DD289529A5

DD289529A5 - Verfahren zur herstellung heterozyklischer verbindungen

Info

Publication number: DD289529A5
Application number: DD88318868A
Authority: DD
Inventors: Simon T Hodgson
Original assignee: ��@��@��@��k��
Priority date: 1987-08-15
Filing date: 1988-08-12
Publication date: 1991-05-02
Also published as: US5380759A; MC1969A1; CN1085901A; AP89A; HUT50473A; FI883758A0; YU202789A; PH25741A; PL274216A1; YU47212B; NO168305B; FI89600B; CN1031532A; YU202889A; MX12655A; YU47130B; NO168305C; DK168954B1; FI89600C; JPS6468375A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterozyklischen Verbindungen. Diese haben die allgemeine Formel * worin R1 eine wahlweise substituierte carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe oder eine wahlweise substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe darstellt; R2 eine wahlweise substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder eine wahlweise substituierte carbocyclische oder heterocyclische Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt; R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt; und entweder X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Gruppe CH2 oder eine Gruppe NR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4Alkylgruppe darstellt, und Y eine Gruppe CH2 oder CH2CH2 darstellt oder X-Y zusammen die Gruppe CHCH darstellen. Die Verbindungen, deren Salze und physiologisch funktionelle Derivate, sind nuetzlich bei der Behandlung von Tumoren. Formel (I){Verfahren; Herstellung; Verbindungen; heterocyclisch; Salze; Tumore}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung heterocyclischer Verbindungen, von denen festgestellt wurde, daß sie zytoloxische Wirksamkeit besitzen. Spezieller ausgedrückt, betrifft die Erfindung die Herstellung von Imidazopyridazinderivaten und ihre Verwendung zur Herstellung eines Antitumormittels.

Charakteristik des bekannten Gtandes der Technik

Die Forschung auf dem Gebiet der Krebschemotherapie hat eine Reihe Mittel gegen Tumoren hervorgebracht, die unterschiedliche Wirksamkeitsgrade aufweisen. Zu den klinisch verwendeten Standardmitteln zählen Adriamycin, Actinomycin D, Methotrexat, 6-Fluorouracil, Cis-Platinum, Vinoristln und Vinblastin. Diese gegenwärtig verfügbaren Antitumormittei haben jedoch bekanntlich verschiedene Nachteile wie Toxizität gegenüber gesunden Zellen und Resistenz bei bestimmten Tumorarten.

Außer der Wirksamkeit gegen Tumoren ist Vincristin bekanntlich noch ein Inhibitor der Mikrotubulusfunktion. Andere Verbindungen mit Mikrotubulusinhibitorwirksamkeit, die laut Berichten potentielle Antitumormittei sein sollen, sind Nocodazol, Tubulazol und NSC-181928.

NHCO₂ME

NOCODAZOL

NHOO₂Et

TUBULAZOL

NHCO₂Et

NSC-181928

Allerdings ist keine dieser Verbindungen bisher klinisch erprobt worden. Folglich besteht weiterhin Bodarf an neuen und verbesserten Antitumormitteln.

Ziel der Erfindung Ziel der Erfindung ist es also, verbesserte Antitumormittei bereitzustellen. Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde nun eine neue Klasse Imidazopyridazinderivate gefunden, die eine starke Wirksamkeit gegen Tumoren aufweisen. Nach einem ersten Aspekt der Erfindung werden eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)

3 .N ^R

Y__X

N-CO₂R'

R¹ eine wahlweise substituierte carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe oder eine wahlweise substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe darstellt; R² eine wahlweise substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder eine wahlweise substituierte

carbocyclische oder heterocyclische Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt;

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt; und sntweder X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Gruppe -C*!/-odar eine Gruppe NR⁴ darstellt, worin R⁴ für ein Wasserstoffatom oder

eine C1-4 Alkylgruppe steht, und

YeineGruppe-CHa-oder-CHjCHy-darstellt, oder X-Yzusammen die Gruppe-CH=CH-darstellen, und Salze und physiologisch

funktioneile Derivate davon zur Verfügung gestellt.

Mit Bezug auf die Gruppen R' und R² in der allgemeinen Formel (I) kann eine carbocyclische Arylgruppo β oder 10 Ringglieder

enthalten, zum Beispiel Phenyl und Naphthyl, und enthält mindestens einen aromatischen Ring. Eine heterocyclische Arylgruppokann 5 bis 10 Atome im Ring enthalten, wovon mindestens eins ein Heteroatom ist. Der heterocyclische Ring enthälttypischerweise 1 bis 4 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome. Beispiele für geeigneteheterocyclische Ringe schließen Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Indol- und Chinolinringe ein.

Substituenten, die an der carbocyclischen oder heterocyclischen Arylgruppe vorhanden sein können, umfassen C,.eAlkyl, Ci^Alkoxy (das selbst wahlweise durch eine C^AIkoxy- oder Ct^Alkoxy-Ct^alkoxygruppe substituiert sein kann), Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), Amino (wahlweise substituiert durch eine oder zwei Ci^Alkylgruppen), Ci^Halogenalkyl (z. B. Trifluormethyl), Ci^Alkylthio, Carboxy, Ci-^AIkoxycarbonyl.-SOaH, Cyano und Phenyl. Die carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe'kann geeigneterweise 1 bis 4 Substituenten aufweisen. Sofern nicht anders angegeben, können die in der allgemeinen Formel (I) vorhandenen Alkylgruppen R' und R² gerad- oder

verzweigtkettige Alkylgruppen sein und können 1 bis 10 Kohlenstoffatome, beispielsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome, enthalten.

Eine Alkenyl· oder Alkynylgruppe kann 2 bis 10 Kohlenstoffatome, z. B. 3 bis 10 Kohlenstoffatome, enthalten. Eine Cycloalkyl-

oder Cycloalkenylgruppe kann 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten. Substituenten, die an einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-,

Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe vorhanden sein können, umfassen Halogenatome, C,_₄Alkoxygruppen₍ Hydroxy, Amino

(wahlweise substituiert durch eine oder zwei C,^Alkylgruppen), Ci^Halogenalkyl (z.B. Trifluormothyl), C^AIkylthio, Carboxy,

Ci^Alkoxycarbonyl.-SOaH und Cyano. Wenn R² eine Aralkylgruppe darstellt, kann diese 1 bis 4 Atome im Alkylteil enthalten, und der Arylteil kann eine carbocyclische

oder heterocyclische Arylgruppe gemäß vorstehender Definition für R¹ und R² sein.

Wenn R¹ eine Alkylgruppe darstellt, enthält diese vorzugsweise mehr als zwei Kohlenstoffatome, z.B. C₃_eAlkyl. Wenn R² eine Alkylgruppe darstellt, enthält diese vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, z. B. 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Wenn P.³ oder R⁴ eine Alkylgruppe darstellt, kann diese gerad- oder verzweigtkettig sein und kann 1 bis 4 Kohlenstoffatome

aufweisen.

Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können Salze bilden. So können Verbindungen (I), die eine basische Aminogruppe

enthalten, mit Säuren Salze bilden, und Verbindungen, die eine saure Gruppe enthalten, können mit Basen Salze bilden.

Geeignete Säureadditionssalze umfassen jene, die aus Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Perchlor·, Schwefel-, Zitronen-, Tartar-, Phosphor-, Milch-, Benzoe-, Glutamin-, Oxal-, Asparagin-, Pyruvin-, Essig-, Bernstein-, Fu mar-, Maiein- Oxalessig-, Isethion-, Stearin-, Phthal-, Methansulfon-, p-Toluensulfon-, Benzensulfon-, Lactobion- und Glucuronsäure gebildet

werden. Geeignete Basensalze umfassen anorganische Basensalze wie Alkalimetall- (z. B. Natrium- und Kalium·) Salze und

Erdalkalimetall- (z. B. Calcium-) Salze; organische Basensalze, z.B. Phenylethylbenzylamin-, Dibenzylethylendiamin-, Ethanolamin- und Diethanolaminsalze, und Aminosäurssalze, z. B. Lysin und Arginin. Es ist am besten, wenn die Salze

pharmazeutisch annehmbar sind.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellt R' vorzugsweise eine wahlweise substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine wahlweise substituierte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Arylgruppe mit 1 bis 4, z. B. 1 oder 2, unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatome^ri dar. Bevorzugte Substituenten, die in der Gruppe R' vorhanden

sein können, schließen C_t^AIkoxy, C^AIkyl und Mono- oder Di-(Ci^)alkylaminogruppen und Halogenatome ein.

R¹ stellt weiter vorzugsweise eine nichtsubstituierte Alkylgruppe, z. B. eine Cj_eAlkylgruppe, dar. R² stellt vorzugsweise eine Phenylgruppe oder eine wahlweise substituierte Ci^Alkylgruppe dar. Bevorzugte Substituenten, die

in der Gruppe R² sein können, umfassen Ct^Halogenalkyl (z. B. Trifluormethyl), C₁^AIkOXy, Hydroxy, Haloger., Mono- oder

Di-(Ci-^) alkylamino und an Stickstoff gebundene 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppen (z.B. Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino). Vorteilhaft ist es, wenn R² eine Ci^Alkylgruppe ist. R³ ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl. Y stellt vorzugsweise -CH₂- dar. Die Gruppe -Y-X- stellt vorzugsweise -CH₂O-, -CH₂S-, -CH₂CH₂- oder -CH=CH- dar. Eina besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei denen R* eine Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, die durch 1 bis 4 unter Ci-^AIkoxy (z.B. Methoxy oder Ethoxy), C,_*Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl oder t-Butyl) und Halogen (z. B. Brom oder Chlor) ausgewählten Substituenten

substituiert ist;

R² eine Ci^Alkylgruppe (vorzugsweise Methyl oder Ethyl) darstellt; R³ Wasserstoff oder Methyl darstellt und Y-X die Gruppe-CH₂O-darstellt;

und Salze und physiologisch funktionell Derivate davon.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen - auf der Basis ihrer Wirksamkeit- umfassen: Methyl N-/6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl IM-/6-(3,5-dimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl N-/6-(2,5-dimethoxybenzyloxy)imidazol/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl N-/6-(1-naphthylmethyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl N-/6-(3-methylbenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl N-/6-(2,3-dimethoxybenzyioxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl N-/6-(2,5-dimethylbenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Ethyl N-/6-(2,5-dimethoxybenzyloxy)irnidazo/1,2-/pyridazin-2-yl/carbamat, Ethyl N-/6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl N-methyl-N-/6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl N-/6-(2-bromo-3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat,

n-PropylN-/6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamatundn-ButylN-/6-(3,4,5trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat,2-MethoxyethylN-/6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat,

Methyl N-/6-(3,5-dimethoxy-4-ethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat,

und physiologisch funktionell Derivate davon.

Erfindungsgemäße Verbindungen haben cytotoxische Wirksamkeit, d. h., sie sind toxisch gegenüber bestimmten lebenden Zellen, die für Säugetiere schädlich sind, beispielsweise Tumorzellen. Die Antitumorwirksamkeit von Vorbindungen der allgemeinen Formel (I) ist in einer Reihe Standardtestes sowohl in vitro als auch In vivo, hauptsächlich durch Wirksamkeit gegen Rattenleukämiezellinien, z. B. P 388, nachgewiesen worden.

So wurde festgestellt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) In vitro bei Proliferationstests und bei den überzeugenderen Koloniebildungstests starke Antitumorwirksamkeit aufweisen. In vivo bewirkten erfindungsgemäße Verbindungen eine Verminderung der Anzahl der Tumorzellen bei Mäusen mit P 388/0 Aszitesleukämietumoren und folglich eine Erhöhung der Überlebensd&uer im Vergleich mit einer unbehandelten tumortragenden Kontrollgruppe.

Es ist berichtet worden, daß die Wirksamkeit in dem obengenannten Standard-in vivo-Tumortest Antitumorwirksamkeit beim Menschen anzeigt (A. Goldin u. a. in „Methods in Cancer Research" (Methoden in der Krebsforschung), Herausgeber V. T. DeVita Jr. und H.Busch, 16198-199, Academic Press N. Y. 1979).

Es wurde auch festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Tubulinfunktion stören, wie es durch Inhibierung der Tubulinpolymerisation in vitro nachgewiesen wird.

Es wurde früher berichtet, daß Verbindungen, die als Mikrotubulusinhibltoren wirken, wahrscheinlich die gerichtete Migration von Tumorzellen blockieren. Es wird daher angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen anti-invasive und antimotas'.atische Eigenschaften besitzen.

Neben den oben beschriebenen Eigenschaften wurde festgestellt, daß mehrere bevorzugte Verbindungen der Erfindung In vitro Wirksamkeit gegen eine Reihe Tumotzellinien beim Menschen besitzen (DLD-1 Humandickdarmkarzinom, WiDr Hümandickdarmdenokarzinom, HCT-116 Humandickdarmkarzinom und A 549 Humanlungenkarzinom), was darauf hindeutet, daß die Verbindungen eine Breitspektrum-Antitumorwirksamkeit aufweisen.

Eine besondere bevorzugte Verbindung - auf der Grundlage ihrer Wirksamkeit - Ist Methyl N-/6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat und physiologisch funktioneile Derivate davon. Diese Verbindung weist, wie weiter festgescellt wurde, In vivo gute Wirksamkeit gegen verschiedene Rattentumoren auf (B 16 Melanom und L 1210 Leukämie). Außerdem wurde zu ihrem Vorteil gefunden, daß sie In vivo eine gute Wirksamkeit gegen Stämme von P 388 aufweist, die gegenüber den meisten klinisch verwendeten Antitumormitteln resistent sind, einschließlich Cyclophosphamid, Methotrexat, Actinomycin D, Vincristin, Adriamycin, 5-Fluorouracil, Cis-Platinum, Bischloronitrosoharnstoff und Amsacrin. Es wird angenommen, daß die gegen Adriamycin, Vincristin und Actinomycin D resistenten Tumoren tatsächlich gegen sehr viele Antitumormedikamente resistent sind.

Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen als Pro-Medikamente wirken. So haben Verbindungen der Formel (I), in denen R³ eine Alkylgruppe ist, in vivo eine höhere Wirksamkeit als auf der Grundlage ihrer In-vitro-Wirksamkeit angenommen, und es besteht die Auffassung, daß sie In vivo in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, in der R¹ Wasserstoff ist.

Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung gestellt, welches umfaßt:

A) die Umsetzung eines Pyridinderivate der allgemeinen Formel (II)

(II)

worin R¹ und X und Y der vorstehenden Definition entsprechen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):

R³ ZCH₂CONCO₂R² (III)

worin R² und R³ der obigen Definition entsprechen und Z ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellt; B) die Umsetzung eines Pyridazinderivats der allgemeinen Formel (IV)

¹NCO₀R² (IV)

worin R² und R³ der vorstehenden Definition entsprechen und Z 1 eine abgehende Gruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonatgruppe darstellt, z. B. Methansulfonat oder p-Toluensulfonat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

R¹CH₂X¹H (V)

worin R¹ der vorstehenden Definition entspricht und X¹ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe NR⁴ gemäß obiger Erläuterung ist;

C) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (Vl)

R -Y-X

mit einem geeigneten Alcohol R²OH

O) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII)

(Vl)

R V Y I

—· I— Ai ι t^^

(VII)

mit einom Reagens, das dazu dient, die Gruppe -CO₂R² einzubauen;

E) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), zum Beispiel durch Austausch einer Veresterungsgruppe R² durch eine andere Veresterungsgruppe R² oder durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (I), worin R³ Wasserstoff darstellt, woran sich auf Wunsch und/oder, wenn es angebracht ist, Salzbildung anschließt.

Das allgemeine Verfahren (A) kann günstig in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, 1,3-Dimethylimidazolidinori oder Hexamethylphosphoramid bei einer nichtextremen Temperatur, zum Beispiel bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 12O⁰C, durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe NR⁴ darstellt, können durch Umsetzen eines geeigneten Alcohols, Thiols oder Amins der Formel (V) gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel (VIII)

(VIII)

worin Z¹ der vorstehenden Definition entspricht, hergestellt werden.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in Anwesenheit einer Base wie Kalium-t-butoxid in einem Lösungsmittel wie Dimethoxyethan durchgeführt. Basen und Lösungsmittel, die bei dieser Umsetzung als Alternative eingesetzt werden können, schließen Natriumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid sowie Natriummethoxid oder-ethoxid in oinem Alcohol wie Methanol oder "thanol oder ein aprotisches Lösungsmittel wie die vorstehend erwähnten ein.

Verbindungen der Formel (II), worin X und Y zusammen die Gruppe-CH=CH- darstellen, können aus einer Verbindung der Formel (IX) durch aufeinanderfolgende Umsetzungen mit einem Halogenierungsmittel wie Phosphortrichlorid und Ammoniak hergestellt werden.

R-CH=CH

IH R-CH=CHJ^_n/ R-CH=

NH,

(IXA)

(UA)

Verbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden durch Umsetzen eines geeigneten Arylaldehyds R¹CHO mit 3-Oxopentansäure (Lävulinsäure) in Anwesenheit einer Base in wäßrigem Alcohol und anschließende Umsetzung mit Hydrazin unter sauren Bedingungen zur Gewinnung einer Vei bindung der Formel (X):

HC=C

die dehydriert werden kann, zum Beispiel unter Verwendung von Seleniumdioxid in einem Alcohol, ζ. Β. Ethanol, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel (IX).

Wenn Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden sollen, bei denen X und Y beide Methylengruppen sind, kann die Ethylenkomponente in der Verbindung der Formel (IX) oder (X) zuerst reduziert werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung untsr Verwendung von z. B. Palladium auf Holzkohle.

Verbindungen der Formel (III) können durch Umsetzung des entsprechenden Halogenactamids der Formel (Xl)

R³ ZCH₂CONH (Xl)

mit einem Oxalchlorid und einem Alcohol R²OH nach im Fachgebiet bekannten Methoden hergestellt werden.

Alcohole der allgemeinen Formel (V) können aus den entsprechenden Carbonsäuren oder Carboxaldehyden unter Anwendung von Standardverfahrensweisen, z. B. durch Reduktion mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol oder mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran hergestellt werden.

Ein Thiol'der allgemeinen Formel (V) kann aus dem entsprechenden Halogenid R¹CH₂Z³, worin Z³ ein Halogenatom ist, durch Umsetzung mit Thioharnstoff in einem Lösungsmittel wie Ethanol zur Gewinnung dos entsprechenden Isothiouroniumsalzes und anschließende Hydrolyse, z. B. mit Natriumhydroxidlösung, hergestellt werden.

Amine der allgemeinen Formel (V) können auf herkömmliche Weise durch Umsetzung eines entsprechenden Halogenide mit Ammoniak hergestellt werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) nach Verfahren (B) erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit einer Base. Geeignete Basen schließen Alkalimetallalkoxide wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid ein. Die Umsetzung kann geeigneterweise in einem Lösungsmittel wie Dimethoxyethan, einem Alcohol wie z. B. Methanol oder Ethanol oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxit. durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Forme' (IV) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (III) auf analoge Weise zu dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren (A) hergestellt werden.

Das allgemeine Verfahren (C) kann ausgeführt werden, indem eine Verbindung von Formel (Vl) auf eine Temperatur im Bereich von 80 bis 150⁰C erwärmt wird, was wahlweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen kann, und mit einem Alcohol R²OH umgesetzt wird.

Geeignete Lösungsmittel schließen inerte organische Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzen oder Toluen, ein.

Wahlweise kann der Alcohol R²OH selbst auch als Lösungsmittel wirken.

Es wird angenommen, daß Verfahren (C) über ein Zwischen-Isocyanatderivat von Formel (XII) verläuft.

öl ν ν I / > (XII)

Acylazidderivate von Formel (Vl) können hergestellt werden aus den entsprechenden Carbonsäuren durch Bildung eines aktivierten Säurederivats (z. B. ein Säurehalogenid wie ein Säurechlorid, gebildet durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel wie Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid), woran sich Umsetzung mit einem Azid, z. B. einem Alkalimetallazid, geeigneterweise in einer wäßrigen Etherlösung, z. B. wäßrigem Dioxan, anschließt. Die den Verbindungen (Vl) entsprechenden Carbonsäurederivate selbst können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit Ethylbrompyruvat unter Anwendung analoger Bedingungen wie im obigen allgemeinen Verfahren (A) zur Gewinnung eines Esters, woran sich Hydrolyse zur Gewinnung der gewünschten Säure anschließt, hergestellt werden. In Verfahren (D) kann ein zum Einbau der Gruppe -CO₂R² dienendes Reagens das entsprechende Halogenformiat, z. b. ein Alkylhalogenformiat wie Methyl- oder Ethylchlorformiat sein. Verbindungen der Formel (VII) können selbst aus einer Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, indem eine Gruppe-CO₂R² (vorzugsweise eine labile Gruppe wie t-Butoxycyrbonyl) unter sauren Bedingungen (unter Verwendung von beispielsweise einer wahlweise halogenieren Carbonsäure wie Ameisensäure, Chlorameisensäure oder Trifluoressigsäure), wahlweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. eines halogenieren Kohlenwasserstoffs wie Dichlormethan, entfernt wird. So kann bei einer bestimmten Ausführungsform von Verfahren (D) eine Verbindung von Formel (I) durch Entfernen einer Gruppe -CO₂R² und Umsetzung zum Einbau einer anderen Gruppe-CO₂R² gemäß vorstehender Beschreibung in sine andere Verbindung von Formel (I) umgewandelt werden.

Die Umwandlung einer Verbindung von Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) nach dem allgemeinen Verfahren (E) kann zum Beispiel erreicht werden, indem eine Veresterungsgruppe R² in der Verbindung von Formel (I) durch eine andei. Gruppe R² durch Erwärmen einer Verbindung (I) mit einem geeigneten Alcohol in Anwesenheit einer Base, z. B. eines Alkalimetallalkoxids wie Kalium-t-butoxid, bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 18O⁰C ersetzt wird. Zwar kann ein solcher Esteraustausch als separater Reaktionsschritt durchgeführt werden, er kann aber auch in geeigneter Weise im Verlaufe der Reaktion einer Verbindung von Formel (IV) mit einer Verbindung (V) nach dem allgemeinen Verfahren (B) bewirkt werden. Die gegenseitige Umwandlung nach Verfahren (E) kann auch durch Alkylierung einer Verbindung, bei der R³ ein Wasserstoffatom ist, zur Bereitstellung einer Verbindung, in der R³ eine Alkylgruppe ist, erzielt werden. Die Alkylierung kann auf herkömmliche Weise, zum Beispiel unter Verwendung eines Alkylhalogenids, z. B. Methyl- oder Ethyliodid, in Anwesenheit einer Base, z. B. Natriumhydrid, bewirkt werden.

Diejenigen Zwischenverbindungen von Formel (II) bis (Xl), die neu sind, bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Bevorzugte Zwischenverbindungen sind die der Formeln (II), (IV) und (Vl).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich für die Behandlung von Tumoren. Sie können bei der Behandlung verschiedener Formen von Krebs einschließlich Leukämien, Lymphomen, Sarkomen und fester Tumoren verwendet werden.

Die Erfindung stellt somit weiter eine Methode für die Behandlung von Tumoren bei Tieren einschließlich Säugetieren, speziell Menschen, zur Verfügung, welche die Verabreichung einer klinisch nützlichen Menge der Verbindung von Formel (I) oder einos

pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder physiologisch funktionollen Derivats in einer pharmazeutisch brauchbaren Formeinmal oder mehrere Male täglich oder in einem anderen geeigneten Rhythmus oral, rektal, parenteral oder in topischer

Anwendung umfaßt. Außerdem wird als weiterer oder alternativer Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch

annehmbares Salz oder physiologisch funktionelles Derivat davon zur Verwendung in der Therapie, zum Beispiel als

Antitumormittel, zur Verfügung gestellt. Die Menge der Verbindung von Formel (I), die erforderlich ist, um als zytotoxisches Mittel wirksam zu sein, wird natürlich

variieren und liegt letztlich im Ermessen des Arztes oder Veterinärs. Die zu berücksichtigenden Faktoren umfassen den zubehandelnden Zustand, den Verabreichungsweg und die Art der Formulierung, das Körpergewicht des Säugetiers, seine

Körperoberfläche, Alter und allgemeinen Zustand und die zu verabreichende bestimmte Verbindung. Eine geeignete wirksame Antitumordosis liegt im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 120mg/kg Körpergewicht, ζ 3.0,1 bis etwa 120mg/kg Körpergewicht,

vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 bis 50mg/kg, z. B. 0,5 bis 5mg/kg. Die Gesamttagesdosis kann als Einzeldosis, inmehrfachen Dosen, z. B. zwei- bis sechsmal täglich oder durch intravenöse Infusion über eine ausgewählte Dauer gegebenwerden. Zum Beispiel würde der Dosisbereich für ein 75kg schweres Säugetier etwa 8 bis 9000mg pro Tag betragen, und einetypische Dosis könnte etwa 50 mg täglich sein. Wenn mehrere Einzeldosen angezeigt sind, könnte die Behandlungtypischerweise mit 15mg einer Verbindung von Formel (I) bis zu viermal täglich erfolgen. Zwar Ist es möglich, den Wirkstoffallein zu verabreichen, es wird aber vorgezogen, den Wirkstoff in einer pharmazeutischen Formulierung anzuwenden.

Erfindungsgemäße Formulierungen für medizinische Zwecke umfassen eine Verbindung von Formel (I) oder ein Salz davon

zusammen mit einer oder mohreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und wahlweise anderen therapeutischen

Ingredienzien. Der (die) Träger sollte(n) in dem Sinne annehmbar sein, daß sie mit den anderen Ingredienzien der Formulierung

verträglich sind und für ihren Empfänger nicht schädlich sind.

Durch die Erfindung wird weiter eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung der Formel (I)

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder physiologisch funktionelles Derivat davon zusammen mit einempharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfaßt.

Es wird auch eine Methode für die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Verfügung gestellt, die das Zusammenbringen einer Verbindung von Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder physiologisch

funktioneilen Derivates davon und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers dafür umfaßt.

Erfindungsgemäße Formulierungen schließen jene ein, die für die orale, topische, rektale oder parenteral (einschließlich

subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung geeignet sind. Bevorzugte Formulierungen sind die für die oraleoder parenterale Verabreichung geeigneten.

Die Formulierungen können in geeigneter Weise in Einheitsdosisform vorliegen und können durch jede in der Pharmazie

bekannte Methode hergestellt werden. Alle Methoden umfassen den Schritt des Zusammenbringes des Wirkstoffs mit einem

Trägermittel, das einen oder mehrere zusätzliche Ingredienzien bildet. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch

gleichmäßiges und inniges Zusammenbringen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger oder fein verteiltem festen Träger oderbeiden und anschließend, wenn erforderlich, Verarbeiten des Produkts zu den gewünschten Formulierungen hergestellt.

Für die orale Verabreichung geeignete erfindungsgemäße Formulierungen können vorliegen als Einzeleinheiten wie Kapseln, Tabletten oder Pastillen, von denen jede eine bestimmte Wirkstoffmenge enthält; als Pulver oder Granulat oder als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit wie ein Sirup, Elixier, eine Emulsion oder ein Trank. Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen wahlweise mit einem oder mehreren zusätzlichen Ingredienzien hergestellt

werden. Gepreßte Tabletten können durch Zusammenpressen des Wirkstoffs in fließfähiger Form wie als Pulver oder Granulat,

Wc hlweise gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches

des pulverisierten Wirkstoffs mit einem geeigneten Trägermittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Ein Sirup kann durch Zusetzen des Wirkstoffs zu einer konzentrierten, wäßrigen Lösung eines Zuckers, zum Beispiel Sucrose, zu

der auch jedes zusätzliche Ingrediens hinzugegeben werden kann, hergestellt werden. Solche zusätzlichen Ingredienzien können

Geschmacksstoffe, ein Mittel zur Verzögerung der Kristallisation von Zucker oder ein Mittel zur Erhöhung der Löslichkeit

irgendwelcher anderer Ingredienzien wie ein mehrwertiger Alcohol, zum Beispit. Glycerol oder Sorbitol, einschließen.

Formulierungen für die rek'ale Verabreichung können als Suppositorium mit einem herkömmlichen Träger wie Kakaobutter

vorliegen.

Für die parenterale Verabreichung geeignete Formulierungen können ein steriles wäßriges Präparat des Wirkstoffs, das

vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist, umfassen. Solche Formulierungen umfassen geeigneterweise eine

Lösung eines pharmazeutisch und pharmakolcgisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel (I), die

mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.

Brauchbare Formulierungen sind auch konzentrierte Lösungen oder Feststoffe, die die Verbindung der Formel (I) enthalten und

bei Verdünrung mit einem geeigneten Lösungsmittel eine Lösung für die parenterale Verabreichung gemäß obiger

Beschreibung ergeben. Außer den vorgenann.en Ingredienzien können dio srfindungsgemäßen Formulierungen weiter einen oder mehrere Ingredienzien einschließen, die unter Verdünnungsmitteln, Pufferlösungen, Geschmacksstoffen, Bindemitteln,

oberflächenaktiven Mitteln, Eindickmitteln, Gleitmitteln, Konservierungsmitteln (einschließlich Antioxidationsmitteln) usw.

ausgewählt sind.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung beinhaltet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eine: pharmazeutisch

annehmbaren Salzes oder physiologisch funktionelien Derivats davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlungvon Tumoren.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung soll nachstehend anhand der folgenden nichteinschränkenden Beispiele näher erläutert werden.

Alle Temperaturen sind in Grad Celsius (⁰C) angegeben.

Die kernmagnetischen Protonenresonanzspektren wurden mit einem NMR-Gerät Bruker AH 200 FT oder Bruker HFX 90 FT ermittelt.

In den Präparaten und Beispielen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:

DME - Dimethoxyethan

DMEU - 1,3-Dimethyl-2-imidazolidon

LAH - .Lithiumaluminiumhydrid.

Herstellung von Zwischenverbindungen Zwischenverbindung 1

3-Amlno-6-(3,4,5-trlmethoxybenzyloxy)pyrldazln

3,4,5-Trimothoxybenzylalcohol (Aldrich 19,82g, 0,1 mol), gelöst in DME (20ml) wurde im Verlaufe von 15 Minuten zu einer Suspension von Kalium-t-butoxid (11,22g, 0,1 mol) in DME (80ml) hinzugegeben, wobei unter N₂ gerührt und in einem Eisbad gekühlt wurde. Nach 0,5 Stunden wurde das Gemisch mit 3-Amino-6-chlorpyridazin behandelt (HeIv. Chim. Acta. 1954,37,121, J. Druey, Kd. Meier und K. Eichenberger) (12,95g, 0,1 mol) und nach 1,5 Stunden unter Rückflußkühlung 3 Stunden lang gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, und der filtrierte Feststoff wurde mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, so da? ein Öl entstand, das auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wobei ein öl (A) entstand, das auf Silicagel chromatograf iert und mit 5% Methanol-Chloroform eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen wurden zusammengenommen, und es entstand ein Öl (B), welches mit Chloroform und Diisopropylether trituriert wurde, wodurch die Titelverbindung als ein nahezu weißer Feststoff entstand (9,44g), Schmelzpunkt = 142-144⁰C; NMR δ H (CDCI₃) 6,87 (1 H, J_AB 8,8Hz, 5-H), 6,78 (1H, J_AB 8,8Hz, 4-H), 6,72 (2H, s, PhH), 5,38 (2 H, s, CH₂), 4,45 (2 H, br. s, NH₂), 3,87 (6 H, s, OMe) und 3,84 (3 H, s, OMe).

Zwischenverbindung 2

3-Amino-6-(2,5-dlmethoxybenzyloxy)pyrldazln

2,5-Dimethoxybenzylalcohol (30,6g, 0,182mol) in DME (20ml) wurde unter Rühren N₂ und Kühlen in einem Eisbad Kalium-tbutoxid (20,38g, 0,182mol) in DME (60ml) zugesetzt. Nach 0,5 Stunden wurde das Gemisch mit S-Amino-e-chlorpyridazin behandelt und nach 1,5 Stunden 5 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, so daß ein Feststoff (A) entstand, der aus Toluen wieder auskristallisiert wurde, wobei ein Feststoff (B) entstand. Dieser wurde auf Silicagel chromatografie^, wobei mit 5% Methanol-Chloroform eluiert wurde, und es entstand die Titelverbindung als weißer Feststoff (27g).

Smp.94 bis 94,5°C, NMR_H (CDCI₃) 7,05 (1H, m, PhH), 6,90-6,73 (4 H, m, ArH), 5,42 (2 H, s, CH₂), 4,5 (2 H, br.s, NH₂) und 3,78 und 3,75 (6H,s,0Me).

Zwischenverbindung 3 bis 12

Die folgenden Verbindungen wurden aus dem entsprechenden Alcohol durch die für die Zwischenverbindungen 1 und 2 beschriebene allgemeine Verfahrensweise hergestellt:

(3) 3-Amino-6-(1-naphthylmethyloxy)pyridazin, Smp. 143-144⁰C, NMR δ_Η W₈-DMSO) 8,00 (3H, m, napth H), 7,55 (4H, m, napth H), 6,97 (1H, J_AB 8,8Hz4-H),6,89 (1H, J_Aa 8,8Hz 5-H), 6,0 (2H, s, CH₂) und 5,80 (2H,s, NH₂). (aus 1-Naphthylmethanol, Aldrich)

(4) 3-Amino-6-(3-methoxybenzyloxy)pyridazin,Smp.55-6O⁰C, NMR δ_Η Id₆-DMSO)7,38(1H, dd,J8-4Hz, PhH), 7,13-6,89(5H, m, ArH), 6,05 (2 H, s, NH₂), 5,35 (2 H, s, CH₂) und 3,82 (3 H, s, OMe).

(5) 3-Amino-6-(3,5-dimethoxybenzyloxy)pyridazin, Smp.89-92°C, NMR δ_Η Id₆-DMSO) 6,88 (1H, J_AB 8,8Hz-5-H), 6,75 (1H, J_AB 8,8HZ,4-H), 6,62 (2H, d, 2'-H und 6'-H),6,42 (1H, t,4'-H), 5,35 (2H,s, CH₂),4,53(2H, br.s, NH₂) und3,75 (6H,s, OMe).

(6) 3-Amino-6-(3-Methylbenzyloxy)pyridazin, NMR δ_Η (d„-DMSO) 7,40-7,10 (4 H, m, PhH), 6,90 (2 H, J_AB 8,8 Hz, 4-H und 5-H), 5,91 (2H, br.s, NH₂,5,17 (2H, s, CH₂) und 2,31 (3H, s, Me); M/Z215 (M⁺, 30%), 198 (9), 123 (23), 111 (31) und 105 (100).

(7) 3-Amino-6-(3-dimethylaminobenzyloxy)pyridazin,Smp. 127-129⁰C, NMRδ_Η (d_e-DMSO)7,25 (1H,t,5'-H), 7,00(1H,J_AB8,8Hz, 4-H), 6,92 (1H, J/B 8,8 Hz, 5-H), 6,90-6,70 (3 H, m, 2'-, 4'- und 6'-H), 5,95 (2 H, s, CH₂), 5,30 (2 H, br. s, NH₂) und 2,98 (6 H, s, NMe₂). (aus 3-Dimethylaminobenzyialcohol, hergestellt durch LAH-Reduktion von 3-Dimethylaminobenzoesäure, Aldrich)

(8) 3-Amino-6-(2-methoxybenzyloxy)pyridazin, Smp. 166-168"C, NMR δ_Η (CDCI₃) 7,8 (1H, dd,J6,7 und 2,2Hz, PhH), 7,30 (1H, dd, J 6,6 und 2,2 Hz, PhH), 6,98 (1H, dt, J6,6Hz, PhH), 6,92 (1H, d, J 6,6Hz, PhH), 6,90 (1 H, J_AB 8,8Hz, 5-H), 6,78 (1H, J_AB 8,8 Hz, 4-H), 5,5 (2H, s, CH₂), 4,42 (2H, br.s, NH₂) und 3,87 (3H, s, OMe).

(9) 3-Amino-6-/3,5-dimethoxy(4-methoxyethoxymethoxy)benzyloxy/pyridaziri, Smp. 110-114°C, NMR δ_Η (CDCI₃) 6,88 (1H, J_AB 8,8Hz, 5-H), 6,78 (1H, J_AB 8,8Hz, 4-H), 6,7 (2H, 5,2'- und 6'-H), 5,35 (2H, s, CH₂), 5,2 (2H, s, CH₂), 4,49 (2H, br.s, NH₂), 4,05 (2H, m, CH₂) 3,85 (6 H, s, OMe), 3,61-3,51 (2 H. m, CH₂) und 3,35 (3 H, s, OMe).

(10) 3-Amino-6-(3-chlorbenzyloxy)pyridazin, NMR δ_Η Id₆-DMSO) 7,51-7,32 (4H, m, PhH), 6,91 (2H, J_AB 8,8Hz, 4H und 5-H), 5,92 (2H, br.s, NH₂) und 5,34 (2H, s, CH₂); M/Z 235 (M⁺, 68%), 218 (10), 125 (65) und97 (100).

(11) 3-Amino-6-(2-thienylmethyloxy)pyridazin, Smp. 101-103°C, NMR ö„ (d_e-DMSO), 7,52 (1H, d, 5'-H), 7,20 (1H, d, 3'-H), 7,02 (1H, dd, 4'-H), 6,94 und 6,85 (2H, J_AB 8,8Hz, 4-H und 5-H), 5,95 (2H, s, CH₂) und 5,50 (2H, s, NH₂).

(12) 3-Amino-6-(3,4,5-trimethoxybenzylthlo)pyridazin wurde nach der für die Zwischenverbindungen 1 und 2 beschrieoenen Methode hergestellt, wobei 3,4,5-Trlmethoxybenzylthiol und 3-Amino-e-chlorpyrldazln verwendet wurden, um das Produkt zu gewinnen.

Smp. 143-146⁰C, NMR δ_Η (CDCI₃) 7,07 und 6,63 (2 H, J_AB 8,8 Hz, 4-H und 5-H), 6,66 (2 H, s, PhH) 4,63 (2 H, br. s, NH₂) 4,44 (2 H, s, CH₂) 3,85 (6H, s, OMe) und 3,84 (3H, s, OMe).

Zwischenverbindung 13

2-Methoxyethyl-N-chloracetylcarbamat

Die von R. J. Bochis et al., J. Med. Chem., 1978,21,235 beschriebene Verfahrensweise wurde befolgt, um die Titelverbindung zu gewinnen/Smp. 97-99⁰C, NMR δ_Η (d,-DMSO) 11,07 (1H, br, s, NH), 4,56 (2H, s, CICH₂), 4,28 (2H, m, CO, OCH₂), 3,62 (2 H, m, CH₂ OMe) und 3,34 (3 H, s, Me).

Die folgenden Zwischenverbindungen von Formel (III) sind aus den angegebenen Utaratursteilen bekannt:

Z-CH₂CONHCO₂R²

Zwischenverbindung	Z	R²	Literaturstelle
Nr.
14	Cl	CH₃	a
15	Br	t-Butyl	b
16	Cl	-CH₂CH₃	C
17	Cl	-CH₂CH₁CH₃	C
18	Cl	-(CH₂I₃CH₃	C
19	Cl	-Isopropyl	d

a) R.J.Bochisetal.,J.Med.Chem., 1978,21,235

b) N.J.Leonard und K.A.Cruikshank-J. Org. Chem. 1985,50,2480

c) M. Pianka und D.J. Pelton, J. Chem. Soc, 1960,983

d) G. I. Oerkach und V. P. Belaya, Zh Obsch. KhIm, 1966,36,1942.

Zwischenverbindungen 20-32

3-Amino-6-(2,3-dlmethoxybenzyloxy)pyridazln

Die folgenden Verbindungen wurden nach der für die Zwischenverbindungen (1) und (2) beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise unter Verwendung des entsprechenden Alcohols als Ausgangsmaterial hergestellt.

Zwischenverbindung 20

Aus 2,3-Dimethoxybenzylalcohol (Aldrich) zur Gewinnung der Titelverbindung, Smp. 103-106°C, NMR δΗ (CDCI₃) 7,12-7,05 (2 H, m,5'und6'H);6,91(1H,m,4'H)bis6,85(1H_/JA89Hz,5H)6,77(1H,J_AB,9Hz,4H)5_/50(2H,s,ArCH₂);4,50(2H,brs,NH₂)und3,89 (6H, s, OCH₃).

Zwischenverbindung 21

3-Amino-6-(3,5-dimethoxy-4-ethoxybenzyloxy)pyrldazin

Aus 3,5-Dimethoxy-4-ethoxybenzylalcohol zur Gewinnung der Titelverbindung, Smp. 169-171⁰C, NMR δΗ (CDCI₃) 6,8a (1H, J_Ab 8,8Hz, 5H); 6,79 (1H, J_AB 8,8Hz,4H); 6,70 (2H,s, ArH); 5,38 (2H, s, ArCH₂); 4,48 (2H, brs, NH₂),4,06(2H, q, J7Hz, CH₂CH₃); 3,88 (6 H, s, OCH₃) und 1,38 (3 H, 6, J 7 Hz, CH₂CH₃).

3,5-Dimethoxy-4-ethoxybenzylalcohol wurde wie folgt gewonnen:

a)3,5-Dlmethoxy-4-ethoxybenzaldehyd

Ein Gemisch aus Syringaldehyd (50g, 0,275mol), Ethyliodid (85,8g, 0,55mol) und Kaliumcarbonat (151,7g, 10,9mol) in DMF (60ml) wurde 6 Stunden gerührt und bei 60 bis 70⁰C gehalten. Das Gemisch wurde gekühlt und im Vakuum eingedampft, dann mit Wasser behandelt und mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, um die Titelverbindung (59g) als weißen Feststoff zu gewinnen, der durch Dünnschichtchromatografie rein war und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

b)3,5-Dimethoxy-4-ethocybenzylalcohol

Das Produkt aus der vorhergehenden Reaktion (59g, 0,28mol) wurde in Methanol-Ethanol (600ml, 1:1) gelöst und mit Natriumborhydrid (10,8g, 0,285 mol) portionsweise über einen Zeitraum von 1 Stunde behandelt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur geruht, darm langsam mit Wasser (50ml) behandelt, um ein Präzipität zu liefern. Das Gemisch wurde eingedampft, um organische Lösungsmittel zu entfernen, mit Wasser (300ml) behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, um einen weißen Feststoff zu gewinnen, der aus Ether wieder auskristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (26g) als weiße Nadeln gewonnen wurden.

Zwischenverbindung 22

3-Amino-6-(2-t-butylbenzyloxy)pyridazin

Aus 2-t-Butylbenzylalcohol zur Gewinnung der Titelverbindung Smp. 147-149⁰CoH (DMDO) 7,4 (2H,m, ArH), 7,28 (2H,m,ArH), 6,9 (1H, J_AB, 8Hz, 4H), 6,85 (1H, J_AB, 8Hz, 5H), 6,0 (2H, brs, NH₂), 5,5 (2H, s, CH₂), 1,4 (9H, s, Me₃).

(Alcohol hergestellt durch LAH-Reduktion von 2-Butylbenzoesäure; M.Crawford und F. H.C. Stewart, J. Chem. Soc, 1952,

-11- 289

Zwischenverbindung 23 3-Amlno-6-(2-ethylbenzyloxy)pyrldazln Aus 2-Ethylbenzylalcohol.

Alcohol hergestellt aus 2-Ethylbenzoesäuro (M.Crawford und F. H. C.Stewart, J. Chem. Son. 1952,4444) durch Reduktion mit

Zwischenverbindung 24 3-Amlno-6-(?,5-dlmethylbenzyioxy)pyrldazln Aus 2,5-Dimathylbenzylalcohol zur Gewinnung der Titelverbindung, Smp. 109-111 °C.

Alcohol hergestellt durch LAH-Reduktion von 2,B-Dimethylbenzoesäure (Aldrich).

Zwischenverbindung 25 3-Amlno-6-(3,4,5-trlmethylbenzyloxy)pyrldazln Aus3,4,G-Trimethylbenzylalcohol.

Alcohol hergestellt durch LAH-Reduktion von 3,4,5-Trimethylbenzoesäure (G. H, Kosolapoff, J. Am. Chem. Soc. 69,1652,1947).

Zwischenverbindung 26 3-Amlno-6-(2-phenylbenzyloxy)pyrldazln Aus 2-Phenylbenzylalcohol.

Alcohol hergestellt durch LAH-Reduktion von 2-Phenylbenzoesäure (Aldrich).

Zwischenverbindung 27 3-Amlno-6-(3-dlethylamlnobenzyloxy)pyridazln Aus 3-Diethylaminobenzylalcohol zur Gewinnung der Titelverbindung, Smp. 115-118⁰C.

6_H (DMSO), 7,15 (1H, t, 5'H), 6,95 (1H, J_AB, 8Hz, 4H), 6,85 (1H, J_AB.8Hz, 5H), 6,75 (1 H, brs, 2'H), 6,65 (2H, m, 4'H + 6'H), 5,9 (2H, s, NH₂), 5,25 (2 H, s, CH₂O), 3,3 (4H, quad, 2 χ CH₂N), 1,5 (6H, t, 2 x Me).

Alcohol hergestellt durch LAH-Reduktion von 3-Dlethylaminobenzoesäure (P. Griess, Chem. Ben, 5,1041,1872).

Zwischenverbindung 28 3-Amlno-6-(3-methylamlnobenzyloxy)pyrldaz!n Aus 3-Methylaminobenzylalcohol zur Gowinnung der Titelverbindung als ein Gummi δ_Η (DiViSO) 7,1(1 H, t,5'H), 6,95(1 H, J_AB, 8Hz, 4H), 6,85(1 H, J_AB, 8Hz, 3H),C,6(2H, m, 2ArH),6,45(1 H, d,ArH), 5,95 (2H, s, NH₂), 5,65 (1H, brs, NH), 5,2 (2 H, s, CH₂O), 2,65 (3 H, s, MeN).

Alcohol hergestellt durch LAH-Reduktion von 3-Methylaminobenzoesäure (J. Houben und W. Brassert, Chem. Bor., 43,209,1910).

Zwischenverbindung 29 3-Amlno-6-(3-methoxy-1-naphthylmethoxy)pyrldazin Aus 3-Methoxy-1-naphthylmethanol zur Gewinnung dor Titelverbindung, Smp. 167-170°C.

δ_Η (DMSO), 7,95 (2H, 2 d, 2 ArH), 7,40 (3 H, m, 3ArH), 7,30 (1H, s, 2' H), 7,0 (1H, J_AB, 8 Hz, 4 H), 6,90 (1 H, J_A8,8 Hz, 5 H), 6,00 (2 H, s, NH₂) 5,75 (2 H, s, CH₂O), 3,90 (3 H, s, OMe).

Alcohol hergestellt durch LAH-Reduktion von 3-Methoxy-1-naphtoesäure (R. Lesser und G.Gad, Chem. Ber., 58B, 2551 -9,1925).

Zwischenverbindung 30

3-Amlno-6-/2-(3,4,5-trimetiioxyphenyl)ethoxy/pyrldazln

Aus 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)ethanol zur Gewinnung eines Öls.

δ_Η (DMSO), 6,95 (1H, J_AB, 8Hz, 4H), 6,90 (1 H, J_AB, 8Hz, 5H), 6,60 (2H, s, 2ArH), 6,2*5 (2H, brs, NH₂), 4,45 (2H, t, CH₂O), 3,75 (6H, s, 3 MeO und 5 MeO), 3,58 (3 H, s, 4 MeO), 3,0 (2 H, t, CH₂).

Alcohol hergestellt durch LAH-Reduktion von 3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäure (Aldrich).

Zwischenverbindung 31 3-Amino-6-(2-pyridylmethoxy)pyridazln Aus 2-Pyridylmethanol (Aldrich) zur Gewinnung der Titelverbindung, Smp. 114-115°C.

NMR δ_Η (d_e- DMSO), 8,65 (1H, d, 6'-H), 7,85 (1 H, tr von d, 5'-H), 7,55 (1H, d, 3'-H), 7,45 (1H, m, 4'-H), 7,10 (1 H, J_AB, 8,8 Hz, 4-H), 6.95 (1H, J_AB, 8,8Hz, 5-H), 6,05 (2H, s, NH₂), 5,45 (2H, s, CH₂).

Zwischenverbindung 32

3-£mino-6-(2-furfuryloxy)pyridazin Aus Furfurylalcohol zur Gewinnung der Titelverbindung, Smp. 96~99°C.

NMR δ_Η (dr-DMSO), 7,70 (1H, d, 5'-H), 6,90 (1H, J_AB, 8,8 Hz, 4-H), 6,85 (1H, J_AB, 8,8Hz, 5-H), 6,60 (1H, d, 4'-H), 6,50 (1 H, s, 3'-H), 5,95 (2 H, s, NH₂), 5,30 (2 H, s, CH₂).

Beispiel 1

Methyl N-/6-(3,4,5-trlmothoxybenzyloxy)lmidazo/1,2-b/pyrldazin-2-yl/carbamat Zwischenverbindung 1 (29,1 g, 0,1 mol) und Methyl N-chloracetylcarbamat (15,15g, 0,1 mol) wurden bei 100⁰C 3 Stunden lang unter Rühren unter N₂ in trockenem 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU) (100ml) erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, auf eiskalte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und filtriert, wobei ein Feststoff entstand, der mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde in 5% Methanol-Chloroform gelöst und durch Florosil eluiert. Die Eindampfung lieferte einen

Feststoff, der aus Dimethylformamid und Wasser wieder auskristallisiert wurde, so daß die Titelverbindung als weißes Pulver (14g) entstand, Smp. 217-22O⁰C, NMR δ_Η (dg-DMSO) 10,36 (1 H, brs, NH), 7,87 (1H, J_AB, 8,8 Hz, 8-H), 7,85 (1H, s, 3-H), 6,87 (1H, J_AB, 8,8 Hz, 7-H), 6,85 (2 H, s, PhH), 5,25 (2H, s, CH₂), 3,79,3,70 und 3,56 (2H, s, OMe).

Beispiel 2 Ethyl N-/6-(2,5-dlmethoxybenzyloxy)lmldazo/1,2-b/pyridazln-2-yl/carbamat

Zwischenverbindung 2 (2,61 g, 10mmol),2,6-Lutidin (1,04g, lOmmol) und Ethyl N-chloracetylcarbamat (1,66g, lOmmol) wurden bei 100° drei Stunden lang unter Rühren unter N₂ in trockenem DMEU (10ml) erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, und der Feststoff wurde mit Wasser und Ether gewaschen, dann durch Florosil geleitet und mit 5% Methanol-Chloroform eluiert. Die Eindampfuhg des Eluats ergab einen Feststoff, der aus Dimethylformamid und Wasser wieder auskristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver (1,26g) entstand, Smp. 210-211⁰C, NMR δ_Η (d„- DMSO) 10,24 (1H, br, s., NH), 7,85 (2 H, M, 3-H und 8-H), 7,10-6,86 (4H, m, 7-H und PhH), 5,27 (2 H, s, CH₂Ar), 4,17 (2H, q, J 6,6Hz, CH₂CH₃), 3,78 und 3,73 (6H, s, OMe) und 1,27 (3H,t, J 6,6Hz, CH₂CH₃).

Beispiel 3

Methyl N-/6-(2,5-dimethoxyberizyloxy)lmldazo/1,2-b/pyrldazln-2-yl/carbamat Zwischenverbindung 2 (12,0g, 0,046mol), 2,6-Lutidin (4,92g, 0,U46mol) und Methyl N-chloracetylcarbamat (6,97g, 0,046mol) wurden unter Rühren unter N₂ bei 100° gehalten, was 4 Stunden lang in trockenem DMEU (46ml) erfolgte. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegeben und dann filtriert, und es entstand ein Feststoff, der aus Dimethylformamid und Wasser wieder auskristallisiert wurde, um die Titelverbindung als hellbraunes Pulver (2,46g) zu gewinnen, Smp. 228-230°C, NMR 6h (d_e-DMSO) 10,30 (1H, br. s., NH), 7,88 (1H, J_AB 8,8Hz, 8-H), 7,85 (1 H, s, 3-H), 7,12-6,85 (4H, m, ArH), 5,32 (2H, s, CH₂) und 3,79,3,72 und 3,69 (9H,s,OMe).

Beispiele 4 bis 22

Die folgenden Verbindungen wurden nach der in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise hergestellt, indem die 3-Amino-6-substituierten Pyridazine mit den entsprechenden Chloracetylcarbamaten umgesetzt wurden.

(4) n-Propyl N-/6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Smp. 174-175°, NMR δ,. (d_e-DMSO) 10,25 (1H, br,s, NH),7,87 (1 H,J_AB8,8Hz,8-H), 7,85(1H,s,3-H),6,87 (1H,J_AB8,8Hz,7-H),6,85 (2H,s, PhH),5,26(2H,s, C I₂Ar),4,07 (2H, t, J6Hz, CH₂CH₂CH₃), 3,80 (6H, s, OMe), 3,68 (3H, s, OMo), 1,55 (2H, dt, J6Hz, CH₂CH₂CH₃) und 0,94 (3H, t, J 61Iz, CH₂CH₂CH₃)

(5) η-Butyl N-/6-(3,4,5-trimeihoxybenzylo)'.y)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Smp. 185-187 ⁰C, NMR δ_Η Id₆-DMSO) 10,23 (1H, br. s, NH), 7,85 (1H, J_AB 8,8 Hz, 8-H), 7,8 (1 H, s, 3-H) 6,86 (1 H, J_AB 8,8 Hz, 7-H), 6,65 (2 H, s, PhH), 5,27 (2 H, s, CH₂ Ar), 4,12 (2 H, t, J 6Hz, CH₂CH₂CH₃), 3,80 (6 H, s, OMe), 3,67 (3 H, s, OMe), 1,61 (2 H, m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,38 (2 H, m, CH₂CH₂CH₂CH₃) und 0,92 (3 H, t, J 6 Hz, CH₂CH₂CH₂CH₃).

(6) n-Propyl N-/6-(2,5-dimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b-/pyridazin-2-yl/carbamat, Smp. 199-200°C, NMR δ_Η (d_e ^:DMSO) 9,93 (1H, br. s, NH), 7,87 (2H, m, 3-H und 8-H), 7,17-6,89 (4H, m, 7-H und PhH), 5,42 (2H, s, CH₂Ar), 4,17 (2H, t, J 6Hz, CH₂CH₂CH₃), 3,85 und 3,80 (6 H, s, OMe), 1,73 (2 H, dt, J 6 Hz, CH₂CH₂CH₃) und 1,04 (3 H, t, J 6 Hz, CH₂CH₂CH₃).

(7) Ethyl N-/6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Smp.204-206°C, NMR δ_Η (d_e-DMSO) 10,25 (1H, br. s, NH), 7,85 (1H, J_AB 8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1H, s, 3-H) 8,85 (1 H, Ja₈ 8,8 Hz, 7-H), 6,64 (2 H, s, PhH), 5,27 (2H, s, CH₂Ar), 4,15 (2 H, q, J6Hz, CH₂CH₃), 3,28 (6H, s, OMe), 3,16 (3H, s, OMe) und 1,25 (3H, t, J6Hz, CH₂CH₃).

(8) 2-Methoxyethyl N-/6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyrida*.in-2-yl/carbamat, Smp.183-185°C, NMR 5_H(d_e-DMSO) 10,36 (1H, br. s, NH), 7,85 (1H, J_AB 8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1 H, s, 3-H), 6,85 (1H, J_XB 8,8Hz, 7-H), 6,84 (2 H, s, PhH), 5,26 (2 H, s, CH₂Ar), 4,25 (2 H, m, COCH₂), 3,79 (6 H, s, OMe), 3,18 (3 H, s, OMe) 3,08 (2 H, m, CH₂OMe) und 3,32 (3 H, s, CH₂OMe).

(9) Methyl N-/6-(1-naphthylmethyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Smp.243-246°C ö_H(d„DMSO) 10,05 (1H, br.s, NH), 8,25-7,55 (9H, m, napth H und 3-H und 8-H), 6,92 (1H, J_AB 8,8Hz, 7-H), 5,92 (2H, s, CH₂ und 3,80 (3H, s, OMe).

(10) Methyl N-/6-(2-methoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Smp.241-243°C, 6_H(d₆DMSO) 10,1 (1H, br.s, NH), 7,92 (1H, s, 3-H), 7,65 (1H, Jab 8,8Hz, 8-H), 7,45 (1H, d, J 7 Hz, PhH), 7,35 (1H, dd, J 7 Hz, PhH), 6,95 (2 H, m, PhH), 6,72 (1H, J_AB 8,8Hz, 7-H), 5,36 (2 H, s, CH₂), 3,89 (3 H, s, OMe), und 3,77 (3 H, s, OMe).

(11) Methyl N-/6-(3,5-dimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b)pyridazin-2-yl/carbamat, Smp.236-238°C, ö_H(d₆DMSO) 10,30 (1H, br.s, NH), 7,88 (1H, J_AB, 8,8Hz, 8-H), 7,8? (1H, s, 3-H), 6,90 (1H, J_AB 8,8Hz, 7-H), 6,66 (2 H, d, J 0,9 Hz, 2'-H und 6'-H), 6,46 (1H, t, J 0,9 Hz, 4'-H), 5,36 (2 H, s, CH₂), 3,78 (6 H, s, OMe) und 3,70 (3 H, s, OMe).

(12) Methyl N-/6-(3-methylbenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Smp.205-208°C, NMR δ_Η (d_e-DMSO) 9,95 (1H, br.s, NH), 7,85(1 H, s,3-H), 7,80 (1H, J_AB8,3Hz,8-H), 7,30 (3H, m, 2'-H,4'-H und6'-H),71,5 (1H, m, 5'-H), 6,82 (1H, J_AB8,8Hz, 7-H), 5,80 (2 H, s, CH₂), 3,72 (3 H, s, OMe) und 2,34 (3 H, s, Me).

(13) t-Butyl N-/6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Smp. 191,5-192,5°C, NMR δ_Η Jd₆-DMSO) 9,95 (1H, br. s, NH), 7,85 (1H, J_M 8,8 Hz, 8-H), 7,79 (1H, br. s, 3-H) 6,87 (1 H, Jab 8,8 Hz, 7-H) 6,86 (2 H, s, PhH), 5,25 (2 H, s, CH₂), 3,73 (6 H, s, OMe), 3,68 (3 H, s, OMe) und 1,50 (9 H, s, t-Bu).

(14) Methyl N-/6-(3,4,5-trimethoxybenzylthio)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Smp.221-223"C, NMR δ_Η (d,-DMSO) 10,51 (1H, br.s, NH), 8,11 (1 H, s, 3-H), 7,87 (1H, J_AB 8,8Hz, 8-H), 7,17 (1H, J_AB 8,8Hz, 7-H) 6,88 (2 H, s, PhH), 4,49 (2H, s, CH₂), 3,83 (6H, s, OMe) und 3,70 (3 H, s, OMe).

(15) Methyl N-/6-(dimethylaminobenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Smp.200-203°C, NMR δ_Η (de-üMSO) 10,05 (1H, br.s, NH), 7,93 (1H, s, 3-H) 7,90 (1H, J_AB 8,8Hz, 8-H), 7,30 (1H, t, 5'-H), 6,95-6,80 (4H, m, 2'-H, 4'-H, 6'-H und 7-H), B,4Ö (2H, s, CH₂), 3,78 (3H, s, MeO) und 2,98 (6H, s, NMe₂).

(16) Methyl N-/6-(3-methoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat Smp. 184-189,5⁰C, NMR δ_Η (CDCI₃) 10,55 (1H, br.s, NH), 8,02 (1H, br.s, 3-H), 7,75 (1H, J_AB 8,8Hz, 8-H), 7,32 (1H, dd, J7,5Hz, 5'-H), 7,07 (2H, m, ArH), 6,88 (1H, dd, J7,5 und 2Hz, ArH), 6,70 (1H, J_AB 8,8Hz, 7-H), 5,34 (2 H, s, CH₂), 3,88 und 3,83 (6H, s, OMe).

(17) Ethyl N-(6-benzyloxyimidazo/1,2-b/pyrid3zin-2-yl/carbamat, Smp.>211⁰C (Zerfall), NMR δ_Η (d„-DMSO) 10,25 (1H, br.s, NH), 7,87 (1H, J_AB 8,8 Hz, 8-H), 7,72 (1H, s, 3-H), 7,57-7,37 (5 H, m, Ph), 5,35 (2 H, s, CH₂Ar), 4,15 (2 H, q, J 6 Hz, CH₂CH₃) und 1,27 (3 H, t, J 6Hz, CH₂CH₃).

(18) Methyl N-ie-n-butylthioimidazo/U-b/pyridazin^-yl/carbamat, Smp. 170-171 "C, NMR 6_H(d₆-DMSO) 10,40 (1H, br.s, NH), 7,94 (1H, s, 3 H), 7,76 (1H, J_AB 8,8 Hz, 8-H), 7,06 (1 H, J_Ao 8,8 Hz, 7-H), 3,72 (3 H, s, OMe), 3,18 (2 H, t, J 6 Hz, CH₂S), 1,68 (2 H, m, CH₂CH₂S), 1,44 (2 H, m, CH₂ CH₂CH₂S) und 0,93 (3 H, t, J 6 Hz, CH₃CH₂CH₂S).

(19) Methyl N-(6-benzylthioimidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Smp. 223-225⁰C (Zerfall), NMR ö„ Id₆-DMSO) 10,42 (1H, br, s, NH), 7,99 (1 H, s, 3-H)₁7,77 (1 H, J_AB 8,8 Hz, 8-H), 7,52-7,20 (5 H, m, Ph), 7,07 (1 H, J_AB 8,8Hz, 7-H), 4,45 (2 H, s, CH₂) und 3,68 (3 H, s, OMe).

(20) Methyl N-/6-(3,5-dimethoxy-4-(methoxyethoxymethoxy)benzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Smp. 149 bis 150"C, NMR δ_Η (CDCI₃) 9,58 (1H, br. s, NH), 8,02 (1H, br. s, 3-H) 7,75 (1H, J_AB 8,8 Hz, 8-H), 6,75 (1H, J_AB 8,8 Hz, 7-Hi, 6,70 (2 H, s, 2'-H und 6'-H), 5,29 (2H, s, CH₂), 5,18 (2H, s, CH₂), 4,08-3,91 (2!I, m, CH₂), 3,85 (9H, s, OMe), 3,6-3,45 (2H, m, CH₂) und 3,35 (3H, s, OMe).

(21) Methyl N-/6-(3-chlorbenzyloxy)imidazo/1,?-b/pyridazin-2-yl/caibamat, Smp. 268-270⁰C, NMR δ_Η Id₈-DMSO) 10,32 (1H, br. s, NH) 7,87 (1 H, J_AB 8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1 H, s, 3-H), 7,61 (1H, s, 2'-H), 7,53-7,41 (3 H, m, PhH), 6,91 (1 H, J_AB 8,8 Hz, 7-H) 5,38 (2 H, s, CH₂) und 3,68 (3 H, s, OMe).

(22) Methyl N-/6-(2-thienylme:hylimidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Smp. 207-209⁰C, NMR δ_Η Id₆-DMSO) 10,38 (1H, br.s, NH), 7,85 (1 H, s, 3-H), 7,82 (1 H, J_AB 8,8Hz, 8-H), 7,58 (1 H, d, 5'-H), 7,30 (1 H, d, 3'-H), 7,05 (1 H, t, 4'-H), 6,82 (1 H, J_AB 8,8 Hz, 7-H), 5,56 (2 H, s, CK₂) und 3,66 (3 H, s, OMe).

Beispiel 23 2,2,2-Trifluorethyl-N-/6(3,4,5-trlmethoxybenzyloxy)imldazo/1,2-b/pyrldazln-2-yl/carbamat

a) Ethyl e-ISAS-trimethoxybenzyloxylimldazo/i^-b/pyrldazln-a-carboxylat

Ethylbrompyruvat (117g, 0,6mol) wurde unter Rühren unter N₂ zu 3-Amino-6-(3,4,5-trimethoxy)pyridazin (174,6g, 0,6mol) und 2,6-Lutidin (62,4g, 0,6mol) in trockenem DMF (600ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 100⁰C gehalten, gekühlt und im Vakuum eingeengt, dann mit Wasser behandelt und filtriert, so daß ein breuner Feststoff entstand, der mit Wasser und Ether gewaschen wurde. Der Feststoff wurde aus DMF und Wasser auskristallisiert, wobei die Titelverbindung als kristalliner Feststoff (88g) entstand, Smp. 159-163⁰C, NMR δ_Η (CDCI₃) 8,31 (1H, s, 3 H), 7,84 (1H, J_AB 8,8 Hz, 8H), 6,C2 (1H, J_AB 8,8 Hz, 7 H), 6,70 (2 H, s, ArH), 5,30 (2 H, s, CH₂Ar), 4,45 (2 H, q, J 7 Hz, OCH₂CH₃), 3,88 (6 H, s, OCH₃), 3,86 (3 H, s, OCH₃) und 1,44 (3 H, t, J 7 Hz, CH₃).

b) 6(3,4,5-Trimethoxybenzyloxy)imldazo/1,2-b/pyridazln-2-carhonsäure

Das Produkt von Stufe (a) (1,94g, 5mmol) wurde unter Rühren 20 Minuten mit Natriumhydroxidlösung (1 ml, 10M, lOmmol), Wasser (9ml) und Methanol (5ml) unter Rückflußkühlung gekocht.

Das Gemisch wurde gekühlt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und filtriert, wobei ein Feststoff entstand, der bei 6O⁰C im Vakuum getrocknet wurde, so daß die Titelverbindung als weißes Pulver (1,5g) entstand, Smp.224-226°C (Zerfall), NMR oh (d₆-DMSO) 8,56 (1H, s, 3H), 8,07 (1 H, J_AB 8,8Hz, 8H), 7,05 (1H, J_M 8,8Hz, 7H), 6,88 (2 H, s, ArH), 5,29 (2H, s, CH₂Ar), 3,82 (6H, s, OCH₃), 3,68 (3 H, s, OCH₃) und 3,32 (1 H, br. s, CO₂H).

c) 6-(3,4,5-Trlmethoxybenzyloxy)lmldazo/1,2-b-/pyrldazln-2-carbonsäureazld

Oxalylchlorid (0,13ml, 1,5mmol) wurde zu dem Produkt von Stufe (b) (0,36g, 1 mmol) und Pyridin (0,079g, 1 mmol) in trockenem Benzen (5ml) unter Rühren und unter N₂ hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, gekühlt und im Vakuum eingedampft, so daß ein grauer Feststoff entstand:

Dieser Feststoff wurde mit Dioxan (10ml), Wasser (10m,, und Natriumazid (Überschuß) behandelt und über Nacht kräftig bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als ein Pulver(0,29g)entstand,Smp.139^oC(Zerfall),NMRÖ_H(CDCI₃) 8,35(1 H,s,3H) 7,85(1 H, J_AB3,8Hz,8H),6,85(1 H, J_AB 8,8Hz, 7H), 6,70 (2 H, s, ArH), 5,31 (2H, s, CH₂Ar), 3,90 (6H, s, OCH₃) und 3,88 (3H, s, OCH₃).

d) 2,2,2-Trifluorethyl-N-/6(3,4,5-trlmethoxybenzyloxy)lmldo/1,2-b-/pyridazln-2-yl/carbamat

Das Produkt von Stufe (c) (2,3g, 6mmol), 2,2,2-Trifluorethanol (ca. 3ml) und Toluen (60ml) wurden unter Rühren unter N₂ am Rückflußkühler gekocht, bis die Dünnschichtchromatographie vollständige Umsetzung anzeigte (ca. 2 Stunden). Das Gemisch wurde über Nacht gekühlt und filtriert, und es entstand ein Feststoff, der mit Ether gewaschen und getrocknet wurde, so daß dieTitelve ' ldung als ein Pulver (0,43g) entstand, Smp.205-210⁰C (Zerfall), NMR δ_Η Id₆-DMSO) 10,81 (1H, br.s, NH), 7,88 (1H, J_AB 8,8Hz, 8 H), 7,85 (1H, s, 3 H), 6,90 (1H, J_M 8Hz, 7 H), 6,8512 H, s, ArH), 5,25 (2 H, s, CH₂Ar), 4,83 (2 H, q, J 9 Hz, CH₂CF₃), 3,76 (6 H, s, OCH₃) und 3,65 (3 H, s, OCH₃).

Beispiel 24

2-Hydroxyethyl-N-/6(3,4,5-trimetho.:vbenzyloxy)irr,;dazo/1^-b/pyrldazin-2-yl/carbamat

Es wurde eine ähnliche Verfahrensweise wie in Beispiel 23 (dl angewendet, ausgenommen, daß das rohe Produkt auf SiO₂

chromatographiert und mit 5% Methanol-Chloroform eluiert wurde, wobei anschließend Rekristallisation aus DMF-Wassererfolgte, um die Titelverbindung als Pulver zu gewinnen, Smp. 193-195⁰C, NMR δ_Η Id₆-DMSO), 10,35 (1H, br.s, NH) 7,85 (1H, J_AB,8,8Hz,8H),7,83|1H,s,3H),6,86(1H,J_AB8,8Hz,3H)6,84(2H,s,ArH),5,25(2H,s,CH₂Ar),4,82(1H,t,J4Hz,OH),4,15(2H,m),3,80(6 H, s, OCH₃) und 3,66 (5 H, m, OCH₂ und OCH₃).

Beispiel 25

2-('l-Morpholino)ethyl-N-/6(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imldazo/1,2-b/pyrldazIn-2-yl/carbamat

Es wurde eine ähnliche Verfahrensweise wie in Beispiel 23 (d) angewendet, ausgenommen, Ί*& das rohe Produkt auf SiO₂ unter Elution mit 5% Methanol-Chloroform chromatographiert und mit einer kleinen Menge Ethanol gekocht wurde, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu gewinnen, Smp. 161-162⁰C, NMR δ_Η Jd₆-DMSO) 10.30 (1H, br.s, NH), 7,88 (1 H, s, 3H), 7,85

(1H, J_AB, 8,8 Hz, 8 H), 6,87 (1 H, J_AB, 8,8 Hz, 7 H), 6,85 (2 H, s, ArH), 5,26 (2 H, s, CH₂Ar), 4,22 (2 H, t, J 5 Hz, COOCH₂), 3,80 (6 H, s, OCH₃),3,68 (3 H, s, OCH₃), 3,58 (4 H, m, CH₂OCH₂), 2,59 (2 H, t, J 5 Hz, COOCH₂CH₂N) und 2,45 (4 H, m, CH₂NCH₂).

Beispiel 26 Methyl N-ZN-methvl-e-IS^.B-trlmethoxybenzyloxvllmldazo/i^-b/pyrldazln-Z-yl/carbamat

Natriumhydrid (1,26g, 60%, 31,5mmol) wurde bei Raumtemperatur unter N2 portionsweise zu einer gerührten Suspension von Methyl N-/6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat (9,51g, 24,5mmol) in DMEU (100ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit lodmethan (4,9g, 2,15ml, 35mmol) behandelt, und nach einer weiteren Stunde wurde das Gemisch mit Moläquivalenten Natriumhydrid und lodmethan behandelt. Nach 2 Stunden wurde das Γ emisch in Wasser (100ml) gegossen und filtriert, wobei ein weißer Feststoff entstand, der auf SiO₂ chromatographiert und mit 2% Methanol-Chloroform eluiert wurde. Das Produkt wurde aus DMF und Wasser wieder auskristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (8,29g) entstand, Smp. 177-178⁰C, NMR δ_Η M₆-DMSO) 8,04 (1H, s, 3H), 7,96 (1H, J_AB, 8,8Hz, 8H), 6,92 (1H, J_AB, 8,8 Hz, 7 H)/6,86 (2 H, s, ArH), 5,25 (2 H, s, CH₂), 3,79 (9 H, s, OCH₃), 3,68 (3 H, s, CO.OCH3) und 3,42 (3 H, s, NCH₃).

Beispiel 27 Methyl N-/N-ethyl-e-(3,4,5-trlmethoxybenzyloxy)lmldazo/1,2-b/pyrldazln-2-yl/carbamat Es wurde eine ähnliche Verfahrensweise wie in Beispiel 26 angewendet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu

gewinnen, Smp. 153-155⁰C, NMR δ_Η (d_e-DMSO), 8,04 (1H, s, 3H), 7,96 (1 H, J_AB, 8,8Hz, 8H), 6,92 (1H, J_AB, 8,8Hz, 7H), 6,86 (2 H, s,

ArH), 5,25 (2H, s, ArCH₂), 3,90 (2H, q, CH₂CH₃), 3,78 (9H, s, ArOCH₃), 3,66 (3H, s, NCH₃) und 1,19 (3H, t, CH₂V. !I₃). Beispiel 28

2,3-DihydroxypropylN-/6-(3,4,5-trlmethoxybenzyloxy)lmldazo/1,2-b/pyrldazln-2-yl/carbamatDas Produkt von Beispiel 23 (c) wurde mit Solketal umgesetzt, wobei eine ähnliche Verfahrensweise wie in Beispiel 23 (d) angewendet wurde, mit dem Unterschied, daß nach Abschluß der Umsetzung zwischen dem Acvlazid und Solketal das rohe Gemisch im Vakuum eingedampft und dann 0,5 Stunden lang mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Ethanol bei 60-70⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, im Vakuum eingedampft und auf SiO₂ unter Elution mit 7% Methanol-Chloroform chromatographiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff entstand, Smp. 175-176⁰C, NMR δ_Η (d„-DMSO) 10,28 (1H, br. s, NH), 7,88 (1H, J_AB, 8,8 Hz, 8 H), 7,86 (1H, s, 3 H), 6,87 (1 H, J_AB, 8,8 Hz, 7 H), 6,85 (2 H, s, ArH), 5,28 (2 H, s, ArCH₂), 4,90 (1H, d, J 4 Hz, 2'-OH), 4,65 (1H, t, J 4 Hz, 1 '-OH), 4,20-4,0 (2 H, m, CO₁OCH₂), 3,80 (CH, s, OCH₃), 3,80-3 70 (1H, m, HO-CH), 3,69 (3 H, s, OCH₃) und 3,40 (2 H, t, J 4 Hz, HOCH₂).

Beispiel 29

2-Dime{hylaminoethylN-/6-(3,4,fi-trlmethoxybenzyloxy)lmldazo/1,2-b/pyrldazln-2-yl/carbamatDas Produkt von Beispiel 23(c) wurde mit (2-Dimethylamino)ethanol umgesetzt, wobei eine ähnliche Verfahrensweise wie in Beispiel 23(d) angewendet wurde, mit dem Unterschied, daß das rohe Produkt auf SiO₂ chromatographiert und mit 5% Methanol-Chloroform eluiert wurde, wobei ein Feststoff entstand, der mit Ethanol gewaschen und getrocknet wurde, so daß die Titelverbindung als weißes Pulver entstand, Srnp. 185-186⁰C, NMR δ_Η (d_e-DMSO), 10,32 (1H, br. s, NH), 7,88 (1H, J_AB, 8,8 Hz, 8 H), 7,85 (1H, s, 3 H), 6,89 (1H, J_AB, 8,8 Hz, 7 H), 6,85 (2 H, s, ArH), 5,77 (2 H, s, ArCH₂), 4,60 (2 H, t, J 4 Hz, COOCH₂), 3,80 (6 H, s, OCH₃), 3,69 (3H, s, OCH3), 2,50 (2H,t, CH₂N) und 2,21 (6H, s, NMe₂).

Beispiel 30 Phenyl N-/6-(3,4,5-trlmethoxybenzyloxy)lmldazo/1,2-b/pyrldazln-2-yl/carbamat Das Produkt von Beispiel 23 (c) wurde mit Phenol umgesetzt, wobei eine ähnliche Verfahrensweise wie in Beispiel 23(d)

angewendet wurde, ausgenommen, daß das rohe Produkt auf SiO₂ chromatographiert und mit 5% Methanol-Chloroform eluiertwurde, wobei ein Feststoff entstand, der mit Acetonitril gewaschen und getrocknet wurde, so daß die Titelverbindung als weißes

Pulver entstand, Smp.210-213°C, NMR δ_Η (CDCI₃) 10,12 (1H, br.s, NH), 8,05 (1 H, s, 3H), 7,80 (1H, J_AB, 8,8Hz, 8H), 7,E5-7,15 (5H,

m, Ph), 6,69 (2 H, s, ArH), 6,67 (1H, J_AB, 8,8 Hz, 7 H), 5,28 (2 H, s, ArCH₂) und 3,90 (9 H, s, OCH₃).

Beispiel 31 3-Amino-6-(2-bromo-3,4,5-trlmethoxybenzyloxy)pyrldazln

a) 3-Amino-6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)pyridazin (Zwischenverbindung 1,2,91 g, lOmmol) in Essigsäure (20ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten mit einer Bromlösung (1,59g, lOmmol) in Essigsäure (2ml) behandelt. Nach 0,5 Stunden wurde das Gemisch filtriert, wobei ein cremefarbener Feststoff entstand, der in Wasser suspendiert und mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht wurde. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte wurdon mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, so daß ein cremefarbener Feststoff entstand, der aus Toluen wieder auskristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (2,76g) als cremefarbene Nadeln gewonnen wurde,Smp. 160-161⁰C, NMR δ_Η (CDCI₃) 6,93 (1H, s, ArH), 6,91 (1H, ^,8,8Hz, 5H), 6,80 (1H, J^, 8,8Hz, 4H), 5,49 (2 H, s, CH₂), 4,95 (2 H, br.s, NH₂), 3,91 (3 H, s, OCH₃), 3,90 (3 H, s, OCH₃) und 3,89 (3 H, s, OCH₃).

b) Methyl N-/6-(2-bromo-3,4,5-trlmethoxybenzyloxy)lmldazo/1,2-b/pyrldazin-2-yl/carbamat

Es wurde eine ähnliche Verfahrensweise wie in den Beispielen 1 bis 3 angewendet, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu gewinnen, Smp. 218-219⁰C, NMR δ_Η (CDCI₃) 9,45 (1H, brs, NH), 8,03 (1H, brs, 3 H), 7,75 (1H, J_AB, 8,8 Hz, 8 H), 6,94 (1H, s, ArH), 6,75 (1H, J_AB, 8,8 Hz, 7 H), 5,40 (2 H, s, ArCH₂) und 3,96-3,86 (12 H, m, OCH₃).

Beispiele 32-45

Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise, wie in den Beispielen 1 bis 3

beschrieben, hergestellt.

Beispiel 32 Methyl N-/6-(2,3-d!methoxybenzyloxy)imldazo/1,2-b/pyridazln-2-yl/carbamat Smp. 210-21 TC, NMR ö_H(de-DMSÖ) 10,35(1 H, brs, NH), 7,86(1 H, J«, 8,8 Hz, 8 H), 7,84(1 H, s,3H),7,10(3H, s, PhH),6,88(1 H, Jab,

8,8Hz, 7H), 5,35 (2 H, s, CH₂), und 3,86,3,80 und 3,72 (9 H, s, OCH₃).

Beispiel 33 Methyl N-/e-(3,5-dlmethoxy-4-ethoxybenzyloxy)lmldazo/1,2-b/pyrlda/ln-2-yl/carbamat Smp.190-193°C,NMRÖ_H(de-DMSO) 10,33(1 H, brs, NH), 7,88(1 H, J_AB, 8,8 Hz,8H), 7,85(1 H, s,3H),6,88(1 H, Jab,8,8Hz,7H),6,85

(2H, s, ArH), 5,77 (2H, s, ArCH₂), 3,90 (2H, q, J7 Hz, CH₂CH₃), 3,80 (6H, s, ArOCH₃), 3,69 (3H, s, COOCH₃) und 1,24 (3H, t, J7 Hz,CH₂CH₃).

Beispiel 34 Methyl N-/6-(2-t-butylbenzyloxy)lmldazo/1,2-b/pyrldazln-2-yl/carbamat Smp. 220-223⁰C, δ_Μ (DMSO) 9,95 (1H, brs, NH), 7,85 (1H, s, 3 H), 7,8 (1H, J_AB 8 Hz, 8 H), 7,5 (2 H, m, ArH), 7,28 (2 H, m, ArH), 6,8 (1H, J_AB 8Hz, 7H), 5,5 (2H, s, CH₂), 3,7 (3H, s, OMe), 1,4 (9H, s, Me₃).

(Aus Zwischenverbindung 22).

Beispiel 35 Methyl N-/6-/2-ethylbenzyloxy)lmldezo/1,2-b/pyrldazln-2-yl/carbamat Smp. 190-191⁰C, δ_Η (DMSO) 9,95 (1H, brs, NH), 7,85 (1H, s, 3 H), 7,8 (1H, J_AB 8 Hz, 8 H), 7,45 (1H, d, ArH), 7,3 (3 H, m, ArH), 6,8 (1H, J_AB 8 Hz, 7 H), 5,4 (2 H, s, 0-CH₂), 3,7 (3 H, s, OMe), 2,7 (2 H, quad, CH₂), 1,2 (3 H, t, Me).

(Aus Zwischenverbindung 23).

Beispiel 36

n-PropylN-/6-(2,5-dlmethylbenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyrldazln-2-yl/carbamat

Smp. 196-197⁰C, Oh(DMSO) 9,85 (IH, brs, NH), 7,85(1 H, s, 3H), 7,80(1 H, J_AB 8Hz, 8H), 7,25(1 H, s, 6'H), 7,1 (2 K, 2d,3'H und 4'H),

6,8 (1H, J_AB 8Hz, 7H), 5,35 (2H, s, OCH₂), 4,1 (2H, t, OCH₂), 2,3 (6H, 2s, 2x ArMe), 1,7 (2H, quad, CH₂), 0,95 (3H, t, Me).

(Aus n-Propylchloracetylcarbamat und Zwischenverbindung 24).

Beispiel 37 Methyl N-/6-(3,4,5-trlmethylbenzyloxy)imldazo/2,1-b/pyrldazln-2-yl/carbamat Smp. 227-229⁰C, δ_Η (DMSO) 9,90 (1H, brs, NH), 7,85 (1H, s, 3 H), 7,75 (1H, J_AB 8 Hz, 8 H), 7,15 (2 H, s, ArH), 6,80 (1 H, J_AB 8 Hz, 7 H),

5,25 (2 H, s, OCH₂), 3,7 (3 H, s, OMe), 2,28 (6H, s, 2x ArMe), 2,15 (3H, s, ArMe).

(Aus Zwischenverbindung 25).

Beispiel 38 Methyl N-/6-(2-phenylbenzyloxy)lmldazo/1,2-b/pyridazln-2-yl/carbamat Smp.203-204^oC,5_H(DMSO)9,92(1H,brs,NH),7,75(1H,J_AB8Hz,8H),7,70(1H,&,3H),7,4(9H_/m,9ArH),6,75(1H,J_AB8Hz,7H),

5.3 (2 H, s, OCH₂), 3,7 (3 H, s, OCH₃)

(Aus Zwischenverbindung 28).

Beispiel 39 Methyl N'/e-O-dlethylamlnobenzyloxyllmldezo/i^-b/pyrldazIn^-yl/carbamathydrochlorld Smp.220-225°C,ö„ (DMSO), 10,35(1 H, brs, NH), 7,9(1 H,J_AB8Hz,8H), 7,8(1 H, s,3H), 7,6 (4H,m,4x ArH), 6,9(1 H, J_AB8Hz,7H),

5.4 (2H, s, CH₂O),3,7 (3H, s, OMe),3,5 (4H, brs, 2x CH₂N), 1,05 (6H, t, 2x Me). (Aus Zwischenverbindung 27).

Beispiel 40 Methyl NVe-O-methylaminoberizyloxyllmldazo/i^-b/pyrldazin^-yl/carbamathydrochlorid Smp.213-215°C (Zerfall) 6_H(DMS0) 10,4(1 H, brs, NH), 7,9(1 H, ϋΑββΗζ,βΗ), 7,85(1 H, s,3H), 7,3 (4H,m,4ArH),6,9(1 H, J_AB8Hz,

7 H), 5,4 (2 H, s, CH₂O), 3,7 (3 H, 3, OMe), 2,85 (3 H, s, MeN).

(Aus Zwischenverbindung 28).

Beispiel 41 Ethyl N-/6-(3-dimethylaminobenzyloxy)!mldazo/1,2-b/pyrldazln-2-yl/carbamat Smp. 204-208°C δ_Η (DMSO) 9,95 (1 H, brs, NH), 7,85 (1 H, s, 3 H), 7,80 (1 H, J^ 8Hz, 8 H), 7,2 (1H, t, 5'H), 6,85 (1 H, J_AB 8Hz, 7 H), 6,75

(3 H, m, 3 ArH), 5.3 (2 H, s, CH₂O), 4,2 (2 H, quad, OCH₂), 2,9 (6 H, s, Me₂N), 1,25 (3 H, t, Me).

(Aus Zwischenverbindung 7).

Beispiel 42 Ethyl N-/6-(1-naphthylmethoxy)imldazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat Smp. 240-245°C δ_Η (DMSO), 10,0 (1H, brs, NH), 8,2 (1H, m, ArH), 8,05 (2 H, m, 2 ArH), 7,95 (1 H, s, 3H), 7,90 (1 H, J_AB 8Hz, 8H), 7,85

(1H, d, 2'H), 7,65 (3 H, m, 3 ArH), 6,90 (1 H, J_AB 8 Hz, 7 H), 5,95 (2 H, s, CH₂O), 4,25 (2 H, quad, OCH₂), 1,35 (3 H, t, Me).

(Aus Zwischenverbindung 3).

Beispiel 43

n-PropylN-/6-(1-naphthylmethoxy)lrnidazo/1,2-b/pyridazln-2-yl/carbamat

Smp. 208-21O⁰C δ_Η (DMSO), 10,25 (1H, brs, NH), 8,15 (1H, m, ArH), 0,00 (2H, m, 2ArH), 7,90 (1H, s, 3H), 7,85 (1H, J_AB 8Hz, 8H),

7,75 (1H, d, 2'H), 7,60 (3 H, m, 3 ArH), 6,85 (1H, J_AB 8 Hz, 7 H), 5,8 (2 H, s, OCH₂), 4,1 (2 H, t, OCH₂), 1,65 (2 H, m, CH₂), 0,9 (3 H, t, Me).

(Aus Zwischenverbindung 3).

Bespiel 44

Methyl N-/e-(3-methoxy-1-naphthylmethoxy)imldazo/1,2-b/pyridezln-2-yl/carbamat

δΗ (DMSO) 10,0 (1H, brs, NH), 8,1 (1H, d, ArH), 7,9 (2H, m, ArH + 3H), 7,85 (1 H, J_AB 8Hz, 8H), 6,85 (1 H, J_AB 8Hz, 7H), 5,8 (2H, s, CH₂O), 3,90 (3H, s, OMe), 3,7 (3H, s, OMe).

(Aus Zwischenverbindung 29).

Beispiel 45

Methyl N-/6-/2-/3,4,5-trlmethoxyphenyl)ethoxy/lmldazo/1,2-b/pyrldazln-2-yl/carbamat Smp.203-206°öH(DMSO)9,95(1H,brs,NH),7₍80(1H,s,3H),7,75(1H,JAB8Hz,8H),6,8(1H,J_AB8Hz,7H),6,65(2H,s,2ArH),4,5 (2 H, t, CH₂O), 3,8 (6 H, s, 3 MeO), 3,7 (3 H, s, OMe), 3,65 (3 H, s, 4 MeO), 3,0 (2 H, t, CH₂).

(Aus Zwischenverbindung 30).

Beispiel 46 Methyl N-6-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)lmldezo/1,2-b/pyrldazin-2-ylcarbamat

a) 4-Oxo-6-(3,4,5-trlmethoxyphenethyl)hex-5-ensiiure

Eine Lösung von Lävulinsäure (50g, 0,43mol) in Wasser (200ml) wurde zu einem Gemisch aus 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (85g, 0,43mol) in Ethanol (150ml) und Natriumhydroxidlösung (5%ig, 700ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter kräftigem Rühren erwärmt, bis das gesamte Aldehyd gelöst war, und wurde dann auf Eis (ca. 2 kg) gegossen. Es wurde dann auf pH 3 bis angesäuert und über Nacht stehengelassen. Das sich bildende kristalline Material wurde abfiltriert, im Vakuum getrocknet und dann aus Ethanol wieder auskristallisiert, wodurch blaßgelbe Kristalle entstanden (30,08g), Smp. 187-189°C.

NMR δ H (de-DMSO), 7,57 (1H, d, J_A1Bi = 18,0Hz, CH), 7,08 (2H, s, 2'H, 6'H), 6,91 (1H, d, J_AB = 18,0Hz, CH), 3,83 (6H, s, 3'-MeO und 5'MeO), 3,70 (1 H, s, 4'MeO), 3,33 (1H, br.m. unaufgelöst, CO₂H), 2,92 (2H, t, J_A2B2 = 7,0Hz, CH₂) und 2,50 (2H, t.

b) 4,5-Dihydro-6-(3,4,5-trlmethoxy-u-styryl)pyridazin-3 (2H)-on

4-Oxo-6-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)hex-5-ensäure (20g, 0,068mol) wurde in Eisessig (240ml) gelöst, dann wurde Hydrazinhydrat (3,4g, 0,068mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht, gekühlt und in Wasser (ca. 2I) gegossen.

Nach Standzeit über Nacht wurden die gebildeten Kristalle an der Pumpe filtriert und im Vakuum getrocknet, so daß das Produkt (13,58g) entstand. Ein Teil (3,5 g) wurde aus Methanol wieder auskristallisiert und ergab blaßgelbe Kristalle (3,18g), Smp. 173 bis

NMR δ H (CDCI₃), 8,91 (1H, brs, NH), 6,82 (2 H, s, CH, CH), 6,70 (2 H, s, CH, CH), 3,89 (6H, s, 3'-MeO und 5'-MeO), 3,87 (3 H, s, 4'MeO), 2,82 (2H, t, J_AB = 9,0Hz) und 2,56 (2 H, t, J_AB = 9,0Hz).

c) 4,5-Dlhydro-6-(3,4,5-trlmethoxyphenethyl)pyrldazln-3 (2H)-or

4,5-Dihydro-6-(3,4,5-trimethoxy-a-stryryl)pyridazin-3(2H)-on(5g, 0,017 mol) wurde auf Eisessig (150ml) in Anwesenheit von 10% Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (0,25g) hydriert (85⁰C, 10atm H₂), bis die notwendige Wasserstoffaufnahmo stattgefunden hatte. Das Gemisch wurde dann durch Hyflo filtriert, und das Filtrat wurde bei 35⁰C im Vakuum eingedampft. Die verbleibenden Eisessigspuren wurden durch Azeotropieren mit Toluen entfernt, und der braune Feststoff (4,9g) wurde weiter durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei 1 % Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Entfernung des Lösungsmittels aus den entsprechenden Fraktionen ergab das Produkt als weißen Feststoff (3,04g), Smp. 116 bis 117⁰C.

NMR δ H (CHCI₃), 8,46 (1H, s, br, NH), 6,43 (2 H, s, 2' H, 6' H), 3,83 (6H, s, 3' MeO und 5' MoO), 3,81 (3 H, s, 4' MeO), 2,84 (2 H, t, J_AB = 7Hz, CH₂), 2,61 (2 H, t, J_AB = 7Hz) und 1,95 (4H, m, partielle Auflösung, CH₂, CH₂).

d) 6-(3,4,5-Trlmethoxyphenethyl)pyridazin-3-(2 H)-On

4,5-Dihydro-6-(3,4,5-trim6thoxyphenethyl)pyridazin-3 (2H)-on (1,72g, 5,93mmol) und Seleniumdioxid (0,98g, 8,83mmol) wurden 4,5 Tage in Ethanol (80ml) unter Rückflußkühlung gekocht. Mehr Seloniumdioxid (0,5g, 4,51 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 5 Tage lang unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde filtriert, um das Selenium zu entfernen, das sich abgeschieden hatte, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch ein brauner klebriger Feststoff gewonnen wurde (2,21 g). Der Feststoff wurde Flash-Chromatographie und Silica mit 1 bis 2% Methanol-Dichlormethan als Eiutionsmittel unterzogen. Die Vereinigung der entsprechenden Fraktionen ergab das Produkt als sandbraunen kristallinen Feststoff (1,43g), Smp. 122-124⁰C.

NMR δ H (CDCI₃) 11,64 (1H brs, NH), 7,08 (1H, d, J_AB = 6Hz, HetCH), 6,89 (1H, d, J_AB = 6Hz, HetCH), 6,48 (2 H, s, 2Ή, 6Ή), 3,83 (9 H, 2 s, 3' MeO und 5' MeO, 4' MeO) und 2,82 (4 H, s, CH₂-CH₂).

e) 3-Chloro-6-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)pyridaztn

Ein Gemisch aus 6-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)pyridazin-3 (2H)-on (2,80g, 9,65mmol) und Phosphor (V)-oxidchlorid (70ml) wurde eine Stunde lang bei 100⁰C gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch sorgfältige, allmähliche Zugabe zu Wasser über einen Zeitraum von 3 Stunden so hydrolysiert, daß die Temperatur 30°C nicht überschritt. Das Gemisch wurde dann durch den Zusatz von Natriumhydroxidlösung (10n, 700ml) auf pH 12 basisch gestellt und über Nacht bei 4⁰C stehengelassen. Das Präzipitat wurde an der Pumpe filtriert, gut mit Wasser gewaschen, um anorganische Salze zu entfernen und der Rückstand auf dem Sinter in Dichlormethan aufgenommen. Nach dem Trocknen (Natriumsulfat) ergab die Entfernung des Lösungsmittels einen hellbraunen Feststoff (2,84g), der durch Flash-Chromatographie auf Silica mit 10% Ethylacetat/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Geeignete Fraktionen wurden zusammengenommen und ergaben einen weißen Feststoff

NMR δ H (CDCI₃) 7,38 (1H, d, J_AB (1H, d, J_AB = 9 Hz, HetCH), 7,16 (1H, d, Jab = 9 Hz, HetCH), 6,37 (2 H, s, 2' H, 6¹H), 3,82 (9 H, s, 3' MeO, 4' MeO und 5' MeO), 3,37 (2 H, t, Ja₂₈? = 9 H, CH₂), und 3,04 (2 H, t, J_A2B2, 9 Hz CH₂).

f) 3-Amlno-6-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)pyrldazln

3-Chloro-6-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)pyridazin (1,97g, 6,38mol) in methanolischem Ammoniak (gesättigt, 800ml) wurde in einem Autoklaven aus rostfreiem Stahl 65 Stunden bei 150°C gehalten, und dann ließ man es abkühlen. Anschließend wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft, wobei ein dunkelbrauner klebriger Feststoff (2,84g) entstand, der Flash-Chromatographie auf Silica mit 3% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel unterzogen wurde. Die Vereinigung der relevanten Fraktionen lieferte das Produkt als weißen Feststoff (0,56g), Smp.130 bis 132⁰C.

NMR δ H (CDCI₃) 6,96 (1H, d, J_AB = 9,0Hz, HetCH), 6,67 (1H, br, d, J_AB = 9,0Hz, HetCH), 6,42 (2H, s, 2Ή, 6'H), 4,74 und 1,98 (2H, brs, -NH₂), 3,83 (9H, s, 3'MeO, 4'MeO, 5'MeO), 3,13 (2H, partielle Auflösung/m, CHj) und 3,01 (2H, partielle Auflösung/m, CH₂).

g) Methyl N-6-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)imida7o/1,2-b/pyrldazln-2-ylcarbamat

3-Amino-6-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)pyridazin (0,50g, 1,73mmol) und Methyl N-chloracetylcarbamat (0,26g; 1,74mmol) wurden in trockenem Hexamethylphosphoramid (im Vakuum destilliert aus CaH₂,15ml) 4 Stunden lang unter Stickstoff bei 100⁰C gerührt. Dann wurde das Gemisch gekühlt, in Wasser (150ml) gegossen, woraufhin sich ein Präzipitat bildete. Nach Standzeit über Nacht wurde das Filtrat abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch ein cremefarbener kristalliner Feststoff entstand (0,53g). Dieser wurde weiter durch Flash-Chromatographie (Silica, 1-2% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel) und Auskristallisieren aus Ethylacetat gereinigt, wobei nahezu weiße Kristalle (0,18g) entstanden, Smp. 175-176⁰C.

NMR δ H (CDCI₃) 10,17 (1H, br.s, NH), 8,18 (1H, br.s,Het3-H); 7,77(1 H, d,J_AB = 10Hz, HetCH), 6,85(1 H, d,J_AB = 10Hz, HetCH), 6,42 (2 H, s, 2'-H, 6'-H), 3,88 (3 H, s, CO₂Me) und 3,82 (9 H, s, 3-MeO, 4'-MeO, 5'-MeO), 3,12 (2 H, partielle Auflösung/m, CH₂) und 3,02 (2 H, partielle Auflösung/m, CH₂).

Beispiel 47

Methyl N-6-(3,4,5-trimethoxy-a-styryl)lmldazo/1,2-b/pyridazin-2-ylcarbamat

a) 6-(3,4,5-Trlmethoxy-a-8tyryl)pyrldazln-3 (2H)-on

Die Verbindung von Beispiel 46 (b) (10,0g, 34,4mmol) und Seleniumdioxid (10g, 90,1 mmol) wurden unter Rückflußkühlung 80 Stunden in Ethanol (300 ml) gekocht. Eine weitere Charge Seleniumdioxid (10g) wurde zugesetzt, und das Kochen unter Rückflußkühlung wurde weitere 40 Stunden fortgesetzt. Dann wurde das Reaktionsgomisch durch 'HyHo' filtriert, eingedampft, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, so daß ein dunkelbrauner klebriger Feststoff (14,48g) entstand. Dieser wurde auf Silica mit 1 bis 2% Methanol/Dichlormethan chromatographiert Die Vereinigung der geeigneten Fraktionen und danach Auskristallisieren aus Methanol lieferte das Produkt als sandbraunen Feststoff (5,57g), Smp. 194-196⁰C. NMRöH(CDCI₃)11,95(1H,br.s,NH),7,66(1H,d,J_A1B, = 10Hz,HetCH), 7,10(1 H,d,J_Aje2 = 18Hz,CH),7,01 (1H,d,J_Aim = 10Hz, HetCH), 6,92 (1H, d, J_A2B2 = 18Hz, CH), 6,74 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 3,91 (6H, s, 3'-MeO, 5'-MeO) und 3,88 (3H, 4'-MeO).

b) 3-Chloro-6-(3,4,5-trlmethoxy-a-styryl)pyridazln

6-(3,4,5-Trimethoxy-a-styryl)pyridazin-3 (2H)-on (5,3g, 0,018mol) in Phosphor (V)-oxidchlorid (150ml) wurde 1,25 Stunden bei 100⁰C gehalten. Das Gemisch wurde dann im Verlaufe von 2 Stunden zu Wasser (3I) hinzugegeben, währenddessen die Temperatur im Bereich von 10 bis 3O⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde danach sorgfältig mit Natriumhydroxidlösung (10n, 1,31) auf pH10 basisch gestellt. Nach Standzeit über Nacht wurde das Präzipitat abfiltriert und im Vakuum getrocknet, so daß das Produkt a,s sandbrauner Feststoff (6,24g) entstand. Ein aus Ethanol wieder auskristallisierter Teil hatte einen Schmelzpunkt von 162 bis 163,5⁰C. NMR δ H (CDCI₃) 7,64 (1H, d, J_A1B1 = 10Hz, Het CH), 7,54 (1 H, d, J_A2B2 = 18Hz, CH), 7,48 (1H, d, J_A1B, = 10Hz, Het CH), 7,27 (1H, d, J_A2B2 = 18Hz, CH), 6,82 (2 H, s, 2'-H, 6'-H), 3,92 (6H, s, 3'-MeO und 5'-MeO) und 3,88 (3H, s, 4'-MeO).

c) 3-Amlno-6-(trimethoxy-a-styryl)pyrldazln

3-Chloro-6-(3,4,5-trimethoxy-a-styryl)pyridazin (5,5g, 17,1 mmol) in methanolischem Ammoniak (gesättigt, 800rnl) wurde in einem Autoklaven aus rostfreiem Stahl 100 Stunden bei 15O⁰C gehalten, und dann ließ man es abkühlen. Die Entfernung des Lösungsmittels und Chromatographie auf Silica (2% Methanol/Dichlormethan) lieferte das Produkt als hellbraunen Feststoff (1,58g), Smp. 139-142⁰C.

NMR δ H (CDCI₃) 7,49 (1H, d, J_A1B1 = 10Hz, CH), 7,24 (2H, 2 χ überlagert/d, J_A1B,, JA2B2 = 10Hz, 2 x CH), 6,75 (3H, d, aufgelagert aufs, J_A2B2 = 10Hz, CH, 2'-H, 6'-H), 4,85 (2 H, br.s, NH₂), 3,92 (6H, s, 3-MeO und 5-MeO) und 3,87 (3H, s, 4-MeO).

d) Methyl N-e-ßAB-trimethoxy-a-styrylllmidazo/i^-b/pyrldazin^-ylcarbamat

3-Amino-6-(3,4,5-trimethoxy-a-styryl)pyridazin (1,36g, 4,72mmol) und Methyl N-chloracetylcarbamat (0,68g, 4,49mol) wurden unter Rühren 4 Stunden in trockenem Hexamethylphosphoramid (destilliert aus CaH₂ im Vakuum, 30ml) bei 100°C gehalten. Dann wurde das Gemisch gekühlt und in Wasser (40 ml) gegossen. Das sich bildende Präzipitat wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet und ergab einen gelbbraunen Feststoff (1,0g). Dieser wurde auf Silica chromatographiert, wobei das Produkt als blaßgelber Feststoff (0,4g) entstand, Smp. 217-219°C.

NMRöH(d_e-DMSO)10,49(1H,br.s,NH),7,99(1H,s,Het3-H),7,94(2H,d,JA,B, = 10Hz, HetCH), 7,60 (2 H, d, J A₂B₂ = 18Hz, CH), 7,58 (2 H, d, J A₁B₁ = 10 Hz, HetCH), 7,28 (2 H, d, J A₂B₂ = 18 Hz, CH), 7,04 62 H, s, 2' H, 6' H), 3,87 (6 H, s, 3'-MeO und 5'-MeO),/3,72 (3H, s) und 3,70 (2H, s) / (CO₂Me und 4'-MeO).

Beispiel 48

Methyl N-/6-(3,4,5-trlmethoxybenzyloxy)lmldazo/1,2-b/pyridaz'n-2-ylcarbamat 6-(3,4,5-Trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-carbonsäureazid (Beispiel 23C) (1,0g, 2,6mmol) wurde 24 Stunden in Tcluen (20ml) und Methanol (ca. 1,5ml) unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei ein gelber Feststoff entstand, der aus DMF und Wasser wieder auskristallisiert wurde, wodurch das Titelprodukt (1,05g) entstand, Smp.213 bis 215⁰C und NMR identisch mit dem Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 49

Methyl N-le-ßAS-trlmethoxybenzyloxyJlmldazo/i^-b/pyridazln^-yl/carbamat

a) 2-Amlno-6-(3,4,5-trlmethoxybenzyloxy)imldazo/1,2-b/pyrldazlntrifluoraeetat

t-Butyl N-/6-!3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat (Beispiel 13,0,43g, 1 mmol) wurde in Dlchlormethan (2 ml) gelöst und mitTrifluoressigsäure (1 ml) behandelt. Nach zwei Stunden bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft, wobei ein braunes Öl anstand, das mit Diethylether trituriert wurde, so daß die Titelverbindung (0,25g) als cremefarbener Feststoff entstand, Smp. 150-157⁰C, NMR δ _H (DMSO) 8,0 (1H, J_AB 8,8 Hz, 8 H), 7,48 (1H, s, 3H), 7,16 (1 H, J_AB 8,8Hz, 7H), 6,44 (2H, s, CH₂), 4,5 (brs, NH₃), 3,89 (6H, s, OMe) und 3,75 (3H, s, OMe).

b) Methyl N-6-(3,4,5-trlmethoxybenzyloxy)imldazo/1,2-b/pyrldazln-2-yl/carbamat

Das Produkt von Stufe (a) (1,0g, 3,03mmol) wurde in Dichlormethan suspendiert und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung geschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO*) und eingedampft, wobei ein braunes Öl entstand, das in Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit Triethylamin (0,42 ml, 3,03mmol), Methylchlorformiat (0,?3 ml, 3,03 mmol) und 4-Dirr ethylaminopyridin (18 mg, 0,3 mmol) behandelt wurde. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann 2 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht und im Vakuum eingedampft.

Der entstandene Feststoff wurde auf Chloroform und Wasser aufgeteilt, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wobei ein Feststoff entstand, der auf SiO₂ chromatographiert und mit 2 % Methanol-Chloroform eluiert wurde. Das Produkt wurde aus DMF-H₂O wieder auskristallisiert, so daß die Titelverbindung (60,27g) entstand, Smp. 210-212°, NMR identisch mit dem Produkt von Beispiel

Beispiele 50 bis

Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie in den Beispielen 1 bis hergestellt.

Beispiel 50

Methyl N-/6-(2,5-dlmethylbenzyloxy)!rnidazo/1,2-b/pyrldazin-2-yl/carbamat Smp.208-209⁰C, NMR δ H (d_e-DMS0), 10,05 (1H, br.s, NH), 7,95 (1H, J_AB 8,8Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3-H), 7,35 (1 H, s, 6'-H), 7,20 (2H, J_A8 8,8Hz, 7 H + d, 3' oder 4'-H), 6,90 (1H, d, 3' oder 4'-H), 5,90 (2 H, s, CH₁), 3,80 63H, s, OMe), 2,4 (3H, s, Me), 2,35 (3H, s, Me).

(Aus Zwischenverbindung 24).

Beispiel 51

Methyl N-/6-(2-pyrldylmethoxy)imidaio/1,2-b/pVrldazin-2-yl/carbamat Smp.231-233⁰C (Zerfall) NMR δ H (d„-DMS0), 9,95 (1 H, br.s, NH), 8,55 (1H, d, 6'-H), 7,85 (3H, m, 8-H + 3-H + 5'-H), 7,55 (1H, d, 3'-H), 7,35 (1H, m, 4'-H), 6,90 (1H, J_AB 8,8 Hz, 7-H), 5,45 (2 H, s, CH₂), 3,70 (3 H, s, OMe).

(Aus Zwischenverbindung 31).

Beispiel 52

Methyl N-/6-(2-furfuryloxy)lmidazo/1,2 b/pyrldazin-2-yl/carbamat Smp. 220-224⁰C NMR δ _H W₈-DMSO), 10,05 (1H, br. s, NH), 7,95 (1H, s, 3-H), 7,90 (1H, J_A8 8,8 Hz, 8-H), 7,75 (1H, brs, 5'-H), 6,90 (1H, J_AB 8,8 Hz, 7-H), 6,75 (1H, d, 4'-H), 6,55 (1 H, br. s, 3'-H), 5,45 (2 H, s, CH₂), 3,80 (3 H, s, OMe).

(Aus Zwischenverbindung 32).

Ergebnisse der biologischen Tests

A) Tubulinpolymerlsatlonstest Substanzen und Methoden 1. Herstellung von Tubulin

a) Frisches Pferdegehirn

b) Puffer:

BBG BB BB 2 G

10OmM MESVNaOH WieBBG,aber Wie BBG, aber mit 8 M Glycerol und 1 mMGTP»

2mM EGTA· ohne Glycerol

1 mM MgSO₄

4M Glycerol 2mMDithioerythritol pH6,9bei23°C.

* MES = 2(N-Morphol!no)ethansulfonsäureEGTA = Ethylenglycol-bis (ß-aminoethylether)N,N,N',N'-tetrae8sigsäure GTP = Guanosintriphosphat

Sofern nichts anderes angegeben ist, werden alle Arbeitsgänge bei 4⁰C durchgeführt. Das Pferdehirn wird in eiskaltem BBG-Puffer gewaschen, und oberflächliche Hirnhäute und Blutgefäße werden entfernt. Nach dem Wiegen werden Hirnrinden zerkleinert, in 75ml BBG-Puffer/100g Hirn homogenisiert, bei 6500g 15 Minuten zentrifugiert und nach Entfernung überstehender Flüssigkeit erneut bei 100000g 75 Minuten zentrifugiert. Das Volumen der überstehenden Flüssigkeit (VmI) wird

gemessen, und V/10ml 1OmM GTP (Li-SaIz) in H₂O worden zugesetzt. Das Gemisch wird in versiegelten Zentrifugengläsern (30 Minuten, 34⁰C) in einem bewegten Wasserbad inkubiert, um das Tubulin zu polymerisieren. Nach der Polymerisation werden die Gläser gewogen und bei 100000g (1 h bei 27⁰C) in einem vorgewärmten Rotor zentrifugiert. Das schnell bewegte Pellet wird in V/4 ml BB-Puffer resuspendiert, und das Präparat wird 30 Minuten auf Eis gerührt und bei 100000g (1 Stunde bei 4⁰C) zentrifugiert, um die kältebeständigem Mikrotubuli zu entfernen. Ein gleiches Volumen BB 2 G-Puffer wird zu der überstehenden Flüssigkeit gegeben, die in Plastwägeschalen, die auf einer Trockeneis/Ethanol-Aufschlämmung schwimmen, schnell in 5-ml-Proben geforstet und über Nacht bei -8O⁰C aufbewahrt wird. Nach ca. 18 Stunden werden die gefrosteten Tubulinproben aufgetaut, 1OmM GTP in H₂O wird zugesetzt, um eine endgültige Konzentration von 1 mM herzustellen, und das neue Volumen (VVmI) wird gemessen. Der Polymerisation/Depolymerisations-Zyklus wird genau wie oben wiederholt, nur daß W durch V ersetzt wird, um Tubulin zu gewinnen, das dem Zyklus zweimal unterzogen wurde.

2. Turbidimetrisch^ Analyse der Tubulinpolymerisation

Gerät: Registrierspektralfotometer mit einem Küvettenhalter mit 6 Stellungen und Thermostat; Skalenvollausschlag = 0,2 Extinktionseinheiten.

In einer i-ml-Spektralfotometerküvette werden ΙΟΟμΙ 1OmM GTP (Li-SaIz), aufgefüllt mit BB-Puffer, 10μΙ H₂O oder DMSO, je nach ausgewählten Medikamentenlösungsmittel, BB-Puffer und Tubulin-Präparat so gemischt, daß der schließliche A_350nHi-Anstieg 0,15 Einheiten nach 16 Minuten (ungefähr 100μΙ Tubulinpräparat oder 2,5mg Protein) in einem Endvolumen von 1 ml bei 37⁰C beträgt. Alle Reagenzien werden auf Eis gelagert.

Die Polymerisation wird durch Anheben der Temperatur auf 37⁰C eingeleitet, und der A₃₅onm-Anstieg von dreifachen Proben wird im Vergleich mit einer Referenzküvette aufgezeichnet. Die Referenzprobe umfaßt ein ähnliches Inkubationsgemisch ohne Tubulin oder mit Zusatz von 1 mM C.\²*. Der Anstieg über den anfänglichen A₃₅OnIn -Wert 10 Minuten nach Abschluß der lag-Phase (die Polymerisation der Kontrolle ioi innerhalb dieses Zeitraumes zu 80% komplett) wird errechnet und als Prozentsatz des Kontrollwertes für einen Bereich von Medikamentenkonzentrationen ausgedrückt. Die zui Erzielung einer 50%igen Veränderung (IC₅₀) des Kontrollwertes erforderliche Medikamentenkonzentration wird bestimmt.

Ergebnisse Tabelle 1

Verbindung von Gesamttubulinpolymerisation

Beispiel Nr.

1 0,42

2 0,14

3 0,41

4 0,37

5 0,49

7 0,52

8 0,23

9 0,89

11 4,24

12 1,21

B) P 338 D₁ Koloniebildungstest

Methode

Bei diesem Versuch werden Zellen von einer in vitro angepaßten Linie des Mäuselymphiodneoplasmas P 388 zuerst über einen Zeitraum von 24 Stunden in Kultur reihenverdünnten Konzentrationen der Testverbindung ausgesetzt. Danach wird die Fähigkeit so behandelter Zellen zur Bildung einzelner Kolonien über einen Zeitraum von 14 Tagen nach Resuspension in einem halbfesten medikamentenfreien Medium bestimmt.

Zu Beginn werden in der log-Phase des Wachstums befindliche Zellen auf Kulturplatten in individuelle 25-cm²-Gewebekulturkolben gebracht, die je ein Endvolumen von 5 ml RPMI-1640-Kulturmedium mit Hepes-Puffer, ergänzt mit 10% fötalem Kalbsserum, Antibiotika und Testverbindung, enthalten. Alle Verbindungen werden anfangs mit entsprechenden Konzentrationen in DMSO formuliert, wovon dann 25 Mikroliter in jeden Kolben gegeben werden. Alle Verbindungen werden bei Konzentrationen bewertet, die in Vierfachdekrementen periodisch von einer Höchstkonzentration ausgehen, die etwa viermal größer ist als diejenige, von der bereits aus dem primären Proliferationstest bekannt ist, daß sie die Proliferation dieser Zellen um etwa 80 bis 90% inhibiert.

Nach einer Einwirkungszeit der Testverbindung von 24 Stunden werden die Zellen gezählt, und eine bekannte Anzahl lebender Zellen wird in ein 15-ml-Zentrifugenglas übertragen, zu dem dann 4ml einer 0,25%igen Niedrigtemperatur-Gelbiidungs-Agaroselösung in vollständigem RPMI-Gewebekulturmedium gegeben werden. Nach einer Inkubationszeit von 13 Tagen bei 37⁰C wird oben auf jedes Glas 1 ml 1%iges p-lodnitrotetrazoliumviolett gegeben, das man im Verlaufe von weiteren 24 bis 48 Stunden durch lebende Zellen metabolisiert, wodurch ein unlösliches rotes kristallines Produkt entsteht, welches das Zählen der Kolonien erleichtert. Von jedem Glas werden Proben genommen, und die Anzahl der Kolonien, die mindestens 50 Zellen enthalten, wird bestimmt. Es wird die erforderliche Konzentration zur Inhibierung der Koloniebildung um 50% im Verhältnis zu Konti ollzellen, die unter identischen Bedingungen, aber ohne Testvorbindung inkubiert wurden, bestimmt.

Ergebnisse

Tabelle 2 P388 D_rKolonieblldungstest

Verbindung von	IC₆₀(M)
Beispiel Nr.
1	1,32 x 10"⁸
2	5,16 x 10"'°
3	2,15X10"'
4	5,12 X 10"'
5	1,26 x 10"'
7	6,34 x 10"'
8	2,93 x 10"'
11	4,10 x 10"'

C. Lymphozytenleukamle-P388/O-Test Methode

CD 2-F)-Mäuse gleichen Geschlechts mit einem Körpergewicht von 20g ± 3 g werden für diesen Test verwendet. Kontroll- und Testtieren wird am Tag 0 intraperitoneal eine Suspension von 10° lebenden P 388/O-Tumorzellen injiziert. Bei jedem Test werden veischiedene Dosishöhen, die den LD₂₀ für die Verbindung einschließen, bewertet. Jede Gruppe für eine Dosishöhe weist 6 Tiere auf. Die Testverbindungen werden entweder in physiologischer Kochsalzlösung mit einem Gehalt von 0,05% Tween 80 oder in destilliertem Wasser mit einem Gehalt von 5% Dextrose hergestellt und intraperitoneal am 1., 5. und 9. Tag mit Bezugauf das Tumorimplantat verabreicht. Die Dosen richten sich nach dem individuellen Körpergewicht der Tiere auf der Basis mg/kg. Der Todestag wird für jedes Tier aufgezeichnet und der mittlere Todestag für jede Gruppe ermittelt. Die Differenz zwischen der mittleren Überlebenszeit für behandelte Gruppen und Kontrollgruppen wird als die prozentuale Verlängerung der Lebensdauer (% ILS) ausgedrückt.

Ergebnisse

Tabelle 3: Lymphozytenleukämie-Psee/O-Te^t

Verbindung von	Dosis (mg/kg)	%ILS	Überlebende	Überlebende
Beispiel Nr.			nach 30 Tagen	nach 60 Tagen
I	10	300	6/6	2/6
2	7,3	31
3	50	136
4	20	44
5	150	61
7	5	111
8	10	44
9	200	180
11	675	155	1/6	0/6
12	675	170
26	300	263
32	750	280		1/6
33	200	240		3/6 (Tag 51)

D. LD₂O (Maus)

Methode

Testverbindungen werden hergestellt, wie es für den Lymphozytenleukämie-P 388/O-Test (C) beschrieben wurde, und werden intraperitoneal in unterschiedlichen Dosishöhen an Gruppen von 6 CD 2-F_rMäusen gleichen Geschlechts mit einem Körpergewicht von 20 ± 3g am 1., 5. und 9. Tag verabreicht. Die Mäuse werden über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen (von Tag 1 an gerechnet) beobachtet, die Anzahl verendeter Tiere in jeder Gruppe wird aufgezeichnet, und der LD₂₀-WeH wird ermittelt.

Verbindung von	LD₂₀ (mg/kg)
Beispiel Nr.
1	20-30
2	5
3	200
4	20
5	140
7	15
8	15
9	450
11	>450
12	>450
26	450
31	165
32	>450

E. Wirksamkeit gegen arznelmlttelre.s.'stente Tumoren

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie beim Lymphozytenleukämie-P 388/O-Test wurde die Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1 gegen P 388/O-Tumoren, die gegen die folgenden klinisch verwendeten Standard-Antiturnormittel resistant gemacht worden waren, beurteilt:

Bischloronitroscharnstoff (BCNU)

Cyclophospliamid (CPA)

Adriamycin (ADR)

Ac'.inomycin D (ActD)

Methotrexat (MTX)

5-Flurouracil (5 FU)

Cis-Platinum (Cis-Pt)

Vincristin (VCR)

Amsacrin (AMSA)

Ergebnisse

Tabelle 5: In-vivo-Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1 gegen arzneimittelresistente Tumoren

Tumor/Resistenr	Verbindung	Optimale Dosis (mg/kg)	%ILS	Überlebende nach 60 Tagen
P 388/BCNU	Beisp.1	7,5	+131	0/6
	BCNU	2,0	+36	0/6
P 388/Cis-Pt	Beisp.1	10,0	+50	1/6
	Cis-Pt	5,3	+21	0/6
P 388/AMSA	Beisp.1	5,0	+134	4/6 (Tag 31)
P 388/ADR	Beisp.1	10,0	+90	0/6
	ADR	4,5	+27	0/6
P 388/MTX	Beisp.1	7,5	+100	1/6
	MTX	3,0	+ 15	0/6
P 388/ActD	Beisp.1	12,5	+ 109	1/6
	ActD	0.5	+27	0/6
P 388/CPA	Beisp.1	12,5	+ 150	1/6
	CPA	265,0	+55	0/6
P 388/VCR	Beisp.1	12,5	+145	3/6
	VCR	1,5	+36	0/6
P 388/3 FU	Beisp.1	10,0	+92	0/6
	5FU	20,0	+71	0/6

F. In-vitro-Wirksamkelt gegen Tumorzellinlen des Menschen

Methode

Zellen der Tumorzellinien DLD-1, HCT-116, WiDr und A549 des Menschen werden über einen Kulturzeitraum von 96 Stunden reihenverdünnten Konzentrationen von Testverbindungen ausgesetzt. Es wird die Fähigkeit solcher Zellen zur Proliferation über den Testzeitraum bestimmt.

Zellen in der log-Phase des Wachstums werden auf Gewebekulturplatten mit 96 bohrungsartigen Vertiefungen in ΙΟΟμΙ/ Vertiefung RPMI-1640-Kulturmedium, das mit 10% Kalbsfötusserum, Antibiotika und Testverbindung ergänzt ist, gebracht. Alle Verbindungen werden zu Beginn mit geeigneten Konzentrationen in DMSO formuliert, wobei die Endkonzentrationen in diesem Lösungsmittel dem Zwanzigfachen derauf der Platte geforderten entsprechen. Bevor 100 μΙ in jede Vertiefung der Platte gegeben werden, erfolgt eine abschließende 1:10-Verdünnung im kompleten Medium. Alle Verbindungen werden bei Konzentrationen bewertet, die in Vierfachdekrementen periodisch von einer Höchstkonzentration ausgehen, die etwa viermal größer ist als

diejenige, von der bereits aus einem primären Proliferationsversuch bekannt ist, daß sie die Proliferation von Zellen des Mäuselymphoidneoplasmas P388D1 um etwa 80 bis 90% inhibiert.

Nach 96 Stunden wird die Proliferation der Zellen, die der Testverbindung ausgesetzt wurden, nach einer von zwei Methoden mit unbehandelten Kontrollzellen verglichen:

u) Die überstehenden Flüssigkeiten der Kulturen werden angesaugt und die Zellen fixiert und durch Zusatz einer Lösung von Methylenblau (5g pro Liter 50% Ethanol: Wasser, 100Ml/Vertiefung) gefärbt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird ungebundenes Färbemittel durch Tauchen der Platten in Wasser abgewaschen. Gefärbte Zellen werden übet Narht mit 1 % Sarkosyl (Sigma) in phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung dOOpl/Vertiefung) löslich gemacht. Die Extinktion wird mit einem ELISA Plattenspektrofotometer bei einer Wellenlänge von 620nm bestimmt. Der IS 50-Wert ist als die Konzentration des Arzneimittels definiert, die die Extinktion senkt. Diese Methode wird für die DLD-1-Zellinien angewendet, b) 20μΙ MTT (5mg/ml in PBS) werden in jede Vertiefung gegeben. Nach einer Inkubationszeit von 4 Stunden wird das Medium aus jeder Vertiefung angesaugt und durch 200μΙ DMSO ersetzt, um die gebildeten Formazankristalle aufzulösen. Die Extinktion wird mit einem ELISA-Plattenspektrofotometer bei einer Wellenlänge von 540nm bestimmt. Der IC 50 wird als die Konzentration des Arzneimittels definiert, dio die Extinktion auf 50% der in den (arzneimittelfreien) Kontrollkulturen senkt. Diese Methode wird für WiDr-, HCT-116- und A 549-ZeHinien angewendet.

Tabelle 6: In-vitro-Wirksamkeit gegen Tumorzellinien des Menschen

Verbindung von	DLD-1"¹	WiDr^(bl	Ι0_Μ(μΜ) x 10"³	A 549^(bl
Beispiel Nr.	11,60	30,00	HCT-116^lbl	23,97
1	2,90	4,57	9,20	3,42
2	1,35	0,92	2,80	1,92
3	6,63	10,98	1,91	20,81
4	7,34	3,65	5,45	4,36
5	5,92	19,70	3,30	22,40
7	8,82	41,00	8,25	38,96
8		20,52

6. In. vlvo-Wlrksamkelt der Verbindung von Beispiel 1 gegen Tumoren bei Ratten Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie bei dem Lymphczytenleukämie-P388/O-Test wird die Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1 gegen die Rattentumoren B16, L1210 und M 5076 bewertet. Eine Suspension von 10^e Tumorzellen wird am Tag 0 intraperitoneal Kontroll- und Testtieren implantiert. B16-Tumorzellen werden am Tag 0 intraperitoneal als ein 1:10-Zellbrei verabreicht. Die Testverbindung wird am 1., 5. und 9.Tag intraperitoneal appliziert. Bei den B16- und M 5076-Tests werden 10 Mäuse pro behandelte Gruppe und bei L1210 6 Mäuse pro behandelte Gruppe verwendet. Der Todestag wird für jedes Tier registriert, und der % ILS (prozentualer Anstieg der Lebensdauer) wird berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben.

Tabelle 7: In-vivo-Wirksamkeit gegen Rattentumoren

Tumor Dosis Mittlerer % ILS Nr. des

mg/kg (± SEM) Experiments

M 5076 5 28 1

L1210 10 134(±72) 2

B16 5 69 (±4) 3

Formulierungsbeispiele

A. Tablette

Verbindung von Formel I (als Hydrochlorid) 100,0mg

Vorgelatinierte Maisstärke 60,0mg

Natriumstärkeglycollat 20,0 mg

Magnesiumsteardt 4,0

Die Verbindung von Formel (I) wird fein gemahlen und mit den pulverisierten Vehikeln, vorgelatinierter Maisstärke und Natriumstärkeglycollat innig vermischt. Die Pulver werden mit gereinigtem Wasser angefeuchtet, um Körnchen zu bilden. Die Körnchen werden getrocknet und mit dem Magnesiumstearat gemischt. Dann wird die Formulierung zu Tabletten mit einer Masse von je 18-t.Tig gepreßt.

B. Tablette	100 mg
Verbindung von Formel (I)	20,0 mg
Natriumstärkeglycollat	83,8 mg
Lactose	4,2 mg
Magnesiumstearat	14,0 mg
Polyvinylpyrrolidon

Die Verbindung von Formel (I) wird fein gemahlen und mit den pulverisierten Vihikeln, Natriumstärkeglycollat und Lactose innig vermischt. Die Pulver werden mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in gereinigtem Wasser und denaturiertem Alcohol zur Bildung von Körnchen angefeuchtet. Die Körnchen werden getrocknet und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Formulierung wird dann zu Tabletten mit einer Masse von je etwa 222 mg gepreßt.

C. Kapseln	100,0 mg
Verbindung von Formel (I)	50,0 mg
Maisstärke	3,0 mg
Magnesiumstearat

Die feinverteilte Verbindung von Formel (I) wird mit pulverisierter Maisstärke gemischt. Das getrocknete Pulver wird m^!t Magnesiumstearat gemischt und in Hartmantel-Gelatinekapseln gefüllt.

D. Suspension

Verbindung von Formel (I) 100,0mg

Dispergierbare Cellulose 100,0mg

Glycerol 500,0 mg

Sucrose 3500,0 mg

Geschmacksstoff q.s.

Farbstoff q.s.

Konservierungsmittel 0,1 % Gereinigtes Wasser q.s. auf 5,0ml

Die Verbindung von Formel (I) wird in dem Glycerol und einem', ,il des gereinigten Wassers suspendiert. Sucrose und Konservierungsmittel werden in einem weiteren Teil heißen gereinigten Wassers gelöst. Dann wird der Farbstoff zugesetzt und gelöst, anschließend die dispergierbare Cellulose. Die beiden Präparate werden gemischt und gekühlt, bevor der Geschmacksstoff zugegeben wird. Geroinigtes Wasser wird bis zum Endvolumen zugesetzt. Die entstehende Suspension wird gründlich gemischt.

E. Intravenöse Injektion

Verbindung von Formel (I) 5,0mg

Chlorwasserstoffsäure wie für die pH-Einstellung benötigt

Wasser für Injektionen q.s.auMOml

Die Verbindung von Formel (I) wird zu einem Teil des Wassers für Injektionen gegeben. Der pH-Wert wird mit Chlorwasserstoffsäure so eingestellt, daß die Verbindung gelöst wird. Wasser für Injektionen wird bis zum Endvolumen zugesetzt, und nach gründlichem Mischen ist die Lösung vollständig. Die Lösung wird durch Filtration durch ein 0,22Mm Membranfilter sterilisiert und aseptisch in sterile 10-ml-Ampullen oder -Phiolen gefüllt.

Claims

_R1__Y „ I I ,) N-CO₉R- (I)

R¹ eine wahlweise substituierte carbocyclische Arylgruppe mit 6 oder 10 Ringgliedern und mit mindestens einem aromatischen Ring, eine wahlweise substituierte heterocyclische Arylgruppe mit 5 bis 10 Ringgliedern, oder eine wahlweise substituierte C^oAlkyl-, C₂_₁₀Alkenyl-, Ca^oCycloalkyl- oder C₃_₁₀Cycloalkenylgruppe darstellt; R² eine wahlweise substituierte C,_₁₀Alkyl-, C₂_ioAlkenyl-, C2_ioAlkynyl-, C^ioCycloalkyl- oder Ca^oCycloalkenylgruppe, eine wahlweise substituierte carbocyclische Arylgruppe mit 6 oder 10 Ringgliedern und mit mindestens einem aromatischen Ring, eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringgliedern, oder eine wahlweise substituierte AryKC^alkylgruppe, worin der Arylanteil eine carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe gemäß vorstehender Definition ist, darstellt;

R³ ein Wasserstoffatom oder eine C^AIkylgruppe darstellt; und entweder X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Gruppe -CH₂- oder eine Gruppe NR⁴, worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C₁^ Alkylgruppe darstellt, und Yeine Gruppe -CH₂- OdBr-CH₂CH₂-darstellt oder X-Y zusammen die Gruppe-CH=CH-darstellen, und von Salzen und physiologisch funktionellen Derivaten davon, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:

A) die Umsetzung eines Pyridazinderivats der allgemeinen Formel (II):

/ \^NH2 (ID

l¹^. YX / \

worin R¹ und X und Y der Definition für Formel (I) entsprechen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):

ψ
ZCH₂CONCO₂R² (III)

worin R² und R³ der Definition für Formel (I) entsprechen und Z ein Halogenatom darstellt; B) die Umsetzung eines Pyradazinderivats der allgemeinen Formel (IV):

(IV)

worin R² und R³ der Definition für Formel (I) entsprechen und Z¹ eine abgehende Gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V):

R¹CH₂X¹H (V)

worin R¹ der Definition für Formel (I) entspricht und X¹ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe NR⁴ gemäß Definition für Formel (I) darstellt;

C) die Umsetzung einer Verbindung von Formel (Vl):

mit einem geeigneten Alcohol R²OH;

D) die'Umsetzung einer Verbindung von Forrr il (VII)

(νιο

mit einem Reagens, das zum Einbau der Gruppe -CO₂R² dient;

E) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), woran sich auf Wunsch und/oder, wenn es angemessen ist, Salzbildung anschließt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß Γ·¹ eine wahlweise substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine wahlweise substituierte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Arylgruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, die unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder eine Cs-^Alkylgruppe darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß R² eine Phenylgruppe oder eine wahlweise substituierte C^Alkylgruppe darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3 für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß R³ Wasserstoff oder Methyl darstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4 für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß Y-CH₂-- darstellt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder-CH₂- darstellt oder die Gruppe Y-X -CH=CH- darstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekonnzeichnet, daß man Methyl N-/6-(3,4,5-trimeihoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl N-/6-(3,5-dimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl N-/6-(2,5-dimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl N-/6-(1-naphthylmethyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl N-/6-(3-methylbenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl IM-/6-(2,3-dimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl N-/6-(2,5-dimethylbenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Ethyl N-/6-(2,5-dimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Ethyl N-Ze-SAS-trimethoxybenzyloxyNmidazo/i^-b/pyridazin^-yl/carbamat, Methyl N-methyl-N-/6-(3,4,5-!trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl N-/6-(2-bromo-3,4,5-trimethoxybenyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, λ n-Propyl N-/6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamatund n-ButylN-/6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, 2-MethoxyethylN-/6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, Methyl IM-/6-(3,5-dimethoxy-4-ethoxybenzyloxy)imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl/carbamat, und physiologisch funktionolle Derivate davon herstellt.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) odereines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder physiologisch funktioneilen Derivats davon, dadurch gekennzeichnet, daß man es für die Herstellung eines Medikamentes zur Tumorbehandlung verwendet.