JP3100573B2 - 5H−チアゾロ(3,2−a)ピリミジン誘導体 - Google Patents
5H−チアゾロ(3,2−a)ピリミジン誘導体Info
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Description
ェニル又はベンジルを表し、R2は、低級アルキル、低
級アルコキシ、−O(CH2)nN(R1 3)(R1 4)、−
(CH2)nN(R1 3)(R1 4)又は−N(R1 5)〔(C
H2)nN(R1 3)(R1 4)〕を表し、R3〜R1 2は、水
素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、シ
クロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、
シアノ、−N(R1 3)2、フェニル、フェニルオキシ、ベ
ンジル又はベンジルオキシを表すか、あるいはR6及び
R7は、一緒になってベンゼン環を表し、R1 3〜R
1 5は、水素、低級アルキル又はシクロアルキルを表し、
そしてnは、1〜5を表す〕で示される5H−チアゾロ
〔3,2−a〕ピリミジン誘導体、及びその薬剤学的に
許容しうる塩に関する。
り、かつ有用な治療的性質を有すること特徴とする。
ク(metabotropic)グルタミン酸受容体のアンタゴニス
ト及び/又はアゴニストであることが見い出された。
は、神経伝達物質(これは、ニューロンにより送り出さ
れる)の神経受容体との相互作用により起こる。
達物質であるL−グルタミン酸は、多くの生理学的プロ
セスにおいて決定的に重要な役割を果たす。グルタミン
酸依存性刺激受容体は、2つの主要な群に分類される。
第一の主要な群は、リガンド制御されたイオンチャネル
を形成する。メタボトロピックグルタミン酸受容体(m
GluR)は、第二の主要な群に属し、更に、G−プロ
テイン結合受容体のファミリーに属する。
メンバーが知られており、これらの内のいくつかにはサ
ブタイプもある。構造的なパラメーター、二次代謝物の
合成に及ぼす異なる影響、及び低分子量化学化合物に対
する異なる親和性に基づき、これら8つの受容体は、3
つの亜群に細分することができる:
に属し、mGluR2及びmGluR3は、第II群に属
し、そしてmGluR4、mGluR6、mGluR7
及びmGluR8は、第III群に属する。
ン酸受容体は、バイパス手術又は移植に起因する脳機能
制限、脳への乏しい血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊
娠に起因する低酸素症、心停止及び低血糖症のような、
急性及び/又は慢性の神経学的障害の治療又は予防のた
めに使用することができる。
アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索
硬化症(ALS)、AIDSに起因する痴呆症、眼損
傷、網膜症、認識障害、特発性パーキンソン病又は医薬
に起因するパーキンソン病、更には、例えば、筋痙攣、
痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、精神病、アヘン
嗜癖、不安、嘔吐、慢性痛、運動異常症、鬱病及び疼痛
のような、グルタミン酸欠乏機能(glutamate deficien
cy functions)に至る症状である。
の薬剤学的に許容しうる塩、それ自体及び薬剤学的に活
性な物質としてのこれらの製造法、本発明の化合物に基
づく医薬及びその製造法、更にはそれぞれ、上述の種類
の病気の制御又は予防における、及び対応する医薬の製
造のための本発明の化合物の用途に関する。
で示される新規な化合物であり、この化合物は、式
(I)の化合物の製造における中間体である。
立体異性の形態を包含する。
いう用語は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロ
ピルなどのような、1〜7個の炭素原子、好ましくは1
〜4個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化
水素残基を意味する。
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどのような、3〜7個の環炭素原子を
有する環状飽和炭化水素残基を意味する。
子が結合している前述の定義の意味の低級アルキル残基
を意味する。
素、臭素及びヨウ素を包含する。
許容しうる塩は、式(II):
と反応させ、そして必要であれば、式(I)の化合物の
官能基を別の官能基に変換し、そして必要であれば、式
(I)の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換するこ
とにより、製造することができる。
を、水素化によりアミノ基にするか、又はアミノ基をア
ルキル化により低級アルキルアミノ若しくはジ−低級ア
ルキルアミノ基にするか、又はヒドロキシ基をアルキル
化することができる。
ブロモアセトアルデヒド(例えば、α−ブロモ−2,6
−ジクロロフェニル−アセトアルデヒド)は、式(II)
の適切なチオキソピリミジン(例えば、(RS)−1−
〔4−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−2−チ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−
5−イル〕エタノン)と反応させる。反応は、室温で6
0〜70時間以内に不活性溶媒中で(例えば、テトラヒ
ドロフラン(THF)中で、又はアセトニトリル中で)
行われる。約0℃に反応混合物を冷却後、分離した固体
を濃酢酸と共に数時間加熱して、既知の方法を使用して
精製する。
により水素化してアミノ基にすることができる。水素化
は、好ましくはラネーニッケルで室温常圧下で行われる
(ここで、塩素は分子中に存在しない)。
うのが便利である:アミノ基を含有する一般式(I)の
化合物を、例えばアセトニトリルに溶解して、ホルムア
ルデヒド及びNaBH3CNで処理する。例えば氷酢酸
でpH6に調整後、この手順を繰り返して、約2時間の反
応時間後、式(I)のメチルアミノ化合物が得られる。
別の方法では、アミノ基を含有する式(I)の化合物
を、例えばギ酸エステルで処理し、続いてBH3−TH
F溶液中で水素化する。
の方法により行うことができる。硫酸ジメチルをメチル
化のためのアルキル化剤として使用するのが便利であ
る。この反応は、アルキル化すべき化合物を適切な溶媒
(例えば、トルエン)に溶解し、硫酸ジメチル、硫酸水
素テトラブチルアンモニウム及び水酸化ナトリウム溶液
で処理して、激しく撹拌することにより行うことができ
る。反応条件は、それぞれ、アルキル化剤及びアルキル
化すべき化合物により変化させることができる。
の方法により、及び塩に変換すべき化合物の性質を考慮
して、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フ
マル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、p−トルエンスルホン酸などのような、無
機又は有機酸は、式(I)の塩基性化合物の薬剤学的に
許容しうる塩の形成に適している。例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのよう
な、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、塩基性アミン
又は塩基性アミノ酸を含有する化合物は、酸性化合物の
薬剤学的に許容しうる塩の形成に適している。
び(VI)の化合物から出発する式(I)の化合物の製造
法の概観を示す。式(II)の中間体は新規である。α−
ブロモアセトアルデヒドはUS 3,660,418に
より調製することができる。式(I)の代表的な化合物
の製造法を実施例1〜27に詳述する。
しうる塩は、既に上述したように、メタボトロピックグ
ルタミン酸受容体アンタゴニストであり、バイパス手術
又は移植に起因する脳機能制限、脳への乏しい血液供
給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心
停止及び低血糖症のような、急性及び/又は慢性の神経
学的障害の治療又は予防のために使用することができ
る。他の治療可能な適応症は、アルツハイマー病、ハン
チントン舞踏病、ALS、AIDSに起因する痴呆症、
眼損傷、網膜症、認識障害、特発性パーキンソン病又は
医薬に起因するパーキンソン病、更には、例えば、筋痙
攣、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、精神病、ア
ヘン嗜癖、不安、嘔吐、慢性痛、運動異常症、鬱病及び
疼痛のような、グルタミン酸欠乏機能(glutamate defi
ciency functions)に至る症状である。
体に対する本発明の式(I)の化合物の結合を、インビ
トロで測定した。調製物は、後述の試験法により調査し
た。
luRに対する化合物の親和性を求めた。これらは、1
0μM 1S,3R−ACPDにより刺激した。
は、下記式:
Dの作用の50%が拮抗される、試験化合物の濃度(μ
M)である〕により定義される。〔L〕は、1S,3R
−ACPDの濃度であり、そしてEC5 0値は、50%刺
激をもたらす、1S,3R−ACPDの濃度(μM)で
ある。
1〜20μMの活性を有する。
るその塩は、例えば、製剤の形態で、医薬として使用す
ることができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティ
ング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、
乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与することができる。
しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤型で直腸内投
与、又は例えば、注射液の剤型で非経口投与することも
できる。
るその塩は、薬剤学的に不活性な、無機又は有機担体と
共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデン
プン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩
などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬
ゼラチンカプセル剤用の担体として使用することができ
る。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植
物油、ロウ、脂質、半固体及び液体ポリオールなどであ
る;しかし、活性物質の性質により軟ゼラチンカプセル
剤の場合には通常担体は必要としない。液剤及びシロッ
プ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、
ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、
ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤
は、式(I)の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用す
ることができるが、概して必要ではない。坐剤用の適切
な担体は、例えば天然油又は硬化油、ロウ、脂質、半液
体又は液体ポリオールなどである。
化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透
圧を変化させる塩、緩衝化剤、マスキング剤又は抗酸化
剤を含有してもよい。これらはまた、更に他の治療的に
有用な物質を含有してもよい。
学的に許容しうるその塩、及び治療に不活性な賦形剤を
含有する医薬も、本発明の目的であり、同様に1つ以上
の式(I)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩、
及び必要であれば1つ以上の他の治療に有用な物質を、
1つ以上の治療に不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の
剤型にすることを特徴とする、このような医薬の製造方
法も本発明の目的である。
ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる。
一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、0.
01〜20mg/kg/日であり、0.1〜10mg/kg/日の用
量が、記載された全ての適応症に好適である。よって体
重70kgの成人の1日用量は、0.7〜1400mg/日
の間であり、好ましくは7〜700mg/日の間にある。
急性及び/又は慢性の神経学的障害の制御又は予防のた
めの、医薬の製造のための、式(I)の化合物及び薬剤
学的に許容しうるその塩の用途もまた、本発明の目的で
ある。
5−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チ
アゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−イル〕エタノン a) エタノール30ml中の4−メトキシベンズアルデ
ヒド12.1ml(0.1mol)、アセチルアセトン1
0.3ml(0.1mol)及びチオ尿素9.13g(0.
12mol)の溶液を濃塩酸10滴で処理して、撹拌しな
がら4時間還流下で煮沸した。反応混合物を濃縮し、残
渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ジクロロ
メタン−メタノール(98:2))により精製した。次
にエタノールから結晶化して、(RS)−1−〔4−
(4−メトキシフェニル)−6−メチル−2−チオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イ
ル〕エタノン6.2g(22%)を融点175℃の赤褐
色の固体として得た。
ブロモ−2,6−ジクロロフェニル−アセトアルデヒド
1.9g(7.09mmol)及び(RS)−1−〔4−
(4−メトキシフェニル)−6−メチル−2−チオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イ
ル〕エタノン1.78g(6.45mmol)の混合物を室
温で65時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し
て、沈殿した固体を濾過し、濃酢酸75mlに溶解して、
撹拌しながら8時間加熱還流した。反応混合物を濃縮
し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ジ
クロロメタン/メタノール(95:5))により精製し
た。(RS)−1−〔2−(2,6−ジクロロフェニ
ル)−5−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−5
H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−イル〕エ
タノン1.95g(68%)を黄色の泡状物として得
た。
クロロフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−7
−メチル−5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−
6−イル〕エタノン1.95g(4.38mmol)を、撹
拌しながら塩酸メタノール溶液(2.6N)20mlに溶
解して、ジエチルエーテル100mlで処理した。1時間
後、結晶を濾過した。(RS)−1−〔2−(2,6−
ジクロロフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−
7−メチル−5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン
−6−イル〕エタノン塩酸塩1.54g(73%)を融
点165℃のベージュ色の固体として得た。
5−(2−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チ
アゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−イル〕エタノン 実施例1a〜cと同様に、2−メトキシベンズアルデヒ
ド、チオ尿素、アセチルアセトン及びα−ブロモ−2,
6−ジクロロフェニル−アセトアルデヒドから出発し
て、塩形成及び結晶化後、(RS)−1−〔2−(2,
6−ジクロロフェニル)−5−(2−メトキシフェニ
ル)−7−メチル−5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリ
ミジン−6−イル〕エタノン臭化水素酸塩を融点290
℃の白色の固体として得た。
(2−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸エチル a) テトラヒドロフラン40ml中のα−ブロモ−2,
6−ジクロロフェニル−アセトアルデヒド2.0g
(7.5mmol)及び(RS)−4−(2−メトキシフェ
ニル)−6−メチル−2−チオキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル2.0
8g(6.8mmol)の混合物を室温で17時間撹拌し
た。次いで、混合物を0℃に冷却して、沈殿した固体を
濾過し、濃酢酸75mlに溶解して、撹拌しながら24時
間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精
製した。(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)
−5−(2−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−
チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸エ
チル1.82g(51%)を黄色の泡状物として得た。
フェニル)−5−(2−メトキシフェニル)−7−メチ
ル−5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カ
ルボン酸エチル1.82g(3.83mmol)を、撹拌し
ながら塩酸メタノール溶液(2.6N)20mlに溶解し
て、ジエチルエーテル100mlで処理した。15時間
後、結晶を濾過した。(RS)−2−(2,6−ジクロ
ロフェニル)−5−(2−メトキシフェニル)−7−メ
チル−5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−
カルボン酸エチル塩酸塩1.55g(79%)を融点2
33℃の明黄色の固体として得た。
(4−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸エチル 実施例3a〜bと同様に、(RS)−4−(4−メトキ
シフェニル)−6−メチル−2−チオキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エ
チル及びα−ブロモ−2,6−ジクロロフェニル−アセ
トアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化後、(R
S)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(4−
メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チアゾロ
〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸エチル塩酸
塩を融点201℃の白色の固体として得た。
(4−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル a) 濃酢酸15ml中の3−オキソ−ブタン酸2−ジメ
チルアミノエチル3.0g(17.3mmol)、4−メト
キシベンズアルデヒド2.1ml(17.3mmol)及びチ
オ尿素1.58g(20.8mmol)の溶液を4時間加熱
還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール
/水酸化アンモニウム溶液(8:1:0.1))により
精製した。(RS)−4−(4−メトキシフェニル)−
6−メチル−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−ピリミジン−5−カルボン酸2−ジメチル−アミ
ノ−エチル2.76g(46%)を融点80℃の明黄色
の固体として得た。
ニル)−6−メチル−2−チオキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸2−ジメチ
ルアミノ−エチル0.9g(2.6mmol)を塩酸メタノ
ール溶液10mlに溶解して、濃縮した。アセトニトリル
50mlに溶解した得られた塩酸塩及びα−ブロモ−2,
6−ジクロロフェニル−アセトアルデヒド0.77g
(2.86mmol)を、撹拌しながら16時間還流下で煮
沸した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/
水酸化アンモニウム溶液(8:1:0.1))により精
製した。(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)
−5−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−
チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2
−ジメチルアミノ−エチル0.83g(61%)を帯緑
色の泡状物として得た。
フェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−7−メチ
ル−5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カ
ルボン酸2−ジメチルアミノ−エチル0.83g(1.
6mmol)を、撹拌しながら塩酸メタノール溶液(2.6
N)10mlに溶解し、ジエチルエーテル50mlで処理し
た。3時間後、結晶を濾過した。(RS)−2−(2,
6−ジクロロフェニル)−5−(4−メトキシフェニ
ル)−7−メチル−5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリ
ミジン−6−カルボン酸2−ジメチルアミノ−エチル
0.87g(79%)を融点>240℃のベージュ色の
固体として得た。
(2−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2−メトキシベンズアルデヒ
ド、3−オキソ−ブタン酸2−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5
−(2−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チア
ゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジ
メチルアミノ−エチル二臭化水素酸塩を融点237℃の
淡黄色の固体として得た。
(2−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸3−ジメ
チルアミノ−プロピル 実施例5a〜cと同様に、2−メトキシベンズアルデヒ
ド、3−オキソ−ブタン酸3−ジメチルアミノ−プロピ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5
−(2−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チア
ゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸3−ジ
メチルアミノ−プロピル二塩酸塩を融点175℃(分
解)のベージュ色の固体として得た。
トキシフェニル)−7−メチル−5H−チアゾロ〔3,
2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメチルアミ
ノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2−メトキシベンズアルデヒ
ド、3−オキソ−ブタン酸2−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−4−クロロフェニル−ア
セトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化後、
(RS)−2−(4−クロロフェニル)−5−(2−メ
トキシフェニル)−7−メチル−5H−チアゾロ〔3,
2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメチルアミ
ノ−エチル二塩酸塩を融点178℃の淡緑色の固体とし
て得た。
(2−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2−メトキシベンズアルデヒ
ド、3−オキソ−ブタン酸2−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,4−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、(RS)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5
−(2−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チア
ゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点191℃の淡黄色
の固体として得た。
(3−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、3−メトキシベンズアルデヒ
ド、3−オキソ−ブタン酸2−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5
−(3−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チア
ゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点155℃(分解)
のベージュ色の固体として得た。
(4−クロロフェニル)−7−メチル−5H−チアゾロ
〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメチ
ルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、4−クロロベンズアルデヒ
ド、3−オキソ−ブタン酸2−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5
−(4−クロロフェニル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル二塩酸塩を融点190℃のベージュ
色の固体として得た。
(2−クロロフェニル)−7−メチル−5H−チアゾロ
〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメチ
ルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2−クロロベンズアルデヒ
ド、3−オキソ−ブタン酸2−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5
−(2−クロロフェニル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル二塩酸塩を融点169℃のベージュ
色の固体として得た。
(2−メトキシフェニル)−7−イソ−プロピル−5H
−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸
2−ジメチルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2−メトキシベンズアルデヒ
ド、4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸2−ジメチル
アミノ−エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジ
クロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形
成及び結晶化後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフ
ェニル)−5−(2−メトキシフェニル)−7−イソ−
プロピル−5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−
6−カルボン酸2−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を
融点165℃(分解)のベージュ色の固体として得た。
(2−メトキシフェニル)−7−エチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2−メトキシベンズアルデヒ
ド、3−オキソ−ペンタン酸2−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5
−(2−メトキシフェニル)−7−エチル−5H−チア
ゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点167℃(分解)
のベージュ色の固体として得た。
(2−メトキシフェニル)−7−ベンジル−5H−チア
ゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジ
メチルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2−メトキシベンズアルデヒ
ド、4−フェニル−3−オキソ−ブタン酸2−ジメチル
アミノ−エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジ
クロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形
成及び結晶化後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフ
ェニル)−5−(2−メトキシフェニル)−7−ベンジ
ル−5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カ
ルボン酸2−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点1
70℃(分解)のベージュ色の固体として得た。
(2−メトキシフェニル)−7−ベンジル−5H−チア
ゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸N−
(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド 実施例5a〜cと同様に、2−メトキシベンズアルデヒ
ド、N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−オキソ
−ブタンアミド、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジ
クロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形
成及び結晶化後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフ
ェニル)−5−(2−メトキシフェニル)−7−ベンジ
ル−5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カ
ルボン酸N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
二塩酸塩を融点232℃のベージュ色の固体として得
た。
(2−メトキシフェニル)−7−ベンジル−5H−チア
ゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸N−
(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−アミド 実施例5a〜cと同様に、2−メトキシベンズアルデヒ
ド、N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル
−3−オキソ−ブタンアミド、チオ尿素及びα−ブロモ
−2,6−ジクロロフェニル−アセトアルデヒドから出
発して、塩形成及び結晶化後、(RS)−2−(2,6
−ジクロロフェニル)−5−(2−メトキシフェニル)
−7−ベンジル−5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミ
ジン−6−カルボン酸N−(2−ジメチルアミノ−エチ
ル)−N−メチル−アミド二塩酸塩を融点170℃(分
解)のベージュ色の固体として得た。
(4−メトキシフェニル)−7−ベンジル−5H−チア
ゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸N−
(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド 実施例5a〜cと同様に、4−メトキシベンズアルデヒ
ド、N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−オキソ
−ブタンアミド、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジ
クロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形
成及び結晶化後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフ
ェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−7−ベンジ
ル−5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カ
ルボン酸N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
二塩酸塩を融点180℃(分解)の明黄色の固体として
得た。
(2,3−ジメトキシフェニル)−7−メチル−5H−
チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2
−ジメチルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2,3−ジメトキシベンズア
ルデヒド、3−オキソ−ブタン酸2−ジメチルアミノ−
エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジクロロフ
ェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結
晶化後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)
−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−7−メチル−
5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボ
ン酸2−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点144
℃の明褐色の固体として得た。
(2,6−ジメトキシフェニル)−7−メチル−5H−
チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2
−ジメチルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2,6−ジメトキシベンズア
ルデヒド、3−オキソ−ブタン酸2−ジメチルアミノ−
エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジクロロフ
ェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結
晶化後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)
−5−(2,6−ジメトキシフェニル)−7−メチル−
5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボ
ン酸2−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点171
℃(分解)の明緑色の固体として得た。
(2−フルオロフェニル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2−フルオロベンズアルデヒ
ド、3−オキソ−ブタン酸2−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5
−(2−フルオロフェニル)−7−メチル−5H−チア
ゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点169℃(分解)
のベージュ色の固体として得た。
(2−メチルフェニル)−7−メチル−5H−チアゾロ
〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメチ
ルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2−メチルベンズアルデヒ
ド、3−オキソ−ブタン酸2−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5
−(2−メチルフェニル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル二塩酸塩を融点157℃(分解)の
ベージュ色の固体として得た。
(2−エトキシフェニル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2−エトキシベンズアルデヒ
ド、3−オキソ−ブタン酸2−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5
−(2−エトキシフェニル)−7−メチル−5H−チア
ゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点188℃(分解)
の白色の固体として得た。
(2−イソ−プロピルオキシフェニル)−7−メチル−
5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボ
ン酸2−ジメチルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2−イソ−プロピルオキシベ
ンズアルデヒド、3−オキソ−ブタン酸2−ジメチルア
ミノ−エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジク
ロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成
及び結晶化後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフェ
ニル)−5−(2−イソ−プロピルオキシフェニル)−
7−メチル−5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン
−6−カルボン酸2−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩
を融点172℃(分解)の淡褐色の固体として得た。
(2−メトキシナフチル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2−メトキシナフトアルデヒ
ド、3−オキソ−ブタン酸2−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5
−(2−メトキシナフチル)−7−メチル−5H−チア
ゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点174℃(分解)
の褐色の固体として得た。
(2−メトキシフェニル)−7−エチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2−メトキシベンズアルデヒ
ド、3−オキソ−ペンタン酸2−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,4−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、(RS)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5
−(2−メトキシフェニル)−7−エチル−5H−チア
ゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点199℃(分解)
の黄色の固体として得た。
(2−ベンジルオキシフェニル)−7−メチル−5H−
チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2
−ジメチルアミノ−エチル 実施例5a〜cと同様に、2−ベンジルオキシベンズア
ルデヒド、3−オキソ−ブタン酸2−ジメチルアミノ−
エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−2,6−ジクロロフ
ェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結
晶化後、(RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)
−5−(2−ベンジルオキシフェニル)−7−メチル−
5H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボ
ン酸2−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点147
℃(分解)の明褐色の固体として得た。
び微結晶セルロースを相互に均質に混合し、篩過して、
次にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。
最終混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填
した。
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 〔式中、 R1は、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルを
表し、 R2は、低級アルキル、低級アルコキシ、−O(CH2)n
N(R13)(R14)、−(CH2)nN(R13)(R14)
又は−N(R15)〔(CH2)nN(R13)(R14)〕を
表し、 R3〜R12は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、ニトロ、シアノ、−N(R13)2、フェニル、フ
ェニルオキシ、ベンジル又はベンジルオキシを表すか、
あるいはR6及びR7は、一緒になってベンゼン環を表
し、 R13〜R15は、水素、低級アルキル又はシクロアルキル
を表し、そしてnは、1〜5を表す〕で示される化合
物、及びその薬剤学的に許容しうる塩。 - 【請求項2】 式中、 R1が、低級アルキル又はベンジルを表し; R2が、低級アルキル、低級アルコキシ、−O(CH2)2
N(CH3)2、−O(CH2)3N(CH3)2、−NH(C
H2)2N(CH3)2又は−N(CH3)〔(CH2)2N(C
H3)2〕を表し; R3が、水素、低級アルコキシ、ハロゲン又はベンジル
オキシを表し; R4が、水素又は低級アルコキシを表し; R5が、水素、ハロゲン又は低級アルコキシを表し; R6が、水素を表し; R7が、水素又は低級アルコキシを表すか;あるいはR6
及びR7が、一緒になってベンゼン環を表し;そしてR8
〜R12が、水素又はハロゲンを表す、請求項1記載の化
合物。 - 【請求項3】 式中、 R1が、メチル又はエチルを表し; R2が、−O(CH2)2N(CH3)2を表し; R3が、メトキシ、i−プロポキシ又は塩素を表し; R4〜R7が、水素を表し;そしてR8〜R12が、水素又
は塩素を表す、請求項1又は2記載の化合物。 - 【請求項4】 請求項3記載の下記化合物: (RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−
(2−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル (RS)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−
(2−メトキシフェニル)−7−メチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル (RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−
(2−クロロフェニル)−7−メチル−5H−チアゾロ
〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメチ
ルアミノ−エチル (RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−
(2−メトキシフェニル)−7−エチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル (RS)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−5−
(2−イソプロピルオキシフェニル)−7−メチル−5
H−チアゾロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン
酸2−ジメチルアミノ−エチル、及び (RS)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−
(2−メトキシフェニル)−7−エチル−5H−チアゾ
ロ〔3,2−a〕ピリミジン−6−カルボン酸2−ジメ
チルアミノ−エチル。 - 【請求項5】 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合
物及び治療的に不活性な賦形剤を含有する医薬。 - 【請求項6】 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合
物及び薬剤学的に許容しうるその塩の製造方法であっ
て、 式(II): 【化3】 で示される化合物を、式(III): 【化4】 (式中、R1〜R12は、請求項1と同義である)で示さ
れるα−ブロモ−アセトアルデヒドと反応させ、そして
必要であれば、式(I)の化合物を薬剤学的に許容しう
る塩に変換することを特徴とする方法。
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