KR100636515B1

KR100636515B1 - 신규 형태의 축합 피리다지논 화합물

Info

Publication number: KR100636515B1
Application number: KR1020017005304A
Authority: KR
Inventors: 페렌스 안드래시; 아그네스 안기알; 팔 베르즈젠이; 산도르 보로스; 라졸로 하싱; 카탈린 호르바쓰; 페터 마티우스; 아임르 모라브크시크; 아그네스 파프; 안탈 시메이; 에르쩨베트 스자보; 카탈린 스자보; 이스트반 타르나와; 일디코 바르가
Original assignee: 아이박스 드럭 리서치 인스티튜트 리미티드
Priority date: 1998-11-09
Filing date: 1999-11-09
Publication date: 2006-10-18
Also published as: JP2002529470A; CA2350560C; WO2000027851A1; HU9802585D0; ES2192104T3; EP1129097B1; ATE231873T1; KR20010092424A; HUP9802585A3; AU1401600A; HUP9802585A2; DE69905191T2; AU762526B2; DE69905191D1; EP1129097A1; CA2350560A1; PT1129097E; DK1129097T3

Abstract

본 발명은 구조식(Ⅰ)의 신규 피리다지노[4,5-b][1,5]옥사제피논, -티아제피논 및 디아제피논 유도체 및 그들의 토토머 및 모든 이들의 화합물의 산-부가염에 관한 것이다.

식 중, R은 수소원자 또는 구조식 NHR⁴의 기이고, 여기서 R⁴는 수소, C_1-4 알킬 또는 C_2-5 아실기이고,

R¹은 C_1-4알킬 또는 C_2-4 알케닐기, 이들은 페닐기로 치환될 수 있으며, 또는 페닐기이고,

W는 메틸렌 또는 카보닐기이고,

X 및 Y는 각각 산소 또는 황원자, SO, SO₂또는 NR₃기이며, 여기서 R³는 수소원자, C_1-4알킬기 또는 하기 구조식(Ⅱ)의 기이며,

식 중, R²는 수소 또는 할로겐 원자, C_1-4알콕시기 또는 니트로기 또는 구조식 NHR⁴의 기이며, 여기서 R⁴는 상기에서 정의된 바와 같고, Z는 메틸렌 또는 카보닐기이며, 그 밖에 n은 0, 1 또는 2이고,

X 또는 Y중 어떤 것이 산소 또는 황원자, SO, SO₂기 또는 구조식 NR³일 때, 여기서 R³는 수소원자 또는 C_1-4 알킬기이며, 나머지는 NR³기이며, 여기서 R³는 구조식(Ⅱ)의 기이고, R², Z 및 n은 상기에서 정의된 바와 같은 것을 조건으로 한다.

본 발명의 화합물은 기억-강화 및 신경보호 특성을 나타낸다.

Description

신규 형태의 축합 피리다지논 화합물{NOVEL TYPE CONDENSED PYRIDAZINONE COMPOUNDS}

본 발명은 신규 피리다지노[4,5-b][1,5]옥사제피논, -티아제피논 및 -디아제피논 유도체 뿐만 아니라 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 유용한 생물학적 특성을 갖는다. 즉, 이들은 현저한 기억-강화 효과를 나타내며, 이것은 중요한 신경보호 특성과 관련된다.

현재 인정되는 관점에 따르면, 자극 특성의 가장 중요한 신경 전달 물질인 글루탐산염은 기억 작용에서 결정적인 역할을 한다. 치매를 일으키는 병리 조건에서, 글루탐산염 시스템의 숨은 기능(underfunction)이 설명될 수 있다[Danysz W. et al., Drug News & Persp., 8, 261(1995)]. 기억 작용에 참여하는 NMDA형 이온이동성 글루탐산염 수용체의 역할이 실험적으로 증명되었다: 그들의 특정한 전압-의존 활성화 후, 칼슘 투과성이 향상되고, 그것에 의해 특정 기억 과정이 신경 수준에서 쉽게 설명될 수 있다. 따라서, 글루탄산염 동종 효과를 갖는 화합물은 지각작용을 자극할 수 있다.[Granger, R. et al., Synapse, 15, 326(1993); Nicholson, C.D. et al., Psychopharmacology, 101, 147(1994)]. 기억-강화제로서 치료에 오랫동안 사용되는, 애니라세탐(aniracetame) 및 관련 화합물의 효과는 글루탐산염 신경전달의 상승작용에 기초한다[Ito, I. et al., J. Physiol., 424, 533(1990)].

그러나, 글루탐산염 시스템의 과활성화는 독성촉진에 의한 신경 세포 손실을 일으킬 수 있고, 이것은 몇몇 신경퇴행성 질병에서 관찰된다. 이와 같은 질병에서, 글루탐산염 아고니스트는 신경 손상으로 인한 기억 감퇴를 상쇄할 수 있는 반면, 글루탐산염 길항제로부터는 신경보호 효과가 예상된다.

본 발명자들은 본 발명에 따른 신규화합물이 생체내 기억 모델에서 매우 효과적이며, 여기서 이들은 NMDA-활성 및 AMPA-억제 효과를 동시에 나타낸다는 것을 발견하였다. 이와 같은 신규 타입 약제의 혼합 효과는 공지의 기억-강화제에 비해 명확한 이점을 가져올 것이다. 즉, 장기간 사용하는 동안 목적효과(즉, 글루탐산염 신경 전달 강화)와 본질적으로 연관되는 부작용의 감소가 예상된다. 그 밖에, 본 화합물의 AMPA 길항적 특성은 흥분독성(excitotoxicity)과 관련된 신경퇴화를 약하게 할 수 있다. 그러므로, 완화제 치료 이외에 본 발명의 화합물이 질병의 진행을 또한 늦출 수 있다.

본 발명의 구조식(Ⅰ)의 몇몇 유도체 (여기서 R은 수소원자이며, R¹은 메틸기이고, X는 산소 또는 황원자이고, W는 메틸렌기 및 Y는 구조식 NR³의 기이며, 여기서 R³는 수소원자 또는 벤질기)는 신규 피리다지노[4,5-b][1,5]옥사제핀 합성의 중간체로서 문헌에 언급되고 있으나[P. Matyus et al.: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.7, No. 22, pp. 2857-2862(1997)], 이들 화합물의 합성, 물리적 자료 및 생물학적 활성은 지금까지 기재되지 않았다.

본 발명은 구조식(Ⅰ)의 신규 피리다지노[4,5-b][1,5]옥사제피논, -티아제피논 및 -디아제피논 유도체 및 그들의 토토머 및 이들 화합물의 산-부가염에 관한 것이다.

식 중, R은 수소원자 또는 구조식 NHR⁴의 기를 의미하며(여기서 R⁴는 수소원자, C_1-4알킬 또는 C_2-5 아실기이다),

R¹은 페닐기로 치환될 수 있는, C_1-4 알킬 또는 C_2-4알케닐기, 또는 페닐기이고,

W는 메틸렌기 또는 카보닐기이며,

X 및 Y는 각각 산소 또는 황원자, SO, SO₂ 또는 NR³기이며, 여기서 R³는 수소원자, C_1-4알킬기 또는 하기 구조식(Ⅱ)의 기이고,

(식 중, R²는 수소 또는 할로겐 원자, C_1-4 알콕시 또는 니트로기 또는 구조식 NHR⁴의 기이며(여기서 R⁴는 상기에서 정의된 바와 같다), Z는 메틸렌 또는 카보닐기이고, n은 0, 1 또는 2이다.)

단, X 또는 Y 중 어떤 것이 산소 또는 황원자, SO 또는 SO₂기, 또는 NR³기일 때(여기서 R³는 수소원자 또는 C_1-4 알킬기임), 나머지는 오직 NR³인 것을 조건으로 한다(여기서 R³는 구조식(Ⅱ)의 기이고, 여기서 R², Z 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다).

또한, 본 발명은 활성제로서 구조식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

구조식(Ⅰ)에서, 알킬, 아실 및 알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄를 가지며, "할로겐 원자"라는 용어는 염소 또는 브롬 원자를 말한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 염은 무기산 및 유기산으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 목적에 적당한 무기산은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산이다. 본 목적에 사용되어질 유기산으로는 포름산, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 타타르산, 시트르산 및 메탄술폰산등이 언급된다.

구조식(Ⅰ)의 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 군은 R이 수소원자이고, R¹이 메틸 또는 시나밀기이고, X는 산소 또는 황원자 또는 구조식 NCH₃ 기이고, W는 메틸렌기이며 Y는 구조식 NR³, 여기서 R³는 벤질 또는 치환된 벤질기인 화합물이다. 특히, X가 황원자인 화합물이 바람직하다.

본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물은 하기 구조식(Ⅲa) 화합물 또는 하기 구조식(Ⅲb) 화합물의 분자내 고리화반응에 의해 제조할 수 있다.

식 중, A는 히드록시기 또는 할로겐 원자이고, 원한다면 치환체의 연속적인 변형에 의해 제조된다.

a) X 및 Y중 하나가 구조식 NR³의 기이며 (여기서 R³는 구조식 (Ⅱ)의 기이고, 여기서 R², Z 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다) 나머지는 산소원자인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해, A가 히드록시기이고, 및 R, R¹, R², W, Z 및 n은 상기 의미를 가지는 구조식(Ⅲa) 또는 구조식(Ⅲb)의 화합물을 염기, 예를 들면 소듐에틸레이트와 반응시킨다.

b) X 및 Y중 하나가 구조식 NR³의 기이며 (여기서 R³는 구조식(Ⅱ)의 기이고, 여기서 R², Z 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다) 나머지는 황원자인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해, A가 할로겐 원자이고, R, R¹, R², W, Z 및 n은 상기 의미를 가지는, 구조식(Ⅲa) 또는 구조식(Ⅲb)의 화합물을 무기 황화물, 예를 들면 황화나트륨과 반응시킨다.

c) X 및 Y중 하나가 구조식 NR³의 기이며 (여기서 R³는 구조식(Ⅱ)의 기이고, 여기서 R², Z 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다) 나머지는 NR³인 (여기서 R³는 수소원자 또는 C_1-4알킬기) 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해, A가 할로겐 원자이고, R, R¹, R², W, 및 n이 상기에서 정의된 바와 같은, 구조식(Ⅲa) 또는 구조식(Ⅲb)의 화합물을 암모니아 또는 지방족 아민과 반응시킨다.

d) X 및 Y중 하나가 구조식 NR³의 기이며 (여기서 R³는 구조식(Ⅱ)의 기이고, 여기서, R², Z 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다) 나머지는 SO 또는 SO₂ 기인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해, X 및 Y중 하나가 구조식 NR³의 기이며 (여기서 R³는 구조식(Ⅱ)의 기이며, 여기서, R², Z 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다) 나머지는 황원자인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 산화제(알칼리 메타 과요오드산염 또는 과산화수소)와 반응시킨다.

e) X 및 Y중 하나가 구조식 NR³의 기이며, 식 중 R³는 벤질기와 다른 기를 의미하는, 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해, R, R¹ 및 W가 상기 의미를 가지며, X 및 Y중 하나는 구조식 NR³의 기이며(여기서 R³는 벤질기), 나머지는 산소 또는 황원자 또는 SO, SO₂또는 NR³기(여기서 R³는 수소원자 또는 C_1-4알킬기)인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 공지의 방법으로 디벤질화 시키고, 그 후 생성물을 구조식(Ⅱ)의 원하는 기에 대응하는 산 할로겐화물 또는 알킬 할로겐화물과 반응시킨다.

상기와 같이, 본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물은 유용한 생물학적 활성을 갖는다. 즉 그들은 유용한 신경 보호 특성을 수반하는 상당한 기억-강화 효과를 가진다.

본 발명에 따른 화합물의 기억-강화 효과를 Cumin, R. et al. [Psychophmacology, 78, 104(1982)]에 의한 수동 회피시험을 사용하여 구강 약제 50 mg/kg에 의한 래트에서의 스코폴라민-유도 기억-감퇴의 상쇄로써 측정하였다.

얻어진 결과를 아래에 나타내었다.

실시예의 번호	건망증 대조군와 비교한 기억 향상(%)
3	100
4	100
7	250
11	328

본 발명의 화합물의 AMPA 길항적 효과를 래트의 푸르키니에 세포에서 패치 클램프 실험(patch clamp experiment)[Yamada, K.A. and Turetsky, D.M., Br.J. Pharmacol., 117, 1663(1996)]으로 100 μM의 농도로 시험하였다 [Bleakman, D. et al., Neuropharmacology, 35, 1689(1996)].

실시예의 번호	패치 클램프 실험에서 AMPA 길항적 효과 (이온 흐름의 억제, % 단위)
4	30.05
5	24.15
11	64.46
12	37.27
15	30.97

본 발명의 화합물의 AMPA 길항적 효과를 농도 20 μM에서 병아리 망막의 확장 감퇴에 대해 시험하였다.(Sheardown, M.J.: Brain Res., 1993, 607, 189)

실시예 번호	AMPA-유도 확장 감퇴에 대한 길항적 효과(%)
3	10
4	17
7	16
11	28
12	32
13	48

본 발명의 화합물에 의해 유발된 NMDA 수용체-전달 내부 전류를 패치 클램프 실험에서 농도 100 μM으로 래트 해마 세포 배양에 시험하였다(Baughman, R.W. et al. in: Culturing Nerve Cells, 1992, pp. 227).

실시예 번호	시험 화합물에 의해 유발된 내부 전류
11	100
12	244
13	178

본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물은 급성 또는 만성 신경퇴행성 질병 및/또는 다양한 기억 장애, 특히 기억 손실이 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 그밖에 AIDS 원인, 또는 노인 혈관을 원인으로 하는 치매와 같은 흥분독성 원인의 신경퇴화와 관련될 때, 이들의 치료에 적당한 의약을 제조하는데 유리하게 사용할 수 있다고 예상된다.

치료 목적을 위해 본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물은 장내 또는 비경구적인 약제학적 제제로 변형된다. 이 목적을 위해, 유기 또는 무기 담체 및 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 마그네슘스테아레이트, 탈크, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 등의 약제학적 산업에서 일반적으로 사용되는 충전제를 사용할 수 있다. 약제학적 조성물은 정제, 당의정, 좌약 또는 캡슐과 같은 고체 형태일 수 있고, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 액체형태로 제조될 수 있다. 상기 보조물들은 보존제, 안정화제, 유화제, 완충제등 첨가제와 보충될 수 있다.

경구 투약을 위해, 활성제는 살균 용액 또는 현탁액으로 제제화되며, 이와 같은 경우 살균 담체는 예를 들면 국부 마취제, 안정화제 및/또는 완충제 등 보조제로서 함유될 수 있다.

환자에게 투여되어질 복용량은 사용 방법, 질병의 타입 및 경중 뿐만 아니라 환자의 몸무게와 연령 등과 같은 여러 인자에 의존한다. 1회 복용량은 0.5 - 1000 mg, 바람직하게 20 - 200 mg 이며 한번에 또는 여러번 나누어 투약될 수 있다.

본 발명은 또한 신경퇴행성 질병의 급성 또는 만성 형태 및/또는 다양한 기억 장애, 특히 기억 손실이 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병과 같은 흥분독성 원인의 신경퇴화와 관련된 증상을 치료하기 위한 방법 및, 보다 구체적으로는 활성제로서 구조식(Ⅰ)의 화합물의 투여를 포함하는, 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물 및 그의 제조방법을 다음의 실시예에 의해 설명하나, 본 발명을 이것으로 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

8-메틸-5-(4-니트로벤조일)-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논

무수 피리딘 8 ml 중의 8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노 [4,5-b][1,5]티아제피논 0.8 g(4.06 mmol)의 현탁액에 4-니트로벤조일 클로라이드 0.99 g(5.33 mmol)을 첨가한 후, 매 4시간 마다 4-니트로벤조일 클로라이드 0.5 g(2.54 mmol)을 첨가하면서, 55 - 60 ℃에서 현탁액을 18-20 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 60 ml의 빙수에 붓고 디클로로메탄 3 x 50 ml로 추출하였다. 유기층을 2 M 염산 용액 2 x 50 ml로 세척한 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액 30 ml와 물 2 x 60 ml로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피로 정화시켰다. 이와 같은 방법으로 녹는점이 230 -232 ℃인 표제 화합물 1.08 g(77 %)을 얻었다.

실시예 2

5-(2-페닐아세틸)-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논

아실화를 4-니트로벤조닐 클로라이드 대신에 페닐-아세틸 클로라이드로 실시한 것을 제외하고 실시예 1의 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

수득률 : 50 %, mp.: 133 ℃.

실시예 3

5-벤조일-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논

아실화를 4-니트로벤조일 클로라이드 대신에 벤조일 클로라이드로 실시한 것을 제외하고 실시예 1의 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

수득률 : 51 %, mp.: 210 ℃.

실시예 4

5-벤질-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]옥사제피논

나트륨 금속 3.45 g(150 mmol)을 무수에탄올 150 ml에 용해시키고, 그 다음 5-[N-벤질-N-(3-히드록시-프로필)-아미노]-4-클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논 15.40 g (50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 가열하고, 그 후 농축시켰다. 농축 잔류물에 물 80 ml를 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 3 x 100 ml로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 20 ml로 연마하고, 여과하고, 세척하고 건조시켰다. 이와 같은 방법으로 녹는점이 113 -115 ℃인 표제 화합물 9.95 g(73 %)을 얻었다.

실시예 5

5-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]옥사제피논

5-[N-(4-메톡시벤질)-N-(3-히드록시프로필)아미노]-2-메틸-4-클로로-3(2H)- 피리다지논을 출발물질로 하여 실시예 4의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

수득률 : 36 %, mp.: 92-93 ℃.

실시예 6

5-벤질-8-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]옥사제피논

5-[N-벤질-N-(3-히드록시프로필)아미노]-4-클로로-2-벤질-3(2H)-피리다지논을 출발물질로 하여 실시예 4의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

수득률 : 42 %, mp.: 70 ℃.

실시예 7

5-벤질-8-시나밀-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]옥사제피논

5-[N-벤질-N-(3-히드록시프로필)아미노]-4-클로로-2-시나밀-3(2H)-피리다지논을 출발물질로 하여 실시예 4의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

수득률 : 56 %, 오일.

실시예 8

6-아미노-5-벤질-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b]- [1,5]옥사제피논

6-아미노-5-[N-벤질-N-(3-히드록시프로필)아미노]-4-클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논을 출발물질로 하여 실시예 4의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

수득률: 56 %, mp.: 195-196 ℃.

실시예 9

5-벤질-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-6(7H)-피리다지노[4,5-b][1,5]옥사제피논

4-[N-벤질-N-(3-히드록시프로필)아미노]-5-클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논을 출발물질로 하여 실시예 4의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

수득률: 86 %, mp.: 82-86 ℃.

실시예 10

5-벤질-7-시나밀-2,3,4,5-테트라히드로-6(7H)-피리다지노[4,5-b][1,5]옥사제피논

4-[N-벤질-N-(3-히드록시프로필)아미노]-5-클로로-2-시나밀-3(2H)-피리다지논을 출발물질로 하여 실시예 4의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

수득률: 85 %, mp. :오일.

실시예 11

5-벤질-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논

메탄올 70 ml 중의 5-[N-벤질-N-(3-클로로프로필)-아미노]-4-클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논 7.0 g(21 mmol)의 용액에 물 7 ml 중의 무수 황화나트륨 12.8 g (53 mmol)용액을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 가열한 다음, 실온으로 식히고 여과하고, 여액으로부터 진공하에 메탄올을 증발시켰다. 수성 잔류물에 물 50 ml를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 3 x 50 ml 로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 냉각 에틸 아세테이트 일부로 연마한 다음, 여과하고 냉각 디에틸에테르로 세척하였다. 이와 같은 방법으로 녹는점이 108-109 ℃인 표제 화합물 3.57 g(58 %)을 얻었다.

실시예 12

5-(4-클로로벤질)-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논

5-[N-(4-클로로벤질)-N-(3-클로로프로필)아미노]-4-클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 11의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

수득률 : 28 %, mp :106-109 ℃.

실시예 13

5-벤질-8-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논

5-[N-벤질-N-(3-클로로프로필)아미노]-4-클로로-2-페닐-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 11의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

수득률: 54 %, mp. : 174-175 ℃.

실시예 14

5-벤질-7-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-6(7H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논

4-[N-벤질-N-(3-클로로프로필)아미노]-5-클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 11의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

수득률: 22 %, mp.: 112-114 ℃.

실시예 15

1-벤질-5,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-6(7H)-피리다지노[4,5-b][1,5]디아제피논

5-[N-벤질-N-(3-클로로프로필)아미노]-4-클로로-3-메틸-3(2H)-피리다지논 0.65 g(2 mmol)을 고압 반응용기에 넣었다. 에탄올 중의 33 % 메틸아민 용액 5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 내부 온도 120 ℃에서 100분 동안 가온시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 10 ml에 흡수시키고 물 2 x 5 ml와 흔들어 섞었다. 디클로로메탄 층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(흡수제: 실리카겔, 용출제: 에틸아세테이트와 메탄올의 9:1 혼합물)로 정화시켰다.

수득량: 0.25 g(45 %), mp :87-89 ℃.

실시예 16

5-벤질-8-시나밀-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논

디메틸 술폭사이드 40 ml 중의 5-[N-벤질-N-(3-클로로프로필)아미노]-4-클로로-2-시나밀-3(2H)-피리다지논 4.0 g(9.34 mmol) 용액에 무수 황화나트륨 4.4 g(18 mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 150 ml에 붓고 에틸아세테이트 3 x 100 ml로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정화시켰다. 이와 같은 방법으로 녹는점이 101-102 ℃인 표제 화합물 0.75 g(20 %)를 얻었다.

실시예 17

5-벤질-8-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논

5-[N-벤질-N-(3-클로로프로필)아미노]-4-클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논으로부터 실시예 16의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

수득률: 27 %, mp : 154-155 ℃.

실시예 18

5-벤질-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논-1-옥사이드

빙초산 7.5 ml 중의 5-벤질-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노 [4,5-b][1,5]티아제피논 0.84 g(2.92 mmol)용액에, 물 6 ml 중의 메타 과요오드산 나트륨 0.75 g(3.6 mmol) 용액을 교반하고 및 빙수로 냉각하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 빙수로 냉각시키면서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고 소량의 물로 세척하였다. 수층을 디클로로메탄 3 x 20 ml로 추출하였다. 유기층을 10 % 탄산나트륨 수용액 2 x 5 ml로 세척한 다음, 물 2 x 10 ml로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 메탄올 9:1 혼합물로 재결정하였다. 이와 같은 방법으로, 녹는점이 162-163 ℃인 표제 화합물 0.56 g(63 %)을 얻었다.

실시예 19

5-벤질-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논-1,1-디옥사이드

5-벤질-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논-1-옥사이드 0.60 g(1.98 mmol), 빙초산 1.92 ml 및 30 % 수성 과산화수소 1.2 ml의 혼합물을 하루 동안 방치하였다. 침전된 결정을 여과하고, 산이 없도록 물로 세척하고 건조기에서 건조시켰다. 이와 같은 방법으로 녹는점이 288-290 ℃인 표제화합물 0.35 g(55 %)을 얻었다.

실시예에서 사용된 출발 화합물의 제조

실시예 20

5-[N-벤질-N-(3-히드록시프로필)아미노]-4-클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논

물 250 ml 중의 4,5-디클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논 11.48 g(64.1 mmol)과 3-(N-벤질아미노)프로판올 31.84 g(193.0 mmol)의 용액을 교반하면서 25 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 그 pH를 진한 염산으로 pH 3으로 맞추고 에틸아세테이트 2 x 400 ml로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 에틸 아세테이트 10 ml를 농축된 잔류물에 첨가한 다음, -10 ℃에서 밤새도록 방치하였다. 침전된 결정을 여과하고 에틸아세테이트로 세척한 다음 디에틸에테르로 세척하였다. 이와 같은 방법으로 녹는점이 94-95 ℃인 표제 화합물 10.60 g(54 %)을 얻었다.

실시예 21

4-[N-벤질-N-(3-히드록시프로필)아미노]-5-클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논

상기 반응의 에틸 아세테이트 모액을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정화시켜 오일 형태의 표제화합물 2.96 g(15 %)을 얻었다.

다음의 실시예 22-25에 따른 화합물을 실시예 20의 방법으로 제조하였다.

실시예 22

5-[N-(4-메톡시벤질)-N-(3-히드록시프로필)아미노]-2-메틸-4-클로로-3(2H)-피리다지논

수득률: 28 %, 오일.

실시예 23

5-[N-벤질-N-(3-히드록시프로필)아미노]-4-클로로-2-메틸-6-니트로-3(2H)-피리다지논

수득률: 47 %, mp.: 94 ℃.

실시예 24

5-[N-벤질-N-(3-히드록시프로필)아미노]-4-클로로-2-벤질-3(2H)-피리다지논

수득률: 52 %, mp.: 95-96 ℃.

실시예 25

5-[N-벤질-N-(3-히드록시프로필)아미노]-4-클로로-2-시나밀-3(2H)-피리다지논

수득률: 43 %, 오일.

실시예 26

6-아미노-5-[N-벤질-N-(3-히드록시프로필)아미노]-4-클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논

5-[N-벤질-N-(3-히드록시프로필)아미노]-4-클로로-2-메틸-6-니트로-3(2H)-피리다지논(상기 참조) 16.40 g(46.5 mmol)을 빙초산 300 ml에 용해시켰다. 용액을 교반시키고 반응 혼합물이 25 ℃ 미만을 유지하는 속도로 냉각시키면서 철 분말 25.3 g(453.0 mmol)을 용액에 첨가하였다. 실온에서 추가 8시간 동안 계속 교반하였다. 그 후, 미반응 철 분말과 반응 중 생성된 철(Ⅱ)염을 걸러내고 여액을 농축시켰다. 농축된 잔유물을 에틸아세테이트 2 x 300 ml 중에서 가열한 다음 가만히 따랐다. 에틸아세테이트 용액을 물 2 x 15 ml로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 이와 같은 방법으로 녹는점이 111-113 ℃인 표제 생성물 8.71 g(61 %)을 얻었다.

실시예 27

5-[N-벤질-N-(3-클로로프로필)아미노]-4-클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논

디클로로메탄 100 ml 중의 5-[N-벤질-N-(3-클로로프로필)아미노]-4-클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논 10.00 g (32 mmol) 용액에 염화티오닐 3.5 ml(5.5 g, 46 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 필요에 따라, 촉매적 양의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고 농축시켰다. 농축된 잔류물을 디에틸에테르로 연마시켰다. 결정을 걸러내고 디에틸에테르로 세척하였다. 이와 같은 방법으로 녹는점이 92-93 ℃인 표제 화합물 9.50 g(95 %)를 얻었다.

실시예 28의 화합물을 실시예 27의 방법으로 제조하였다.

실시예 28

4-[N-벤질-N-(3-클로로프로필)아미노]-5-클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논

수득률:98 %, 오일.

실시예 29

8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]옥사제피논

5-벤질-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-[4,5-b][1,5]옥사제피논 13.00 g (48.0 mmol)을 에탄올 100 ml 중에서 갓 증류한 시클로헥산 7.3 ml와 목탄 촉매의 10 % 백금 1.56 g과 함께 교반하면서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 촉매를 반응 혼합물로부터 걸러내고 에탄올 2 x 20 ml로 세척하였다. 여액을 부피 30 ml로 농축시킨 다음, 냉장고에서 철야로 방치하였다. 침전된 결정을 여과하고 냉각 에탄올로 세척하였다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물 6.80 g(78 %)을 얻었다. 모액을 증발시킨 후, 잔류물을 에탄올로 재결정하고, 이것에 의해 추가로 녹는점이 180-182 ℃인 표제 화합물 1.10 g(12 %)를 얻었다.

실시예 30

8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피라다지노[4,5-b][1,5]-티아제피논

85 % 인산 116 ml 중의 5-벤질-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논 13.10 g(45.5 mmol) 용액에 페놀 5.00 g(53.0 mmol)을 첨가하고 상기 용액을 150 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용액을 빙수 200 g에 붓고 혼합물의 pH를 고체 탄산나트륨 138 g으로 중성으로 조절하였다. 침전물을 여과하고 습식필터 케이크를 이소프로판올 12 x 40 ml와 가열하였다. 결합된 이소프로필 용액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연마하고, 여과하고 세척하였다. 이와 같은 방법으로 녹는점이 254-256 ℃인 표제화합물 6.50 g(72 %)를 얻었다.

실시예 31

5,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-6(7H)-피리다지노[4,5-b][1,5]디아제피논

1-벤질-5,7-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-6(7H)-피라다지노[4,5-b][1,5]디아제피논 0.38 g(2 mmol), abs. 에탄올 10 ml, 시클로헥센 2 ml 및 Pd/C 0.20 g을 80 ℃에서 2시간 동안 가온하였다. 냉각시킨 후 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔류물을 물 10 ml 중에 흡수시킨 다음, 에틸 아세테이트 4 x 10 ml와 흔들어 섞었다. 에틸아세테이트층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 결정형 재료를 에틸아세테이트 2 ml로 재결정하였다.

수득률: 0.12 g(48 %), mp: 190-192 ℃.

실시예 32 및 33의 화합물을 실시예 27의 방법으로 제조하였다.

실시예 32

5-[N-벤질-N-(3-클로로프로필)-아미노]-4-클로로-2-페닐-3(2H)-피리다지논

수득률: 95.2 %, 오일.

실시예 33

5-[N-(4-클로로벤질)-N-(3-클로로프로필)-아미노]-4-클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논

수득률: 57.2 %, mp.: 76-77 ℃

실시예 34 및 35의 화합물을 실시예 20의 방법으로 제조하였다.

실시예 34

5-[N-벤질-N-(3-히드록시프로필)아미노]-4-클로로-2-페닐-3(2H)-피리다지논

수득률: 22.5 %, 오일.

실시예 35

5-[N-(4-클로로벤질)-N-(3-히드록시프로필)-아미노]-4-클로로-2-메틸-3-(2H)-피리다지논

수득률: 59.5 %, 오일.

Claims

하기 구조식(Ⅰ)의 신규한 피리다지노[4,5-b][1,5]옥사제피논, -티아제피논 및 -디아제피논 유도체, 이들의 토토머, 및 이들 모든 화합물의 산-부가염:

식 중, R은 수소원자 또는 구조식 NHR⁴의 기(여기서 R⁴는 수소, C_1-4 알킬 또는 C_2-5 아실기이다)이고,

R¹은 페닐기로 치환될 수 있는 C_1-4알킬 또는 C_2-4 알케닐기, 또는 페닐기이고,

W는 메틸렌 또는 카보닐기이고,

X 및 Y는 각각 산소 또는 황원자, SO, SO₂또는 NR³ 기이며, 여기서 R³는 수소원자, C_1-4알킬기 또는 하기 구조식(Ⅱ)의 기이고,

(식 중, R²는 수소 또는 할로겐 원자, C_1-4알콕시기 또는 니트로기 또는 구조식 NHR⁴의 기이며(여기서 R⁴는 상기에서 정의된 바와 같다), Z는 메틸렌 또는 카보닐기이며, n은 0, 1 또는 2이다),

단, X 또는 Y중 어떤 것이 산소 또는 황원자, SO 또는 SO₂기, 또는 구조식 NR³일 때(여기서 R³는 수소원자 또는 C_1-4 알킬기임), 나머지는 NR³기 (여기서 R³는 구조식(Ⅱ)의 기이고, 여기서 R², Z 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다)이며, 그리고 추가적인 조건으로 상기 화학식 (I)의 화합물 중 R이 수소이고, R¹이 메틸이고, X가 산소 또는 황이고, W가 메틸렌기이고, 그리고 Y가 NR³기(여기서, R³는 수소 또는 벤질기임)인 화합물은 포함되지 않음.
5-벤질-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논,

5-(4-클로로벤질)-8-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논,

5-벤질-8-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-9(8H)-피리다지노[4,5-b][1,5]티아제피논 및

그들의 산-부가염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
하기 구조식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 토토머, 산-부가염, 또는 이들의 혼합물과, 약제학적 공업 분야에서 통상적으로 사용되는 용매, 희석제, 담체, 충전제, 및 첨가제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 혼합하여 이루어지는 기억장애 또는 신경퇴행성 질병 치료용 약제학적 조성물:

상기 식에서, R, R¹, X, Y 및 W는 제 1항에서 정의된 바와 같음.
활성성분으로서 제 1항의 화합물을 포함하는 포유류의 급성 또는 만성 신경퇴행성 질병 치료용 약제학적 조성물.
활성성분으로서 제 1항의 화합물을 포함하는, 포유류의 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 또는 치매 치료용 약제학적 조성물.
활성성분으로서 제 1항의 화합물을 포함하는 포유류의 흥분독성 원인의 치매 치료용 약제학적 조성물.
활성성분으로서 제 1항의 화합물을 포함하는 인간의 AIDS 원인의 치매 치료용 약제학적 조성물.
활성성분으로서 제 1항의 화합물을 포함하는 포유류의 혈관 원인의 치매 치료용 약제학적 조성물.
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