DE3888897T2 - Imidazo[1,2-b]pyridazinderivate. - Google Patents
Imidazo[1,2-b]pyridazinderivate.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, bei denen herausgefunden wurde, daß sie zytotoxische Aktivität besitzen. Insbesondere betrifft die Erfindung Imidazopyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und deren Verwendung als zytotoxische Mittel, insbesondere als Antitumor-Mittel.
- Forschungen im Bereich der Krebs-Chemotherapie führten zu einer Vielzahl von Antitumor-Mitteln, die einen unterschiedlichen Grad der Wirksamkeit aufweisen. Standardmäßig klinisch eingesetzte Mittel schließen Adriamycin, Actinomycin D, Methotrexat, 5-Fluoruracil, Cis-Platin, Vincristin und Vinblastin ein. Allerdings besitzen diese gegenwärtig verfügbaren Antitumor-Mittel bekanntlich verschiedene Nachteile, wie der Toxizität gegenüber gesunden Zellen und Unwirksamkeit gegenüber gewissen Tumortypen.
- Neben seiner Antitumor-Aktivität ist Vincristin ein Inhibitor der Microtubuli- Funktion. Weitere Verbindungen die eine Microtubuli-Inhibitionsaktivität zeigen und von denen berichtet wurde, daß sie potentielle Antitumor-Mittel sind, sind Nocodazol, Tubulazol und NSC-181928;
- Allerdings wurde keine dieser Verbindungen klinisch erprobt.
- Somit besteht ein fortlaufend er Bedarf nach neuen und verbesserten Antiumor- Mitteln.
- Wir haben nun eine neuartige Klasse von Imidazopyridazinderivaten gefunden, welche ein starke Antitumor-Aktivität zeigen.
- In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bereit
- worin R¹ eine gegebenenfalls substituierte carbozyklische oder heterocyclische Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe bedeutet;
- R² eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte carbocyclische oder heterocyclische Aryl-, oder Aralkylgruppe bedeutet;
- R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht; und entweder
- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Gruppe -CH&sub2;- oder eine Gruppe NR&sup4;, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Gruppe darstellt; und
- Y eine Gruppe -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- oder
- X-Y gemeinsam die Gruppe
- -CH=CH- bedeuten;
- und deren Salze und physiologische funktionellen Derivate.
- In Bezug auf die Gruppen R¹ und R² in der allgemeinen Formel (I) kann eine carbocyclische Arylgruppe 6 oder 10 Ringglieder, zum Beispiel Phenyl und Naphthyl enthalten, wobei diese mindestens einen aromatischen Ring umfaßt. Eine heterocyclische Arylgruppe kann 5 bis 10 Atome im Ring enthalten, wobei mindestens eines davon ein Heteroatom ist. Der heterocyclische Ring enthält typischerweise 1 bis 4 Heteroatome, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Beispiele geeigneter heterocyclischer Ringe schließen Thienyl, Furyl, Pyridyl, Indol und Quinolinringe ein.
- Substituenten, welche bei der carbocyclischen oder heterocyclischen Arylgruppe vorliegen können, schließen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (welches selbst durch eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy-Gruppe gegebenenfalls substituiert sein kann), Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor oder Brom), Amino (gegebenenfalls durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert), C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl (zum Beispiel Trifluormethyl), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, -SO&sub3;H, Cyano und Phenyl. Die carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe kann geeigneterweise 1 bis 4 Substituenten tragen.
- Wenn nicht anders angegeben, können die in der allgemeinen Formel (I) auftauchenden Alkylgruppen R¹ und R² geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen sein und können 1 bis 10 Kohlenstoffatome, zum Beispiel 3 bis 10 Kohlenstoffatome, enthalten. Eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe kann 2 bis 10 Kohlenstoffatome, zum Beispiel 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten. Eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe kann 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten. Substituenten, welche bei einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe vorliegen können, schließen Halogenatome, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen, Hydroxy, Amino (gegebenenfalls durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert), C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl (zum Beispiel Trifluormethyl), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, -SO&sub3;H und Cyano ein.
- Wenn R² für eine Aralkylgruppe steht, kann diese 1 bis 4 Atome in dem Alkylteil enthalten, und der Arylteil kann eine carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe, wie oben stehend für R¹ und R² definiert, sein.
- Wenn R¹ für eine Alkylgruppe steht, enthält diese bevorzugterweise mehr als 2 Kohlenstoffatome, zum Beispiel C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl.
- Wenn R² für ein Alkylgruppe steht, enthält diese bevorzugterweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome zum Beispiel 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
- Wenn R³ oder R&sup4; für eine Alkylgruppe steht, kann diese eine gerade oder eine verzweigte Kette sein und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
- Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können Salze bilden. Somit können die Verbindungen (I), welche eine basische Aminogruppe enthalten, Salze mit Säuren bilden, und Verbindungen, welche eine saure Gruppe enthalten, können Salze mit Basen bilden.
- Geeignete Säureadditionssalze schließen jene ein, die aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Glutaminsäure, Oxalsäure, Aspartinsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Isethionsäure, Stearinsäure, Phthahlsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Lactobionsäure und Glucuronsäure, ein. Geeignete basische Salze schließen anorganische basische Salze, wie Alkalimetall (zum Beispiel Natrium und Kalium)- Salze und Erdalkalimetall(zum Beispiel Kalzium)-Salze; organische basische Salze, zum Beispiel Phenylethylbenzylamin-, Dibenzylethylendiamin-, Ethanolamin- und Diethanolaminsalze; und Aminosäuresalze, zum Beispiel Lysin und Arginin, ein.
- Am stärksten bevorzugt ist, daß die Salze pharmazeutisch annehmbar sind.
- Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht R¹ bevorzugterweise für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Arylgruppe, die 1 bis 4, zum Beispiel 1 oder 2, Heteroatome, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, umfaßt. Bevorzugte Substituenten, welche in der Gruppe R¹ vorliegen können, schließen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylaminogruppen und Halogenatome ein. R¹ bedeutet ferner bevorzugterweise eine nicht substituierte Alkylgruppe, zum Beispiel eine C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylgruppe.
- R² bedeutet bevorzugterweise eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe. Bevorzugte Substituenten, welche in der Gruppe R² vorliegen können, schließen C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl-(zum Beispiel Trifluormethyl), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Hydroxy-, Halogen-, Mono- oder di-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylamino- und stickstoffverbundene 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen (zum Beispiel Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino) ein. Vorteilhafterwelse ist R² eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe.
- R³ ist bevorzugterweise Wasserstoff oder Methyl.
- Y steht bevorzugterweise für -CH&sub2;-. Die Gruppe -Y-X- bedeutet bevorzugterweise - -CH&sub2;O-, -CH&sub2;S-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH-.
- Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, in welcher R¹ für eine Phenyl- oder Naphthylgruppe steht, welche durch 1 bis 4 Substituenten, die aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder t-Butyl) und Halogen (zum Beispiel Brom oder Chlor) ausgewählt sind, substituiert sein kann:
- R² für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (vorzugsweise Ethyl oder Methyl) steht;
- R³ Wasserstoff oder Methyl ist; und
- Y-X für die Gruppe -CH&sub2;O- steht;
- und Salze und physiologisch funktionelle Derivate davon.
- Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung schließen auf Grund ihrer Aktivität folgende ein:
- Methyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl-]-carbamat;
- Methyl-N-[6-(3,5-dimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-c-arbamat;
- Methyl-N-[6-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-c-arbamat;
- Methyl-N-[6-(1-naphthylmethyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-carb-amat;
- Methyl-N-[6-(3-methylbenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-carbam-at;
- Methyl-N-[6-(2,3-dimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-c-arbamat;
- Methyl-N-[6-(2,5-dimethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-ca-rbamat;
- Ethyl-N-[6-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-imidazol[1,2-b]pyridazin-2-yl]-c-arbamat;
- Ethyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]--carbamat;
- Methyl-N-methyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyrid-azin-2- yl]-carbamat;
- Methyl-N-[6-(2-brom-3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridaz-in-2- yl]-carbamat;
- n-Propyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2--yl]-carbamat;
- n-Butyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-y-l]-carbamat;
- 2-Methoxyethyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyrida-zin-2- yl]-carbamat; oder
- Methyl-N-[6-(3,5-dimethoxy-4-ethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazi-n-2-yl]carbamat;
- und deren physiologisch funktionellen Derivate.
- Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen zytotoxische Aktivität, das heißt, daß sie gegenüber bestimmten lebenden Zellen toxisch sind, welche für Säugetiere schädlich sind, zum Beispiel Tumorzellen.
- Die Antitumor-Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde in einer Vielzahl von Standardtests sowohl in vitro und in vivo gezeigt, vornehmlich durch die Aktivität gegen murine Leukämie-Zellinien, zum Beispiel P388.
- Somit wurde bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herausgefunden, daß sie eine starke Antitumor-Aktivität gegen P388 in vitro in Wachstums- Essays und in den überzeugenderen koloniebildenden Essays zeigen. In vivo bewirkten die Verbindungen der Erfindung eine Verminderung der Anzahl der Tumorzellen in Mäusen, die askite P388/0-Leukkämietumore trugen, und folglich eine Zunahme in der Überlebenszeit im Vergleich zu einer nicht behandelten tumortragenden Kontrollgruppe.
- Es ist berichtet worden, daß eine Aktivität bei dem oben stehenden standardmäßigen in vivo-Tumortest ein Indikator der Antitumor-Aktivität beim Menschen ist (A. Goldin et al., in Methods in Cancer Research ed. V.T. DeVita Jr. und Busch, 16 198-199, Academic Press N. Y-1979).
- Bei den Verbindungen der Erfindung wurde ebenfalls herausgefunden, daß sie auf die Tubulin-Funktion einwirken, wie es durch die Inhibierung der Tubulinpolymerisation in vitro gezeigt wurde.
- Bereits früher ist gezeigt worden, daß Verbindungen, welche als Mikrotubuli-Inhibitoren fungieren, anscheinend die richtungsbezogene bzw. direktionale Wanderung von Tumorzellen blockieren. Es wird deshalb angenommen, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung bzw. anti-invasive gegen das Eindringen und gegen die Metastasenbildung wirkende Eigenschaften besitzen.
- Ergänzend zu den obenstehend beschriebenen Eigenschaften wurde bei mehreren bevorzugten Verbindungen der Erfindung herausgefunden, daß sie eine Aktivität gegen eine Vielzahl von menschlichen Tumorzellinien in vitro zeigen (DLD-1-Dickdarmkarzinom beim Menschen, WiDr-Dickdarmadenokarzinom beim Menschen, HCT-116-Dickdarmkarzinom beim Menschen und A549-Lungenkarzinom beim Menschen), was darauf hinweist, daß die Verbindungen ein breites Spektrum antitumoraler Aktivität besitzen.
- Eine besonders bevorzugte Verbindung auf Grund seiner Aktivität ist Methyl-N- [6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo[1,2-]pyridazin-2-yl]-carbamat und physiologisch funktionelle Derivate davon. Ferner wurde herausgefunden, daß diese Verbindung eine gute Aktivität gegen verschiedene murine Tumoren in vivo zeigt (B16-Melanon und L1210-Leukämie). Ergänzend dazu hat es sich bei ihr vorteilhaft herausgestellt, daß sie eine gute Aktivität gegen Stämme von P388 in vivo zeigt welche gegenüber den klinisch hauptsächlich eingesetzten Antitumormitteln, einschließlich Cyclophosphamid, Methotraxat, Actinomycin D, Vincristin, Adriamycin, 5-Fluoruracil, Cis-Platin, Bis-Chlornitrosoharnstoff und Amsacrin, resistent sind. Es wird angenommen, daß die Tumore, die gegenüber Adriamycin, Vincristin und Aktinomycin D resistent sind, in der Tat gegenüber einer großen Vielzahl von Antitumor-Mitteln resistent sind.
- Unbeabsichtigt der Bindung durch eine Theorie wird angenommen, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen als Pro-Arzneistoffe wirken. Somit haben Verbindungen der Formel (I), bei der R³ eine Alkylgruppe ist, eine höhere Aktivität in vivo als es auf Grund ihrer in vitro-Aktivität zu erwarten wäre, und es wird angenommen, daß sie in vivo zu einer Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, in der R¹ Wasserstoff ist.
- Gemäß einem weiteren Aspekt, stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereit, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
- (A) Umsetzung eines Pyridazinderivats der allgemeinen Formel (II):
- (worin R¹, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
- (worin R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Halogenatom, zum Beispiel ein Chlor- oder Bromatom darstellt);
- (B) Umsetzung eines Pyridazinderivats der allgemeinen Formel (IV):
- (worin R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z¹ eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Sulphonatgruppe, zum Beispiel Methansulphonat oder p-Toluolsulphonat, darstellt) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V):
- (worin R¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und X¹ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe NR&sup4;, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, bedeutet);
- (C) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI):
- mit einem geeigneten Alkohol R²OH;
- (D) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII):
- mit einem zur Einführung der Gruppe -CO&sub2;R² geeigneten Reagens;
- (E) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); zum Beispiel durch Austausch einerveresternden Gruppe R² durch eine davon unterschiedliche veresternde Gruppe R²; oder Alkylierung einer Verbindung der Formel (I), in der R³ Wasserstoff ist; gefolgt gewünschtenfalls und/oder falls geeignet durch eine Salzbildung.
- Das allgemeine Verfahren (A) kann in bequemer Weise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, 1,3-Dimethylimidazolidinon oder Hexamethylphosphoramid, und bei einer nicht extremen Temperatur, zum Beispiel bei 50-120ºC, durchgeführt werden.
- Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Gruppe NR&sup4; steht, können durch Umsetzung eines geeigneten Alkohols, Thiols oder Amins der Formel (V), wie oben stehend definiert mit einer Verbindung der Formel (VIII):
- (worin Z¹ wie oben stehend definiert ist) hergestellt werden.
- Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie Kalium-t-butoxid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethoxyethan, durchgeführt. Alternative Basen und Lösungsmittel, welche bei dieser Reaktion angewandt werden können, schließen Natriumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und Natriummethoxid oder -ethoxid in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, oder in einem aprotischen Lösungsmittel, wie jene oben erwähnten, ein.
- Verbindungen der Formel (II), in denen X und Y zusammen für die Gruppe -CH=CH- stehen, können aus einer Verbindung der Formel (IX) durch nacheinanderfolgende Umsetzungen mit einem halogenierenden Mittel wie Phosphortrichlorid und Ammoniak hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (IX) können durch Umsetzung eines geeigneten Arylaldehyds (R¹CHO) mit 3-Oxopentansäure (Laevulinsäure) in Gegenwart einer Base in wäßrigem Alkohol unter nachfolgender Umsetzung mit Hydrazin unter sauren Bedingungen hergestellt werden, wodurch eine Verbindung der Formel (X) erhältlich wird:
- welche dehydriert werden kann, zum Beispiel unter Verwendung von Selendioxid in einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol, wodurch eine Verbindung der Formel (IX) erhalten wird.
- Wenn die Herstellung der Verbindungen der Formel (II), bei denen sowohl X als auch Y Methylengruppen bedeuten, gewünscht wird, kann zuerst der Ethenylteil in der Verbindung der Formel (IX) oder (X) reduziert werden, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle.
- Verbindungen der Formel (III) können durch Umsetzung des entsprechenden Halogenacetamids der Formel (XI):
- mit Oxalylchlorid und einem Alkohol R²OH gemäß den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Alkohole der allgemeinen Formel (V) können aus den entsprechenden Carbonsäuren oder Carboxyaldehyden unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Reduktion mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, oder mit Lithiumaluminhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydofuran.
- Ein Thiol der allgemeinen Formel (V) kann aus dem entsprechenden Halogenid R¹CH&sub2;Z³ (worin Z³ ein Halogenatom ist) durch Umsetzung mit Thioharnstoff in einem Lösungsmittel wie Ethanol, wodurch das entsprechende Isothioharnstoffsalz gebildet wird, und nachfolgende Hydrolyse, zum Beispiel mit Natriumhydroxidlösung, hergestellt werden.
- Amine der allgemeinen Formel (V) können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, und zwar durch Reaktion eines entsprechenden Halogenids mit Ammoniak.
- Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) gemäß dem Verfahren (B) wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base ausgeführt. Geeignete Basen schließen Alkalimetallalkoxide wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid ein. Die Umsetzung kann in bequemer Weise in einem Lösungsmittel wie Dimethoxyethan; einem Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, oder einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid durchgeführt werden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (III) in analoger Weise zum oben beschriebenen allgemeinen Verfahren (A) hergestellt werden.
- Das allgemeine Verfahren (C) kann ausgeführt werden, indem eine Verbindung der Formel (VI) auf eine Temperatur im Bereich von 80 bis 150ºC, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, erwärmt und mit einem Alkohol R²OH umgesetzt wird.
- Geeignete Lösungsmittel schließen inerte organische Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol oder Toluol, ein. Alternativ dazu kann der Alkohol R²OH selbst als Lösungsmittel fungieren.
- Es wird angenommen, daß das Verfahren (C) über ein zwischenzeitliches Isocyanatderivat der Formel (XII)
- verläuft.
- Acylazidderivate der Formel (VI) können aus den entsprechenden Carbonsäuren durch Bildung eines aktivierten Säurederivats (zum Beispiel eines Säurehalogenids wie eines Säurechlorids, daß durch Umsetzung eines halogenierenden Mittels, wie Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, gebildet wurde) und anschließender Umsetzung mit einem Azid, zum Beispiel einem Alkalimetallazid, günstigerweise in einer wäßrigen Etherlösung zum Beispiel wäßrigem Dioxan, hergestellt werden. Die zur Verbindung (VI) entsprechenden Carbonsäurederivate können ihrerseits durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit Ethylbrompyruvat unter Anwendung zum obenstehenden allgemeinen Verfahren (A) analogen Bedingungen zur Bildung eines Esters und anschließender Hydrolyse zur Bildung der gewünschten Säure hergestellt werden.
- Beim Verfahren (D) kann ein Reagenz, das zur Einführung der Gruppe -CO&sub2;R² dient, das entsprechende Halogenformiat, zum Beispiel ein Alkylhalogenformiat wie Methyl- oder Ethylchlorformiat sein. Verbindungen der Formel (VII) können ihrerseits aus einer Verbindung der Formel (I) durch Entfernung einer -CO&sub2;R²- Gruppe (vorzugsweise eine labile Gruppe wie t-Buthoxycarbonyl) unter sauren Bedingungen (unter Anwendung zum Beispiel einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure wie Ameisensäure, Chlorameisensäure oder Trifluoressigsäure) gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, zum Beispiel eines halogenierten Kohlenwasserstoffs wie Dichlormethan, hergestellt werden. Somit kann in einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens (D) eine Verbindung der Formel (I) in eine davon unterschiedliche Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, und zwar durch Entfernung einer Gruppe -CO&sub2;R²- und Umsetzung, wodurch eine andere Gruppe -CO&sub2;R²-, wie oben beschrieben, eingeführt wird.
- Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) gemäß dem allgemeinen Verfahren (E) kann zum Beispiel durch Ersatz einer veresternden Gruppe R² in der Verbindung der Formel (I) durch eine davon unterschiedliche Gruppe R² erreicht werden, und zwar indem eine Verbindung (1) mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Base, zum Beispiel eines Alkalimetallalkoxids wie Kalium-t-butoxid, bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 180ºC erhitzt wird. Während ein solcher Esteraustausch als gesonderter Reaktionsschritt durchgeführt werden kann, kann er auch günstigerweise während des Verlaufs der Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung (V) gemäß dem allgemeinen Verfahren (B) ausgeführt werden.
- Die innere Umwandlung gemäß dem Verfahren (E) kann ebenfalls durch Alkylierung einer Verbindung, in der R³ ein Wasserstoffatom ist, erreicht werden, um eine Verbindung zu liefern, in der R³ eine Alkylgruppe ist. Die Alkylierung kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden, zum Beispiel unter Verwendung eines Alkylhalogenids, zum Beispiel Methyl- oder Ethyljodid, in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid.
- Jene intermediären Verbindungen bzw. Zwischenprodukte der Formeln (II), (IV), (VI), (VII) und (VIII), welche neuartig sind, bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Bevorzugte intermediäre Verbindungen sind jene der Formel (II), (IV) und (VI).
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind für die Behandlung von Tumoren nützlich. Sie können angewandt werden, um verschiedene Krebsarten zu behandeln, einschließlich Leukämien, Lymphome, Sarkome und feste bzw. solide Tumore.
- Somit stellt die Erfindung des weiteren ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren in Tieren, einschließlich Säugetieren, insbesondere beim Menschen, bereit, welche die Verabreichung einer klinisch brauchbaren Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines physiologisch funktionellen Derivats in pharmazeutisch brauchbarer Form einmal oder mehrere Male am Tag oder nach einem beliebigen anderen Schema über oralem, rektalem, parenteralem oder topischem Wege umfaßt.
- Darüberhinaus wird als ein weiterer oder alternativer Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon bei der Therapie, zum Beispiel als ein Antitumor-Mittel, eingesetzt.
- Die Menge der Verbindung der Formel (I), die erforderlich ist, damit es als zytotoxisches Mittel wirksam ist, schwankt natürlich und steht schlußendlich im Ermessen des Mediziners oder Veterinärmediziners. Die in Erwägung zu ziehenden Faktoren schließen die Behandlungsbedingungen, den Weg der Verabreichung, die Art der Zubereitung, das Körpergewicht des Säugetiers, den Oberflächenbereich, das Alter und allgemeine Bedingungen und die bestimmte zu verabreichende Verbindung ein. Eine geeignete wirksame Antitumor-Dosis liegt im Bereich von etwa 0,01 bis 120 mg/kg Körpergewicht, zum Beispiel 0,1 bis etwa 120 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 bis 50 mg/kg, zum Beispiel 0,5 bis 5 mg/kg. Die Gesamttagesdosis kann als Einzeldosis, in mehrfachen Dosen, zum Beispiel zwei bis sechsmal am Tag oder durch intravenöse Infusion über eine bestimmte Zeitdauer gegeben werden. Zum Beispiel würde der Dosisbereich für ein 75 kg schweres Säugetier bei etwa 8 bis 9000 mg pro Tag liegen, und eine typische Dosis könnte etwa 50 mg pro Tag sein. Wenn einzelne Mehrfachdosen angezeigt sind, könnte die Behandlung typischerweise so aussehen, das 15 mg einer Verbindung der Formel (I) bis zu viermal pro Tag gegeben werden.
- Auch wenn es möglich ist, die aktive Verbindung allein zu verabreichen, wird es bevorzugt, die aktive Verbindung in einer pharmazeutischen Zubereitung vorzulegen. Zubereitungen der vorliegenden Erfindung umfassen für den medizinischen Einsatz eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen. Der Träger bzw. die Träger sollten in dem Sinne annehmbar sein, daß sie mit anderen Bestandteilen der Zubereitung kompatibel bzw. verträglich sind und für den Empfänger derselben nicht schädlich sind.
- Die vorliegende Erfindung stellt deshalb ferner eine pharmazeutische Zubereitung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfaßt.
- Es wird ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung bereitgestellt, welches darin besteht, eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür zu vereinigen.
- Die erfindungsgemäßen Zubereitungen schließen jene ein, die für die orale, topische, rektale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung geeignet sind. Bevorzugte Zubereitungen sind jene, die für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind.
- Die Zubereitungen können günstigerweise in einer Einheitsdosierungsform angeboten werden und können nach jedem beliebigen in der pharmazeutischen Technik wohlbekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt ein, bei dem die aktive Verbindung mit einem Träger, welcher sich aus einem oder mehreren Hilfsbestandteilen gestaltet, vereinigt wird. Im allgemeinen werden die Zubereitungen hergestellt, indem die aktive Verbindung einheitlich und innig mit einem flüssigen Träger oder einem feinverteilten festen Träger oder mit beidem vereinigt wird und dann, falls erforderlich, das Produkt zu gewünschten Zubereitungen geformt wird.
- Die für die orale Verabreichung geeigneten Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können als einzelne Einheiten wie Kapseln, Kapselpillen, Tabletten oder Pastillen, wobei jedes eine vorbestimmte Menge der aktiven Verbindung enthält; als ein Pulver oder Körnchen; oder als eine Lösung oder Suspensionin einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit, wie einem Sirup, einem Elexier, einer Emulsion oder einem Arzneitrank, vorgelegt werden.
- Eine Tablette kann durch Druck oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen. Gepreßte Tabletten können hergestellt werden, indem die aktive Verbindung in einer geeigneten Maschine in freifließender Form, wie einem Pulver oder Körnchen, gegebenenfalls mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel vermischt, zusammengedrückt wird. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem die Mischung der pulvrigen aktiven Verbindung mit jedem beliebigen Träger in einer geeigneten Maschine geformt wird.
- Ein Sirup kann hergestellt werden, indem die aktive Verbindung einer konzentrierten, wäßrigen Lösung eines Zuckers, zum Beispiel Saccharose, in der ebenfalls jeder beliebige Zusatzstoff hinzugesetzt sein kann, hinzugegeben wird. Solche(r) Zusatzbestandteil(e) können Geschmacksstoffe, ein Mittel zur Verzögerung der Kristallisation des Zuckers oder ein Mittel zur Erhöhung der Löslichkeit jedes beliebigen anderen Bestandteils, wie ein mehrwertigen Alkohol, zum Beispiel Glycerin oder Sorbitol, einschließen.
- Zubereitungen für die rektale Verabreichung können als Zäpfchen mit einem herkömmlichen Träger wie Kakaobutter vorgelegt werden.
- Die für die parenterale Verabreichung geeigneten Zubereitungen umfassen günstigerweise eine sterile wäßrige Präparation der aktiven Verbindung, welche günstigerweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist. Derartige Zubereitungen umfassen geeigneterweise eine Lösung eines pharmazeutisch und pharmakologisch annehmbaren Säureadditionsalzes einer Verbindung der Formel (I), die mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.
- Brauchbare Zubereitungen umfassen ebenfalls konzentrierte Lösungen oder Feststoffe, die die Verbindung der Formel (I) enthalten, welche durch Verdünnung mit einem geeigneten Lösungsmittel eine Lösung zur parenteralen Verabreichung, wie obenstehend, ergibt.
- Ergänzend zu den vorstehend genannten Bestandteilen können die Zubereitungen dieser Erfindung ferner einen oder mehrere Zusatzbestandteile einschließen, die aus Verdünnungsmitteln, Puffern, Geschmacksstoffen, Bindemitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Verdickungsmitteln, Gleitmitteln, Konservierungsstoffen (einschließlich Antioxidationsmitteln) und dergleichen ausgewählt werden.
- In einem weiteren Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Anwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Tumorbehandlung vor.
- Die Erfindung wird nun durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.
- Alle Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben.
- Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden auf dem NMR-Gerät Bruker AH200FT NMR oder Bruker HFX90 FT NMR erhalten.
- Die folgenden Abkürzungen wurden in den Zubereitungen und Beispielen verwendet:
- DME - Dimethoxyethan
- DMEU - 1,3-Dimethyl-2-imidazolidon
- LAH - Lithiumaluminiumhydrid
- In DME (20 ml) gelöster 3,4,5-Trimethoxybenzylalkohol (Aldrich, 19,82 g 0,1 Mol) wurde innerhalb von 15 Minuten eine Suspension aus Kalium-t-butoxid (11,22 g 0,1 Mol) in DME (80 ml) unter Rühren, N&sub2; und Kühlungin einem Eisbad hinzugesetzt. Nach einer halben Stunde wurde die Mischung mit 3-Amino-6-chlorpyridazin (Helv. Chim. Acta. 1954, 37, 121, J. Druey, Kd. Meier and K. Eichenberger) (12,95 g, 0,1 Mol) behandelt und nach eineinhalb Stunden unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und filtriert, und der filtrierte Feststoff wurde mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, welches zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wurde. Dann wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und verdampft, wodurch man ein Öl (A) erhielt, welches auf Silicagel unter Verwendung von 5% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Die eluierten Fraktionen wurden zusammengegeben, wodurch ein Öl (B) erhalten wurde, welches mit Chloroform und Diisopropylether trituriert wurde, wobei die Titelverbindung als schmutzig-weißer Feststoff (9,44 g) erhalten wurde; Smp. = 142-4º; NMR: δH (CDCl&sub3;) = 6,87 (1H, JAB = 8,8 Hz 5-H), 6,78 (1H, JAB = 8,8 Hz, 4-H), 6,72 (2H, s, PhH), 5,38 (2H, s, CH&sub2;), 4,45 (2H, br. s, NH&sub2;) 3,87 (6H, s, OMe) und 3,84 (3H, s, OMe).
- 2,5-Dimethoxybenzylalkohol (30,6 g, 0,182 Mol) in DME (20 ml) wurde zu Kaliumt-butoxid (20,38 g, 0,182 Mol) in DME (60 ml) unter Rühren, N&sub2; und unter Kühlung in einem Eisbad hinzu gesetzt. Nach 0,5 Stunden wurde die Mischung mit 3- Amino-6-chlorpyridazin behandelt und nach eineinhalb Stunden unter Rückfluß 5 Stunden lang gekocht und anschließend gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt bzw. abgedampft, wodurch ein Feststoff (A) erhalten wurde, der aus Toluol zum Erhalt eines Feststoffs (B) umkristallisiert wurde. Dieser wurde aus Silicagel unter Elution mit 5% Methanol/Chloroform chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (27 g) zu erhalten, Smp. = 94-94,5º, NMR: δH (CDCl&sub3;) 7,05 (1H, m, PhH) 6,90-6,73 (4H, m, ArH), 5,42 (2H, s CH&sub2;), 4,5 (2H, br. s NH&sub2;) und 3,78 und 3,75 (6H, s, OMe).
- Die folgenden Verbindungen wurden aus den geeigneten Alkoholen mittels der für die Zwischenprodukte 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt:
- (3) 3-Amino-6-(1-naphtylmethyloxy)pyridazin, Smp. = 143-144º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) =8,00 (3H, m, Napht. H), 7,55 (4H, m, Napht. H), 6,97 (1H, JAB = 8,8 Hz, 4-H), 6,89 (1H, JAB = 8,8 Hz, 5-H), 6,0 (2H, s, CH&sub2;) und 5,80 (2H, s, NH&sub2;).
- (Aus 1-Naphtylmethanol, Aldrich)
- (4) 3-Amino-6-(3-methoxybenzyloxy)pyridazin, Smp. = 55-60º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 7,38 (1H, dd, J = 8-4 Hz, PhH), 7,13-6,89 (5H, m, ArH), 6,05 (2H, s, NH&sub2;), 5,35 (2H, s, CH&sub2;) und 3,82 (3H, s, OMe).
- (5) 3-Amino-6-(3,5-dimethoxybenzyloxy)pyridazin, Smp. = 89-92º NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 6,88 (1H, JAB = 8.8 Hz, 5-H), 6,75 (1H, JAB = 8,8 Hz, 4-H), 6,62 (2H, d 2'-H und 6'-H), 6,42 (1H, t, 4'-H), 5,35 (2H, s, CH&sub2;), 4,53 ((2H, br. s, NH&sub2;) und 3,75 (6H, s, OMe).
- (6) 3-Amino-6-(3-Methylbenzyloxy)pyridazin, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 7,40-7,10 (4H, m, PhH), 6,90 (2H, JAB = 8,8 Hz, 4-H und 5-H), 5,91 (2H, br. s, NH&sub2;), 5,17 (2H, s, CH&sub2;) und 2,31 (3H, s, Me); M/Z = 215 (M&spplus;, 30%), 198 (9), 123 (23), 111 (31) und 105 (100).
- (7) 3-Amino-6-(3-dimethylaminobenzyloxy)pyridazin, Smp. = 127-129º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 7,25 (1H, t, 5'-H), 7,00 (1H, JAB = 8,8 Hz, 4-H), 6,92 (1H, JAB = 8,8 Hz, 5-H), 6,90-6,70 (3H, m, 2'-, 4'- und 6'-H), 5,95 (2H, s, CH&sub2;), 5,30 (2H, br. s, NH&sub2;) und 2,98 (6H, s, NMe&sub2;).
- (Aus 3-Dimethylaminobenzylalkohol, hergestellt durch LAH-Reduktion von 3-Dimethylaminobenzoesäure, Aldrich)
- (8) 3-Amino-6-(2-methoxybenzyloxy)pyridazin, Smp. = 166-168º, NMR: δH (CDCl&sub3;) = 7,8 (1H, dd, J = 6,7 und '', 2,2 Hz, PhH), 7,30 (1H, dd, J = 6,6 und 2,2 Hz, PhH), 6,98 (1H, dt, J = 6,6 Hz, PhH), 6,92 (1H, d, J = 6,6 Hz; PhH), 6,90 (1H, JAB = 8,8 Hz, 5-H), 6,78 (1H, JAB = 8,8 Hz, 4-H), 5,5 (2H, s, CH&sub2;), 4,42 (2H, br. s, NH&sub2;) und 3,87 (3H, s, OMe).
- (9) 3-Amino-6-[3,5-dimethoxy(4-methoxyethoxymethoxy)benzyloxyipyridazin, Smp. = 110-114, NMR: δH (CDCl&sub3;) = 6,88 (1H, JAB = 8,8 Hz, 5-H), 6,78 (1H, JAB = 8,8 Hz, 4-H), 6,7 (2H, 5,2'- und 6'-H), 5,35 (2H, s, CH&sub2;), 5,2 (2H, s, CH&sub2;), 4,49 (2H, br. s, NH&sub2;), 4,05 (2H, m, CH&sub2;), 3,85 (6H, s,OMe), 3,61-3,51 (2H, m, CH&sub2;) und 3,35 (3H, s, OMe).
- (10) 3-Amino-6-(3-chlorbenzyloxy)pyridazin, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 7,51-7,32 (4H, m, PhH), 6,91 (2H, JAB = 8,8 Hz, 4H und 5-H), 5,92 (2H, br. s, NH&sub2;) und 5,34 (2H, s, CH&sub2;); M/Z: 235 (M&spplus;, 68%), 218 (10), 125 (65) und 97 (100).
- (11) 3-Amino-6-(2-thionylmethyloxy)pyridazln, Smp. = 101.1030, NMR: δH (d&sub6;- DMSO) = 7,52 (1H, d, 5'-H), 7,20 (1H, d, 3'-H), 7,02 (1H, dd, 4'-H), 6,94 und 6,85 (2H, JAB = 8,8 Hz, 4-H und 5-H), 5,95 (2H, s, CH&sub2;) und 5,50 (2H, s, NH&sub2;).
- (12) 3-Amino-6-(3,4,5-trimethoxybenzylthio)pyridazin wurde gemäß dem für die Zwischenprodukten 1 und 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,4,5-Trimethoxybenzylthiol und 3-Amino-6-chlorpyridazin hergestellt, wodurch folgendes Produkt erhalten wurde: Smp. = 143-146º, NMR: δH (CDCl&sub3;) = 7,07 und 6,63 (2H, JAB = 8,8 Hz, 4-H und 5-H), 6,66 (2H, s, PhH) 4,63 (2H, br. s, NH&sub2;), 4,44 (2H, s, CH&sub2;), 3,85 (6H, s, OMe) und 3,84 (3H, s, OMe).
- Die bei R.J. Bochiset. al, J. Med. Chem. 1978, 21, 235 beschriebene Arbeitsvorschrift wurde nachvollzogen, um die Titelverbindung zu erhalten, Smp. = 97-99º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 11,07 (1H, br. s, NH), 4,56 (2H, s, ClCH&sub2;), 4,28 (2H, m, CO·OCH&sub2;), 3,62 (2H, m, CH&sub2;OMe) und 3,34 (3H, s, Me).
- Die nachfolgenden Zwischenprodukte der Formel (III) sind aus den angegebenen Literaturreferenzen bekannt:
- Z-CH&sub2;CONHCO&sub2;R² Zwischenprodukt Z R² Literaturref.
- (a) R.J. Bochis et. al, J. Med. Chem. 1978, 21 235.
- (b) N.J. Leonard and K.A. Cruikshank - J. Org. Chem., 1985, 50, 2480
- (c) M. Pianka und D.J. Pelton J. Chem. Soc. 1960, 983
- (d) G.I. Derkach und V.P. Belaya, Zh Obsch. Khim, 1966, 36, 1942.
- Die nachfolgenden Verbindungen wurden durch die für die Zwischenprodukte (1) und (2) beschriebenen, allgemeine Arbeitsvorschrift hergestellt, und zwar unter Verwendung des geeigneten Alkohols als Ausgangsmaterial.
- Aus 2,3-Dimethoxybenzylalkohol (Aldrich) wurde die Titelverbindung erhalten, Smp. = 103-106º, NMR: 3H (CDCl&sub3;) = 7,12-7,05 (2H, m, 5' und 6'H); 6,91 (1H, m, 4'H) bis 6,85 (1H, JAB = 9 Hz, 5H), 6,77 (1H, JAB = 9 Hz, 4H); 5,50 (2H, s, ArCH&sub2;); 4,50 (2H, br. s, NH&sub2;) und 3,89 (6H, s, OCH&sub3;).
- Aus 3,5-Dimethoxy-4-ethoxybenzylalkohol wurde die Titelverbindung erhalten, Smp. = 169-171º, NMR: δH (CDCl&sub3;) = 6,89 (1H, JAB = 8,8 Hz, 5H); 6,79 (1H, JAB = 8,8 Hz, 4H); 6,70 (2H, s, ArH); 5,38 (2H, s, ArCH&sub2;); 4,48 (2H, brs, NH&sub2;); 4,06 (2H, q, J = 7 Hz, CH&sub2;CH&sub3;); 3,88 (6H, s, OCH&sub3;) und 1,38 (3H, t, J = 7 Hz; CH&sub2;CH&sub3;).
- 3,5-Dimethoxy-4-ethoxybenzylalkohol wurde wie folgt hergestellt:
- Eine Mischung aus Syringaldehyd (50 g, 0,275 Mol), Ethyljodid (85,8 g, 0,55 Mol) und Kaliumcarbonat (151,7 g, 1,09 Mol) in DMF (60 ml) wurde gerührt und bei 60 bis 70º 6 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und im Vakuum eingeengt, dann mit Wasser behandelt und mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, wodurch die Titelverbindung (59 g) als weißer Feststoff tlc-rein erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Das Produkt der vorausgehenden Reaktion (59 g, 0,28 Mol) wurde in Methanol/Ethanol (600 ml, 1 : 1) gelöst und mit Natriumborhydrid (10,8 g, 0,285 Mol) portionsweise während einer Stunde behandelt. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann langsam mit Wasser (50 ml) behandelt, um einen Niederschlag hervorzurufen. Die Mischung wurde eingeengt, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen, mit Wasser (300 ml) behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde, der aus Ether umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung (26 g) als weiße Nadeln zu erhalten.
- Aus 2-t-Butylbenzylalkohol wurde die Titelverbindung erhalten, Smp. = 147-9º, δH (DMSO) = 7,4 (2H, m, ArH), 7,28 (2H, m, ArH), 6,9 (1H, JAB = 8 Hz, 4H), 6,85 (1H, JAB = 8 Hz, 5H), 6,0 (2H, br. s, NH&sub2;), 5,5 (2H, s, CH&sub2;), 1,4 (9H, s, Me&sub3;).
- (Der Alkohol wurde durch LAH-Reduktion von 2-t-Butylbenzoesäure hergestellt; M. Crawford und F.H.C. Stewart, J. Chem. Soc., 1952, 4444).
- Aus 2-Ethylbenzylalkohol.
- Der Alkohol wurde aus 2-Ethylbenzoesäure (M. Crawford und F.H.C. Stewart, J. Chem. Soc., 1952, 4444) durch Reduktion mit LAH hergestellt.
- Aus 2,5-Dimethylbenzylalkohol wurde die Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt= 109-111ºC.
- Der Alkohol wurde durch LAH-Reduktion von 2,5-Dimethylbenzoesäure (Aldrich) erhalten.
- Aus 3,4,5-Trimethylbenzylalkohol.
- Der Alkohol wurde durch LAH-Reduktion von 3,4,5-Trimethylbenzoesäure erhalten (G.H. Kosolopoff, J.Am. Chem. Soc. 69, 1652, 1947).
- Aus 2-Phenylbenzylalkohol.
- Der Alkohol wurde durch LAH-Reduktion von 2-Phenylbenzoesäure (Aldrich) erhalten.
- Aus 3-Diethylaminobenzylalkohol wurde die Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt = 115-118ºC.
- δH (DMSO) = 7,15 (1H, t, 5'H), 6,95 (1H, JAB = 8 Hz, 4H), 6,85 (1H, JAB = 8 Hz, 5H), 6,75 (1H, br. s, 2'H), 6,65 (2H, m, 4' H+6'H), 5,9 (2H, s, NH&sub2;), 5,25 (2H, s, CH&sub2;O), 3,3 (4H, quad, 2·CH&sub2;N), 1,05 (6H, t, 2·Me).
- Der Alkohol wurde durch LAH-Reduktion von 3-Diethylaminobenzoesäure erhalten (P. Griess, Chem. Ber., 5 1041, 1872).
- Aus 3-Methylaminobenzylalkohol wurde die Titelverbindung als Gummi erhalten.
- δH (DMSO) = 7,1 (1H, t, 5'H). 6,95 (1H, JAB = 8 Hz, 4H), 6,85 (1H, JAB = 8 Hz, 5H), 6,6 (2H, m, 2 ArH), 6,45 (1H, d, ArH), 5,95 (2H, s, NH&sub2;), 5,65 (1H, br. s, NH), 5,2 (2H, s, CH&sub2;O), 2,65 (3H, s, MeN).
- Der Alkohol wurde durch LAH-Reduktion von 3-Methylaminobenzoesäure erhalten (J. Houben und W. Brassert. Chem. Ber., 43 209, 1910).
- Aus 3-Methoxy-1-naphtylmethanol wurde die Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt = 167-170ºC.
- δH (DMSO) = 7,95 (2H, 2d, 2ArH), 7,40 (3H, m, 3ArH), 7,30 (1H, s, 2'H), 7,0 (1H, JAB = 8 Hz, 4H), 6.90 (1H, JAB = 8 Hz, 5H) 6,00 (2H, s, NH&sub2;), 5,75 (2H, s, CH&sub2;0), 3,90 (3H, s, OMe).
- Der Alkohol wurde durch LAH-Reduktion von 3-Methoxy-1-naphtoesäure erhalten (R. Lasser und G. Gad. Chem. Ber., 58B, 2551-9, 1925).
- Aus 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)ethanol zum Erhalt eines Öls.
- δH (DMSO) = 6,95 (1H, JAB = 8 Hz, 4H), 6,90 (1H, JAB = 8 Hz, 5H), 6,60 (2H, s, 2 ArH), 6,25 (2H, br. s, NH&sub2;), 4,45 (2H, t, CH&sub2;0), 3,75 (6H, s, 3 MeO und 5 MeO), 3,58 (3H, s, 4 MeO), 3,0 (2H, t, CH&sub2;).
- Der Alkohol wurde durch LAH-Reduktion von 3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäure (Aldrich) erhalten.
- Aus 2-Pyridylmethanol (Aldrich) wurde die Titelverbindung erhalten, Smp. = 114-115º. NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 8,65 (1H, d, 6'-H), 7,85 (1H, tr von d, 5'-H), 7,55 (1H, d, 3'-H), 7,45 (1H, m, 4'-H), 7,10 (1H, JAB = 8,8 Hz, 4-H), 6,95 (1H, JAB = 8,8 Hz, 5-H), 6.05 (2H, s, NH&sub2;), 5,45 (2H, s, CH&sub2;).
- Aus Furfurylalkohol wurde die Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt = 96-99º.
- NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 7,70 (1H, d, 5'-H), 6,90 (1H, JAB = 8,8 Hz, 4-H), 6,85 (1H, JAB = 8,8 Hz, 5-H), 6,60 (1H, d, 4'-H), 6,50 (1H, s, 3'-H), 5,95 (2H, s NH&sub2;), 5,30 (2H, s, CH&sub2;).
- Das Zwischenprodukt 1(29,1 g, 0,1 Mol) und Methyl-N-chloracetylcarbamat (15,15 g 0,1 Mol) wurden bei 100ºC 3 Stunden lang unter Rühren und N&sub2; in trockenem 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU) (100 ml) erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, auf eishaltige Natriumbicarbonatlösung gegossen und filtriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde in 5% Methanol/Chloroform gelöst und durch Florosil eluiert. Die Einengung ergab einen Feststoff, welcher aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als ein weißes Pulver (14 g) erhalten wurde, Schmelzpunkt = 217-220ºC, NMR δH (d&sub6;-DMSO) = 10,36 (1H, br. s, NH), 7,87 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,85 (1H, s, 3-H), 6,87 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 6,85 (2H, s, PhH), 5,25 (2H, s, CH&sub2;), 3,79, 3,70 und 3,56 (2H, s·OMe).
- Das Zwischenprodukt 2 (2,61 g, 10 mMol), 2,6-Lutidin (1,04 g, 10 mMol) und Ethyl-N-chloracetylcarbamat (1,66 g, 10 mMol) wurden bei 100ºC 3 Stunden lang unter Rühren und N&sub2; in trockenem DMEU (10 ml) erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und filtriert, und der Feststoff wurde mit Wasser und Ether gewaschen und dann durch Florosil unter Elution mit 5% Methanol/Chloroform eluiert. Die Einengung des Eluats ergab einen Feststoff, welcher aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert wurde, wodurch man die Titelverbindung als ein weißes Pulver (1,26 g) erhielt, Schmelzpunkt = 210-211º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,24 (1H, br. s, NH), 7,85 (2H, M, 3-H) und 8-H), 7,10-6,86 (4H, m, 7-H und PhH), 5,27 (2H, s, CH&sub2;Ar), 4,17 (2H, q, J = 6,6 Hz, CH&sub2;CH&sub3;) 3,78 und 3,73 (6H, s, OMe) und 1,27 (3H, t, J = 6.6 Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
- Das Zwischenprodukt 2 (12,0 g, 0,046 Mol), 2,6-Lutidin (4,92 g, 0,046 Mol) und Methyl-N-chloroacetylcarbamat (6,97 g 0,046 Mol) wurden unter Rühren und N&sub2; bei 100ºC 4 Stunden lang in trockenem DMEU (46 ml) erhitzt. Der Mischung wurde Eiswasser hinzugefügt und dann filtriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert wurde, wodurch man die Titelverbindung als hellbraunes Pulver erhielt (2,46 g), Smp. = 228-230º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,30 (1H, br. s, NH), 7,88 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,85 (1H, s, 3-H), 7,12-6,85 (4H, m, ArH), 5,32 (2H, s, CH&sub2;) und 3,79, 3,72 und 3,69 (9H, s, OMe).
- Die nachfolgenden Verbindungen wurden durch die in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt, indem die 3-Amino- 6-substituierten Pyridazine mit den geeigneten Chloracetylcarbamaten umgesetzt wurden.
- (4) n-Propyl N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]carbamat, Smp. = 174-175º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,25 (1H, br. s, NH), 7,87 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,85 (1H, s, 3-H) 6,87 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 6,85 (2H, s, PhH), 5,26 (2H, s, CH&sub2;Ar), 4,07 (2H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,80 (6H, s, OMe), 3,68 (3H, s, OMe), 1,55 (2H, dt, J = 6 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;) und 0,94 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;).
- (5) n-Butyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2yl]carbamat, Smp. = 185-187º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,23 (1H, br. s, NH), 7,85 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,8 (1H, s, 3-H), 6,86 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 6,65 (2H, s, PhH), 5,27 (2H, s, CH&sub2;Ar), 4,12 (2H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,80 (6H, s, OMe), 3,67 (3H, s, OMe), 1,61 (2H, m, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1,38 (2H, m, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;) und 0,92 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;).
- (6) n-Propyl-N-[6-(2,5-dimethoxybenzyIoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin- 2-yl]carbamat, Smp. = 199-200º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 9,93 (1H, br. s, NH), 7,87 (2H, m, 3-H und 8-H), 7,17-6,89 (4H, m, 7-H und PhH), 5,42 (2H, s, CH&sub2;Ar), 4,17 (2H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,85 und 3,80 (6H, s, OMe), 1,73 (2H, dt, J = 6 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;) und 1,04 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;).
- (7) Ethyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo[1,2-bjpyridazin- 2-yl]carbamat, Smp. = 204-206º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,25 (1H, br. s, NH), 7,85 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1H, s, 3-H) 6,85 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 6,64 (2H, s, PhH), 5,27 (2H, s, CH&sub2;Ar), 4,15 (2H, q, J = 6 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 3,28 (6H, s, OMe), 3,16 (3H, s, OMe) und 1,25 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
- (8) 2-Methoxyethyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo[1,2- b]pyridazin-2-yl]carbamat, Smp. = 183-185º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,36 (1H, br. s, NH), 7,85 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1H, s, 3-H), 6,85 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 6,84 (2H, s, PhH), 5,26 (2H, s, CH&sub2;Ar), 4,25 (2H, m, COCH&sub2;), 3,79 (6H, s, OMe), 3,18 (3H, s, OMe), 3.08 (2H, m, CH&sub2; OMe) und 3,32 (3H, s, CH&sub2; OMe).
- (9) Methyl-N-[6-(1-Naphtylmethyloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2- yl]carbamat, Smp. = 243-246º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,05 (1H, br. s, NH), 8,25-7,55 (9H, m, Napth H und 3-H und 8-H), 6,92 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 5,92 (2H, s, CH&sub2; und 3,80 (3H, s, OMe).
- (10) Methyl-N-[6-(2-Methoxybenzyloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2- yl]carbamat, Smp. = 241-243º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,1 (1H, br. s, NH), 7,92 (1H, s, 3-H), 7,65 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,45 (1H, d, J 7 Hz, PhH), 7,35 (1H, dd, J = 7 Hz, PhH), 6,95 (2H, m, PhH), 6,72 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 5,36 (2H, S, CH&sub2;), 3,89 (3H, s, OMe) und 3,77 (3H, s, OMe).
- (11) Methyl-N-[6-(3,5-dimethoxybenzyloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin- 2-yl]carbamat, Smp. = 236-238º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,30 (1H, br. s, NH), 7,88 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,82 (1H, s, 3-H), 6,90 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 6,66 (2H, d, JO.9 Hz, 2'-H und 6'-H), 6,46 (1H, t, JO.9 Hz, 4'-H), 5,36 (2H, s, CH&sub2;), 3,78 (6H, s, OMe), und 3,70 (3H, s, OMe).
- (12) Methyl-N-[6-(3-methylbenzyloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2- yl]carbamat, Smp. = 205-208º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 9,95 (1H; br. s, NH), 7,85 (1H, s, 3-H), 7,80 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,30 (3H, m, 2'-H, 4'-H und 6'-H), 7,15 1H, m, 5'-H), 6,82 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 5,80 (2H, s, CH&sub2;), 3,72 (3H, s, OMe), und 2,34 (3H, s, Me).
- (13) t.Butyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo[pyridazin-2- yl]carbamat, Smp. = 191,5-192,5º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 9,95 (1H, br. s, NH), 7,85 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,79 (1H, br. s, 3-H) 6,87 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H) 6,86 (2H, s, PhH), 5,25 (2H, s, CH&sub2;), 3,79 (6H, s, OMe), 3,68 (3H, s, OMe) und 1,50 (9H, s, t-Bu).
- (14) Methyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzylthio)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]carbamat, Smp. = 221-223º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,51 (1H, br. s, NH), 8,11 (1H, s, 3-H), 7,87 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,17 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 6,88 (2H, s, PhH), 4,49 (2H, s, CH&sub2;), 3,83 (6H, s, OMe) und 3,70 (3H, s, OMe).
- (15) Methyl-N-[6-(dimethylaminobenzyloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin- 2-yl]carbamat, Smp. = 200-203º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,05 (1H, br. s, NH), 7,93 (1H, s, 3-H) 7,90 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,30 (1H, t, 5'-H), 6,95-6,80 (4H, m, 2'-H, 4'-H, 6'-H und 7-H), 5,40 (2H, s, CH&sub2;), 3,78 (3H, s, OMe) und 2,98 (6H, s, NMe&sub2;).
- (16) Methyl-N-[6-(3-Methoxybenzyloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2- yl]carbamat, Smp. = 184-189,5º, NMR: δH (CDCl&sub3;)= 10,55 (1H, br. s, NH), 8,02 (1H, br. s, 3-H), 7,75 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,32 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 5'-H). 7,07 (2H, s, ArH), 6,88 (1H, dd, J = 7,5 und 2 Hz, ArH), 6,70 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 5,34 (2H, s, CH&sub2;), 3,88 und (3,83 (6H, s, OMe).
- (17) Ethyl-N-[6-benzyloxyimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]carbamat, Smp. = 211º (Zersetzung), NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,25 (1H, br. s, NH), 7,87 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,72 (1H, s, 3-H), 7,57-7,37 (SH,m, Ph), 5,35 (2H, s, CH&sub2;Ar), 4,15 (2H, q, J = 6 Hz, CH&sub2;CH&sub3;) und 1,27 (3H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
- (18) Methyl-N-[6-n-butylthioimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]carbamat, Smp. = 170-171º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,40(1H, br. s, NH), 7,94 (1H, s, 3H), 7,76 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,06 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 3,72 (3H, s, OMe), 3,18 (2H, t, J = 6 Hz, CH&sub2;S), 1,68 (2H, m, CH&sub2;CH&sub2;S), 1,44(2H, m, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;S) und 0,93(3H, t, J = 6 Hz, CH&sub3;CH&sub2;CH&sub2;S).
- (19) Methyl-N-[6-benzylthioimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]carbamat, Smp. = 223-225º (Zersetzung), NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,42 (1H, br. s, NH), 7,99 (1H, s, 3-H), 7,77 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,52-7,20 (5H, m, Ph), 7,07 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 4,45 (2H, s, CH&sub2;) und 3,68 (3H, s, OMe).
- (20) Methyl-N-[6-(3,5-dimethoxy-4-(methoxyethoxymethoxy)benzyloxyimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]carbamat, Smp. = 149-150º, NMR: δH (CDCl&sub3;)= 9,58 (1H, br. s, NH), 8,02 (1H, br. s, 3-H), 7,75 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 6,75 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 6,70 (2H, s, 2'-H und 6'-H), 5,29 (2H, s, CH&sub2;), 5,18 (2H, s, CH&sub2;), 4,08-3,91(2H, m, CH&sub2;), 3,85 (9H, s, OMe), 3,6-3,45 (2H, m, CH&sub2;), und 3,35 (3H, s, OMe).
- (21) Methyl-N-[6-(3-chlorbenzyloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]carbamat Smp. = 268.2700, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,32 (1H, br. s, NH) 7,87 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1H, s, 3-H), 7,61 (1H, s, 2'-H), 7,53-7,41 (3H, m, PhH), 6,91 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H) 5, 38 (2H, s, CH&sub2;) und 3,68 (3H, s, OMe)
- (22) Methyl-N-[6-(2-thienylmethylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]carbamat, Smp. = 207-209º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,38 (1H, br. s, NH), 7,85 (1H, s, 3-H), 7,82 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,58 (1H, d, 5'-H), 7,30 (1H, d, 3'-H), 7,05 (1H, t, 4'-H), 6,82 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 5,56 (2H, s, CH&sub2;) und 3,66 (3H, s, OMe).
- Ethylbrompyruvat (117 g, 0,6 Mol) wurde zu 3-Amino-6-(3,4,5-trimethoxy)pyridazin (174,6 g, 0,6 Mol) und 2,6-Lutidin (62,4 g, 0,6 Mol) in trockenem DMF (600 ml) unter Rühren und unter N&sub2; hinzugesetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 100ºC erhitzt, gekühlt und im Vakuum konzentriert und anschließend mit Wasser behandelt und filtriert, wodurch ein brauner Feststoff erhalten wurde, der mit Wasser und Ether gewaschen wurde. Der Feststoff wurde aus DMF und Wasser auskristallisiert, wodurch man die Titelverbindung als kristallinen Feststoff erhielt (88 g), Schmelzpunkt= 159.1630, NMR: δH (CDCl&sub3;) = 8,31 (1H, s, 3H), 7,84 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 6,82 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7H), 6,70 (2H, s, ArH), 5,30 (2H, s, CH&sub2;Ar), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 3,88(6H, s, OCH&sub3;), 3,86 (3H, s, OCH&sub3;), und 1,44 (3H, t, J = 7 Hz, CH&sub3;).
- Das Produkt der Stufe (a) (1,94 g, 5 mMol) wurde unter Rückfluß und unter Rühren mit einer Natriumhydroxidlösung (1 ml, 10M, 10 mMol), Wasser (9 ml) und Methanol (5 ml) 20 Minuten lang erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und filtriert, wodurch man einen Feststoff erhielt, welcher bei 60ºC im Vakuum getrocknet wurde, wodurch sich die Titelverbindung als ein Pulver ergab. (1,5 g) Schmelzpunkt = 224-226º (Zersetzung), NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 8,56 (1H, s, 3H), 8,07 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 7,05 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7H), 6,88 (2H, s, ArH) 5,29 (2H, s, CH&sub2;Ar) , 3,82 (6H, s, OCH&sub3;), 3,68 (3H, s, OCH&sub3;) und 3,32 (1H, br. s, CO&sub2;H).
- Oxalylchlorid (0,13 ml, 1,5 mMol) wurde zu dem Produkt aus Stufe (b) (0,36, 1 mMol) und Pyridin (0,079 g, 1 mMol) in trockenem Benzol (5 ml) unter Rühren und N&sub2; hinzugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt, gekühlt und im Vakuum eingeengt, wodurch ein grauer Feststoff erhalten wurde.
- Dieser Feststoff wurde mit Dioxan, (10 ml), Wasser (10 ml) und Natriumazid (Überschuß) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur heftig gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als Pulver erhielt (0,29 g), Schmelzpunkt > 139º (Zersetzung), NMR = δH (CDCl&sub3;) 8,35 (1H, s, 3H) 7,85 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 6,85 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7H), 6,70 (2H, s, ArH), 5,31 (2H, s, CH&sub2;Ar), 3,90 (6H, s, OCH&sub3;) und 3,88 (3H, s, OCH&sub3;).
- Das Produkt der Stufe (c) (2,3 g 6 mMol), 2,2,2-Trifluorethanol (ca. 3 ml) und Toluol (60 ml) wurden unter Rühren und unter N&sub2; am Rückfluß erhitzt, bis t.l.c. eine vollständige Reaktion (ca. 2 Stunden) zeigte.
- Die Mischung wurde über Nacht gekühlt und filtriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, welcher mit Ether gewaschen und getrocknet wurde, wodurch man die Titelverbindung als ein Pulver erhielt (0,43 g), Schmelzpunkt 205-210º (Zersetzung), NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,81 (1H, br. s, NH), 7,88 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3H), 6,90 (1H, JAB = 8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,25 (2H, s, CH&sub2;Ar), 4,83 (2H, q, J = 9 Hz, CH&sub2;CF&sub3;), 3,76 (6H, s, OCH&sub3;) und 3,65 (3H, s, OCH&sub3;).
- Es wurde eine ähnliche Arbeitsweise durchgeführt wie der in Beispiel 23 (d) beschriebenen, außer daß das Rohprodukt auf SiO&sub2; unter Elution mit 5% Methanol/Chloroform und nachfolgender Umkristallisation aus DMF/Wasser chromatographiert wurde, wodurch man die Titelverbindung als ein Pulver erhielt, Smp: 193-5º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,35 (1H, br. s, NH), 7,85 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 7,83 (1H, s, 3H), 6,86 (1H, JAB = 8,8 Hz, 3H), 6,84 (2H, s, ArH), 5,25 (2H, s, CH&sub2;Ar), 4,82 (1H, t, J = 4 Hz, OH), 4,15 (2H, m), 3,80 (6H, s, OCH&sub3;) und 3,66 (5H, m, OCH&sub2; und OCH&sub3;).
- Es wurde eine ähnliche Arbeitsweise wie der in Beispiel 23 (d) beschriebenen durchgeführt, außer daß das Rohprodukt aus SiO&sub2; unter Elution mit 5% Methanol/Chloroform chromatographiert und mit ein wenig Ethanol gekocht wurde, wodurch man die Titelverbindung als ein Pulver erhielt, Smp. 161-162º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,30 (1H, br. s, NH), 7,88 (1H, s, 3H), 7,85 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 6,87 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,26 (2H, s, CH&sub2;Ar), 4,22 (2H, t, J = 8 Hz, CO·OCH&sub2;) 3,80 (6H, s, OCH&sub3;), 3,68 (3H, s, OCH&sub3;) 3,58 (4H, m, CH&sub2;OCH&sub2;), 2,59 (2H, t, J 5 Hz, CO·OCH&sub2;CH&sub2;N) und 2,45 (4H, m, CH&sub2;NCH&sub2;).
- Natriumhydrid (1,26 g, 60%, 31,5 mMol) wurde portionsweise zu einergerührten Suspension aus Methyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imdazo[1,2-b]-pyridazin-2-yl]carbamat (9,51 g, 24 mMol) in DMEU (100 ml) unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur hinzugesetzt. Die Mischung wurde mit Jodmethan (4,9 g. 2,15 ml, 35 mMol) behandelt und nach einer weiteren Stunde wurde die Mischung mit molaren Äquivalenten an Natriumhydrid und Jodmethan behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung in Wasser (100 ml) gegossen und filtriert, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt, der auf SiO&sub2; unter Elution mit 2% Methanol/Chloroform chromatographiert wurde. Das Produkt wurde aus DMF und Wasser umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung als einweißes Pulver erhielt (8,29 g), Smp. 177-178ºC, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 8,04 (1H, s, 3H), 7,96 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 6,92 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7H), 6,86 (2H, s, ArH), 5,25 (2H, s, CH&sub2;), 3,79 (9H, s, OCH&sub3;) 3,68 (3H, s, CO·OCH&sub3;) und 3,42 (3H, s, NCH&sub3;).
- Eine ähnliche Arbeitsweise wie der in Beispiel 26 beschriebenen wurde nachvollzogen, wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde, Smp. 153-155ºC, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 8,04 (1H, s, 3H), 7,96 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 6,92 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7H), 6,86 (2H, s, ArH), 5,25 (2H, s, ArCH&sub2;), 3,90 (2H, q, CH&sub2;CH&sub3;), 3,78 (9H, s, ArOCH&sub3;), 3,66 (3H, s, NCH&sub3;) und 1,19 (3H, t, CH&sub2;CH&sub3;.
- Das Produkt aus Beispiel 23 (c) wurde mit Solketal unter Verwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie der in Beispiel 23 (d) beschriebenen umgesetzt, außer daß nach der Beendigung der Reaktion zwischen dem Acylazid und dem Solketal die Rohmischung im Vakuum eingeengt und dann bei 60-70ºC 0,5 Stunden lang mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Ethanol erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, im Vakuum eingeengt und auf SiO&sub2; unter Elution mit 7% Methanol/Chloroform chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde, Smp: 175-176ºC, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,28 (1H, br. s, NH), 7,88 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 7,86 (1H, s, 3H), 6,87 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,28 (2H, s, ArCH&sub2;), 4,90 (aH, d, J = 4 Hz, 2'-OH), 4,65 (1H, t, J = 4 Hz, 1'-OH), 4,20-4,0 (2H, m, CO·OCH&sub2;), 3,80 (6H, s, OCH&sub3;), 3,80-3,70 (1H, m, HO-CH), 3,69 (3H, s, OCH&sub3;), und 3,40 (2H, t, J = 4 Hz, HOCH&sub2;).
- Das Produkt des Beispiels 23(c) wurde mit (2-Dimethylamino)ethanol unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 23(d) beschrieben ist, umgesetzt, außer daß das Rohprodukt auf SiO&sub2; unter Elution mit 5% Methanol/Chloroform chromatographiert wurde, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, welcher mit Ethanol gewaschen und getrocknet wurde, wodurch man die Titelverbindung als ein weißes Pulver erhielt, Smp: 185-186ºC, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,32 (1H, br. s, NH), 7,88 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3H), 6,89 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,77 (2H, s, ArCH&sub2;), 4,60 (2H, t, J = 4 Hz, CO·OCH&sub2;), 3,80 (6H, s, OCH&sub3;), 3,69 (3H, s, OCH&sub3;), 2,50 (2H, t, CH&sub2;N) und 2,21 (6H, s, NMe&sub2;).
- Das Produkt des Beispiels 23(c) wurde mit Phenol unter Verwendung einer ähnlichen Vorgehensweise, wie der in Beispiel 23 (d) beschriebenen, durchgeführt, außer daß das Rohprodukt auf SiO&sub2; unter Elution mit 5% Methanol/Chloroform chromatographiert wurde, wodurch man einen Feststoff erhielt, der mit Acetonltril gewaschen und getrocknet wurde, wodurch man die Titelverbindung als ein weißes Pulver erhielt, Smp: 210-213ºC, NMR: δH (CDCl&sub3;) = 10,12 (1H, br. s, NH), 8,05 (1H, s, 3H), 7,80 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 7,55-7,15 (5H, m, Ph), 6,69 (2H, s, ArH), 6,67 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7H), 5,28 (2H, s, ArCH&sub2;) und 3,90 (9H, s, OCH&sub3;).
- a) 3-Amino-6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)pyridazin (Zwischenprodukt 1, 2,91 g, 10 mMol) in Essigsäure (20 ml) wurden tropfenweise mit einer Lösung aus Brom (1,59 g, 10 mMol) in Essigsäure (2 ml) über einen Zeitraum von 5 Minuten behandelt. Nach einer halben Stunde wurde die Mischung filtriert, was zu einem cremigen Feststoff führte, welcher in Wasser suspensiert und mit einer Natriumhydroxidlösung basisch gemacht wurde. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum verdampft, was zu einem cremeartigen Feststoff führte, der aus Toluol umkristallisiert wurde, wodurch man die Titelverbindung als cremige Nadeln erhielt (2,76 g), Schmelzpunkt = 160-161ºC, NMR: δH (CDCl&sub3;) = 6,93 (1H, s, ArH), 6,91 (1H, JAB = 8,8 Hz, 5H), 6,80 (1H, JAB = 8,8 Hz, 4H), 5,49 (2H, s, CH&sub2;) 4,95 (2H, br. s, NH&sub2;), 3,91 (3H, s, OCH&sub3;), 3,90 (3H, s, OCH&sub3;) und 3,89 (3H, s, OCH&sub3;).
- Eine ähnliche Arbeitsweise wie die in den Beispielen 1 bis 3 beschriebene wurde durchgeführt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver zu erhalten, Schmelzpunkt= 218-219ºC, NMR: δH (CDCl&sub3;) = 9,45 (1H, br. s, NH) 8,03 (1H, br. s, 3H), 7,75 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H). 6,94 (1H, s, ArH), 6,75 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7H), 5,40 (2H, s, ArCH&sub2;) und 3,96-3,86 (12H, m, OCH&sub3;).
- Die nachfolgenden Verbindungen wurden unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsvorschrift wie der der Beispiele 1 bis 3 hergestellt.
- Smp. = 210-211ºC, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,35 (1H, br. s, NH), 7,86 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 7,84 (1H, s, 3H), 7,10 (3H, s, PhH), 6,88 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7H), 5,35 (2H, s, CH&sub2;) und 3,86, 3,80 und 3,72 (9H, s, OCH&sub3;).
- Smp. = 190-193ºC, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) 10,33 (1H, br. s, NH), 7,88 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3H), 6,88 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,77 (2H, s, ArCH&sub2;,) 3,90(2H, q, J = 7 Hz, CH&sub2;CH&sub3;) 3,80 (6H, s, ArOCH&sub3;), 3,69 (3H, s, CO·OCH&sub3;) und 1,24 (3H, t, J = 7 Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
- Smp= 220-223ºC, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) 9,95 (1H, br. s, NH), 7,85 (1H, s, 3H), 7,8 (1H, JAB = 8 Hz, 8H), 7,5 (2H, m, ArH), 7,28 (2H, m, ArH), 6,8 (1H, JAB = 8 Hz, 7H), 5,5 (2H, s, CH&sub2;), 3,7 (3H, s, OMe), 1,4 (9H, s, Me&sub3;).
- (Aus Zwischenprodukt 22).
- Smp. = 190-191ºC, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 9,95 (1H, br. s, NH), 7,85 (1H, s, 3H), 7,8 (1H, JAB = 8 Hz, 8H), 7,45 (1H, d, ArH), 7,3 (3H, m, ArH), 6,8 (1H, JAB = 8 Hz, 7H), 5,4 (2H, s, O-CH&sub2;), 3,7 (3H, s, OMe), 2,7 (2H, Quad, CH&sub2;), 1,2 (3H, t, Me).
- (Aus Zwischenprodukt 23).
- Smp. = 196-7ºC, NMR: δH (DMSO) = 9,85 (1H, br. s, NH), 7,85 (1H, s, 3H), 7,80 (1H, JAB = 8 Hz, 8H), 7,25 (1H, s, 6'H), 7,1 (2H, 2d, 3'H und 4'H), 6,8 (1H, JAB = 8 Hz, 7H), 5,35 (2H, s, OCH&sub2;), 4,1 (2H, t, OCH&sub2;), 2,3 (6H, 2s, 2·ArMe), 1,7 (2H, Quad., CH&sub2;), 0,95 (3H, t, Me).
- (Aus n-Propylchloroacetylcarbamat und Zwischenprodukt 24).
- Smp. = 227-229ºC, NMR: δH (DMSO) = 9.90 (1H, br. s, NH), 7,85 (1H, s 3H) 7,75 (1H, JAB = 8 Hz, 8H), 7,15 (2H, s, ArH), 6,80 (1H, JAB = 8 Hz, 7H), 5,25 (2H, s, OCH&sub2;), 3,7 (3H, s, OMe), 2,28 (6H, s, 2·ArMe), 2,15 (3H, s, ArMe).
- (Aus Zwischenprodukt 25).
- Smp. = 203-204ºC, NMR: δH (DMSO) = 9,92 (1H, br. s, NH), 7,75 (1H, JAB = 8 Hz, 8H), 7,70 (1H, s, 3H), 7,4 (9H, m, 9ArH), 6,75 (1H, JAB = 8 Hz, 7H), 5,3 (2H, s, OCH&sub2;), 3,7 (3H, s, OCH&sub3;).
- (Aus Zwischenprodukt 26).
- Smp. = 220-225ºC, NMR: δH (DMSO) = 10,35 (1H, br. s, NH), 7,9 (1H, JAB = 8 Hz, 8H), 7,8 (1H, s 3H), 7,6 (4H, m, 4·ArH), 6,9 (1H, JAB = 8 Hz, 7H), 5,4 (2H, s, CH&sub2;O), 3,7 (3H, s, OMe), 3,5 (4H, br. s, 2·CH&sub2;N), 1,05 (6H, t, 2·Me).
- (Aus Zwischenprodukt 27).
- Smp. = 213-215ºC, (Zersetzung) NMR: δH (DMSO) = 10.4 (1H, br. s, NH), 7,9 (1H, JAB = 8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3H), 7,3 (4H, m, 4ArH), 6,9 (1H, JAB = 8 Hz, 7H), 5,4 (2H, s, CH&sub2;O), 3,7 (3H, s, OMe), 2,85 (3H, s, MeN),
- (Aus Zwischenprodukt 28).
- Smp. = 204-8ºC, NMR: δH (DMSO) = 9,95 (1H br. s, NH), 7,85 (1H, s, 3H), 7,80 (1H, JAB = 8 Hz, 8H), 7,2 (1H, t, 5'H), 6,85 (1H, JAB = 8 Hz, 7H), 6,75 (3H, m, 3ArH), 5,3 (2H, s, CH&sub2;O), 4,2 (2H, Quad., OCH&sub2;) 2,9 (6H, s, Me&sub2;N), 1,25 (3H, t, Me).
- (Aus Zwischenprodukt 7).
- Smp. = 240-245ºC, NMR: δH (DMSO) = 10,0 (1H, br. s, NH), 8,2 (1H, m, ArH), 8,05 (2H, m, 2ArH), 7,95 (1H, s, 3H), 7,90 (1H, JAB = 8 Hz, 8H), 7,85 (1H, d, 2'H), 7,65 (3H, m, 3ArH), 6,90 (1H, JAB = 8 Hz, 7H), 5,95 (2H, s, CH&sub2;O), 4,25 (2H, Quad., OCH&sub2;), 1,35 (3H, t, Me).
- (Aus Zwischenprodukt 3).
- Smp. = 208-210ºC, NMR: δH (DMSO) = 10,25 (1H, br. s, NH), 8,15 (1H, m, ArH), 8,00 (2H, m, 2ArH), 7,90 (1H, s, 3H), 7,85 (1H, JAB = 8 Hz, 8H), 7,75 (1H, d, 2'H), 7,60 (3H, m, 3ArH), 6,85 (1H, JAB = 8 Hz, 7H), 5,8 (2H, s, OCH&sub2;), 4,1 (2H, t, OCH&sub2;), 1,65 (2H, m, CH&sub2;) 0,9 (3H, t, Me).
- (Aus Zwischenprodukt 3).
- NMR: δH (DMSO) = 10,0 (1H, br. s, NH), 8,1(1H, d, ArH), 7,9 (2H, m, ArH + 3H), 7,85 (1H, JAB = 8 Hz, 8H), 6,85 (1H, JAB = 8 Hz, 7H), 5,8 (2H, s CH&sub2;O), 3,90 (3H, s OMe), 3,7 (3H, s, OMe).
- (Aus Zwischenprodukt 29).
- Smp. = 203-6ºC, NMR: δH (DMSO) = 9,95 (1H, br. s, NH), 7,80 (1H, s, 3H), 7,75 (1H, JAB = 8 Hz, 8H), 6,8 (1H, JAB = 8 Hz, 7H), 6,65 (2H, s, 2ArH), 4,5 (2H, t, CH&sub2;O), 3,8 (6H, s, 3MeO, 5 MeO), 3,7 (3H, s, OMe), 3,65 (3H, s, 4MeO), 3,0 (2H, t, CH&sub2;).
- (Aus Zwischenprodukt 30).
- Eine Lösung aus Laevulinsäure (50, 0,43 Mol) in Wasser (200 ml) wurde einer Mischung aus 3,4,5-Trimethoxybenzyldehyd (85 g 0,43 Mol) in Ethanol (150 ml) und Natriumhydroxidlösung (5%, 700 ml), hinzugesetzt. Die Mischung wurde unter kräftigem Rühren bis sich der ganze Aldehyd gelöst hatte erwärmt und dann auf Eis (ca. 2 kg) gegossen. Dann wurde er auf pH 3-4 angesäuert und über Nacht stehen gelassen. Das gebildete kristalline Material wurde abfiltriert, im Vakuum getrocknet und dann aus Ethanol umkristallisiert, wodurch hellgelbe Kristalle erhalten wurden (30,08 g), Schmelzpunkt = 187-9º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 7,57 (1H, d, JA1B1 = 18,0 Hz, CH), 7,08 (2H, s, 2'H, 6'H), 6,91 (1H, d, JAB = 18,0 Hz, CH), 3,83(6H, s, 3'-MeO und 5'MeO), 3,70(1H, s, 4'MeO), 3,33(1H, br. m. unaufgel., CO&sub2;H), 2,92 (2H, t, JA2B2 = 7,0 Hz, CH&sub2;) und 2,50 (2H, t, JA2B2 = 7,0 Hz, CH&sub2;).
- 4-Oxo-6-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)hex-5-ensäure (20 g, 0,068 Mol) wurde in Eisessig (240 ml) gelöst und anschließend mit Hydrazinhydrat (3,4 g, 0,068 Mol) versetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt, gekühlt und in Wasser (ca. 21) gegossen. Nachdem es über Nacht stand, wurden die gebildeten Kristalle an der Pumpe abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch das Produkt erhalten wurde (13,58 g). Ein Teil (3,5 g) wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch hellgelbe Kristalle (3,18 g) erhalten wurden, Schmelzpunkt = 173-5º.
- NMR: δH (CDCl&sub3;) = 8,91 (1H, br. s, NH), 6,82 (2H, s, CH, CH), 6,70 (2H, s, CH, CH) 3,89 (6H, s, 3'-MeO und 5'-MeO), 3,87 (3H, s, 4'MeO), 2,82 (2H, t, JAB = 9. OHz) und 2,56 (2H, t, JAB = 9. OHz).
- 4,5-Dihydro-6-(3,4,5-trimethoxy-α-styryl)-pyridazin-3(2H)-on (5 g, 0,017 Mol) wurde auf Eisessig (150 ml) in Gegenwart eines 10% Pd/C-Katalysators (0,25 g) hydriert (85º, 10 atm H&sub2;), bis die erforderliche Wasserstoffaufnahme aufgetreten war. Die Mischung wurde dann durch Hyflo filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum bei 35ºC eingeengt. Die restlichen Spuren an Essigsäure wurden durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt, und der braune Feststoff (4,9 g) wurde weiter durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, mit 1% Methanol/Dichlormethan als Eluent. Die Entfernung des Lösungsmittels aus den geeigneten Fraktionen ergab einen weißen Feststoff (3,04 g), Schmelzpunkt = 116-117º.
- NMR = δH (CDCl&sub3;) = 8,46 (1H, s, br. NH), 6,43 (2H, s, 2'H, 6'H), 3,83 (6H, s, 3'MeO und 5'MeO), 3,81 (3H, s, 4'MeO), 2,84 (2H, t, JAB = 7 Hz, CH&sub2;), 2,61 (2H, t, JAB = 7 Hz) und 1,95 (4H, m, teilwiese aufgel., CH&sub2;, CH&sub2;).
- 4,5-Dihydro-6-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)-pyridazin-3(2H)9-on (1,72 g, 5,93 mMol) und Selendioxid (0,98 g, 8,83 mMol) wurden in Ethanol (80 ml) 4,5 Tage unter Rückfluß gekocht. Mehr Selendioxid (0,5 g, 4,51 mMol) wurden hinzugesetzt und die Mischung wurde weitere 5 Tage unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde filtriert, um das abgeschiedene Selen zu entfernen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man einen braunen klebrigen Feststoff (2,21 g) erhielt. Dieser Feststoff wurde einer Flash-Chromatographie auf Siliziumdioxid mit 1 bis 2% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel unterzogen. Die Vereinigung der geeigneten Fraktionen lieferten das Produkt als sandbraunen, kristallinen Feststoff (1,43 g), Schmelzpunkt = 122-4º.
- NMR = δH (CDCl&sub3;) = 11,64 (1H, br. s, NH), 7,08 (1H, d, JAB = 6 Hz, HetCH), 6,89 (1H, d, JAB = 6 Hz, HetCH), 6,48 (2H, s, 2'H, 6'H), 3,83 (9H, 2s, 3'MeO und 5'MeO, 4'MeO) und 2,82 (4H, s, CH&sub2;-CH&sub2;).
- Eine Mischung aus 6-(3,4,5-Trimethoxyphenethyl)pyridazin-3(2H)-on (2,80 g, 9,65 mMol) und Phosphoroxychlorid (70 ml) wurden 1 Stunde lang bei 100º erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und durch vorsichtige allmähliche Zugabe von Wasser über einen Zeitraum von 3 Stunden hydrolisiert, so daß die Temperatur 30º nicht überstieg. Die Mischung wurde dann durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung (10N, 700 ml) auf pH12 basisch gemacht und dann bei 4º über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wurde an der Pumpe abfiltriert, gut mit Wasser zur Entfernung anorganischer Salze gewaschen, und der Rückstand auf dem Sinterrost wurde in Dichlormethan aufgenommen. Nach der Trocknung (Natriumsulfat) ergab die Entfernung des Lösungsmittels einen leicht braunen Feststoff (2,84 g) welcher durch "Flash"-Chromatographie auf Siliziumdioxid mit 10% Ethylacetat/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde (2,16 g), Schmelzpunkt = 105-106º.
- NMR = δH (CDCl&sub3;) = 7,38 (1H, d, JAB = 9 Hz, HetCH), 7,16 (1H, d, JAB = 9 Hz, HetCH), 6,37 (2H, s, 2'H, 6'H), 3,82 (9H, s, 3'MeO, 4'MeO und 5'MeO), 3,37 (2H, t, JA2B2 = 9H, CH&sub2;), und 3,04 (2H, t, JA2B2 = 9 HzCH&sub2;).
- 3-Chlor-6-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)pyridazin (1,97 g, 6,38 mMol) in methanolischem Ammoniak (gesättigt, 800 ml) wurde in einem Autoclaven aus nicht rostendem Stahl bei 150º 65 Stunden lang erhitzt und dann abkühlen gelassen. Anschließend wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, wodurch ein dunkelbrauner klebriger Feststoff (2,84 g) erhalten wurde, der einer Flash-Chromatographie auf Siliziumdioxid mit 3% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel unterzogen wurde. Die Vereinigung der relevanten Fraktionen führte zum Produkt als ein weißer Feststoff (0,56 g), Schmelzpunkt = 130-132º.
- NMR = δH (CDCl&sub3;) = 6,96 (1H, d, JAB = 9.OHz, HetCH), 6,67 (1H, br. d, JAB = 9.OHz, HetCH), 6,42(2H, s, 2'H, 6'H), 4,74 und 1,98 (2H, br. s, -NH&sub2;), 3,83 (9H, s, 3'MeO, 4'MeO, 5'MeO), 3,13 (2H, teilweise aufgelöst, in., CH&sub2;) und 3,01 (2H teilweise aufgelöst, m., CH&sub2;).
- 3-Amino-6-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)pyridazin (0,50 g, 1,73 mMol) und Methyl-N-chloracetylcarbamat (0,26 g; 1,74 mMol) wurden in trockenem Hexamethylphosphoramid aus CaH&sub2; im Vakuum destilliert (15 ml) unter Rühren und unter Stickstoff 4 Stunden lang bei 100ºC erhitzt. Die Mischung wurde dann gekühlt, in Wasser (150 ml) gegossen, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Nach dem Stehenlassen über Nacht wurde der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch sich ein cremefarbiger, kristalliner Feststoff ergab (0,53 g). Dieser wurde weiter mittels Flash-Chromatographie (Siliziumdioxid, 1-2% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel) und Kristallisierung aus Ethylacetat gereinigt wodurch man schmutzig-weiße Kristalle erhielt (0,18 g), Schmelz punkt = 175-6º.
- NMR= δH (CDCl&sub3;) = 10,17 (1H, br. s, NH), 8,18 (1H, br. s, Het 3-H); 7,77 (1H, d, JAB = 10 Hz, Het CH), 6,85 (1H, d, JAB = 10 Hz, HetCH), 6,42 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 3,88 (3H, s, CO&sub2;Me) und 3,82 (9H, s, 3-MeO, 4'-MeO, 5'-MeO), 3,12 (2H, teilweise aufgelöst, m, CH&sub2;) und 3,02 (2H, teilweise aufgelöst, m, CH&sub2;).
- Die Verbindung des Beispiels 46 (b) (10,0 g, 34,4 mMol) und Selendioxid (10 g, 90,1 mMol) wurde unter Rückfluß in Ethanol (300 ml) 80 Stunden lang erhitzt. Eine weitere Zugabe von Selendioxid (10 g) erfolgte, und das Kochen am Rückfluß wurde weitere 40 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch "Hyflo" filtriert, eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet, wodurch man einen dunkelbraunen, klebrigen Feststoff (14,48 g) erhielt. Dieser wurde dann auf Siliziumdioxid mit 1-2% Methanol/Dichlormethan chromatographiert. Die Vereinigung der passenden Fraktionen und die nachfolgende Kristallisierung aus Methanol führte zu dem Produkt als sandbrauner Feststoff (5,57 g), Schmelzpunkt = 194-196ºC.
- NMR = δH (CDCl&sub3;) = 11,95 (1H, br. s, NH), 7,66 (1H, d, JA1B1 = 10 Hz, HetCH), 7,10 (1H, d, JA2B2 = 18 Hz, CH), 7,01 (1H, d, JA1B1 = 10 Hz,HetCH), 6,92(1H, d JA2B2 = 18 Hz, CH), 6,74 (2H, s, 2'-H, 6'H), 3,91 (6H, s, 3'-MeO, 5'-MeO) und 3,88 (3H, 4'-MeO).
- 6-(3,4,5-trimethoxy-α-styryl)pyridazin-3(2H)-on (5,3 g, 0,018 Mol) in Phosphoroxychlorid (150 ml) wurde 1,25 Stunden lang bei 100º erhitzt. Der Mischung wurde dann Wasser (3 l) über einen Zeitraum von 2 Stunden hinzugesetzt, wobei die Temperatur im Bereich von 10 bis 30ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde anschließend vorsichtig auf einen pH von 10 mit Natriumhydroxidlösung (10N, 1,3 l) basisch gemacht. Nach dem Stehenlassen über Nacht wurde der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man das Produkt als einen sandbraunen Feststoff erhielt. (6,24 g). Ein aus Ethanol umkristallisierter Teil hatte einen Schmelzpunkt von 162- 3,5ºC.
- NMR = δH (CDCl&sub3;) = 7,64 (1H, d, JA1B1 = 10 Hz, HetCH), 7,54(1H, d, JA2B2 = 18 Hz, CH), 7,84(1H, d, JA1B1 = 10 Hz, Het CH), 7,27(1H, d, JA2B2 = 18 Hz, CH), 6,82 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 3,92 (6H, s, 3'-MeO und 5'-MeO) und 3,88 (3H, s,4'- MeO).
- 3-Chlor-6-(3,4,5-trimethoxy-α-styryl)pyridazin (5,5 g, 17,1 mMol) in methanolischem Ammoniak (gesättigt, 800 ml) wurde in einem Autoclaven aus nichtrostendem Stahl 100 Stunden lang bei 150ºC erhitzt und dann zur Abkühlung stehengelassen. Die Entfernung des Lösungsmittels und die Chromatographle auf Siliziumdioxid (2% Methanol/Dichlormethan) führte zu dem Produktin Form eines leicht braunen Feststoff (1,58 g), Schmelzpunkt = 139-142º.
- NMR = δH (CDCl&sub3;) = 7,49 (1H, d, JA1B1 = 10 Hz CH), 7,24 (2H, 2· überlagertes d, JA1B1, JA2B2 = (10 Hz, 2·CH), 6,75 (3H, d überlagert auf s, JA2B2 = 10 Hz, CH, 2'-H, 6'-H), 4,85 (2H, br. s, NH&sub2;), 3,92 (6H, s, 3-MeO und 5-MeO) und 3,87 (3H, s, 4-MeO).
- 3-Amino-6-(3,4,5-trimethoxy-α-styryl)pyndazin (1,36 g, 4,72 mMol) und Methyl-N-chloracetylcarbamat (0,68 g, 4,49 Mol) wurden in trockenem Hexamethylphosphoramid (mit CaH&sub2; im Vakuum destilliert 30 ml) unter Rühren 4 Stunden lang bei 100º erhitzt. Die Mischung wurde dann gekühlt und in Wasser (40 ml) gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch ein gelbbrauner Feststoff (1,0 g) erhalten wurde. Dieser wurde auf Siliziumdioxid chromatographiert, wodurch das Produkt in Form eines hellgelben Feststoffs erhalten wurde (0,4 g), Schmelzpunkt = 217-9º.
- NMR = δH (d&sub6;-DMSO) = 10,49 (1H, br. s, NH), 7,99 (1H, s, Het 3-H), 7,94 (2H, d, JA1B1 = 10 Hz, HetCH), 7,60(2H, d, JA2B2 = 18 Hz, CH), 7,58 (2H, d, JA1B1 = 10 Hz, HetCH), 7,28 (2H, d, JA2B2 = 18 Hz, CH), 7,04 (2H, s, 2'H, 6'H), 3,87 (6H, s, 3'-MeO und 5'-MeO), [3,72 (3H, s) und 3,70 (2H, s)] (CO&sub2;Me und 4'- MeO).
- 6-(3,4,5-Trimethoxybenzyloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-carbonsäureaz-id (Beispiel 23c) (1,0 g, 2,6 mMol) wurde unter Rückfluß 24 Stunden lang in Toluol (20 ml) und Methanol (ca. 1,5 ml) erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen gelben Feststoff erhielt, der aus DMF und Wasser umkristallisiert wurde, was zur Titelverbindung führte (1,05 g), Schmelzpunkt = 213-215º, das NMR ist mit dem des Produktes aus Beispiel 1 identisch.
- t-Butyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl-]carbamat (Beispiel 13, 0,43 g, 1 mMol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) behandelt. Nach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, wodurch man ein braunes Öl erhielt, welches mit Diethylether trituriert wurde, was zur Titelverbindung in Form eines cremartigen Feststoffs führte (0,25 g, Schmelzpunkt 150-157º, NMR = δH (d&sub6;-DMSO) = 8,0 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 7,48 (1H, s, 3H), 7,16 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7H), 6,44 (2H, s, CH&sub2;), 4,5 (br. s, NH&sub3;). 3,89 (6H, s, OMe), und 3,75 (3H, s, OMe).
- Das Produkt der Stufe (a) (1,0 g, 3,03 mMol) wurde in Dichlormethan suspendiert und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung geschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde, welches in Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit Triethylamin (0,42 ml, 3,03 mMol), Methylchlorformiat (0,23 ml, 3,03 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (18 mg, 0,3 mMol) behandelt wurde. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 17 Stunden lang gerührt, anschließend 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, welchen man auf SiO&sub2; unter Elution mit 2% Methanol/Chloroform chromatographierte. Das Produkt wurde aus DMF/H&sub2;O umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,27 g), Schmelzpunkt = 210-212º, erhalten wurde; das NMR war mit dem Produkt aus Beispiel 1 identisch.
- Die nachfolgenden Verbindungen wurden unter Verwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie der in Beispiel 1 bis 3 hergestellt:
- Smp. = 208-209º, NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 10,05 (1H, br. s, NH), 7, 95 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8H), 7,85(1H, s, 3-H), 7,35 (1H, s, 6'-H), 7,20 (2H, JAB = 8,8 Hz, 7H + d, 3' oder 4'-H), 6,90 (1H, d,3' oder 4'-H), 5,90 (2H, s, CH&sub2;), 3,80 (3H, s, OMe), 2,4 (3H, s, Me), 2,35 (3H, s, Me).
- (Aus Zwischenprodukt 24).
- Smp. = 231-233º (Zersetzung), NMR: δH (d&sub6;-DMSO) = 9,95 (1H, br. s, NH), 8,55 (1H, d, 6'-H), 7,85 (3H, m, 8-H + 3-H + 5'-H), 7,55 (1H, d,3'-H), 7,35 (1H, m, 4'-H), 6,90 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 5,45 (2H, s, CH&sub2;), 3,70 (3H, s, OMe).
- (Aus Zwischenprodukt 31).
- Smp. = 220-224º, NMR= δH (d&sub6;-DMSO) = 10,05 (1H, br. s, NH), 7,95 (1H, s, 3-H), 7,90 (1H, JAB = 8,8 Hz, 8-H), 7,75 (1H, br. s, 5'-H), 6,90 (1H, JAB = 8,8 Hz, 7-H), 6,75 (1H, d, 4'-H), 6,55 (1H, br. s, 3'-H), 5,45 (2H, s, CH&sub2;), 3,80 (3H, s, OMe).
- (Aus Zwischenprodukt 32).
- a) frisches Pferdegehirn
- b) Puffer: BBG BB BB2G MES*/NaOH Wie BBG aber ohne Glycerin mit 8M Glycerin und 1 mM GTP* EGTA* MgSO&sub4; Dithioerythritol
- pH 6,9 bei 23ºC.
- * MES = 2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure
- EGTA = Ethylenglycol-bis-(β-aminoethylether)N,N,N',N'-tetraessigsäure
- GTP = Guanosintriphosphat
- Alle Arbeitsvorgänge wurden bei 4ºC durchgeführt, wenn nicht anders angegeben. Das Pferdegehirn wird in eiskaltem BBG-Puffer gewaschen und von ob erflächlichen Hirnhäuten und Blutgefäßen befreit. Nach dem Wiegen wird die Großhirnrinde zerkleinert, in 75 ml BBG-Puffer/100 g Gehirn homogenisiert, bei 6 500 · g 15 Minuten lang zentrifugiert und nach der Entfernung des Überstands erneut bei 100 000 g 75 Minuten lang zentrifugiert. Das Volumen des Überstandes (Vml) und V/10 ml 10 mM GTP (Li-Salz) in H&sub2;O wird hinzugesetzt. Die Mischung wird in versiegeltem Zentrifugenröhrchen (30 Min., 34ºC) In einem Schüttel-Wasserbad inkubiert, und zwar zur Polymerisation des Tubulins. Nach der Polymerisation werden die Röhrchen gewichtsmäßig ausgeglichen und bei 100 000 · g (1 Stunde bei 27ºC) in einem vorgewärmten Rotor zentrifugiert. Das durch die hohe Geschwindigkeit erhaltene Pellet wurde in V/ 4 ml BB-Puffer resuspendiert. Die Präparation wurde 30 Minuten lang auf Eis gerührt und bei 100 000 · g (1 Stunde bei 4ºC) zentrifugiert, um in der Kälte stabile Mikrotubuli zu entfernen. Ein gleiches Volumen an BB2G-Puffer wird dem Überstand hinzugesetzt, welcher schnell zu 5 ml-Proben in Wiegegefäße aus Plastik, die auf einer Aufschlemmung aus festem CO&sub2;/Ethanol schwammen, eingefroren und über Nacht bei -80ºC gelagert wurde. Nach ca. 18 Stunden wurden die gefrorenen Tubulinproben aufgetaut, mit 10 mM GTP in H&sub2;O versetzt, um eine Endkonzentration von 1 mM zu erhalten, und das neue Volumen (Wml) wurde bestimmt. Der Polymerisations/Depolymerisations-Zyklus wird genau wie oben wiederholt, wobei jedoch W für V ersetzt wird, um ein zweimal den Zyklus mitgemachtes Tubulin zu erhalten.
- Apparatur: Aufzeichnungs-Spektralphotometer mit einem thermostatisierten Küvettenhalter mit 6 Positionen; vollständiger Anzeigeausschlag = 0,2 Absorptionseinheiten.
- In einer 1 ml großen Spektralphotometerküvette werden 100 ul 10 mM GTP (Li-Salz), das in BB-Puffer, 10 ul H&sub2;O oder DMSO - in Abhängigkeit vom gewählten Arzneimittellösungsmittel - angesetzt wurde, BB-Puffer und eine Tubulinpräparation vermischt, so daß die letztendliche Zunahme in A 350 nm nach 16 Minuten (etwa 100 ul Tubulinpräparation oder 2,5 mg Protein) in einem Endvolumen von 1 ml bei 37ºC 0,15 Einheiten beträgt. Alle Reagenzien werden auf Eis gehalten.
- Die Polymerisation wird durch Erhöhung der Temperatur auf 37ºC gestartet, und die Zunahme in A 350 nm eines dreifachen Probensatzes wurde gegen eine Referenzküvette aufgezeichnet. Die Referenzprobe umfaßt eine ähnliche Inkubationsmischung, die entweder kein Tubulin enthält oder die einen Zusatz von 1 mM Ca²&spplus; enthält. Die Zunahme gegenüber dem anfänglichen A 350 nm-Wert 10 Minuten nach der Beendigung der Verzögerungsphase bzw. "lag"-Phase (die Kontrollpolymerisation istinnerhalb dieser Zelt zu 80% abgeschlossen) wird berechnet und als Prozentzahl des Kontrollwertes für einen Bereich von Arzneimittelkonzentrationen ausgedrückt. Die Arzneimittelkonzentration, die erforderlich ist, um eine 50%ige Änderung (IC&sub5;&sub0;) bezüglich des Kontrollwertes zu erhalten, wird bestimmt.
- Verbindung von Beispiel Nr. Polymerisation des gesamten Tubulins IC&sub5;&sub0; (um)
- 1 0,42
- 2 0,14
- 3 0,41
- 4 0,37
- 5 0,49
- 7 0,52
- 8 0,23
- 9 0,89
- 11 4,24
- 12 1,21
- Bei diesem Assay werden Zellen von einer in vitro-angepaßten Linie des Lymphneoplastoma P388 der Maus zuerst einer Konzentrationsverdünnungsreihe der Testverbindung über einen Zeitraum von 24 Stunden in Kultur ausgesetzt. Anschließend wird die Fähigkeit derartig behandelter Zellen, einzelne Kolonien über einen Zeitraum von 14 Tagen nach Resuspension in einem halbfesten arzneimittelfreien Medium zu bilden, bestimmt.
- Anfänglich werden im logarhythmischen Wachstum befindliche Zellen in einzelnen 25 cm² großen Gewebekulturgefäßen ausgestrichen, wobei jedes ein Endvolumen von 5 ml mittels Hepes gepuffertem RPMI 1640 Kulturmedium, das mit 10% foetalem Kalbserum, Antibiotika und einer Testverbindung ergänzt war, enthielt. Alle Verbindungen werden anfänglich in geeigneten Konzentrationen in DMSO vorgelegt. und 25 Mikroliter davon werden dann jedem Gefäß hinzugefügt. Alle Verbindungen werden bei Konzentrationen bestimmt, die sich nacheinander in vierfach-Steigerungen von einer oberen Konzentration erstrecken, die etwa vierfach höher ist, als die Konzentration, von der bereits bekannt ist, daß sie das Wachstum dieser Zellen um etwa 80 bis 90% im ersten Wachstumsessay inhibiert hat.
- Nachdem die Zellen 24 Stunden lang der Testverbindung ausgesetzt waren, wurden die Zellen gezählt und eine bekannte Anzahl von lebenden Zellen in ein 15 ml großes Zentrifugenröhrchen überführt, das mit 4 ml einer 0,25%igen, bei niedriger Temperatur gelierenden Agaroselösung im kompletten RPMI-Gewebekulturmedium anschließend versetzt wurde. Nach 13-tägiger Inkubation bei 37ºC wurde 1 ml einprozentiges p-Jodnitrotetrazolium-Violett auf den oberen Teil jedes Röhrchens aufgetragen, und es wurde ihm ermöglicht, während weiteren 24 bis 48 Stunden durch die Agarose zu permileren. Dieser Farbstoff wird von lebenden Zellen metabolisiert, wodurch sich ein unlöslich es, rotes, kristallines Produkt bildet, was das Zählen der Kolonien erleichtert. Proben werden aus jedem Röhrchen entnommen, und es wird die Anzahl der Kolonien, die ein Minimum an 50 Zellen enthalten, bestimmt. Es wird die Konzentration der Verbindung festgestellt, die notwendig ist, um die Kolonienbildung um 50% zu inhibieren, bezogen auf die Kolonienbildung von Kontrollzellen, welche unter identischen Bedingungen aber in Abwesenheit der Testverbindung inkubiert wurden.
- Verbindung des Beispiels Nr. IC&sub5;&sub0; (M)
- 1 1,32·10&supmin;&sup8;
- 2 5,16·10&supmin;¹&sup0;
- 3 2,15·10&supmin;&sup9;
- 4 5,12·10&supmin;&sup9;
- 5 1,26·10&supmin;&sup8;
- 7 6,34·10&supmin;&sup9;
- 8 2,93·10&supmin;&sup9;
- 11 4,10·10&supmin;&sup8;
- CD2-F&sub1;-Mäuse des gleichen Geschlechts mit einem Gewicht, was innerhalb eines 3 g Bereichs um 20 g herum liegt, wurden für diesen Test verwendet. Die Kontroll- und Testtiere wurden intraperitoneal mit einer Suspension aus 106 lebensfähigen P388/O-Tumorzellen am Tag 0 iniziert. Bei jedem Test werden mehrere Dosismengen, welche den LD&sub2;&sub0;-Wert der Verbindungen umgaben, bestimmt; jede Dosismengengruppe enthält 6 Tiere. Die Testverbindungen werden entweder in 0,05% Tween 80 enthaltender physiologischer Salzlösung oder in 5% Dextrose enthaltenden destilliertem Wasser zubereitet und intraperitoneal an den Tagen 1,5 und 9, bezogen auf die Tumorimplantierung, verabreicht. Die Dosen werden auf einer mg/kg-Basis angegeben, bezogen auf das Körpergewicht des einzelnen Tieres. Der Todestag von jedem Tier wird aufgezeichnet, und es wird ein Durchschnittstodestag für jede Gruppe ermittelt. Der Unterschied zwischen der Durchschnittsüberlebenszeit für die behandelte und die Kontrollgruppe wird als prozentuale Zunahme der Lebensspanne ausgedrückt (%ILS). Ergebnisse Tabelle 3 Lymphozyten-Leukämie-P388/O-Test Verbindung des Beispiels Nr. Dosis %ILS 30. Tag Überlebende
- D LD&sub2;&sub0; (Maus)
- Die Testverbindungen werden wie beim Lymphozyten-Leukämie-P388/O-Test (C) beschrieben hergestellt und intraperitoneal in verschiedenen Dosismengen Gruppen von jeweils 6 CD2-F&sub1;-Mäusen des gleichen Geschlechts und mit einem Gewicht von 20 ± 3 g an den Tagen 1, 5 und 9 verabreicht. Die Mäuse werden bis zu 14 Tagen (ausgehend vom Tage 1) beobachtet, die Anzahl der Todesfälle in jeder Gruppe aufgezeichnet und der LD&sub2;&sub0;-Wert bestimmt.
- Verbindung des Beispiels Nr. LD&sub2;&sub0; (mg/kg)
- 1 20-30
- 2 5
- 3 200
- 4 20
- 5 140
- 7 15
- 8 15
- 9 450
- 11 > 450
- 12 > 450
- 26 450
- 31 165
- 32 > 450
- Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie beim Lymphozyten-Leukämie-P388/O-Test wurde die Verbindung des Beispiels 1 gegenüber P388/O-Tumoren beurteilt, welche gegenüber den nachfolgenden standardmäßigen, klinisch angewendeten Antitumor-Mitteln resistent gemacht worden waren:
- bis-Chlornitroharnstoff (BCNU)
- Zyklophosphamid (CPA)
- Adriamycin (ADR)
- Actinomycin D (ActD)
- Methotrexat (MTX)
- 5-Fluorouracil (5FU)
- Cis-Platin (Cis-Pt)
- Vincristin (VCR)
- Amsacrin (AMSA)
- Zellen von den menschlichen Tumorzellinien DLD-1, HCT-116, WiDr und A549 werden über einen Zeitraum von 96 Stunden in Kultur den Testverbindungen in schrittweise geringer werdenden Konzentration ausgesetzt. Es wird das Vermögen dieser Zellen, innerhalb der Zeitdauer zu wachsen, bestimmt.
- Im Log-Wachstum befindliche Zellen werden in einer Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen zu 100 ul pro Vertiefung von RPMI 1640-Kulturmedium, das mit 10% foetalem Kalbserum, Antibiotika und einer Testverbindung ergänzt war, eingeführt. Alle Verbindungen werden zu Beginn in geeigneten Konzentrationen in DMSO formuliert, wobei die Endkonzentrationen in diesem Lösungsmittel dem zwanzigfachem in der Platte erforderlichen entsprechen. Bevor 100 um in jede Vertiefung der Platte hinzugesetzt werden, wird noch eine letzte 1-zu-10-Verdünnung im kompletten Medium vorgenommen. Alle Verbindungen werden bei Konzentrationen bestimmt, die sich nacheinander in vierfach-Steigerungen von einer oberen Konzentration erstrecken, die etwa vierfach höher ist, als die Konzentration, von der bereits bekannt ist, daß sie das Wachstum der Lymphneoplasmazellen P388D1 der Maus um etwa 80 bis 90% im ersten Wachstumsessay inhibiert hat.
- Nach 96 Stunden wird das Wachstum der der Testverbindung ausgesetzten Zellen mit den unbehandelten Kontrollzellen mittels einem von zwei Verfahren verglichen:
- a) Die Kulturüberstände werden abgesaugt, und die Zellen werden durch Zugabe einer Lösung aus Methylenblau (5 g pro Liter 50% Ethanol : Wasser, 100 ul pro Vertiefung) fixiert und gefärbt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird der nicht gebundene Farbstoff durch das Eintauchen der Platten in Wasser abgewaschen. Die gefärbten Zellen werden über Nacht unter Verwendung von 1% Sarkosyl (Sigma) in Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (100 um/Vertiefung) solubilisiert. Die Absorptionswerte werden von einem ELISA-Platten-Spektralphotometer bei einer Wellenlänge von 620 nm bestimmt. Der IC&sub5;&sub0;-Wert ist als die Arzneimittelkonzentration definiert, welche die Absorption auf 50% von der der Kontrollkulturen (arzneimittelfreien Kulturen) vermindert. Dieses Verfahren wird für die DLD-1-Zellinie angewandt.
- b) 20 ul MTT (5 mg/in PBS) werden jeder Vertiefung hinzugesetzt. Nach einer Inkubationsdauer von 4 Stunden wird das Medium jeder Vertiefung abgesaugt und durch 200 ul DMSO ersetzt, um die gebildeten Formazankristalle zu lösen. Die Absorptionswerte werden durch ein ELISA-Platten-Spektralphotometer bei einer Wellenlänge von 540 nm bestimmt. Der IC&sub5;&sub0;-Wert wird als die Konzentration definiert, bei der die Absorption um 50% gegenüber der der Kontrollkulturen (arzneimittelfreien Kulturen) vermindert ist. Diese Methode wird für die WiDr-, HCT-116 und A549-Zellinien angewandt. Tabelle 6 In vitro-Aktivität gegen menschliche Tumorzellinien Verbindung des Beispiels Nr. DLD-1(a) WiDr(b) IC&sub5;&sub0; A549(b)
- Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie der beim Lymphozyten-Leukämie-P388/O-Test wurde die Verbindung des Beispiels 1 gegen die murinen Tumore B16, L1210 und M5076 ausgetestet. Eine Suspension aus 106 Tumorzellen wird intraperitoneal in Kontroll- und Testtieren am Tage 0 implantiert. B16-Tumorzellen werden intraperitoneal als ein 1 : 10-Zellbrei am Tage 0 verabreicht. Die Testverbindung wird intraperitoneal an den Tagen 1, 5 und 9 verabreicht. Bei dem B16-Test und M5076-Test befinden sich 10 Mäuse in jeder behandelten Gruppe, und beim L1210-Test liegen 6 Mäuse pro Behandlungsgruppe vor. Der Todestag wird für jedes Tier aufgezeichnet und der %ILS-Wert (prozentuale Zunahme der Lebenszeit) berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 7 angegeben. Tabelle 7 In vivo-Aktivität gegen murine Tumore Tumor Dosis durchschnittlicher %ILS-Wert Experimentzahl
- Verbindung der Formel I (als Hydrochlorid) 100,0 mg
- vorgelierte Maisstärke 60,0 mg
- Natriumstärkeglycolat 20,0 mg
- Magnesiumstearat 4,0 mg
- Die Verbindung der Formel (I) wird fein gemahlen und innig mit den pulvrigen Arzneimittelträgern, vorgelierte Maisstärke und Natriumstärkeglycolat vermischt. Die Pulver werden mit gereinigtem Wasser zur Bildung von Körnchen angefeuchtet. Die Körnchen werden getrocknet und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Zubereitung wird dann zu Tabletten gepreßt, die jeweils etwa 184 mg wiegen.
- Verbindung der Formel (I) 100,0 mg
- Natriumstärkeglycolat 20,0 mg
- Lactose 83,8 mg
- Magnesiumstearat 4,2 mg
- Polyvinylpyrrolidon 14,0 mg
- Die Verbindung der Formel (I) wird fein gemahlen und innig mit den pulvrigen Arzneimittelträgern, Natriumstärkeglycolat und Lactose gemischt. Die Pulver werden mit einer Lösung aus in gereinigtem Wasser und vergälltem Alkohol gelösten Polyvinylpyrrolidon zur Bildung von Körnchen angefeuchtet. Die Körnchen werden getrocknet und mit Magnesiumstearat gemischt. Dann wird die Zubereitung zu Tabletten gepreßt, die jeweils etwa 220 mg wiegen.
- Verbindung der Formel (I) 100,0 mg
- Maisstärke 50,0 mg
- Magnesiumstearat 3,0 mg
- Die fein zerteilte Verbindung der Formel (I) wird mit pulvriger Maisstärke gemischt. Das getrocknete Pulver wird mit Magnesiumstearat gemischt und in Gelantinekapseln mit harter Schale gefüllt.
- Verbindung der Formel (I) 100,0 mg
- Dispergierbare Cellulose 100,0 mg
- Glycerin 500,0 mg
- Saccharose 3.500,0 mg
- Geschmacksstoff q.s.
- Farbstoff q.s.
- Konservierungsmittel 0,1%
- Gereinigtes Wasser q.s. zu 5,0 ml
- Die Verbindung der Formel (I) wird in Glycerin und einem Teil des gereinigten Wassers suspendiert. Die Saccharose und das Konservierungsmittel werden in einem anderen Teil des heißen, gereinigten Wassers gelöst, wonach der Farbstoff hinzugesetzt und gelöst wird, unter anschließendem Zusatz der dispergierbaren Cellulose. Die zwei Präparationen werden gemischt und vor Hinzugabe des Geschmacksstoffes gekühlt. Bis zum Endvolumen wird mit gereinigtem Wasser aufgefüllt. Die resultierende Suspension wird gründlich gemischt.
- Die Verbindung der Formel (I) 5,0 mg
- Chlorwasserstoffsäure nach Bedarf zur pH-Einstellung
- Wasser zur Injektion q.s. zu 10 ml
- Die Verbindung der Formel (I) wird einem Teil des Wassers zur Injektion hinzugesetzt. Der pH-Wert wird mit Chlorwasserstoffsäure eingestellt, um die Verbindung zu lösen. Wasser zu Injektion wird bis zum Endvolumen hinzugesetzt, und die Lösung ist nach gründlichem Mischen komplett. Die Lösung wird mittels Filtration durch einen 0,22-um-Membranfilter sterilisiert und aseptisch in sterile 10 ml-Ampullen oder Gefäße gefüllt.
Claims (12)
1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
in der
R¹ eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 oder 10 Ringgliedern, die mindestens
einen aromatischen Ring umfaßt, eine heterocyclische Arylgruppe mit 5 bis 10
Ringgliedern, welche gegebenenfalls durch einen bis vier Substituenten
ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (welches seinerseits gegebenenfalls durch
C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub2;-alkoxy substituiert ist), Halogen, Amino
(welches seinerseits gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist),
C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, -SO&sub3;H,
Cyano und Phenyl substituiert sind, oder R¹ C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkyl
oder C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkenyl, die gegebenenfalls durch Halogen,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Amino (welches seinerseits gegebenenfalls durch ein oder zwei
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist), C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio Carboxy,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, -SO&sub3;H oder Cyano substituiert sind, bedeutet;
R² C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkyl oder
C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkenyl, die jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy Hydroxy,
Amino (welches seinerseits gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl
substituiert ist), C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl,
-SO&sub3;H oder Cyano substituiert sind, oder R² eine carbocyclische Arylgruppe, die
6 oder 10 Ringglieder aufweist und mindestens einen aromatischen Ring umfaßt,
eine heterocyclische Arylgruppe mit 5 bis 10 Ringgliedern, die jeweils
gegebenenfalls in der oben definierten Weise substituiert sind, oder eine
Aryl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe, worin der Arylteil eine carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe
der oben definierten Art ist, bedeutet;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet;
und entweder
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Gruppe -CH&sub2;- oder eine Gruppe NR&sup4;,
worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellt; und
Y eine Gruppe -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;-
oder
X-Y gemeinsam die Gruppe -CH=CH- bedeuten;
und deren Salze und physiologisch funktionellen Derivate.
2. Verbindung der Formel (IA)
in der
R¹ eine carbocyclische Arylgruppe, die 6 oder 10 Ringglieder aufweist, eine
heterocyclische Arylgruppe, die 5 bis 7 Atome im Ring aufweist, von denen mindestens
eines ein Heteroatom ist, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls an einen
Phenylring kondensiert ist, die gegebenenfalls durch ein bis vier Substituenten
ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (welches seinerseits gegebenenfalls
durch C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub2;-alkoxy substituiert ist), Halogen,
Amino (welches seinerseits gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl
substituiert ist), C&sub1; &sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl,
-SO&sub3;H, Cyano und Phenyl substituiert sind, oder R¹ C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkyl oder C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkenyl, die jeweils gegebenenfalls durch
Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Amino (welches seinerseits gegebenenfalls
durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist), C &sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, -SO&sub3;H oder Cyano substituiert sind,
bedeutet;
R² C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl oder C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, die jeweils
gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Amino (welches
seinerseits gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist),
C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, -SO&sub3;H oder Cyano
substituiert sind, oder R² eine carbocyclische Arylgruppe, die 6 oder 10
Ringglieder aufweist, eine heterocyclische Arylgruppe, die 5 bis 7 Atome im Ring aufweist,
von denen mindestens eines ein Heteroatom ist, die gegebenenfalls in der oben
definierten Art substituiert sind, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls an
einen Phenylring kondensiert ist, oder eine Aryl(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe, worin der
Arylrest eine carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe der oben
definierten Art ist, bedeutet;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet;
und entweder X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Gruppe -CH&sub2;- oder eine
Gruppe NR&sup4;, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellt,
und Y eine Gruppe -CH&sub2;- oder X-Y gemeinsam die Gruppe -CH=CH- bedeuten;
und deren Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ eine Phenyl-, Naphthyl oder
5- oder 6-gliedrige heterocyclische Arylgruppe, die 1 bis 4 Heteroatome,
ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, aufweist, bedeutet, die jeweils
gegebenenfalls durch ein bis vier Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkoxy (welches seinerseits gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy
C&sub1;&submin;&sub2;-alkoxy substituiert ist), Halogen, Amino (welches seinerseits
gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist), C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylthio, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, -SO&sub3;H, Cyano und Phenyl substituiert
sind, oder R¹ eine C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² eine Phenylgruppe
oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
Hydroxy, Amino (welches seinerseits gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl
substituiert ist), C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Carboxy,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, -SO&sub3;H oder Cyano substituiert sind, bedeutet.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R³ Wasserstoff oder
Methyl bedeutet.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin Y-CH&sub2;-, X ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -CH&sub2;- oder die Gruppe Y-X -CH=CH- bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
Methyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl-]-carbamat;
Methyl-N-[6-(3,5-dimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-c-arbanat;
Methyl-N-[6-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-c-arbamat;
Methyl-N-[6-(1-naphthylmethyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-carb-amat;
Methyl-N-[6-(3-methylbenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-carbam-at;
Methyl-N
[6-(2,3-dimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-carbamat;
Methyl-N-[6-(2,5-dimethylbenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-ca-rbamat;
Methyl-N-[6-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-c-arbamat;
Ethyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]--carbamat;
Methyl-N-methyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyrid-azin-2-
yl]-carbamat;
Methyl-N-[6-(2-brom-3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridaz-in-2-
yl]-carbamat;
n-Propyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2--yl]-carbamat;
n-Butyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-2-y-l]-carbamat;
2-Methoxyethyl-N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyrida-zin-2-
yl]-carbamat; oder
Methyl-N-[6-(3,5-dimethoxy-4-ethoxybenzyloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazi-n-2-yl]carbamat;
und deren physiologisch funktionellen Derivate.
8. Pharmazeutische Zubereitung umfassend eine Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein physiologisch funktionelles
Derivat davon zusammen mit einem dafür geeigneten pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
9. Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes
oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon zur Verwendung als
Antitumor-Mittel.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
welches Verfahren umfaßt:
(A) Umsetzung eines Pyridazinderivats der allgemeinen Formel (II):
(worin R¹, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen) mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
(worin R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein
Halogenatom darstellt);
(B) Umsetzung eines Pyridazinderivats der allgemeinen Formel (IV):
(worin R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z¹
eine austretende Gruppe darstellt) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(V):
worin R¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und X¹ ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe R&sup4;, wie sie in Anspruch 1 definiert ist,
bedeutet);
C) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI):
mit einem geeigneten Alkohol R²OH;
D) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII):
mit einem zur Einführung der Gruppe -CO&sub2;R² geeigneten Reagens;
(E) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung
der Formel (I);
gefolgt gewünschtenfalls und/oder falls geeignet durch eine Salzbildung.
12. Zwischenprodukte der Formel (II):
worin R¹, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der
Maßgabe, daß R¹ keine Alkyl-, Aryl-, substituierte Phenyl- oder heterocyclische
Gruppe bedeutet und -Y-X- nicht -CH&sub2;-S- oder CH&sub2;-O bedeuten;
der Formel (IV):
worin R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z¹
eine austretende Gruppe darstellt;
der Formel (VI):
worin R&sub1;, Y und X die in Anspruch l angegebenen Bedeutungen besitzen;
der Formel (VII):
in der R¹, Y und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen; oder
der Formel (VIII):
worin Z¹ eine austretende Gruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß sie kein
Halogen ist.
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