure wurden in 500 ml Nitrobenzol am Rückfluß gehalten. Das Nitrobenzol wurde langsam mit gebildetem Wasser destillieren gelassen. Frisches Nitrobenzol wurde zugesetzt, um das Volumen konstant zu halten. Nach 5 h am Rückfluß wurde die Mischung abgekühlt und es wurden 8,07 g Niederschlag gesammelt. Umkristallisation aus N,N-Dimethylformamid-Wasser ergab das Monohydrat der Titelverbindung als blaßgelbes Pulver, die mit jener von Beispiel 1 durch ¹H-NMR und Elementaranalyse identisch ist.
    • Beispiel 3: Herstellung von (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro- 3-methyl-2,6-dioxo-1-propyl-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • 5,53 g (27,5 mMol) 6-Amino-1-methyl-3-propyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion (V. Papesch und E.F. Schroeder, J.Org.Chem. 1951, 16, 1879) wurden in 20 ml heißem 95 %igen Äthanol und 120 ml Wasser gelöst. 2,32 g Natriumnitrit und 2,4 ml Eisessig wurden zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Orangerosa Kristalle wurden abfiltriert und bei 50ºC unter Vakuum getrocknet, wobei 2,92 g (80 %) purpurfarbene Kristalle von 6-Amino-1-methyl-5-nitroso-3-propyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion erhalten wurden.
  • Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub3;: C 45,28 H 5,70 N 26,40
  • gefunden: C 45,12 H 5,74 N 26,34.
  • 5,6-Diamino-1-methyl-2-propyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion wurde aus 6-Amino-1-methyl-5-nitroso-3-propyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion durch Ammoniumsulfidreduktion unter Verwendung der Methode von V. Papesch, M. Grove und E.F. Schroeder (US-Patent 2 602 795) frisch hergestellt. 2,00 g (10,0 mMol) dieses Diamins wurden mit 1,76 g (10,0 mMol) 4-Formylzimtsäure durch das Verfahren von Beispiel 2 kondensiert, wobei nach Kristallisation aus N,N-Dimethylformamid-Wasser die Titelverbindung als elfenbeinfarbenes Pulver erhalten wurde, Fp. > 300ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;.1/5 DMF): C 60,54 H 5,30 N 15,94
  • gefunden: C 60,52 H 5,22 N 16,03.
    • Beispiel 4: Herstellung von (E)-4-(1,3-Diäthyl- 1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 360ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;: C 61,1 H 5,12 N 15,81
  • gefunden: C 61,04 H 5,15 N 15,81.
    • Beispiel 5: Herstellung von (E)-4-(1,3-Diallyl- 1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;: C 63,48 H 4,80 N 14,81
  • gefunden: C 63,26 H 4,86 N 14,71.
    • Beispiel 6: Herstellung von (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro- 2,6-dioxo-1,3-dipropyl-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von 355ºC (Zers.) hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;: C 62,82 H 5,80 N 14,65
  • gefunden: C 62,91 H 5,84 N 14,63.
    • Beispiel 7: Herstellung von (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro- 3-methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub4;: C 57,69 H 3,87 N 17,94
  • gefunden: C 57,47 H 3,90 N 17,87.
    • Beispiel 8: Herstellung von (E)-4-(3-Äthyl-1,2,3,6- tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4;: C 58,89 H 4,32 N 17,17
  • gefunden: C 58,64 H 4,36 N 17,24.
    • Beispiel 9: Herstellung von (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro- 2,6-dioxo-3-propyl-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;: C 59,94 H 4,74 N 16,46
  • gefunden: C 59,78 H 4,76 N 16,41.
    • Beispiel 10: Herstellung von (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro- 3-isobutyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;: C 61,01 H 5,12 N 15,81
  • gefunden: C 60,85 H 5,17 N 15,74.
    • Beispiel 11: Herstellung von (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro- 1-methyl-2,6-dioxo-3-propyl-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;: C 61,01 H 5,12 N 15,81
  • gefunden: C 60,86 H 5,16 N 15,76.
    • Beispiel 12: Herstellung von (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro- 3-isobutyl-1-methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;: C 61,95 H 5,47 N 15,21
  • gefunden: C 61,99 H 5,51 N 15,19.
    • Beispiel 13: Herstellung von (E)-4-(1-Äthyl-1,2,3,6- tetrahydro-3-methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;: C 60,00 H 4,74 N 16,46
  • gefunden: C 59,91 H 4,77 N 16,43.
    • Beispiel 14: Herstellung von (E)-4-(1,3-Dibutyl- 1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von 300-355ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;: C 64,38 H 6,39 N 13,65
  • gefunden: C 64,11 H 6,42 N 13,57.
    • Beispiel 15: Herstellung von (E)-4-(1,3-Dibenzyl- 1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;: C 70,28 H 4,65 N 11,71
  • gefunden: C 70,04 H 4,67 N 11,63.
    • Beispiel 16: Herstellung von (E)-4-(3-Butyl-1,2,3,6- tetrahydro-1-methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;: C 61,94 H 5,47 N 15,21
  • gefunden: C 61,77 H 5,52 N 15,16.
    • Beispiel 17: Herstellung von (E)-4-(1-Butyl-1,2,3,6- tetrahydro-3-methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;: C 61,94 H 5,47 N 15,21
  • gefunden: C 61,70 H 5,50 N 15,11.
    • Beispiel 18: Herstellung von (E)-4-(1-Benzyl-1,2,3,6- tetrahydro-1-methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;: C 65,66 H 4,51 N 13,92
  • gefunden: C 65,43 H 4,60 N 13,87.
    • Beispiel 19: Herstellung von (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro- 1,3-diisobutyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;: C 64,37 H 6,39 N 13,65
  • gefunden: C 64,23 H 6,42 N 13,64.
    • Beispiel 20: Herstellung von (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro- 1,3-dimethyl-6-dioxo-2-thio-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • 0,93 g (5,0 mMol) 5,6-Diamino-1,3-dimethyl-2-thiouracil (K.R.H. Woolridge und R. Slack, J.Chem.Soc., 1962, 1863) und 0,88 g (5,0 mMol) 4-Formylzimtsäure wurden 30 min unter langsamem Abdestillieren des gebildeten Wassers in 100 ml Nitrobenzol am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde der gelbe Feststoff filtriert und zuerst mit Äthanol und dann mit Äther gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Fp. > 320ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;S:
  • C 56,13 H 4,12 N 16,35 S 9,36
  • gefunden: C 56,21 H 4,15 N 16,35 S 9,44.
    • Beispiel 21: 3-[4-(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-1,3- dipropyl-9H-purin-8-yl)-phenyl]-propiolsäure
  • Eine Suspension von 4,00 g (10,4 mMol) (E)-4-(1,2,3,6- Tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dipropyl-9H-purin-8-yl)-zimtsäure und 1 ml konz.Schwefelsäure in 1,5 l absolutem Äthanol wurde unter langsamem Destillieren von 75 ml Dampf 2 h am Rückfluß gehalten. Das Halten am Rückfluß wurde 3 Tage unter Feuchtigkeitsausschluß fortgesetzt, wobei während der letzten 4 h 50 ml Destillat entfernt wurden. Die abgekühlte Suspension wurde filtriert, wobei Äthyl-(E)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1,3- dipropyl-9H-purin-8-yl)-cinnamat als blaßgelber Feststoff erhalten wurde, Fp.> 300ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;: C 64,38 H 6,38 N 13,65
  • gefunden: C 64,34 H 6,43 N 13,63.
  • Eine Lösung von 1,2 g (7,5 mMol) Brom in 25 ml Eisessig wurde während 30 min einer Suspension von 3,00 g (7,31 mMol) des obigen Äthylesters in 125 ml Eisessig bei 40ºC zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Suspension mit 0,2 ml Brom in 25 ml Eisessig behandelt, 3 h auf 60ºC erwärmt und schließlich mit (1 Tropfen) Brom behandelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine kleine Menge Feststoff abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 140 ml 1:1 Äthylacetat-Äther zerrieben und filtriert, wobei 2,3- Dibrom-3-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dipropyl-1H-purin- 8-yl)-phenyl]-propionat als blaßgelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 221,5-223ºC unter Aufbrausen.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;Br&sub2;N&sub4;O&sub4;:
  • C 46,33 H 4,60 N 9,82 Br 28,02
  • gefunden: C 46,43 H 4,65 N 9,77 Br 27,97.
  • Eine Suspension von 3,00 g (5,26 mMol) des obigen Dibrompropionats in 150 ml einer wasserfreien äthanolischen Lösung von 1,5 g (26 mMol) Kaliumhydroxid wurde 21 h am Rückfluß gehalten und dann 3 h lang mit 250 ml Wasser verdünnt, wobei das Äthanol abdampfen gelassen wurde. Die gekühlte Lösung wurde mit 1n HCl behandelt, bis sich ein Niederschlag bildete (pH 10), der mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die wässerige Phase wurde mit 1n HCl stark sauer gemacht. Der dicke Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Ein Teil dieses Feststofes (0,65 g) wurde aus 50 ml 50 %igem Äthanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes als das Hemihydrat erhalten wurde, Fp. langsame Zersetzung beginnend bei 260ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;.5 H&sub2;O:
  • C 61,69 H 5,44 N 14,39
  • gefunden: C 61,85 H 5,38 N 14,45.
    • Beispiel 22: (E)-4-[3-(4-Cyanobenzyl)-1,2,3,4- tetrahydro-1-methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]-zimtsäure
  • α-Amino-p-tolunitril (hergestellt aus α-Bromtolunitril in einer Modifizierung des von J.H. Short und T.D. Darby, J.Med. Chem., 10 (5), 833, 1967, beschriebenen Verfahrens) wurde zuerst mit Methylisocyanat und dann mit Cyanessigsäure gemäß dem Verfahren von V. Papesch und E.F. Schroeder (J.Org.Chem., 1951, 16, 1879) behandelt, wobei 4-[(6-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl- 2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)-methyl]-benzonitril erhalten wurde, das dann nitrosiert, reduziert und mit 4-Formylzimtsäure gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 kondensiert wurde, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff mit einem Fp. von höher als 350ºC erhalten wurde.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub4;: C 64,63 H 4,01 N 16,38
  • gefunden: C 64,58 H 4,06 N 16,36.
    • Beispiel 23: (E)-4-[3-(3-Cyanobenzyl)-1,2,3,6- tetrahydro-1-methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 22 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub4;: C 64,63 H 4,01 N 16,38
  • gefunden: C 64,40 H 4,04 N 16,45.
    • Beispiel 24: (E)-4-[1-(4-Cyanobenzyl)-1,2,3,6- tetrahydro-3-methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • 5,41 g (27,6 mMol) α-Brom-p-tolunitril wurden auf einmal unter Rühren einer Lösung von 3,90 g (27,6 mMol) 6-Amino-1- methyluracil (V. Papesch und E.F. Schroeder, J.Org.Chem. (1951), 16, 1879) in 56 ml 1:1 Äthanol: 1n Natriumhydroxid bei 42ºC zugesetzt. Nach 1 3/4 h wurde die Mischung abgekühlt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff und eine durch Eindampfen des Filtrats erhaltene zweite Ausbeute wurden vereinigt (5,80 g) und teilweise durch Silikagelchromatographie, gefolgt von wiederholtem Zerreiben mit 1:2 Methanol:Äther gereinigt, wobei 0,86 g rohes 4-[(6-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1- methyl-2,4-dioxo-3-pyrimidinyl)-methyl]-benzonitril, identifiziert durch NMR, erhalten wurden.
  • Einer am Rückfluß gehaltenen Lösung von 0,17 g (0,60 mMol) dieses Feststoffes in 2:1:1 H&sub2;O:Äthanol:Eisessig (12 ml) wurde eine Lösung von 0,063 g (0,91 mMol) Natriumnitrit in 0,5 ml Wasser zugesetzt. Nach Halten am Rückfluß während 1 min wurde die Mischung unter Rühren abgekühlt und dann filtriert, wobei 0,17 g (77 %) 4-[(6-Amino-1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-5-nitroso-2,4- dioxo-3-pyrimidinyl)-methyl]-benzonitril als purpurfarbener Feststoff erhalten wurden, Fp. 266ºC (Zers.).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub5;O&sub3;: C 54,74 H 3,89 N 24,55
  • gefunden: C 54,80 H 3,91 N 24,49.
  • 0,50 g (1,7 mMol) dieses Zwischenproduktes wurden mit Ammoniumsulfat gemäß dem Verfahren von V. Papesch, H. Grove und E.F. Schroeder, US-Patent 2 602 795 zum Dianin reduziert. 0,47 g des erhaltenen Feststoffes wurden mit 0,21 g (1,2 mMol) 4- Formylzimtsäure direkt kombiniert und 30 min unter Destillieren von Nitrobenzol und gebildetem Wasser (Gesamtvolumen 12 ml) in 40 ml Nitrobenzol am Rückfluß gehalten. Die gekühlte Mischung wurde filtriert und mit Äthanol gewaschen, wobei die Titelverbindung als blaßgelber Feststoff erhalten wurde, Fp. > 300ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub4;.0,25 H&sub2;O
  • C 63,95 H 4,05 N 16,21
  • gefunden: C 64,05 H 4,09 N 16,20.
    • Beispiel 25: (E)-4-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6- dioxo-3-propyl-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;: C 66,97 H 5,15 N 13,02
  • gefunden: C 67,07 H 5,19 N 13,02.
    • Beispiel 26: (E)-4-(3-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6- dioxo-1-propyl-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
  • Gemäß einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung mit einem Fp. von höher als 300ºC hergestellt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;: C 66,97 H 5,15 N 13,02
  • gefunden: C 66,80 H 5,16 N 13,01.
    • Beispiel 27: Kardiale Wirkungen
  • Die Fähigkeit von (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl- 2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure, ADO-induzierte Verlängerung der atrio-zu-His-Bündelleitzeit zu inhibieren, und somit ihr Potential zur Behandlung von Herzkrankheiten einschließlich Herzblock wurde in isolierten perfundierten Meerschweinchenherz- Präparaten untersucht.
  • Männliche und weibliche Meerschweinchen wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet und ihre Herzen wurden rasch entfernt. Das Herz wurde dann auf einer retrograden Aortainfusionsapparatur aufgehängt. Physiologische Krebs-Henseleit-Lösung (in mM: Natriumchloriid 120,0, Kaliumchlorid 4,8, Calciumchlorid 2,5, Magnesiumsulfat 1,2, Kaliumphosphat 1,2, Pyruvinsäure 2,0, Glucose 5,5, Natriumbicarbonat 25,0, Dinatrium-EDTA 0,6, Ascorbinsäure 0,3) bei pH 7,4, 34,5-35,5ºC, begast mit 95 % Sauerstoff und 5 % Stickstoff, war das Infusionsmedium. Der rechte Atriumanhang und die den sino-atrialen Schrittmacher enthaltende Wand wurden dann entfernt. Die Lungenarterie und die Mitralklappe wurden geschnitten. Die stimulierende Elektrode wurde am linken Atriumanhang angeordnet. Elektroden wurden geeignet angeordnet, um die Aufzeichnung der linken Atrium-(LAE) und His-Bündel (HBE)-Elektrogramme zu ermöglichen. Stimulusverzögerung und -dauer waren gewöhnlich 2 ms. Die Spannung wurde auf den zweifachen Grenzwert oder etwa 6 bis 9 Volt eingestellt. Für die Stimulation wurde ein Grass S4- Stimulator verwendet.
  • Das Pacing wurde bei einer Rate eingeleitet, die eine 1:1 Überleitung sicherstellt, und später auf 2 bis 3 Hz eingestellt. Kontroll-Atrio-His-Bündelzeiten (A-H-Intervalle) wurden erhalten, wenn sich das Herz stabilisiert hatte. Dann wurde mit Adenosininfusion (5,0 um, gemischt in Henseleit-Krebs-Lösung) während eines Zeitraumes von 5 min begonnen. Atrio-ventrikulärer Block trat oft bei Pacingfrequenzen von 3 Hz auf, so daß das Pacing in diesen Fällen auf eine Rate gesenkt wurde, wo es eine 1:1 Überleitung gab. Diese Rate lag im Bereich von 1,5 bis 2,5 Hz. Wenn sich das A-H-Intervall stabilisiert hatte, wurde eine Aufzeichnung für maximalen ADO-Effekt erhalten. Dann wurde mit der Infusion variierender Dosen von Antagonist gleichzeitig mit der 5 um ADO-Infusion begonnen. Eine Razel A-99-Spritzenpumpe wurde zum Infundieren des Antagonisten in die Perfundatleitung verwendet. Die Antagonisten wurden in 1,0 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,4, bei einer Vorratskonzentration von 0,2 mM zubereitet. Die Endinfusionskonzentrationsspiegel der Antagonisten lagen im Bereich von 0,20 bis 30,0 um. Die Antagonisten wurden bei einer bestimmten Konzentration 3 min lang infundiert, bevor Elektrogrammaufzeichnungen erhalten wurden. Pro Meerschweinchen wurden zwei Antagonisten bewertet. Es gab eine Waschzeit von 10 min zwischen den Antagonisten.
  • AV-Leitungszeiten wurden aus HBE und LAE gemessen. Das AH- Intervall wurde als die Zeit zwischen dem Beginn des Stimulusartefakt und des Beginns des His-Bündelspikes, d.h. SH-Intervall, definiert. Messungen wurden für Kontroll- (kein ADO oder Antagonist), ADO- (kein Antagonist) und ADO plus Antagonist- (A-A)-Konzentrationen gemacht. Dann wurden Differenzen durch Subtrahieren des in Frage kommenden Kontrollintervalls berechnet. Perzentuelle ADO-Verlängerungsinhibierung (% INH) wurde durch Subtrahieren der A-A-Differenz von der ADO-Differenz, Dividieren durch die ADO-Differenz und Multiplizieren mit 100 berechnet, d.h.
  • % INH = ADO-Diff.-Ant-Diff.)/ADO-Diff. x 100.
  • Dann wurde Kd(50) durch eine Eadie-Scatchard-Kurve bewertet, wobei (% INH)/(Antagonistkonz.) auf der Ordinate und % INH auf der Abszisse aufgetragen wurden. Kd(50) wurde durch den negativen reziproken Wert der Kurve erhalten. Es zeigte sich, daß der mittlere Kd(50) für (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6- dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure für 5 Tiere 0,19 um war. Beispiel 28: Injizierbare Formulierung Bestandteil Menge pro Ampulle Verbindung der Erfindung Puffermittel, Wasser
  • Die Verbindung der Erfindung wird fein gemahlen und im Wasser gelöst. Der pH wird mit dem Puffermittel auf den geeigneten Wert eingestellt und die Lösung filtriert und durch Halten im Autoklaven sterilisiert, bevor sie unter sterilen Bedingungen in Ampullen versiegelt wird. Beispiel 29: Suppositorienformulierung Bestandteil Menge pro Ampulle Verbindung der Erfindung Kakaobutter- oder Wecobee -Grundlage
  • (Wecobee ist ein Markenname und eine hydrierte Fettcarbonsäure).
  • Die Verbindung der Erfindung wird fein gemahlen und mit der geschmolzenen Kakaobutter- oder Wecobee -Grundlage gemischt. Sie wird in Formen gegossen und abkühlen gelassen, um die Suppositorien zu erhalten. Beispiel 30: Sirupformulierung Bestandteil Menge pro 5 ml Verbindung der Erfindung Saccharose Methylparaben Natriumbenzoat Kirschengeschmack Farbstoff Wasser
  • Äthanol, Saccharose, Natriumbenzoat, Methylparaben und Geschmacksstoff werden in 70 % der Gesamtchargenmenge Wasser vereinigt. Farbstoff und die Verbindung der Erfindung werden dann im restlichen Wasser gelöst und schließlich werden die beiden Lösungen gemischt und durch Filtration geklärt, wobei ein Sirup erhalten wird. Beispiel 31: Tablettenformulierung Bestandteil Menge pro Tablette Verbindung der Erfindung Lactose Maisstärke, vorgelatiniert Kartoffelstärke Magnesiumstearat
  • Die Verbindung der Erfindung wird fein gemahlen und innig mit den pulverförmigen Exzipienten Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke und Magnesiumstearat gemischt. Die Formulierung wird dann zu Tabletten komprimiert. Beispiel 31: Kapselformulierung Bestandteil Menge pro Kapsel Verbindung der Erfindung Lactose Magnesiumstearat
  • Die Verbindung der Erfindung wird fein gemahlen und mit den pulverförmigen Exzipienten Lactose und Magnesiumstearat gemischt und dann in zweiteilige Gelatinekapseln gefüllt.
    • Pharmakologische Daten
  • Auf Basis von laufenden Studien kann eine positive Korrelation zwischen der Fähigkeit einer Verbindung, Adenosin (Purin)-rezeptoren zu antagonisieren, und ihrer Wirksamkeit bei der Behandlung oder Verhütung von pathophysiologischen Störungen, die von den Zelloberflächeneffekten von Adenosin herrühren, wie Herzblock (Cir.Res., 1982, 51, 569 ff.) und Asthma, festgelegt werden. Demgemäß wurde eine repräsentative Zahl von Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Anwendung des Meerschweinchenileum-Testsystems auf ihre Fähigkeit getestet, die Purinrezeptoren zu antagonisieren.
    • Verfahren:
  • Ilea wurden von getöteten Meerschweinchen entfernt und in Organbäder enthaltend mit Sauerstoff angereicherten Krebs- Henseleit-Puffer gegeben. Nach Äquilibrierung wurden die Ilea unter Anwendung eines elektrischen Feldstimulus von 0,1 Hz, 0,5 ms Dauer und maximaler Spannung zum Kontrahieren (Zuckkontraktion) stimuliert. Unter diesen Bedingungen resultiert die Zuckkontraktion aus der Freisetzung von Acetylcholin.
  • Konzentrations-Reaktionskurven auf den Purinagonisten 2- Chloradenosin wurden zuerst in Abwesenheit und dann in Anwesenheit mehrerer Konzentrationen der Verbindungen der Erfindung bestimmt. Eine Konzentration jeder Verbindung wurde pro Gewebe verwendet. Die Quantifizierung von Purinrezeptorantagonismus wurde unter Verwendung der Schild-Regressionstechnik durchgeführt, d.h. Kurve von log (Dosis-Verhältnis 1) gegen log Verbindungskonzentration, und pA&sub2; durch Regression der Datenpunkte zum x-Intercept, wo log (Dosis-Verhältnis 1) Null ist, bestimmt. Da sich die Gefälle dieser Regressionen von der Einheit nicht unterschieden, kann pA&sub2; als pKb angesehen werden, d.h. der negative log der Dissoziationskonstante der Verbindung für die Purinrezeptoren.
    • Ergebnisse:
  • Die auf diese Weise getesteten Verbindungen der Erfindung und die Ergebnisse jedes Tests sind im nachstehenden angegeben. Verb.v. Beisp. pA&sub2; Meerschweinchenileum (Gefälle) Theophyllin
  • Diese Ergebnisse zeigen klar, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung imstande sind, Adenosinrezeptoren zu antagonisieren, und daß sie in ihrer Wirkung dem bekannten Adenosinantagonisten Theophyllin überlegen sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher bei der Behandlung oder Prophylaxe von pathophysiologischen Störungen, die von den Zelloberflächeneffekten von Adenosin herrühren, verwendbar.
    • Toxizitätsdaten
  • Die Toxizität einer repräsentativen Zahl von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde durch Anwendung des LD&sub5;&sub0;- Standardtests bestimmt. Die Verbindungen wurden Mäusen intraperitoneal verabreicht und die Ergebnisse sind im folgenden angegeben. Verbindung von Beispiel

Claims (23)

1. Verbindung der Formel (I):
worin X&sub1; und X&sub2; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl bedeuten, wobei die Arylgruppe in der Aralkylgruppe Phenyl gegebenenfalls substituiert durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Azido und Cyano darstellt, vorausgesetzt, daß sowohl X&sub1; als auch X&sub2; nicht Wasserstoff sind, eines von X&sub3; und X&sub4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl oder Carboxy darstellt und das andere eine Gruppe -Y-Z- ist, wobei Y C&sub2;-C&sub6;-Alkenylen oder C&sub3;-C&sub6;-Alkenylenoxy, C&sub2;-C&sub6;-Alkinylen oder C&sub3;-C&sub6;-Alkinylenoxy bedeutet und Z Carboxy, Sulfonyl, Phosphonyl oder einen C&sub1;-C&sub9;-Alkylester, einen C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylester oder einen C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylester hievon bedeutet, oder 5-Tetrazolyl ist, und X&sub5; und X&sub6; gleich oder verschieden sind und Sauerstoff oder Schwefel darstellen, oder ein Salz oder Solvat hievon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin eines oder beide von X&sub1; und X&sub2; Benzyl gegebenenfalls substituiert im Arylring durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Azido und Cyano bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin die gegebenenfalls möglichen Substituenten ausgewählt sind aus Methyl, Methoxy, Hydroxy, Chlor, Nitro, Amino, Azido und Cyano.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin die gegebenenfalls möglichen Substituenten ausgewählt sind aus Amino, Nitro, Azido und Cyano.
5 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X&sub1; und X&sub2; ausgewählt sind aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin X&sub1; und X&sub2; beide C&sub1;-C&sub6;- Alkyl sind.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin eines von X&sub3; und X&sub4; Wasserstoff ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin X&sub3; Wasserstoff ist.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin Y C&sub2;-C&sub3;-Alkenylen oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylen bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin Y Vinylen oder Acetylen darstellt.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin Z ein Ester ausgewählt aus Methyl-, Äthyl-, Benzyl- und Phenylestern ist.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin Z Carboxy oder einen C&sub1;-C&sub6;-Ester hievon bedeutet.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin X&sub3; Wasserstoff ist und X&sub4; -Y-Z bedeutet, wobei Y Vinylen ist und Z Carboxy darstellt.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin X&sub5; und X&sub6; beide Sauerstoff sind.
15. Verbindung ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:
(E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)- zimtsäure,
(E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-3-methyl-2,6-dioxo-1-propyl-9H-purin- 8-yl)-zimtsäure,
(E)-4-(1,3-Diäthyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)- zimtsäure,
(E)-4-(1,3-Diallyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)- zimtsäure,
(E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dipropyl-9H-purin-8-yl)- zimtsäure,
(E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-3-methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)- zimtsäure,
(E)-4-(3-Äthyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)- zimtsäure,
(E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-3-propyl-9H-purin-8-yl)- zimtsäure,
(E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-3-isobutyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)- zimtsäure,
(E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-2,6-dioxo-3-propyl-9H-purin- 8-yl)-zimtsäure,
(E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-3-isobutyl-1-niethyl-2,6-dioxo-9H- purin-8-yl)-zimtsäure,
(E)-4-(1-Äthyl-1,2,3,6-tetrahydro-3-methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)-zimtsäure,
(E)-4-(1,3-Dibutyl-1,2,3,6-tetrahydro-1,6-dioxo-9H-purin-8-yl)- zimtsäure,
(E)-4-(1,3-Dibenzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)- zimtsäure,
(E)-4-(3-Butyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)-zimtsäure,
(E)-4-(1-Butyl-1,2,3,6-tetrahydro-3-methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)-zimtsäure,
(E)-4-(3-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-2,6-dioxo-9H-purin- 8-yl)-zimtsäure,
(E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-diisobutyl-2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)-zimtsäure,
(E)-4-[3-(4-Cyanobenzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-2,6-dioxo- 9H-purin-8-yl]-zimtsäure,
(E)-4-[3-(3-Cyanobenzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-2,6-dioxo- 9H-purin-8-yl]-zimtsäure,
(E)-4-[1-(4-Cyanobenzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-3-methyl-2,6-dioxo- 9H-purin-8-yl]-zimtsäure,
(E)-4-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-3-propyl-9H-purin- 8-yl)-zimtsäure und
(E)-4-(3-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1-propyl-9H-purin- 8-yl)-zimtsäure.
16. (E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-6-oxo-2-thio-9H- purin-8-yl)-zimtsäure.
17. 3-[4-(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dipropyl-9H- purin-8-yl)-phenyl]-propiolsäure.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder eines Salz oder Solvats hievon umfassend:
A) das Cyclisieren einer Verbindung der Formel (II):
worin X&sub1; bis X&sub8; wie in Anspruch 1 definiert sind, in Anwesenheit eines Oxidationsmittels oder
B) wenn Y C&sub3;-C&sub6;-Alkenylenoxy oder C&sub3;-C&sub6;-Alkinylenoxy bedeutet, das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII):
worin X&sub1;, X&sub2;, X&sub5; und X&sub6; wie in Anspruch 1 definiert sind und eines von X&sub3;¹ und X&sub4;¹ wie in Anspruch 1 für eines von X&sub3; bzw. X&sub4; definiert ist und das andere Hydroxy ist, mit einer Verbindung der Formel (VIII):
L-Y¹-Z (VIII),
worin L eine Abgangsgruppe ist, Y¹ C&sub3;-C&sub6;-Alkenylen oder C&sub3;-C&sub6;- Alkinylen bedeutet und Z wie in Anspruch 1 definiert ist, oder
C) das Cyclisieren einer Verbindung der Formel (X):
worin X&sub1;, X&sub2;, X&sub5; und X&sub6; wie in Anspruch 1 definiert sind und eines von A und B Wasserstoff ist und das andere 3-(X&sub3;)-4-(X&sub4;)- Benzoyl bedeutet, wobei X&sub3; und X&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind,
und danach oder gleichzeitig damit gegebenenfalls (i) das Überführen beliebiger der Gruppen X&sub1; bis X&sub6; in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine andere Gruppe X&sub1; bis X&sub6; und/oder (ii) das Bilden eines Salzes oder Solvats hievon.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hiefür.
20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung in der Therapie.
21. Verbindung nach Anspruch 20 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von pathophysiologischen Zuständen, die von den Wirkungen von Adenosin auf die Zelloberfläche stammen.
22. Verbindung nach Anspruch 20 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Herzblock, Asthma oder Reizkolon.
23. Verbindungen der Formeln (II) und (X), wie in Anspruch 18 definiert, sowie die Verbindung der Formel (XII):
worin X&sub1; bis X&sub6; wie in Anspruch 1 definiert sind, Verbindungen der Formeln (III)¹ und (V)¹:
worin X&sub1;¹ Methyl und X&sub2;¹ Propyl bedeuten, X&sub1;¹ Propyl und X&sub2;¹ Methyl sind, X&sub1;¹ n-Butyl und X&sub2;¹ Methyl darstellen, X&sub1;¹ und X&sub2;¹ beide Isobutyl sind, X&sub1;¹ und X&sub2;¹ beide Allyl sind oder X&sub1;¹ und X&sub2;¹ gleich oder verschieden sind und C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl bedeuten, wobei die Arylgruppe in der Aralkylgruppe Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino oder Cyano darstellt, und die Verbindung der Formel (VII)¹:
worin X&sub1;¹¹ und X&sub2;¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C&sub2;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl, bedeuten, wobei die Arylgruppe in der Aralkylgruppe Phenyl gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino oder Cyano darstellt und X&sub3;¹ und X&sub4;¹ wie definiert sind, und Salze und Solvate hievon.
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