JP2002529470A - 縮合ピリダジノン化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 記憶増強および神経防御性を示す新規な縮合ピリダジノン化合物を提供する。
【解決手段】 一般式（Ｉ）の新規ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン、チアゼピノンおよびジアゼピノン誘導体、これらの互変異性体、およびこれら化合物全ての酸付加塩。
【化１】
Ｒは水素原子、または式ＮＨＲ4（Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル基またはＣ2-5アシル基）の基、Ｒ1はフェニル基で置換されていてもよい、Ｃ1-4アルキル基またはＣ2-4アルケニル基、もしくはフェニル基、Ｗはメチレンまたはカルボニル基、ＸおよびＹは、独立して、酸素または硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ3基（Ｒ 3は水素原子、Ｃ1-4アルキル基または一般式（ＩＩ）
【化２】
（Ｒ2は水素またはハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシまたはニトロ基もしくは式ＮＨＲ4（Ｒ4は上記意味を有する）の基であり、Ｚはメチレンまたはカルボニル基、ｎは０、１または２の値）の基）である、但し、ＸとＹのいずれかが酸素または硫黄原子、ＳＯまたはＳＯ2基もしくは式ＮＲ3（Ｒ3は水素原子またはＣ1-4アルキル基）の基のときは、他はＮＲ3基（Ｒ3は一般式（ＩＩ）（Ｒ2、Ｚおよびｎは上記意味を有する）の基）である。
Description
【０００１】
本発明は、新規ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン、ピリダ
ジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノンおよびピリダジノ［４，５−ｂ］［
１，５］ジアゼピノン誘導体、およびこれら化合物を含む薬剤組成物に関する。 本発明の化合物は、価値ある生物学的性質を有する、すなわち著しい記憶増進
効果を有するが、これは重要な神経防御特性と関連するものである。
ジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノンおよびピリダジノ［４，５−ｂ］［
１，５］ジアゼピノン誘導体、およびこれら化合物を含む薬剤組成物に関する。 本発明の化合物は、価値ある生物学的性質を有する、すなわち著しい記憶増進
効果を有するが、これは重要な神経防御特性と関連するものである。
【０００２】
今日一般に認められている見解によれば、分化刺激性の最も重要な神経伝達物
質であるグルタミン酸（グルタメート）は記憶プロセスにおいて決定的な役割を
はたしている。痴呆にいたる病理学的状態においては、グルタメタージック系の
機能不足を証明できる[ダニュス ダブリュー他（Danysz W. et al.）,ドラッグ ニュース アンド パースペクティブ（Drug News & Persp.）,8,261(1995)］
。記憶機能で果たされるＮＭＤＡ型のイオノトロピック・グルタメート・レセプ
ターの役割は実験的に証明されている。これらの特殊な電圧−依存活性化にした
がって、カルシウム透過性が高められ、これによりある種の記憶プロセスを神経
レベルで容易に説明することができる。したがって、グルタメート・アゴニスト
効果を有する化合物は認知機能を刺激する。［グランジャー アール他（Grange
r,R.et al.），シナプス（Synapse），１５，３２６（１９９３）；ニコルソン シー ディー他（Nicholson,C.D.et al.），サイコファーマロジー（Psychoph
armacology），１０１，１４７（１９９４）］。アニラセターム（aniracetame
）および関連化合物は、記憶増進剤として治療に長く使用されているが、これら
の効果もまたグルタメート神経伝達の協同作用に基づくものである［イトー ア
イ他（Ito,I.et al.），ジャーナル・オブ・フィジオロジー（J.Physiol.），４
２４，５３３（１９９０）］。
質であるグルタミン酸（グルタメート）は記憶プロセスにおいて決定的な役割を
はたしている。痴呆にいたる病理学的状態においては、グルタメタージック系の
機能不足を証明できる[ダニュス ダブリュー他（Danysz W. et al.）,ドラッグ ニュース アンド パースペクティブ（Drug News & Persp.）,8,261(1995)］
。記憶機能で果たされるＮＭＤＡ型のイオノトロピック・グルタメート・レセプ
ターの役割は実験的に証明されている。これらの特殊な電圧−依存活性化にした
がって、カルシウム透過性が高められ、これによりある種の記憶プロセスを神経
レベルで容易に説明することができる。したがって、グルタメート・アゴニスト
効果を有する化合物は認知機能を刺激する。［グランジャー アール他（Grange
r,R.et al.），シナプス（Synapse），１５，３２６（１９９３）；ニコルソン シー ディー他（Nicholson,C.D.et al.），サイコファーマロジー（Psychoph
armacology），１０１，１４７（１９９４）］。アニラセターム（aniracetame
）および関連化合物は、記憶増進剤として治療に長く使用されているが、これら
の効果もまたグルタメート神経伝達の協同作用に基づくものである［イトー ア
イ他（Ito,I.et al.），ジャーナル・オブ・フィジオロジー（J.Physiol.），４
２４，５３３（１９９０）］。
【０００３】 しかし、グルタメタージック系の過剰活性は、毒刺激性（excitotoxicity）に
より誘引された神経細胞の損失という結果になり得るものであり、これは幾つか
の神経退化障害（neurodegenerative disoorders）に認められている。このよう
な病気においては、グルタメート・アゴニストが神経損傷の結果として生じた記
憶不全を消すことができるが、一方、神経防御効果をグルタメート・アゴニスト
に期待することができる。
より誘引された神経細胞の損失という結果になり得るものであり、これは幾つか
の神経退化障害（neurodegenerative disoorders）に認められている。このよう
な病気においては、グルタメート・アゴニストが神経損傷の結果として生じた記
憶不全を消すことができるが、一方、神経防御効果をグルタメート・アゴニスト
に期待することができる。
【０００４】 今や、本発明の新規化合物が、生体内記憶モデルにおいて非常に効果的であり
、これら化合物がＮＭＤＡ−活性化効果およびＡＭＰＡ−抑制効果を同時に示す
ことが分かった。このような共同効果を有する新規なタイプの薬は、公知の記憶
増進剤に対し確実に有利となり得るものである。すなわち、長期間の使用により
目的とする効果（すなわち、グルタメタージック・神経伝達を増強すること）と
本来的に伴なう副作用（例えば、てんかん発作、あるいは神経損傷効果）のリス
クの減少を期待することができる。さらに、化合物のＡＭＰＡ・アンタゴニスト
・特性により毒刺激性関連の神経退化が減速する結果となり得る。かくして、緩
和治療のほかに、本発明の化合物もまた病気の進行をスローダウンさせる。
、これら化合物がＮＭＤＡ−活性化効果およびＡＭＰＡ−抑制効果を同時に示す
ことが分かった。このような共同効果を有する新規なタイプの薬は、公知の記憶
増進剤に対し確実に有利となり得るものである。すなわち、長期間の使用により
目的とする効果（すなわち、グルタメタージック・神経伝達を増強すること）と
本来的に伴なう副作用（例えば、てんかん発作、あるいは神経損傷効果）のリス
クの減少を期待することができる。さらに、化合物のＡＭＰＡ・アンタゴニスト
・特性により毒刺激性関連の神経退化が減速する結果となり得る。かくして、緩
和治療のほかに、本発明の化合物もまた病気の進行をスローダウンさせる。
【０００５】 本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒが水素原子、Ｒ1がメチル基、Ｘが酸素ま
たは硫黄原子、Ｗがメチレン基、そしてＹがＮＲ3基（ここで、Ｒ3は水素原子ま
たはベンジル基である）で表される誘導体は、新規なピリダジノ［４，５−ｂ］
［１，５］オキサゼピンの合成の中間体として文献に述べられている［ピー マ
チウス他（P.Matyus et al.）：バイオオーガニック・アンド・メディシナル・
ケミストリ・レターズ（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,）Ｖｏ
ｌ．７，Ｎｏ．２２，ｐｐ．２８５７−２８６２（１９９７）］。しかし、これ
ら化合物の合成、物理的データおよび生物学的活性はこれまで述べられていない
。
たは硫黄原子、Ｗがメチレン基、そしてＹがＮＲ3基（ここで、Ｒ3は水素原子ま
たはベンジル基である）で表される誘導体は、新規なピリダジノ［４，５−ｂ］
［１，５］オキサゼピンの合成の中間体として文献に述べられている［ピー マ
チウス他（P.Matyus et al.）：バイオオーガニック・アンド・メディシナル・
ケミストリ・レターズ（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,）Ｖｏ
ｌ．７，Ｎｏ．２２，ｐｐ．２８５７−２８６２（１９９７）］。しかし、これ
ら化合物の合成、物理的データおよび生物学的活性はこれまで述べられていない
。
【０００６】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規なピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサ
ゼピノン、ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノンおよびピリダジノ
［４，５−ｂ］［１，５］ジアゼピノン誘導体、これらの互変異性体、およびこ
れら化合物全ての酸付加塩に関する。
ゼピノン、ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノンおよびピリダジノ
［４，５−ｂ］［１，５］ジアゼピノン誘導体、これらの互変異性体、およびこ
れら化合物全ての酸付加塩に関する。
【０００７】
【化３】
【０００８】 式中、Ｒは、水素原子、または式ＮＨＲ4（ここで、Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキ
ルまたはＣ2-5アシル基である。）の基である。 Ｒ1は、フェニル基で置換されていてもよい、Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-4アルケ
ニル基、もしくはフェニル基である。 Ｗは、メチレンまたはカルボニル基である。 ＸおよびＹは、独立して、酸素または硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ3基（こ
こで、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-4アルキル基または一般式（ＩＩ）
ルまたはＣ2-5アシル基である。）の基である。 Ｒ1は、フェニル基で置換されていてもよい、Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-4アルケ
ニル基、もしくはフェニル基である。 Ｗは、メチレンまたはカルボニル基である。 ＸおよびＹは、独立して、酸素または硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ3基（こ
こで、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-4アルキル基または一般式（ＩＩ）
【０００９】
【化４】
【００１０】 （式中、Ｒ2は、水素またはハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基またはニトロ基も
しくは式ＮＨＲ4（ここで、Ｒ4は上記意味を有する。）の基であり、そしてＺは
メチレンまたはカルボニル基であり、さらにｎは０、１または２の値を有する。
）の基である。）である。 但し、ＸとＹのいずれかが酸素または硫黄原子、ＳＯまたはＳＯ2基もしくは
式ＮＲ3（ここで、Ｒ3は水素原子またはＣ1-4アルキル基である。）の基のとき
は、他はＮＲ3基［ここで、Ｒ3は一般式（ＩＩ）（ここで、Ｒ2、Ｚおよびｎは
上記意味を有する。）の基である。］である。
しくは式ＮＨＲ4（ここで、Ｒ4は上記意味を有する。）の基であり、そしてＺは
メチレンまたはカルボニル基であり、さらにｎは０、１または２の値を有する。
）の基である。）である。 但し、ＸとＹのいずれかが酸素または硫黄原子、ＳＯまたはＳＯ2基もしくは
式ＮＲ3（ここで、Ｒ3は水素原子またはＣ1-4アルキル基である。）の基のとき
は、他はＮＲ3基［ここで、Ｒ3は一般式（ＩＩ）（ここで、Ｒ2、Ｚおよびｎは
上記意味を有する。）の基である。］である。
【００１１】 さらに、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有する薬剤組成
物に関する。
物に関する。
【００１２】
一般式（Ｉ）において、アルキル基、アシル基およびアルケニル基は直鎖また
は分岐鎖を有していてもよく、「ハロゲン原子」なる用語は塩素または臭素原子
に係わるものである。
は分岐鎖を有していてもよく、「ハロゲン原子」なる用語は塩素または臭素原子
に係わるものである。
【００１３】 一般式（Ｉ）の化合物の塩は、無機酸および有機酸で形成された薬理的に許容
し得る塩である。この目的に適した無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン
酸および硫酸である。この目的に使用される有機酸としては、ギ酸、酢酸、マレ
イン酸およびフマル酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、クエン酸およびメタンスルホ
ン酸が挙げられる。
し得る塩である。この目的に適した無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン
酸および硫酸である。この目的に使用される有機酸としては、ギ酸、酢酸、マレ
イン酸およびフマル酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、クエン酸およびメタンスルホ
ン酸が挙げられる。
【００１４】 本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち好適なものは、Ｒが水素原子、Ｒ1がメ
チルまたはシンナミル基、Ｘが酸素または硫黄原子もしくは式ＮＣＨ3の基、Ｗ
がメチレン基およびＹが式ＮＲ3（ここで、Ｒ3はベンジル基または置換ベンジル
基である。）の基である化合物である。
チルまたはシンナミル基、Ｘが酸素または硫黄原子もしくは式ＮＣＨ3の基、Ｗ
がメチレン基およびＹが式ＮＲ3（ここで、Ｒ3はベンジル基または置換ベンジル
基である。）の基である化合物である。
【００１５】 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、一般式（ＩＩＩａ）
【００１６】
【化５】
【００１７】 または一般式（ＩＩＩｂ）
【００１８】
【化６】
【００１９】 （式中、Ａはヒドロキシ基またはハロゲン原子である。） の化合物の分子内環化、そして必要ならば、続いて置換基の変換により調製する
ことができる。
ことができる。
【００２０】 ａ）一般式（Ｉ）（式中、ＸおよびＹの一つが式ＮＲ3（ここで、Ｒ3は一般式
（ＩＩ）（ここで、Ｒ2、Ｚおよびｎは前記意味を有する。）の基である。）の
基であり、他が酸素原子である。）の化合物を調製するには、一般式（ＩＩＩａ
）または（ＩＩＩｂ）（式中、Ａはヒドロキシ基であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｚ
およびｎは前記意味を有する。）の化合物を塩基、例えば、ナトリウムエチラー
トと反応させる。
（ＩＩ）（ここで、Ｒ2、Ｚおよびｎは前記意味を有する。）の基である。）の
基であり、他が酸素原子である。）の化合物を調製するには、一般式（ＩＩＩａ
）または（ＩＩＩｂ）（式中、Ａはヒドロキシ基であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｚ
およびｎは前記意味を有する。）の化合物を塩基、例えば、ナトリウムエチラー
トと反応させる。
【００２１】 ｂ）一般式（Ｉ）（式中、ＸおよびＹの一つが式ＮＲ3（ここで、Ｒ3は一般式
（ＩＩ）（ここで、Ｒ2、Ｚおよびｎは前記意味を有する。）の基である。）の
基であり、他が硫黄原子である。）の化合物を調製するには、一般式（ＩＩＩａ
）または（ＩＩＩｂ）（式中、Ａはハロゲン原子であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｚ
およびｎは前記意味を有する。）の化合物を無機硫化物、例えば、硫化ナトリウ
ムと反応させる。
（ＩＩ）（ここで、Ｒ2、Ｚおよびｎは前記意味を有する。）の基である。）の
基であり、他が硫黄原子である。）の化合物を調製するには、一般式（ＩＩＩａ
）または（ＩＩＩｂ）（式中、Ａはハロゲン原子であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｚ
およびｎは前記意味を有する。）の化合物を無機硫化物、例えば、硫化ナトリウ
ムと反応させる。
【００２２】 ｃ）一般式（Ｉ）（式中、ＸおよびＹの一つが式ＮＲ3（ここで、Ｒ3は一般式
（ＩＩ）（ここで、Ｒ2、Ｚおよびｎは前記意味を有する。）の基である。）の
基であり、他が式ＮＲ3（ここで、Ｒ3は水素原子またはＣ1-4アルキル基である
。）の基である。）の化合物を調製するには、一般式（ＩＩＩａ）または（ＩＩ
Ｉｂ）（式中、Ａはハロゲン原子であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｚおよびｎは前記
意味を有する。）の化合物をアンモニアまたは脂肪族アミンと反応させる。 ｄ）一般式（Ｉ）（式中、ＸおよびＹの一つが式ＮＲ3（ここで、Ｒ3は一般式
（ＩＩ）（ここで、Ｒ2、Ｚおよびｎは前記意味を有する。）の基である。）の
基であり、他がＳＯまたはＳＯ2基である。）の化合物を調製するには、一般式
（Ｉ）（式中、ＸおよびＹの一つが式ＮＲ3（ここで、Ｒ3は一般式（ＩＩ）（こ
こで、Ｒ2、Ｚおよびｎは前記意味を有する。）の基である。）の基であり、他
が硫黄原子である。）化合物を酸化剤（例えば、メタ過ヨウ酸アルカリまたは過
酸化水素）と反応させる。
（ＩＩ）（ここで、Ｒ2、Ｚおよびｎは前記意味を有する。）の基である。）の
基であり、他が式ＮＲ3（ここで、Ｒ3は水素原子またはＣ1-4アルキル基である
。）の基である。）の化合物を調製するには、一般式（ＩＩＩａ）または（ＩＩ
Ｉｂ）（式中、Ａはハロゲン原子であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｚおよびｎは前記
意味を有する。）の化合物をアンモニアまたは脂肪族アミンと反応させる。 ｄ）一般式（Ｉ）（式中、ＸおよびＹの一つが式ＮＲ3（ここで、Ｒ3は一般式
（ＩＩ）（ここで、Ｒ2、Ｚおよびｎは前記意味を有する。）の基である。）の
基であり、他がＳＯまたはＳＯ2基である。）の化合物を調製するには、一般式
（Ｉ）（式中、ＸおよびＹの一つが式ＮＲ3（ここで、Ｒ3は一般式（ＩＩ）（こ
こで、Ｒ2、Ｚおよびｎは前記意味を有する。）の基である。）の基であり、他
が硫黄原子である。）化合物を酸化剤（例えば、メタ過ヨウ酸アルカリまたは過
酸化水素）と反応させる。
【００２３】 ｅ）一般式（Ｉ）（式中、ＸおよびＹの一つが式ＮＲ3（ここで、Ｒ3はベンジ
ル基と異なる意味を有する。）の基である。）の化合物を調製するには、一般式
（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＷは前記意味を有し、さらにＸおよびＹの一つが
式ＮＲ3の基（ここで、Ｒ3はベンジル基である。）であり、他が酸素または硫黄
原子もしくはＳＯ，ＳＯ2またはＮＲ3基（ここで、Ｒ3は水素原子またはＣ1-4ア
ルキル基である。）である。）の化合物を公知の法により脱ベンジル化し、その
後、生成物を一般式（ＩＩ）の所望の基に応じた酸ハロゲン化物またはアルキル
ハロゲン化物と反応させる。
ル基と異なる意味を有する。）の基である。）の化合物を調製するには、一般式
（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＷは前記意味を有し、さらにＸおよびＹの一つが
式ＮＲ3の基（ここで、Ｒ3はベンジル基である。）であり、他が酸素または硫黄
原子もしくはＳＯ，ＳＯ2またはＮＲ3基（ここで、Ｒ3は水素原子またはＣ1-4ア
ルキル基である。）である。）の化合物を公知の法により脱ベンジル化し、その
後、生成物を一般式（ＩＩ）の所望の基に応じた酸ハロゲン化物またはアルキル
ハロゲン化物と反応させる。
【００２４】 前記のとおり、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は価値ある生物学的活性を有す
る、すなわち、これら化合物は価値ある神経防御特性を伴った、かなりの記憶増
進効果を持っている。
る、すなわち、これら化合物は価値ある神経防御特性を伴った、かなりの記憶増
進効果を持っている。
【００２５】 本発明の化合物の記憶増進効果は、クミン アール他（Cumin,R.et al.）［サ
イショファーマロジー（Psychopharmacology）、７８、１０４（１９８２）］に
よって公開された受動回避テストにより、ラットのスポコラミン誘因記憶不全を
５０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で平衡させることにより測定した。 得られた結果をまとめると次のとおりである。
イショファーマロジー（Psychopharmacology）、７８、１０４（１９８２）］に
よって公開された受動回避テストにより、ラットのスポコラミン誘因記憶不全を
５０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で平衡させることにより測定した。 得られた結果をまとめると次のとおりである。
【００２６】
【表１】
【００２７】 化合物のＡＭＰＡ・アンタゴニスト・効果をラット・Ｐｕｒｋｉｎｊｅ・細胞
[ブリークマン ディー他（Bleakman,D.et al.），ニューロファーマコロジー（
Neuropharmacology），３５，１６８９（１９９６）]上で、１００μＭの濃度で
、パッチクランプ実験[ヤマダ ケーエー（Yamada,K.A.）及びテュレツキー デ
ィ エム（Turetsky,D.M.），ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー）（Br.J.Phamacol.），１１７，１６６３（１９９６）]でテストした。
[ブリークマン ディー他（Bleakman,D.et al.），ニューロファーマコロジー（
Neuropharmacology），３５，１６８９（１９９６）]上で、１００μＭの濃度で
、パッチクランプ実験[ヤマダ ケーエー（Yamada,K.A.）及びテュレツキー デ
ィ エム（Turetsky,D.M.），ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー）（Br.J.Phamacol.），１１７，１６６３（１９９６）]でテストした。
【００２８】
【表２】
【００２９】 化合物のＡＭＰＡ・アンタゴニスト・効果をチック（chick）網膜の拡大性陥
没〔シェアータウン エム ジェー（Sheardown,M.J.），ブレイン・レスポンス
（Brain Res.），１９９３，６０７，１８９）〕で、２０μＭの濃度でテストし
た。
没〔シェアータウン エム ジェー（Sheardown,M.J.），ブレイン・レスポンス
（Brain Res.），１９９３，６０７，１８９）〕で、２０μＭの濃度でテストし
た。
【００３０】
【表３】
【００３１】 化合物によって呼び起こされる、ＮＭＤＡレセプター介在の内向電流（Inward
Current）を、ラット海馬細胞培養〔バウマン アール ダブリュー他（Baughm
an,R.W.et al.）：「カルチャーリング・ナーブ・セルズ（Culturing Nerve Cel
ls)」，１９９２，２２７頁〕上で、１００μＭの濃度で、パッチクランプ実験
でテストした。
Current）を、ラット海馬細胞培養〔バウマン アール ダブリュー他（Baughm
an,R.W.et al.）：「カルチャーリング・ナーブ・セルズ（Culturing Nerve Cel
ls)」，１９９２，２２７頁〕上で、１００μＭの濃度で、パッチクランプ実験
でテストした。
【００３２】
【表４】
【００３３】 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、急性または慢性神経退化病および／または
多種多様な記憶障害、特に記憶喪失が毒刺激性の神経退化、例えば、アルツハイ
マー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、さらにＡＩＤＳあるいは高齢者
の血管による痴呆と関連しているとき、治療するに適した薬剤を製造するのに有
利に使用することが期待される。
多種多様な記憶障害、特に記憶喪失が毒刺激性の神経退化、例えば、アルツハイ
マー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、さらにＡＩＤＳあるいは高齢者
の血管による痴呆と関連しているとき、治療するに適した薬剤を製造するのに有
利に使用することが期待される。
【００３４】 治療の目的のために、一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、経腸または非経口的
薬剤へ変換される。このために、製薬産業で一般に用いられている有機または無
機のキャリヤーや充填剤、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリエチレングリコー
ルなどを用いることができる。薬剤組成物は、固形体、例えば、錠剤、チョコレ
ートドロップ、座薬またはカプセルであってもよく、あるいは溶液、懸濁液また
はエマルジョンなどの液状で調製することもできる。上記補助剤に、保存化、安
定化、乳化、緩衝化などの添加剤を加えることができる。
薬剤へ変換される。このために、製薬産業で一般に用いられている有機または無
機のキャリヤーや充填剤、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリエチレングリコー
ルなどを用いることができる。薬剤組成物は、固形体、例えば、錠剤、チョコレ
ートドロップ、座薬またはカプセルであってもよく、あるいは溶液、懸濁液また
はエマルジョンなどの液状で調製することもできる。上記補助剤に、保存化、安
定化、乳化、緩衝化などの添加剤を加えることができる。
【００３５】 非経口的投与のために、活性成分を無菌の溶液または懸濁液として調合する。
このような場合、無菌キャリヤーは、助剤として、局部麻酔剤、安定剤および／
または緩衝剤を含んでいてもよい。 患者に投与する服用量は幾つかの要因、例えば、使用方法、病気のタイプおよ
び進行程度、それに患者の体重および年齢に依存する。一日の服用量は０．５〜
１０００ｍｇ、好ましくは２０〜２００ｍｇであり、一度に、あるいは分割して
投与することができる。
このような場合、無菌キャリヤーは、助剤として、局部麻酔剤、安定剤および／
または緩衝剤を含んでいてもよい。 患者に投与する服用量は幾つかの要因、例えば、使用方法、病気のタイプおよ
び進行程度、それに患者の体重および年齢に依存する。一日の服用量は０．５〜
１０００ｍｇ、好ましくは２０〜２００ｍｇであり、一度に、あるいは分割して
投与することができる。
【００３６】 本発明はまた急性または慢性神経退化病および／または多様な記憶障害と関連
した状態を、特に記憶喪失が毒刺激性の神経退化、例えば、アルツハイマー病、
ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、さらにＡＩＤＳあるいは高齢者の血管に
よる痴呆と関連しているとき、治療する方法、更に詳しくは、一般式（Ｉ）の化
合物を活性剤として投与することからなる、ほ乳動物の治療方法である。
した状態を、特に記憶喪失が毒刺激性の神経退化、例えば、アルツハイマー病、
ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、さらにＡＩＤＳあるいは高齢者の血管に
よる痴呆と関連しているとき、治療する方法、更に詳しくは、一般式（Ｉ）の化
合物を活性剤として投与することからなる、ほ乳動物の治療方法である。
【００３７】
本発明の化合物およびその調製方法を以下の実施例により説明するが、これら
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
【００３８】 実施例１ ８−メチル−５−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン ０．８ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）の８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−９（８Ｈ）−ピリダジノ[４，５−ｂ][１，５]チアゼピノンの８ｍｌ無水ピリ
ジンへの懸濁液に０．９９ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロ
リドを添加し、その後、４時間毎に０．５ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）の４−ニトロ
ベンゾイルクロリドを添加しながら、懸濁液を１８〜２０時間５５〜６０℃で攪
拌する。反応混合物を６０ｍｌの氷水の上に注ぎ、３×５０ｍｌジクロロメタン
で抽出する。有機層を２×５０ｍｌ（２Ｍ）塩酸溶液、次いで３０ｍｌの炭酸水
素ナトリウムおよび２×６０ｍｌ水で洗浄する。有機層を乾燥し、ろ過し、そし
て蒸発させる。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製する。このようにして
、融点２３０〜２３２℃を有する、１．０８ｇ（７７％）の上記化合物が得られ
る。
９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン ０．８ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）の８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−９（８Ｈ）−ピリダジノ[４，５−ｂ][１，５]チアゼピノンの８ｍｌ無水ピリ
ジンへの懸濁液に０．９９ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロ
リドを添加し、その後、４時間毎に０．５ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）の４−ニトロ
ベンゾイルクロリドを添加しながら、懸濁液を１８〜２０時間５５〜６０℃で攪
拌する。反応混合物を６０ｍｌの氷水の上に注ぎ、３×５０ｍｌジクロロメタン
で抽出する。有機層を２×５０ｍｌ（２Ｍ）塩酸溶液、次いで３０ｍｌの炭酸水
素ナトリウムおよび２×６０ｍｌ水で洗浄する。有機層を乾燥し、ろ過し、そし
て蒸発させる。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製する。このようにして
、融点２３０〜２３２℃を有する、１．０８ｇ（７７％）の上記化合物が得られ
る。
【００３９】 実施例２ ５−（２−フェニルアセチル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン アセチル化を４−ニトロベンゾイルクロリドの代わりにフェニルアセチルクロ
リドを用いて行った以外は、実施例１と同様にして、上記化合物を調製する。収
率：５０％、ｍｐ．：１３３℃
９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン アセチル化を４−ニトロベンゾイルクロリドの代わりにフェニルアセチルクロ
リドを用いて行った以外は、実施例１と同様にして、上記化合物を調製する。収
率：５０％、ｍｐ．：１３３℃
【００４０】 実施例３ ５−ベンゾイル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピ
リダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン アセチル化を４−ニトロベンゾイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを
用いて行った以外は、実施例１と同様にして、上記化合物を調製する。収率：５
１％、ｍｐ．：２１０℃
リダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン アセチル化を４−ニトロベンゾイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを
用いて行った以外は、実施例１と同様にして、上記化合物を調製する。収率：５
１％、ｍｐ．：２１０℃
【００４１】 実施例４ ５−ベンジル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピリ
ダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン ３．４５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の金属ナトリウムを１５０ｍｌの無水エタノー
ルに溶解し、次いで１５．４０ｇ（５０ｍｍｏｌ）の５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−ヒドロキシプロピル）−アミノ]−４−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）
−ピリダジノンを加える。反応混合物を６時間沸騰させ、次いで蒸発させる。８
０ｍｌの水を蒸発残渣に加え、次いで３×１００ｍｌ酢酸エチルで抽出する。有
機層を乾燥、ろ過、そして蒸発させる。残渣を２０ｍｌの酢酸エチルですりつぶ
し、ろ過し、洗浄し、そして乾燥させる。このようにして、融点１１３〜１１５
℃を有する、９．９５ｇ（７３％）の上記化合物が得られる。 実施例５ ５−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン ５−[Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミ
ノ]−２−メチル−４−クロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、実施例４の方
法により上記化合物を得る。収率：３６％、ｍｐ．：９２〜９３℃
ダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン ３．４５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の金属ナトリウムを１５０ｍｌの無水エタノー
ルに溶解し、次いで１５．４０ｇ（５０ｍｍｏｌ）の５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−ヒドロキシプロピル）−アミノ]−４−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）
−ピリダジノンを加える。反応混合物を６時間沸騰させ、次いで蒸発させる。８
０ｍｌの水を蒸発残渣に加え、次いで３×１００ｍｌ酢酸エチルで抽出する。有
機層を乾燥、ろ過、そして蒸発させる。残渣を２０ｍｌの酢酸エチルですりつぶ
し、ろ過し、洗浄し、そして乾燥させる。このようにして、融点１１３〜１１５
℃を有する、９．９５ｇ（７３％）の上記化合物が得られる。 実施例５ ５−（４−メトキシベンジル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン ５−[Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミ
ノ]−２−メチル−４−クロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、実施例４の方
法により上記化合物を得る。収率：３６％、ｍｐ．：９２〜９３℃
【００４２】 実施例６ ５−ベンジル−８−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピ
リダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン ５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−４−クロロ−
２−ベンジル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、実施例４の方法により上記化合
物を得る。収率：４２％、ｍｐ．：７０℃
リダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン ５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−４−クロロ−
２−ベンジル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、実施例４の方法により上記化合
物を得る。収率：４２％、ｍｐ．：７０℃
【００４３】 実施例７ ５−ベンジル−８−シンナミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−
ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン ５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−４−クロロ−
２−シンナミル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、実施例４の方法により上記化
合物を得る。収率：５６％、オイル
ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン ５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−４−クロロ−
２−シンナミル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、実施例４の方法により上記化
合物を得る。収率：５６％、オイル
【００４４】 実施例８ ６−アミノ−５−ベンジル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９（
８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン ６−アミノ−５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−
４−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、実施例４の方法によ
り上記化合物を得る。収率：５６％、ｍｐ．：１９５〜１９６℃
８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン ６−アミノ−５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−
４−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、実施例４の方法によ
り上記化合物を得る。収率：５６％、ｍｐ．：１９５〜１９６℃
【００４５】 実施例９ ５−ベンジル−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６（７Ｈ）−ピリ
ダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン ４−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−５−クロロ−
２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、実施例４の方法により上記化合物
を得る。収率：８６％、ｍｐ．：８２〜８６℃
ダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン ４−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−５−クロロ−
２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、実施例４の方法により上記化合物
を得る。収率：８６％、ｍｐ．：８２〜８６℃
【００４６】 実施例１０ ５−ベンジル−７−シンナミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６（７Ｈ）−
ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン ４−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−５−クロロ−
２−シンナミル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、実施例４の方法により上記化
合物を得る。収率：８５％、ｍｐ．：オイル
ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサゼピノン ４−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−５−クロロ−
２−シンナミル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、実施例４の方法により上記化
合物を得る。収率：８５％、ｍｐ．：オイル
【００４７】 実施例１１ ５−ベンジル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピリ
ダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン ７．０ｇ（２１ｍｍｏｌ）の５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロプロピル
）アミノ]−４−クロロ−２−シンナミル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの７０ｍ
ｌメタノールへの溶液に、１２．８ｇ（５３ｍｍｏｌ）硫化ナトリウム９水和物
の７ｍｌ水への溶液を室温で攪拌下に添加する。混合物を攪拌しながら２時間沸
騰させ、その後、室温まで冷却、ろ過し、そしてメタノールを真空下にろ液から
蒸発させる。５０ｍｌの水を水性残渣に加え、混合物を３×５０ｍｌ酢酸エチル
で抽出する。有機層を乾燥し、真空下に蒸発させる。残渣を少量の冷エチルです
りつぶし、次いでろ過し、冷ジエチルエーテルで洗浄する。このようにして、１
０８〜１０９℃の融点を有する、３．５７ｇ（５８％）の上記化合物が得られる
。
ダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン ７．０ｇ（２１ｍｍｏｌ）の５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロプロピル
）アミノ]−４−クロロ−２−シンナミル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの７０ｍ
ｌメタノールへの溶液に、１２．８ｇ（５３ｍｍｏｌ）硫化ナトリウム９水和物
の７ｍｌ水への溶液を室温で攪拌下に添加する。混合物を攪拌しながら２時間沸
騰させ、その後、室温まで冷却、ろ過し、そしてメタノールを真空下にろ液から
蒸発させる。５０ｍｌの水を水性残渣に加え、混合物を３×５０ｍｌ酢酸エチル
で抽出する。有機層を乾燥し、真空下に蒸発させる。残渣を少量の冷エチルです
りつぶし、次いでろ過し、冷ジエチルエーテルで洗浄する。このようにして、１
０８〜１０９℃の融点を有する、３．５７ｇ（５８％）の上記化合物が得られる
。
【００４８】 実施例１２ ５−（４−クロロベンジル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９
（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン ５−[Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（３−クロロプロピル）アミノ]−４
−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、上記化合物を調製する
。収率：２８％、ｍｐ．：１０６−１０９℃
（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン ５−[Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（３−クロロプロピル）アミノ]−４
−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、上記化合物を調製する
。収率：２８％、ｍｐ．：１０６−１０９℃
【００４９】 実施例１３ ５−ベンジル−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピ
リダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン ５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロプロピル）アミノ]−４−クロロ−２−
メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、上記化合物を調製する。収率：５４％
、ｍｐ．：１７４〜１７５℃
リダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン ５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロプロピル）アミノ]−４−クロロ−２−
メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、上記化合物を調製する。収率：５４％
、ｍｐ．：１７４〜１７５℃
【００５０】 実施例１４ ５−ベンジル−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６（７Ｈ）−ピリ
ダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン ４−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロプロピル）アミノ]−５−クロロ−２−
メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、上記化合物を調製する。収率：２２％
、ｍｐ．：１１２〜１１４℃
ダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン ４−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロプロピル）アミノ]−５−クロロ−２−
メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから、上記化合物を調製する。収率：２２％
、ｍｐ．：１１２〜１１４℃
【００５１】 実施例１５ １−ベンジル−５，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６（７Ｈ）
−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］ジアゼピノン ０．６５ｇ（２ｍｍｏｌ）の５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロプロピル
）アミノ]−４−クロロ−３−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンをオートクレ
ーブに秤量する。５ｍｌの３３％メチルアミンのエタノール溶液を加える。混合
物を１００分間１２０℃の内部温度で加温した後、蒸発させる。残渣を１０ｍｌ
のジクロロメタンに取り出し、２×５ｍｌ水で振とうする。ジクロロメタン層を
硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発させる。残渣をカラム・クロマトグラフィ
ー（吸着剤：シリカゲル、溶離剤：酢酸エチルとメタノールの９：１混合物）で
精製する。収率：０．２５ｇ（４５％）、ｍｐ．：８７〜８９℃
−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］ジアゼピノン ０．６５ｇ（２ｍｍｏｌ）の５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロプロピル
）アミノ]−４−クロロ−３−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンをオートクレ
ーブに秤量する。５ｍｌの３３％メチルアミンのエタノール溶液を加える。混合
物を１００分間１２０℃の内部温度で加温した後、蒸発させる。残渣を１０ｍｌ
のジクロロメタンに取り出し、２×５ｍｌ水で振とうする。ジクロロメタン層を
硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発させる。残渣をカラム・クロマトグラフィ
ー（吸着剤：シリカゲル、溶離剤：酢酸エチルとメタノールの９：１混合物）で
精製する。収率：０．２５ｇ（４５％）、ｍｐ．：８７〜８９℃
【００５２】 実施例１６ ５−ベンジル−８−シンナミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−
ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン ４．０ｇ（９．３４ｍｍｏｌ）の５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロプロ
ピル）アミノ]−４−クロロ−２−シンナミル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの４
０ｍｌジメチルスルホキシドへの溶液に、４．４ｇ（１８ｍｍｏｌ）の硫化ナト
リウム９水和物を室温で攪拌しながら加える。混合物を室温で２時間攪拌した後
、１５０ｍｌの水に注ぎ、３×１００ｍｌ酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥
し真空で蒸発させる。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製する。このよう
にして、１０１〜１０２℃の融点を有する、０．７５ｇ（２０％）の上記化合物
が得られる。
ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン ４．０ｇ（９．３４ｍｍｏｌ）の５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロプロ
ピル）アミノ]−４−クロロ−２−シンナミル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの４
０ｍｌジメチルスルホキシドへの溶液に、４．４ｇ（１８ｍｍｏｌ）の硫化ナト
リウム９水和物を室温で攪拌しながら加える。混合物を室温で２時間攪拌した後
、１５０ｍｌの水に注ぎ、３×１００ｍｌ酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥
し真空で蒸発させる。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製する。このよう
にして、１０１〜１０２℃の融点を有する、０．７５ｇ（２０％）の上記化合物
が得られる。
【００５３】 実施例１７ ５−ベンジル−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−９（
８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン 上記化合物を実施例１６の方法により５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ
プロピル）アミノ]−４−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから
調製する。収率：２７％、ｍｐ．：１５４−１５５℃
８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン 上記化合物を実施例１６の方法により５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ
プロピル）アミノ]−４−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンから
調製する。収率：２７％、ｍｐ．：１５４−１５５℃
【００５４】 実施例１８ ５−ベンジル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピリ
ダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン−１−オキシド ０．８４ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）の５−ベンジル−８−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピ
ノンの７．５ｍｌ氷酢酸への溶液に、０．７５（３．６ｍｍｏｌ）のメタ過ヨウ
酸ナトリウムの６ｍｌ水への溶液を攪拌し、氷水で冷却しながら滴下する。得ら
れた懸濁液をろ過し、少量の水で洗浄する。水層を３×２０ｍｌジクロロメタン
で抽出する。有機層を２×５ｍｌの１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機
層を乾燥し、真空で蒸発させる。残渣を酢酸エチルとメタノールの９：１混合物
で結晶させる。このようにして、１６２〜１６３℃の融点を有する、０．５６ｇ
（６３％）の上記化合物が得られる。
ダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン−１−オキシド ０．８４ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）の５−ベンジル−８−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピ
ノンの７．５ｍｌ氷酢酸への溶液に、０．７５（３．６ｍｍｏｌ）のメタ過ヨウ
酸ナトリウムの６ｍｌ水への溶液を攪拌し、氷水で冷却しながら滴下する。得ら
れた懸濁液をろ過し、少量の水で洗浄する。水層を３×２０ｍｌジクロロメタン
で抽出する。有機層を２×５ｍｌの１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機
層を乾燥し、真空で蒸発させる。残渣を酢酸エチルとメタノールの９：１混合物
で結晶させる。このようにして、１６２〜１６３℃の融点を有する、０．５６ｇ
（６３％）の上記化合物が得られる。
【００５５】 実施例１９ ５−ベンジル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピリ
ダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン−１，１−ジオキシド ０．６０ｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の５−ベンジル−８−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピ
ノン−１−オキシド、１９２ｍｌの氷酢酸、および１．２ｍｌの３０％水性過酸
化水素の混合物を１日間放置する。沈殿結晶をろ過し、水で洗浄して酸を除き、
乾燥器中で乾燥させる。このようにして、２８８〜２９０℃の融点を有する、０
．３５ｇ（５５％）の上記化合物が得られる。 ＜上記実施例で用いた出発原料の調製＞
ダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン−１，１−ジオキシド ０．６０ｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の５−ベンジル−８−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピ
ノン−１−オキシド、１９２ｍｌの氷酢酸、および１．２ｍｌの３０％水性過酸
化水素の混合物を１日間放置する。沈殿結晶をろ過し、水で洗浄して酸を除き、
乾燥器中で乾燥させる。このようにして、２８８〜２９０℃の融点を有する、０
．３５ｇ（５５％）の上記化合物が得られる。 ＜上記実施例で用いた出発原料の調製＞
【００５６】 実施例２０ ５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−４−クロロ−２
−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン １１．４８ｇ（６４．１ｍｍｏｌ）の４，５−ジクロロ−２−メチルー３（２
Ｈ）−ピリダジノンと３１．８４ｇ（１９３．０ｍｍｏｌ）の３−（Ｎ−ベンジ
ルアミノプロパノールとの２５０ｍｌ水への溶液を攪拌しながら２５時間沸騰さ
せる。混合物を冷却し、そのｐＨを濃塩酸で３に調整し、２×４００ｍｌ酢酸エ
チルで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させる。１０ｍｌの酢酸エチルを蒸発残
渣に加えた後、一晩−１０℃で放置する。沈殿結晶をろ過し、酢酸エチル、次い
でジエチルエーテルで洗浄する。このようにして、９４〜９５℃の融点を有する
、１０．６０ｇ（５４％）の上記化合物が得られる。
−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン １１．４８ｇ（６４．１ｍｍｏｌ）の４，５−ジクロロ−２−メチルー３（２
Ｈ）−ピリダジノンと３１．８４ｇ（１９３．０ｍｍｏｌ）の３−（Ｎ−ベンジ
ルアミノプロパノールとの２５０ｍｌ水への溶液を攪拌しながら２５時間沸騰さ
せる。混合物を冷却し、そのｐＨを濃塩酸で３に調整し、２×４００ｍｌ酢酸エ
チルで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させる。１０ｍｌの酢酸エチルを蒸発残
渣に加えた後、一晩−１０℃で放置する。沈殿結晶をろ過し、酢酸エチル、次い
でジエチルエーテルで洗浄する。このようにして、９４〜９５℃の融点を有する
、１０．６０ｇ（５４％）の上記化合物が得られる。
【００５７】 実施例２１ ５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−５−クロロ−２
−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 上記反応の酢酸エチル母液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製する
とき、２．９６ｇ（１５％）の上記化合物がオイル状で得られる。 次の実施例２２−２５による化合物は実施例２０の方法で調製する。
−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 上記反応の酢酸エチル母液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製する
とき、２．９６ｇ（１５％）の上記化合物がオイル状で得られる。 次の実施例２２−２５による化合物は実施例２０の方法で調製する。
【００５８】 実施例２２ ５−[Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]
−２−メチル−４−クロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：２８％、オイル
−２−メチル−４−クロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：２８％、オイル
【００５９】 実施例２３ ５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−４−クロロ−２
−メチル−６−ニトロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：４７％、ｍｐ．：９４℃
−メチル−６−ニトロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：４７％、ｍｐ．：９４℃
【００６０】 実施例２４ ５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−４−クロロ−２
−ベンジル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：５２％、ｍｐ．：９５−９６℃
−ベンジル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：５２％、ｍｐ．：９５−９６℃
【００６１】 実施例２５ ５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−４−クロロ−２
−シンナミル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：４３％、オイル
−シンナミル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：４３％、オイル
【００６２】 実施例２６ ６−アミノ−５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−４
−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン １６．４０ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）の５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロ
キシプロピル）アミノ]−４−クロロ−２−メチル−６−ニトロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン（上記参照）を３００ｍｌの氷酢酸に溶解する。２５．３ｇ（４５
３．０ｍｍｏｌ）の鉄粉を、反応混合物の温度が２５℃以下に留まるように攪拌
、冷却しながら、溶液に加える。攪拌を更に８時間室温で続ける。次いで、未反
応鉄粉と反応の間に生成した鉄（ＩＩ）塩とをろ別し、ろ液を蒸発させる。蒸発
残渣を２×３００ｍｌの酢酸エチル中で沸騰させ、次いでデカンテーションする
。酢酸エチル溶液を２×１５ｍｌ水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させる。この
ようにして、１１１〜１１３℃の融点をもって、８．７１ｇ（６１％）の上記化
合物が得られる。
−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン １６．４０ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）の５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロ
キシプロピル）アミノ]−４−クロロ−２−メチル−６−ニトロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン（上記参照）を３００ｍｌの氷酢酸に溶解する。２５．３ｇ（４５
３．０ｍｍｏｌ）の鉄粉を、反応混合物の温度が２５℃以下に留まるように攪拌
、冷却しながら、溶液に加える。攪拌を更に８時間室温で続ける。次いで、未反
応鉄粉と反応の間に生成した鉄（ＩＩ）塩とをろ別し、ろ液を蒸発させる。蒸発
残渣を２×３００ｍｌの酢酸エチル中で沸騰させ、次いでデカンテーションする
。酢酸エチル溶液を２×１５ｍｌ水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させる。この
ようにして、１１１〜１１３℃の融点をもって、８．７１ｇ（６１％）の上記化
合物が得られる。
【００６３】 実施例２７ ５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロプロピル）アミノ]−４−クロロ−２−メ
チル−３（２Ｈ）−ピリダジノン １０．００ｇ（３２ｍｍｏｌ）の５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）アミノ]−４−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの１
００ｍｌジクロロメタンへの溶液に、３．５ｍｌ（５．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）の
塩化チオニルを攪拌しながら滴下する。必要ならば、触媒として作用する量の４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを溶液に加える。反応混合物を１４時間
沸騰させ、次いで冷却し、蒸発させる。蒸発残渣をジエチルエーテルですりつぶ
す。結晶をろ別し、ジメチルエーテルで洗浄する。このようにして、９２〜９３
℃の融点をもって、９．５０ｇ（９５％）の上記化合物が得られる。
チル−３（２Ｈ）−ピリダジノン １０．００ｇ（３２ｍｍｏｌ）の５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）アミノ]−４−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの１
００ｍｌジクロロメタンへの溶液に、３．５ｍｌ（５．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）の
塩化チオニルを攪拌しながら滴下する。必要ならば、触媒として作用する量の４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを溶液に加える。反応混合物を１４時間
沸騰させ、次いで冷却し、蒸発させる。蒸発残渣をジエチルエーテルですりつぶ
す。結晶をろ別し、ジメチルエーテルで洗浄する。このようにして、９２〜９３
℃の融点をもって、９．５０ｇ（９５％）の上記化合物が得られる。
【００６４】 実施例２８の化合物は実施例２７の方法により調製する。 実施例２８ ４−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロプロピル）アミノ]−５−クロロ−２−メ
チル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：９８％、オイル
チル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：９８％、オイル
【００６５】 実施例２９ ８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５
−ｂ］［１，５］オキサゼピノン １３．００ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）の５−ベンジル−８−メチル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサ
ゼピノンを１００ｍｌのエタノール中で７．３ｍｌの新たに蒸留したシクロヘキ
センおよび１．５６ｇの１０％パラジウム木炭担持触媒とともに１時間攪拌しな
がら沸騰させる。次に、触媒を反応混合物からろ別し、２×２０ｍｌエタノール
で洗浄する。ろ液を３０ｍｌの体積まで蒸発させ、次いで冷蔵庫で一晩放置する
。沈殿した結晶をろ過し、冷エタノールで洗浄する。このようにして、６．８０
ｇ（７８％）の上記化合物が得られる。母液を蒸発させた後、残渣をエタノール
で再結晶し、これにより更に１８０〜１８２℃の融点をもって、１．１０ｇ（１
２％）の上記化合物が得られる。
−ｂ］［１，５］オキサゼピノン １３．００ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）の５−ベンジル−８−メチル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オキサ
ゼピノンを１００ｍｌのエタノール中で７．３ｍｌの新たに蒸留したシクロヘキ
センおよび１．５６ｇの１０％パラジウム木炭担持触媒とともに１時間攪拌しな
がら沸騰させる。次に、触媒を反応混合物からろ別し、２×２０ｍｌエタノール
で洗浄する。ろ液を３０ｍｌの体積まで蒸発させ、次いで冷蔵庫で一晩放置する
。沈殿した結晶をろ過し、冷エタノールで洗浄する。このようにして、６．８０
ｇ（７８％）の上記化合物が得られる。母液を蒸発させた後、残渣をエタノール
で再結晶し、これにより更に１８０〜１８２℃の融点をもって、１．１０ｇ（１
２％）の上記化合物が得られる。
【００６６】 実施例３０ ８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５
−ｂ］［１，５］チアゼピノン １３．１０ｇ（４５．５ｍｍｏｌ）の５−ベンジル−８−メチル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼ
ピノンの１１６ｍｌの８５％リン酸中への溶液に、５．００ｇ（５３．０ｍｍｏ
ｌ）のフェノールを加え、溶液を３時間１５０℃で攪拌する。冷却した後、溶液
を２００ｇの氷水に注ぎ、混合物のｐＨを１３８ｇの固形炭酸ナトリウムで中性
に調整する。沈殿物をろ過し、湿ったろ過ケーキを１２×４０ｍｌイソプロパノ
ールで沸騰させる。まとめたイソプロパノール溶液を蒸発させる。残渣をジエチ
ルエーテルですりつぶし、ろ過し、そして洗浄する。このようにして、２５４〜
２５６℃の融点を有する、６．５０ｇ（７２％）の上記化合物が得られる。
−ｂ］［１，５］チアゼピノン １３．１０ｇ（４５．５ｍｍｏｌ）の５−ベンジル−８−メチル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼ
ピノンの１１６ｍｌの８５％リン酸中への溶液に、５．００ｇ（５３．０ｍｍｏ
ｌ）のフェノールを加え、溶液を３時間１５０℃で攪拌する。冷却した後、溶液
を２００ｇの氷水に注ぎ、混合物のｐＨを１３８ｇの固形炭酸ナトリウムで中性
に調整する。沈殿物をろ過し、湿ったろ過ケーキを１２×４０ｍｌイソプロパノ
ールで沸騰させる。まとめたイソプロパノール溶液を蒸発させる。残渣をジエチ
ルエーテルですりつぶし、ろ過し、そして洗浄する。このようにして、２５４〜
２５６℃の融点を有する、６．５０ｇ（７２％）の上記化合物が得られる。
【００６７】 実施例３１ ５，６−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６（７Ｈ）−ピリダジノ［
４，５−ｂ］［１，５］ジアゼピノン ０．３８ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−５，７−ジメチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−６（７Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］ジアゼピ
ノン、１０ｍｌの無水エタノール、２ｍｌのシクロヘキセン、および０．２０ｇ
のＰｄ／Ｃを２時間８０℃で加熱する。冷却した後、反応混合物をろ過する。ろ
液を蒸発させ、残渣を１０ｍｌの水に取り入れ、次いで４×１０ｍｌ酢酸エチル
で振とうする。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得ら
れた結晶物を２ｍｌの酢酸エチルで再結晶する。収率：０．１２ｇ（４８％）、
ｍｐ．：１９０〜１９２℃ 実施例３２および３３の化合物は実施例２７の方法により調製する。
４，５−ｂ］［１，５］ジアゼピノン ０．３８ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−５，７−ジメチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−６（７Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］ジアゼピ
ノン、１０ｍｌの無水エタノール、２ｍｌのシクロヘキセン、および０．２０ｇ
のＰｄ／Ｃを２時間８０℃で加熱する。冷却した後、反応混合物をろ過する。ろ
液を蒸発させ、残渣を１０ｍｌの水に取り入れ、次いで４×１０ｍｌ酢酸エチル
で振とうする。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得ら
れた結晶物を２ｍｌの酢酸エチルで再結晶する。収率：０．１２ｇ（４８％）、
ｍｐ．：１９０〜１９２℃ 実施例３２および３３の化合物は実施例２７の方法により調製する。
【００６８】 実施例３２ ５−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロプロピル）アミノ］−４−クロロ−２−
フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：９５．２％、オイル
フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：９５．２％、オイル
【００６９】 実施例３３ ５−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（３−クロロプロピル）アミノ］−４
−クロロ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：５７．２％、ｍｐ．：７６−７７℃ 実施例３４および３５の化合物は実施例２０の方法により調製する。
−クロロ−２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：５７．２％、ｍｐ．：７６−７７℃ 実施例３４および３５の化合物は実施例２０の方法により調製する。
【００７０】 実施例３４ ５−[Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−４−クロロ−２
−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：２２．５％、オイル
−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：２２．５％、オイル
【００７１】 実施例３５ ５−[Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ]−
４−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：５９．５％、オイル
４−クロロ−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 収率：５９．５％、オイル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 Ｃ０７Ｄ 498/04 １１６ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１６ 513/04 ３９１ 513/04 ３９１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 パール ベルジェニイ ハンガリー国 ハー−1174 ブダペスト ブルヨブスキー ウッツァ 12 (72)発明者 サーンドル ボロシュ ハンガリー国 ハー−2134 ソェー ニャ ール ウッツァ 86 (72)発明者 ラースロー ハーシング ハンガリー国 ハー−1071 ブダペスト デムビンスキー ウッツァ ８ (72)発明者 カタリン ホルヴァーツ ハンガリー国 ハー−1025 ブダペスト ナジバーニャイ ウート 54ベー (72)発明者 ペーター マーチュシュ ハンガリー国 ハー−1032 ブダペスト ヴァールヨグ ウッツァ 12 (72)発明者 イムレ モラヴチク ハンガリー国 ハー−1095 ブダペスト メステル ウッツァ 38 (72)発明者 アーグネス パップ ハンガリー国 ハー−1041 ブダペスト ラヴォルファルヴィ ウッツァ 16 (72)発明者 アンタル シマイ ハンガリー国 ハー−1124 ブダペスト パゴニー ウッツァ 30 (72)発明者 エルジェーベト サボー ハンガリー国 ハー−1222 ブダペスト プロモントル ウッツァ 12 (72)発明者 カタリン サボー ハンガリー国 ハー−1052 ブダペスト アラニケーズ ウッツァ ７ (72)発明者 イシュトヴァーン タルナワ ハンガリー国 ハー−1147 ブダペスト ケレークジャールトー ウッツァ 45ツ (72)発明者 イルディコー ヴァルガ ハンガリー国 ハー−1125 ブダペスト フランゲパーン ウッツァ 69 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB08 CC11 EE04 FF02 FF05 GG03 HH01 4C072 AA01 BB02 CC03 CC11 CC16 EE09 EE19 FF08 GG07 4C086 AA01 AA02 AA03 CB11 CB22 CB30 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）の新規ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］オ
キサゼピノン、ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノンおよびピリダ
ジノ［４，５−ｂ］［１，５］ジアゼピノン誘導体、これらの互変異性体、およ
びこれら化合物全ての酸付加塩。 【化１】 式中、Ｒは、水素原子、または式ＮＨＲ4（ここで、Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキ
ル基またはＣ2-5アシル基である。）の基である。 Ｒ1は、フェニル基で置換されていてもよい、Ｃ1-4アルキル基またはＣ2-4アル
ケニル基、もしくはフェニル基である。 Ｗは、メチレンまたはカルボニル基である。 ＸおよびＹは、独立して、酸素または硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ3基（こ
こで、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-4アルキル基または一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ2は、水素またはハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基またはニトロ基
もしくは式ＮＨＲ4（ここで、Ｒ4は上記意味を有する。）の基であり、そしてＺ
はメチレンまたはカルボニル基であり、さらにｎは０、１または２の値を有する
。）の基である。）である。 但し、ＸとＹのいずれかが酸素または硫黄原子、ＳＯまたはＳＯ2基もしくは
式ＮＲ3（ここで、Ｒ3は水素原子またはＣ1-4アルキル基である。）の基のとき
は、他はＮＲ3基（ここで、Ｒ3は一般式（ＩＩ）（ここで、Ｒ2、Ｚおよびｎは
上記意味を有する。）の基である。）である。 - 【請求項２】 ５−ベンジル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−９（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン、 ５−（４−クロロベンジル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９
（８Ｈ）−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン、 ５−ベンジル−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−９（８Ｈ）−ピ
リダジノ［４，５−ｂ］［１，５］チアゼピノン、および これらの酸付加塩からなる群から選ばれた化合物。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｘ、ＹおよびＷは請求項１
で述べたと同じ意味を有する。）の少なくとも一種の化合物もしくはこれら化合
物全ての互変異性体または酸付加塩と、製薬産業で一般に用いられている溶剤、
希釈剤、キャリヤーおよび／または添加剤とを含む薬剤組成物。 - 【請求項４】 ほ乳動物の急性または慢性神経退化病の治療に適した薬剤を
製造するための請求項１の化合物の使用。 - 【請求項５】 ほ乳動物の多種多様な記憶障害の治療に適した薬剤を製造す
るための請求項１の化合物の使用。 - 【請求項６】 ほ乳動物の毒刺激性痴呆の治療に適した薬剤を製造するため
の請求項１の化合物の使用。 - 【請求項７】 人のＡＩＤＳ性痴呆の治療に適した薬剤を製造するための請
求項１の化合物の使用。 - 【請求項８】 ほ乳動物の導管性痴呆の治療に適した薬剤を製造するための
請求項１の化合物の使用。 - 【請求項９】 ほ乳動物の急性または慢性神経退化病を治療する方法であっ
て、そのような治療を必要とするほ乳動物に有効量の請求項１の化合物を投与す
ることを特徴とする治療方法。 - 【請求項１０】 ほ乳動物の多種多様な記憶障害を治療する方法であって、
そのような治療を必要とするほ乳動物に有効量の請求項１の化合物を投与するこ
とを特徴とする治療方法。
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| HU9802585A HUP9802585A3 (en) | 1998-11-09 | 1998-11-09 | Pyridazinooxazepine, -thiazepine, -diazepine and thiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
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