JPH1171380A - ５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ）ピリミジン誘導体 - Google Patents
５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ）ピリミジン誘導体Info
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- JPH1171380A JPH1171380A JP10199363A JP19936398A JPH1171380A JP H1171380 A JPH1171380 A JP H1171380A JP 10199363 A JP10199363 A JP 10199363A JP 19936398 A JP19936398 A JP 19936398A JP H1171380 A JPH1171380 A JP H1171380A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 式（Ｉ）の化合物を含有する神経学的障害の
制御又は予防のための医薬を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１０】 Ｒ1が、メチル又はエチルを表し；Ｒ2が、−Ｏ（ＣＨ2)
2Ｎ（ＣＨ3)2を表し；Ｒ3が、メトキシ、ｉ−プロポキ
シ又は塩素を表し；Ｒ4〜Ｒ7が、水素を表し；そしてＲ
8〜Ｒ1 2が、水素又は塩素を表す。
制御又は予防のための医薬を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１０】 Ｒ1が、メチル又はエチルを表し；Ｒ2が、−Ｏ（ＣＨ2)
2Ｎ（ＣＨ3)2を表し；Ｒ3が、メトキシ、ｉ−プロポキ
シ又は塩素を表し；Ｒ4〜Ｒ7が、水素を表し；そしてＲ
8〜Ｒ1 2が、水素又は塩素を表す。
Description
【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
【０００３】〔式中、Ｒ1は、水素、低級アルキル、フ
ェニル又はベンジルを表し、Ｒ2は、低級アルキル、低
級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2)nＮ（Ｒ1 3）（Ｒ1 4）、−
（ＣＨ2)nＮ（Ｒ1 3）（Ｒ1 4）又は−Ｎ（Ｒ1 5）〔（Ｃ
Ｈ2)nＮ（Ｒ1 3）（Ｒ1 4）〕を表し、Ｒ3〜Ｒ1 2は、水
素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、シ
クロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、
シアノ、−Ｎ（Ｒ1 3)2、フェニル、フェニルオキシ、ベ
ンジル又はベンジルオキシを表すか、あるいはＲ6及び
Ｒ7は、一緒になってベンゼン環を表し、Ｒ1 3〜Ｒ
1 5は、水素、低級アルキル又はシクロアルキルを表し、
そしてｎは、１〜５を表す〕で示される５Ｈ−チアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体、及びその薬剤学的に
許容しうる塩に関する。
ェニル又はベンジルを表し、Ｒ2は、低級アルキル、低
級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2)nＮ（Ｒ1 3）（Ｒ1 4）、−
（ＣＨ2)nＮ（Ｒ1 3）（Ｒ1 4）又は−Ｎ（Ｒ1 5）〔（Ｃ
Ｈ2)nＮ（Ｒ1 3）（Ｒ1 4）〕を表し、Ｒ3〜Ｒ1 2は、水
素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、シ
クロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、
シアノ、−Ｎ（Ｒ1 3)2、フェニル、フェニルオキシ、ベ
ンジル又はベンジルオキシを表すか、あるいはＲ6及び
Ｒ7は、一緒になってベンゼン環を表し、Ｒ1 3〜Ｒ
1 5は、水素、低級アルキル又はシクロアルキルを表し、
そしてｎは、１〜５を表す〕で示される５Ｈ−チアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体、及びその薬剤学的に
許容しうる塩に関する。
【０００４】これらの化合物及びその塩は、新規であ
り、かつ有用な治療的性質を有すること特徴とする。
り、かつ有用な治療的性質を有すること特徴とする。
【０００５】一般式（Ｉ）の化合物は、メタボトロピッ
ク（metabotropic）グルタミン酸受容体のアンタゴニス
ト及び／又はアゴニストであることが見い出された。
ク（metabotropic）グルタミン酸受容体のアンタゴニス
ト及び／又はアゴニストであることが見い出された。
【０００６】中枢神経系（ＣＮＳ）では、刺激の伝達
は、神経伝達物質（これは、ニューロンにより送り出さ
れる）の神経受容体との相互作用により起こる。
は、神経伝達物質（これは、ニューロンにより送り出さ
れる）の神経受容体との相互作用により起こる。
【０００７】ＣＮＳにおいて最も一般的に現れる神経伝
達物質であるＬ−グルタミン酸は、多くの生理学的プロ
セスにおいて決定的に重要な役割を果たす。グルタミン
酸依存性刺激受容体は、２つの主要な群に分類される。
第一の主要な群は、リガンド制御されたイオンチャネル
を形成する。メタボトロピックグルタミン酸受容体（ｍ
ＧｌｕＲ）は、第二の主要な群に属し、更に、Ｇ−プロ
テイン結合受容体のファミリーに属する。
達物質であるＬ−グルタミン酸は、多くの生理学的プロ
セスにおいて決定的に重要な役割を果たす。グルタミン
酸依存性刺激受容体は、２つの主要な群に分類される。
第一の主要な群は、リガンド制御されたイオンチャネル
を形成する。メタボトロピックグルタミン酸受容体（ｍ
ＧｌｕＲ）は、第二の主要な群に属し、更に、Ｇ−プロ
テイン結合受容体のファミリーに属する。
【０００８】目下、これらのｍＧｌｕＲの８つの異なる
メンバーが知られており、これらの内のいくつかにはサ
ブタイプもある。構造的なパラメーター、二次代謝物の
合成に及ぼす異なる影響、及び低分子量化学化合物に対
する異なる親和性に基づき、これら８つの受容体は、３
つの亜群に細分することができる：
メンバーが知られており、これらの内のいくつかにはサ
ブタイプもある。構造的なパラメーター、二次代謝物の
合成に及ぼす異なる影響、及び低分子量化学化合物に対
する異なる親和性に基づき、これら８つの受容体は、３
つの亜群に細分することができる：
【０００９】ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、第Ｉ群
に属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、第II群に属
し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７
及びｍＧｌｕＲ８は、第III群に属する。
に属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、第II群に属
し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７
及びｍＧｌｕＲ８は、第III群に属する。
【００１０】第二群に属するメタボトロピックグルタミ
ン酸受容体は、バイパス手術又は移植に起因する脳機能
制限、脳への乏しい血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊
娠に起因する低酸素症、心停止及び低血糖症のような、
急性及び／又は慢性の神経学的障害の治療又は予防のた
めに使用することができる。
ン酸受容体は、バイパス手術又は移植に起因する脳機能
制限、脳への乏しい血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊
娠に起因する低酸素症、心停止及び低血糖症のような、
急性及び／又は慢性の神経学的障害の治療又は予防のた
めに使用することができる。
【００１１】これに関連した他の治療可能な適応症は、
アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索
硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する痴呆症、眼損
傷、網膜症、認識障害、特発性パーキンソン病又は医薬
に起因するパーキンソン病、更には、例えば、筋痙攣、
痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、精神病、アヘン
嗜癖、不安、嘔吐、慢性痛、運動異常症、鬱病及び疼痛
のような、グルタミン酸欠乏機能（glutamate deficien
cy functions）に至る症状である。
アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索
硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する痴呆症、眼損
傷、網膜症、認識障害、特発性パーキンソン病又は医薬
に起因するパーキンソン病、更には、例えば、筋痙攣、
痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、精神病、アヘン
嗜癖、不安、嘔吐、慢性痛、運動異常症、鬱病及び疼痛
のような、グルタミン酸欠乏機能（glutamate deficien
cy functions）に至る症状である。
【００１２】本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びそ
の薬剤学的に許容しうる塩、それ自体及び薬剤学的に活
性な物質としてのこれらの製造法、本発明の化合物に基
づく医薬及びその製造法、更にはそれぞれ、上述の種類
の病気の制御又は予防における、及び対応する医薬の製
造のための本発明の化合物の用途に関する。
の薬剤学的に許容しうる塩、それ自体及び薬剤学的に活
性な物質としてのこれらの製造法、本発明の化合物に基
づく医薬及びその製造法、更にはそれぞれ、上述の種類
の病気の制御又は予防における、及び対応する医薬の製
造のための本発明の化合物の用途に関する。
【００１３】本発明の目的は、更に、式（II）：
【００１４】
【化６】
【００１５】（式中、Ｒ1〜Ｒ7は、前記と同義である）
で示される新規な化合物であり、この化合物は、式
（Ｉ）の化合物の製造における中間体である。
で示される新規な化合物であり、この化合物は、式
（Ｉ）の化合物の製造における中間体である。
【００１６】本発明は、ラセミ化合物に加えて、全ての
立体異性の形態を包含する。
立体異性の形態を包含する。
【００１７】本明細書で使用される「低級アルキル」と
いう用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピルなどのような、１〜７個の炭素原子、好ましくは１
〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化
水素残基を意味する。
いう用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピルなどのような、１〜７個の炭素原子、好ましくは１
〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化
水素残基を意味する。
【００１８】「シクロアルキル」という用語は、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどのような、３〜７個の環炭素原子を
有する環状飽和炭化水素残基を意味する。
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどのような、３〜７個の環炭素原子を
有する環状飽和炭化水素残基を意味する。
【００１９】「低級アルコキシ」という用語は、酸素原
子が結合している前述の定義の意味の低級アルキル残基
を意味する。
子が結合している前述の定義の意味の低級アルキル残基
を意味する。
【００２０】「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩
素、臭素及びヨウ素を包含する。
素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２１】一般式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に
許容しうる塩は、式（II）：
許容しうる塩は、式（II）：
【００２２】
【化７】
【００２３】で示される化合物を、式（III）：
【００２４】
【化８】
【００２５】で示されるα−ブロモ−アセトアルデヒド
と反応させ、そして必要であれば、式（Ｉ）の化合物の
官能基を別の官能基に変換し、そして必要であれば、式
（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換するこ
とにより、製造することができる。
と反応させ、そして必要であれば、式（Ｉ）の化合物の
官能基を別の官能基に変換し、そして必要であれば、式
（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換するこ
とにより、製造することができる。
【００２６】詳細には、式（Ｉ）の化合物のニトロ基
を、水素化によりアミノ基にするか、又はアミノ基をア
ルキル化により低級アルキルアミノ若しくはジ−低級ア
ルキルアミノ基にするか、又はヒドロキシ基をアルキル
化することができる。
を、水素化によりアミノ基にするか、又はアミノ基をア
ルキル化により低級アルキルアミノ若しくはジ−低級ア
ルキルアミノ基にするか、又はヒドロキシ基をアルキル
化することができる。
【００２７】本発明の適宜置換された式（III）のα−
ブロモアセトアルデヒド（例えば、α−ブロモ−２，６
−ジクロロフェニル−アセトアルデヒド）は、式（II）
の適切なチオキソピリミジン（例えば、（ＲＳ）−１−
〔４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−チ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−
５−イル〕エタノン）と反応させる。反応は、室温で６
０〜７０時間以内に不活性溶媒中で（例えば、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）中で、又はアセトニトリル中で）
行われる。約０℃に反応混合物を冷却後、分離した固体
を濃酢酸と共に数時間加熱して、既知の方法を使用して
精製する。
ブロモアセトアルデヒド（例えば、α−ブロモ−２，６
−ジクロロフェニル−アセトアルデヒド）は、式（II）
の適切なチオキソピリミジン（例えば、（ＲＳ）−１−
〔４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−チ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−
５−イル〕エタノン）と反応させる。反応は、室温で６
０〜７０時間以内に不活性溶媒中で（例えば、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）中で、又はアセトニトリル中で）
行われる。約０℃に反応混合物を冷却後、分離した固体
を濃酢酸と共に数時間加熱して、既知の方法を使用して
精製する。
【００２８】存在するニトロ基は、それ自体既知の方法
により水素化してアミノ基にすることができる。水素化
は、好ましくはラネーニッケルで室温常圧下で行われる
（ここで、塩素は分子中に存在しない）。
により水素化してアミノ基にすることができる。水素化
は、好ましくはラネーニッケルで室温常圧下で行われる
（ここで、塩素は分子中に存在しない）。
【００２９】アミノ基のアルキル化は、以下のように行
うのが便利である：アミノ基を含有する一般式（Ｉ）の
化合物を、例えばアセトニトリルに溶解して、ホルムア
ルデヒド及びＮａＢＨ3ＣＮで処理する。例えば氷酢酸
でpH６に調整後、この手順を繰り返して、約２時間の反
応時間後、式（Ｉ）のメチルアミノ化合物が得られる。
別の方法では、アミノ基を含有する式（Ｉ）の化合物
を、例えばギ酸エステルで処理し、続いてＢＨ3−ＴＨ
Ｆ溶液中で水素化する。
うのが便利である：アミノ基を含有する一般式（Ｉ）の
化合物を、例えばアセトニトリルに溶解して、ホルムア
ルデヒド及びＮａＢＨ3ＣＮで処理する。例えば氷酢酸
でpH６に調整後、この手順を繰り返して、約２時間の反
応時間後、式（Ｉ）のメチルアミノ化合物が得られる。
別の方法では、アミノ基を含有する式（Ｉ）の化合物
を、例えばギ酸エステルで処理し、続いてＢＨ3−ＴＨ
Ｆ溶液中で水素化する。
【００３０】ヒドロキシ基のアルキル化は、一般に周知
の方法により行うことができる。硫酸ジメチルをメチル
化のためのアルキル化剤として使用するのが便利であ
る。この反応は、アルキル化すべき化合物を適切な溶媒
（例えば、トルエン）に溶解し、硫酸ジメチル、硫酸水
素テトラブチルアンモニウム及び水酸化ナトリウム溶液
で処理して、激しく撹拌することにより行うことができ
る。反応条件は、それぞれ、アルキル化剤及びアルキル
化すべき化合物により変化させることができる。
の方法により行うことができる。硫酸ジメチルをメチル
化のためのアルキル化剤として使用するのが便利であ
る。この反応は、アルキル化すべき化合物を適切な溶媒
（例えば、トルエン）に溶解し、硫酸ジメチル、硫酸水
素テトラブチルアンモニウム及び水酸化ナトリウム溶液
で処理して、激しく撹拌することにより行うことができ
る。反応条件は、それぞれ、アルキル化剤及びアルキル
化すべき化合物により変化させることができる。
【００３１】薬剤学的に許容しうる塩は、それ自体既知
の方法により、及び塩に変換すべき化合物の性質を考慮
して、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フ
マル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無
機又は有機酸は、式（Ｉ）の塩基性化合物の薬剤学的に
許容しうる塩の形成に適している。例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのよう
な、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、塩基性アミン
又は塩基性アミノ酸を含有する化合物は、酸性化合物の
薬剤学的に許容しうる塩の形成に適している。
の方法により、及び塩に変換すべき化合物の性質を考慮
して、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フ
マル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無
機又は有機酸は、式（Ｉ）の塩基性化合物の薬剤学的に
許容しうる塩の形成に適している。例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのよう
な、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、塩基性アミン
又は塩基性アミノ酸を含有する化合物は、酸性化合物の
薬剤学的に許容しうる塩の形成に適している。
【００３２】下記スキームにより、式（IV）、（Ｖ）及
び（VI）の化合物から出発する式（Ｉ）の化合物の製造
法の概観を示す。式（II）の中間体は新規である。α−
ブロモアセトアルデヒドはＵＳ ３，６６０，４１８に
より調製することができる。式（Ｉ）の代表的な化合物
の製造法を実施例１〜２７に詳述する。
び（VI）の化合物から出発する式（Ｉ）の化合物の製造
法の概観を示す。式（II）の中間体は新規である。α−
ブロモアセトアルデヒドはＵＳ ３，６６０，４１８に
より調製することができる。式（Ｉ）の代表的な化合物
の製造法を実施例１〜２７に詳述する。
【００３３】
【化９】
【００３４】置換基は、前記と同義である。
【００３５】式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容
しうる塩は、既に上述したように、メタボトロピックグ
ルタミン酸受容体アンタゴニストであり、バイパス手術
又は移植に起因する脳機能制限、脳への乏しい血液供
給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心
停止及び低血糖症のような、急性及び／又は慢性の神経
学的障害の治療又は予防のために使用することができ
る。他の治療可能な適応症は、アルツハイマー病、ハン
チントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳに起因する痴呆症、
眼損傷、網膜症、認識障害、特発性パーキンソン病又は
医薬に起因するパーキンソン病、更には、例えば、筋痙
攣、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、精神病、ア
ヘン嗜癖、不安、嘔吐、慢性痛、運動異常症、鬱病及び
疼痛のような、グルタミン酸欠乏機能（glutamate defi
ciency functions）に至る症状である。
しうる塩は、既に上述したように、メタボトロピックグ
ルタミン酸受容体アンタゴニストであり、バイパス手術
又は移植に起因する脳機能制限、脳への乏しい血液供
給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心
停止及び低血糖症のような、急性及び／又は慢性の神経
学的障害の治療又は予防のために使用することができ
る。他の治療可能な適応症は、アルツハイマー病、ハン
チントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳに起因する痴呆症、
眼損傷、網膜症、認識障害、特発性パーキンソン病又は
医薬に起因するパーキンソン病、更には、例えば、筋痙
攣、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、精神病、ア
ヘン嗜癖、不安、嘔吐、慢性痛、運動異常症、鬱病及び
疼痛のような、グルタミン酸欠乏機能（glutamate defi
ciency functions）に至る症状である。
【００３６】第II群メタボトロピックグルタミン酸受容
体に対する本発明の式（Ｉ）の化合物の結合を、インビ
トロで測定した。調製物は、後述の試験法により調査し
た。
体に対する本発明の式（Ｉ）の化合物の結合を、インビ
トロで測定した。調製物は、後述の試験法により調査し
た。
【００３７】ＧＴＰγ3 5Ｓ試験法を用いて、第II群ｍＧ
ｌｕＲに対する化合物の親和性を求めた。これらは、１
０μM １Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤにより刺激した。
ｌｕＲに対する化合物の親和性を求めた。これらは、１
０μM １Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤにより刺激した。
【００３８】試験化合物のＫｉ値が与えられる。Ｋｉ値
は、下記式：
は、下記式：
【００３９】
【数１】
【００４０】〔式中、ＩＣ5 0値は、１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰ
Ｄの作用の５０％が拮抗される、試験化合物の濃度（μ
M）である〕により定義される。〔Ｌ〕は、１Ｓ，３Ｒ
−ＡＣＰＤの濃度であり、そしてＥＣ5 0値は、５０％刺
激をもたらす、１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤの濃度（μM）で
ある。
Ｄの作用の５０％が拮抗される、試験化合物の濃度（μ
M）である〕により定義される。〔Ｌ〕は、１Ｓ，３Ｒ
−ＡＣＰＤの濃度であり、そしてＥＣ5 0値は、５０％刺
激をもたらす、１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤの濃度（μM）で
ある。
【００４１】実施例１〜２７に記載の化合物は、Ｋｉ＝
１〜２０μMの活性を有する。
１〜２０μMの活性を有する。
【００４２】式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しう
るその塩は、例えば、製剤の形態で、医薬として使用す
ることができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティ
ング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、
乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与することができる。
しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤型で直腸内投
与、又は例えば、注射液の剤型で非経口投与することも
できる。
るその塩は、例えば、製剤の形態で、医薬として使用す
ることができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティ
ング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、
乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与することができる。
しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤型で直腸内投
与、又は例えば、注射液の剤型で非経口投与することも
できる。
【００４３】式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しう
るその塩は、薬剤学的に不活性な、無機又は有機担体と
共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデン
プン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩
などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬
ゼラチンカプセル剤用の担体として使用することができ
る。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植
物油、ロウ、脂質、半固体及び液体ポリオールなどであ
る；しかし、活性物質の性質により軟ゼラチンカプセル
剤の場合には通常担体は必要としない。液剤及びシロッ
プ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、
ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、
ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤
は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用す
ることができるが、概して必要ではない。坐剤用の適切
な担体は、例えば天然油又は硬化油、ロウ、脂質、半液
体又は液体ポリオールなどである。
るその塩は、薬剤学的に不活性な、無機又は有機担体と
共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデン
プン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩
などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬
ゼラチンカプセル剤用の担体として使用することができ
る。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植
物油、ロウ、脂質、半固体及び液体ポリオールなどであ
る；しかし、活性物質の性質により軟ゼラチンカプセル
剤の場合には通常担体は必要としない。液剤及びシロッ
プ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、
ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、
ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤
は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用す
ることができるが、概して必要ではない。坐剤用の適切
な担体は、例えば天然油又は硬化油、ロウ、脂質、半液
体又は液体ポリオールなどである。
【００４４】更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、安定
化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透
圧を変化させる塩、緩衝化剤、マスキング剤又は抗酸化
剤を含有してもよい。これらはまた、更に他の治療的に
有用な物質を含有してもよい。
化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透
圧を変化させる塩、緩衝化剤、マスキング剤又は抗酸化
剤を含有してもよい。これらはまた、更に他の治療的に
有用な物質を含有してもよい。
【００４５】前述のように、式（Ｉ）の化合物又は薬剤
学的に許容しうるその塩、及び治療に不活性な賦形剤を
含有する医薬も、本発明の目的であり、同様に１つ以上
の式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩、
及び必要であれば１つ以上の他の治療に有用な物質を、
１つ以上の治療に不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の
剤型にすることを特徴とする、このような医薬の製造方
法も本発明の目的である。
学的に許容しうるその塩、及び治療に不活性な賦形剤を
含有する医薬も、本発明の目的であり、同様に１つ以上
の式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩、
及び必要であれば１つ以上の他の治療に有用な物質を、
１つ以上の治療に不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の
剤型にすることを特徴とする、このような医薬の製造方
法も本発明の目的である。
【００４６】用量は、広い範囲で変化させてよく、当然
ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる。
一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．
０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用
量が、記載された全ての適応症に好適である。よって体
重７０kgの成人の１日用量は、０．７〜１４００mg/日
の間であり、好ましくは７〜７００mg/日の間にある。
ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる。
一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．
０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用
量が、記載された全ての適応症に好適である。よって体
重７０kgの成人の１日用量は、０．７〜１４００mg/日
の間であり、好ましくは７〜７００mg/日の間にある。
【００４７】最後に、前述のように、特に前述の種類の
急性及び／又は慢性の神経学的障害の制御又は予防のた
めの、医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及び薬剤
学的に許容しうるその塩の用途もまた、本発明の目的で
ある。
急性及び／又は慢性の神経学的障害の制御又は予防のた
めの、医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及び薬剤
学的に許容しうるその塩の用途もまた、本発明の目的で
ある。
【００４８】実施例１ （ＲＳ）−１−〔２−（２，６−ジクロロフェニル）−
５−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チ
アゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−イル〕エタノン ａ） エタノール３０ml中の４−メトキシベンズアルデ
ヒド１２．１ml（０．１mol）、アセチルアセトン１
０．３ml（０．１mol）及びチオ尿素９．１３ｇ（０．
１２mol）の溶液を濃塩酸１０滴で処理して、撹拌しな
がら４時間還流下で煮沸した。反応混合物を濃縮し、残
渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン−メタノール（９８：２））により精製した。次
にエタノールから結晶化して、（ＲＳ）−１−〔４−
（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−チオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イ
ル〕エタノン６．２ｇ（２２％）を融点１７５℃の赤褐
色の固体として得た。
５−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チ
アゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−イル〕エタノン ａ） エタノール３０ml中の４−メトキシベンズアルデ
ヒド１２．１ml（０．１mol）、アセチルアセトン１
０．３ml（０．１mol）及びチオ尿素９．１３ｇ（０．
１２mol）の溶液を濃塩酸１０滴で処理して、撹拌しな
がら４時間還流下で煮沸した。反応混合物を濃縮し、残
渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン−メタノール（９８：２））により精製した。次
にエタノールから結晶化して、（ＲＳ）−１−〔４−
（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−チオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イ
ル〕エタノン６．２ｇ（２２％）を融点１７５℃の赤褐
色の固体として得た。
【００４９】ｂ） テトラヒドロフラン５０ml中のα−
ブロモ−２，６−ジクロロフェニル−アセトアルデヒド
１．９ｇ（７．０９mmol）及び（ＲＳ）−１−〔４−
（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−チオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イ
ル〕エタノン１．７８ｇ（６．４５mmol）の混合物を室
温で６５時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し
て、沈殿した固体を濾過し、濃酢酸７５mlに溶解して、
撹拌しながら８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮
し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール（９５：５））により精製し
た。（ＲＳ）−１−〔２−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−５
Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−イル〕エ
タノン１．９５ｇ（６８％）を黄色の泡状物として得
た。
ブロモ−２，６−ジクロロフェニル−アセトアルデヒド
１．９ｇ（７．０９mmol）及び（ＲＳ）−１−〔４−
（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−チオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イ
ル〕エタノン１．７８ｇ（６．４５mmol）の混合物を室
温で６５時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し
て、沈殿した固体を濾過し、濃酢酸７５mlに溶解して、
撹拌しながら８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮
し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール（９５：５））により精製し
た。（ＲＳ）−１−〔２−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−５
Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−イル〕エ
タノン１．９５ｇ（６８％）を黄色の泡状物として得
た。
【００５０】ｃ） （ＲＳ）−１−〔２−（２，６−ジ
クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−７
−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−
６−イル〕エタノン１．９５ｇ（４．３８mmol）を、撹
拌しながら塩酸メタノール溶液（２．６N）２０mlに溶
解して、ジエチルエーテル１００mlで処理した。１時間
後、結晶を濾過した。（ＲＳ）−１−〔２−（２，６−
ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−
７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−６−イル〕エタノン塩酸塩１．５４ｇ（７３％）を融
点１６５℃のベージュ色の固体として得た。
クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−７
−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−
６−イル〕エタノン１．９５ｇ（４．３８mmol）を、撹
拌しながら塩酸メタノール溶液（２．６N）２０mlに溶
解して、ジエチルエーテル１００mlで処理した。１時間
後、結晶を濾過した。（ＲＳ）−１−〔２−（２，６−
ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−
７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−６−イル〕エタノン塩酸塩１．５４ｇ（７３％）を融
点１６５℃のベージュ色の固体として得た。
【００５１】実施例２ （ＲＳ）−１−〔２−（２，６−ジクロロフェニル）−
５−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チ
アゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−イル〕エタノン 実施例１ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、チオ尿素、アセチルアセトン及びα−ブロモ−２，
６−ジクロロフェニル−アセトアルデヒドから出発し
て、塩形成及び結晶化後、（ＲＳ）−１−〔２−（２，
６−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニ
ル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−６−イル〕エタノン臭化水素酸塩を融点２９０
℃の白色の固体として得た。
５−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チ
アゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−イル〕エタノン 実施例１ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、チオ尿素、アセチルアセトン及びα−ブロモ−２，
６−ジクロロフェニル−アセトアルデヒドから出発し
て、塩形成及び結晶化後、（ＲＳ）−１−〔２−（２，
６−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニ
ル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−６−イル〕エタノン臭化水素酸塩を融点２９０
℃の白色の固体として得た。
【００５２】実施例３ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチル ａ） テトラヒドロフラン４０ml中のα−ブロモ−２，
６−ジクロロフェニル−アセトアルデヒド２．０ｇ
（７．５mmol）及び（ＲＳ）−４−（２−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２．０
８ｇ（６．８mmol）の混合物を室温で１７時間撹拌し
た。次いで、混合物を０℃に冷却して、沈殿した固体を
濾過し、濃酢酸７５mlに溶解して、撹拌しながら２４時
間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精
製した。（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）
−５−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸エ
チル１．８２ｇ（５１％）を黄色の泡状物として得た。
（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチル ａ） テトラヒドロフラン４０ml中のα−ブロモ−２，
６−ジクロロフェニル−アセトアルデヒド２．０ｇ
（７．５mmol）及び（ＲＳ）−４−（２−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル２．０
８ｇ（６．８mmol）の混合物を室温で１７時間撹拌し
た。次いで、混合物を０℃に冷却して、沈殿した固体を
濾過し、濃酢酸７５mlに溶解して、撹拌しながら２４時
間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精
製した。（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）
−５−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸エ
チル１．８２ｇ（５１％）を黄色の泡状物として得た。
【００５３】ｂ） （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロ
フェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−７−メチ
ル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カ
ルボン酸エチル１．８２ｇ（３．８３mmol）を、撹拌し
ながら塩酸メタノール溶液（２．６N）２０mlに溶解し
て、ジエチルエーテル１００mlで処理した。１５時間
後、結晶を濾過した。（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−７−メ
チル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−
カルボン酸エチル塩酸塩１．５５ｇ（７９％）を融点２
３３℃の明黄色の固体として得た。
フェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−７−メチ
ル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カ
ルボン酸エチル１．８２ｇ（３．８３mmol）を、撹拌し
ながら塩酸メタノール溶液（２．６N）２０mlに溶解し
て、ジエチルエーテル１００mlで処理した。１５時間
後、結晶を濾過した。（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−７−メ
チル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−
カルボン酸エチル塩酸塩１．５５ｇ（７９％）を融点２
３３℃の明黄色の固体として得た。
【００５４】実施例４ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（４−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチル 実施例３ａ〜ｂと同様に、（ＲＳ）−４−（４−メトキ
シフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エ
チル及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル−アセ
トアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化後、（Ｒ
Ｓ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−
メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチル塩酸
塩を融点２０１℃の白色の固体として得た。
（４−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチル 実施例３ａ〜ｂと同様に、（ＲＳ）−４−（４−メトキ
シフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エ
チル及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル−アセ
トアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化後、（Ｒ
Ｓ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−
メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチル塩酸
塩を融点２０１℃の白色の固体として得た。
【００５５】実施例５ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（４−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル ａ） 濃酢酸１５ml中の３−オキソ−ブタン酸２−ジメ
チルアミノエチル３．０ｇ（１７．３mmol）、４−メト
キシベンズアルデヒド２．１ml（１７．３mmol）及びチ
オ尿素１．５８ｇ（２０．８mmol）の溶液を４時間加熱
還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール
／水酸化アンモニウム溶液（８：１：０．１））により
精製した。（ＲＳ）−４−（４−メトキシフェニル）−
６−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボン酸２−ジメチル−アミ
ノ−エチル２．７６ｇ（４６％）を融点８０℃の明黄色
の固体として得た。
（４−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル ａ） 濃酢酸１５ml中の３−オキソ−ブタン酸２−ジメ
チルアミノエチル３．０ｇ（１７．３mmol）、４−メト
キシベンズアルデヒド２．１ml（１７．３mmol）及びチ
オ尿素１．５８ｇ（２０．８mmol）の溶液を４時間加熱
還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール
／水酸化アンモニウム溶液（８：１：０．１））により
精製した。（ＲＳ）−４−（４−メトキシフェニル）−
６−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボン酸２−ジメチル−アミ
ノ−エチル２．７６ｇ（４６％）を融点８０℃の明黄色
の固体として得た。
【００５６】ｂ） （ＲＳ）−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸２−ジメチ
ルアミノ−エチル０．９ｇ（２．６mmol）を塩酸メタノ
ール溶液１０mlに溶解して、濃縮した。アセトニトリル
５０mlに溶解した得られた塩酸塩及びα−ブロモ−２，
６−ジクロロフェニル−アセトアルデヒド０．７７ｇ
（２．８６mmol）を、撹拌しながら１６時間還流下で煮
沸した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム溶液（８：１：０．１））により精
製した。（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）
−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２
−ジメチルアミノ−エチル０．８３ｇ（６１％）を帯緑
色の泡状物として得た。
ニル）−６−メチル−２−チオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸２−ジメチ
ルアミノ−エチル０．９ｇ（２．６mmol）を塩酸メタノ
ール溶液１０mlに溶解して、濃縮した。アセトニトリル
５０mlに溶解した得られた塩酸塩及びα−ブロモ−２，
６−ジクロロフェニル−アセトアルデヒド０．７７ｇ
（２．８６mmol）を、撹拌しながら１６時間還流下で煮
沸した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム溶液（８：１：０．１））により精
製した。（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）
−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２
−ジメチルアミノ−エチル０．８３ｇ（６１％）を帯緑
色の泡状物として得た。
【００５７】ｃ） （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロ
フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチ
ル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カ
ルボン酸２−ジメチルアミノ−エチル０．８３ｇ（１．
６mmol）を、撹拌しながら塩酸メタノール溶液（２．６
N）１０mlに溶解し、ジエチルエーテル５０mlで処理し
た。３時間後、結晶を濾過した。（ＲＳ）−２−（２，
６−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−６−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチル
０．８７ｇ（７９％）を融点＞２４０℃のベージュ色の
固体として得た。
フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチ
ル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カ
ルボン酸２−ジメチルアミノ−エチル０．８３ｇ（１．
６mmol）を、撹拌しながら塩酸メタノール溶液（２．６
N）１０mlに溶解し、ジエチルエーテル５０mlで処理し
た。３時間後、結晶を濾過した。（ＲＳ）−２−（２，
６−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−６−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチル
０．８７ｇ（７９％）を融点＞２４０℃のベージュ色の
固体として得た。
【００５８】実施例６ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二臭化水素酸塩を融点２３７℃の
淡黄色の固体として得た。
（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二臭化水素酸塩を融点２３７℃の
淡黄色の固体として得た。
【００５９】実施例７ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸３−ジメ
チルアミノ−プロピル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸３−ジメチルアミノ−プロピ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸３−ジ
メチルアミノ−プロピル二塩酸塩を融点１７５℃（分
解）のベージュ色の固体として得た。
（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸３−ジメ
チルアミノ−プロピル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸３−ジメチルアミノ−プロピ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸３−ジ
メチルアミノ−プロピル二塩酸塩を融点１７５℃（分
解）のベージュ色の固体として得た。
【００６０】実施例８ （ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（２−メ
トキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，
２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメチルアミ
ノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−４−クロロフェニル−ア
セトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化後、
（ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（２−メ
トキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，
２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメチルアミ
ノ−エチル二塩酸塩を融点１７８℃の淡緑色の固体とし
て得た。
トキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，
２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメチルアミ
ノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−４−クロロフェニル−ア
セトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化後、
（ＲＳ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（２−メ
トキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，
２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメチルアミ
ノ−エチル二塩酸塩を融点１７８℃の淡緑色の固体とし
て得た。
【００６１】実施例９ （ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，４−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５
−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１９１℃の淡黄色
の固体として得た。
（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，４−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５
−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１９１℃の淡黄色
の固体として得た。
【００６２】実施例１０ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（３−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、３−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（３−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１５５℃（分解）
のベージュ色の固体として得た。
（３−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、３−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（３−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１５５℃（分解）
のベージュ色の固体として得た。
【００６３】実施例１１ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（４−クロロフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメチ
ルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、４−クロロベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（４−クロロフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１９０℃のベージュ
色の固体として得た。
（４−クロロフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメチ
ルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、４−クロロベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（４−クロロフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１９０℃のベージュ
色の固体として得た。
【００６４】実施例１２ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−クロロフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメチ
ルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−クロロベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−クロロフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１６９℃のベージュ
色の固体として得た。
（２−クロロフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメチ
ルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−クロロベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−クロロフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１６９℃のベージュ
色の固体として得た。
【００６５】実施例１３ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシフェニル）−７−イソ−プロピル−５Ｈ
−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸
２−ジメチルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸２−ジメチル
アミノ−エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジ
クロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形
成及び結晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−７−イソ−
プロピル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−
６−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を
融点１６５℃（分解）のベージュ色の固体として得た。
（２−メトキシフェニル）−７−イソ−プロピル−５Ｈ
−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸
２−ジメチルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸２−ジメチル
アミノ−エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジ
クロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形
成及び結晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−７−イソ−
プロピル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−
６−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を
融点１６５℃（分解）のベージュ色の固体として得た。
【００６６】実施例１４ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシフェニル）−７−エチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ペンタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−メトキシフェニル）−７−エチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１６７℃（分解）
のベージュ色の固体として得た。
（２−メトキシフェニル）−７−エチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ペンタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−メトキシフェニル）−７−エチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１６７℃（分解）
のベージュ色の固体として得た。
【００６７】実施例１５ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシフェニル）−７−ベンジル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、４−フェニル−３−オキソ−ブタン酸２−ジメチル
アミノ−エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジ
クロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形
成及び結晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−７−ベンジ
ル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カ
ルボン酸２−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１
７０℃（分解）のベージュ色の固体として得た。
（２−メトキシフェニル）−７−ベンジル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、４−フェニル−３−オキソ−ブタン酸２−ジメチル
アミノ−エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジ
クロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形
成及び結晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−７−ベンジ
ル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カ
ルボン酸２−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１
７０℃（分解）のベージュ色の固体として得た。
【００６８】実施例１６ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシフェニル）−７−ベンジル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸Ｎ−
（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−オキソ
−ブタンアミド、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジ
クロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形
成及び結晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−７−ベンジ
ル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カ
ルボン酸Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
二塩酸塩を融点２３２℃のベージュ色の固体として得
た。
（２−メトキシフェニル）−７−ベンジル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸Ｎ−
（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−オキソ
−ブタンアミド、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジ
クロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形
成及び結晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−７−ベンジ
ル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カ
ルボン酸Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
二塩酸塩を融点２３２℃のベージュ色の固体として得
た。
【００６９】実施例１７ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシフェニル）−７−ベンジル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸Ｎ−
（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−アミド 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル
−３−オキソ−ブタンアミド、チオ尿素及びα−ブロモ
−２，６−ジクロロフェニル−アセトアルデヒドから出
発して、塩形成及び結晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６
−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）
−７−ベンジル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミ
ジン−６−カルボン酸Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチ
ル）−Ｎ−メチル−アミド二塩酸塩を融点１７０℃（分
解）のベージュ色の固体として得た。
（２−メトキシフェニル）−７−ベンジル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸Ｎ−
（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−アミド 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル
−３−オキソ−ブタンアミド、チオ尿素及びα−ブロモ
−２，６−ジクロロフェニル−アセトアルデヒドから出
発して、塩形成及び結晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６
−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）
−７−ベンジル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミ
ジン−６−カルボン酸Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチ
ル）−Ｎ−メチル−アミド二塩酸塩を融点１７０℃（分
解）のベージュ色の固体として得た。
【００７０】実施例１８ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（４−メトキシフェニル）−７−ベンジル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸Ｎ−
（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド 実施例５ａ〜ｃと同様に、４−メトキシベンズアルデヒ
ド、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−オキソ
−ブタンアミド、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジ
クロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形
成及び結晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−７−ベンジ
ル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カ
ルボン酸Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
二塩酸塩を融点１８０℃（分解）の明黄色の固体として
得た。
（４−メトキシフェニル）−７−ベンジル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸Ｎ−
（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド 実施例５ａ〜ｃと同様に、４−メトキシベンズアルデヒ
ド、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−オキソ
−ブタンアミド、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジ
クロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形
成及び結晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−７−ベンジ
ル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カ
ルボン酸Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
二塩酸塩を融点１８０℃（分解）の明黄色の固体として
得た。
【００７１】実施例１９ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２
−ジメチルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２，３−ジメトキシベンズア
ルデヒド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−
エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフ
ェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結
晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）
−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−７−メチル−
５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボ
ン酸２−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１４４
℃の明褐色の固体として得た。
（２，３−ジメトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２
−ジメチルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２，３−ジメトキシベンズア
ルデヒド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−
エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフ
ェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結
晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）
−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−７−メチル−
５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボ
ン酸２−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１４４
℃の明褐色の固体として得た。
【００７２】実施例２０ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２，６−ジメトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２
−ジメチルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２，６−ジメトキシベンズア
ルデヒド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−
エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフ
ェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結
晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）
−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−７−メチル−
５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボ
ン酸２−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１７１
℃（分解）の明緑色の固体として得た。
（２，６−ジメトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２
−ジメチルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２，６−ジメトキシベンズア
ルデヒド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−
エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフ
ェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結
晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）
−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−７−メチル−
５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボ
ン酸２−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１７１
℃（分解）の明緑色の固体として得た。
【００７３】実施例２１ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−フルオロフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−フルオロベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１６９℃（分解）
のベージュ色の固体として得た。
（２−フルオロフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−フルオロベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１６９℃（分解）
のベージュ色の固体として得た。
【００７４】実施例２２ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−メチルフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメチ
ルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メチルベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−メチルフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１５７℃（分解）の
ベージュ色の固体として得た。
（２−メチルフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメチ
ルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メチルベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−メチルフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１５７℃（分解）の
ベージュ色の固体として得た。
【００７５】実施例２３ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−エトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−エトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−エトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１８８℃（分解）
の白色の固体として得た。
（２−エトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−エトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−エトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１８８℃（分解）
の白色の固体として得た。
【００７６】実施例２４ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−イソ−プロピルオキシフェニル）−７−メチル−
５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボ
ン酸２−ジメチルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−イソ−プロピルオキシベ
ンズアルデヒド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルア
ミノ−エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジク
ロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成
及び結晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−５−（２−イソ−プロピルオキシフェニル）−
７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−６−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩
を融点１７２℃（分解）の淡褐色の固体として得た。
（２−イソ−プロピルオキシフェニル）−７−メチル−
５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボ
ン酸２−ジメチルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−イソ−プロピルオキシベ
ンズアルデヒド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルア
ミノ−エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジク
ロロフェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成
及び結晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−５−（２−イソ−プロピルオキシフェニル）−
７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−６−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩
を融点１７２℃（分解）の淡褐色の固体として得た。
【００７７】実施例２５ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシナフチル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシナフトアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−メトキシナフチル）−７−メチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１７４℃（分解）
の褐色の固体として得た。
（２−メトキシナフチル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシナフトアルデヒ
ド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−（２−メトキシナフチル）−７−メチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１７４℃（分解）
の褐色の固体として得た。
【００７８】実施例２６ （ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシフェニル）−７−エチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ペンタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，４−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５
−（２−メトキシフェニル）−７−エチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１９９℃（分解）
の黄色の固体として得た。
（２−メトキシフェニル）−７−エチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−オキソ−ペンタン酸２−ジメチルアミノ−エチ
ル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，４−ジクロロフェニ
ル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結晶化
後、（ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５
−（２−メトキシフェニル）−７−エチル−５Ｈ−チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジ
メチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１９９℃（分解）
の黄色の固体として得た。
【００７９】実施例２７ （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−ベンジルオキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２
−ジメチルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−ベンジルオキシベンズア
ルデヒド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−
エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフ
ェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結
晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）
−５−（２−ベンジルオキシフェニル）−７−メチル−
５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボ
ン酸２−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１４７
℃（分解）の明褐色の固体として得た。
（２−ベンジルオキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２
−ジメチルアミノ−エチル 実施例５ａ〜ｃと同様に、２−ベンジルオキシベンズア
ルデヒド、３−オキソ−ブタン酸２−ジメチルアミノ−
エチル、チオ尿素及びα−ブロモ−２，６−ジクロロフ
ェニル−アセトアルデヒドから出発して、塩形成及び結
晶化後、（ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）
−５−（２−ベンジルオキシフェニル）−７−メチル−
５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボ
ン酸２−ジメチルアミノ−エチル二塩酸塩を融点１４７
℃（分解）の明褐色の固体として得た。
【００８０】実施例Ａ 下記の組成の錠剤を従来法で製造した： mg/錠 活性成分 １００ 粉末乳糖 ９５ 白色トウモロコシデンプン ３５ ポリビニルピロリドン ８ Ｎａカルボキシメチルデンプン １０ ステアリン酸マグネシウム ２ 錠剤重量 ２５０
【００８１】実施例Ｂ 下記の組成の錠剤を従来法で製造した： mg/錠 活性成分 ２００ 粉末乳糖 １００ 白色トウモロコシデンプン ６４ ポリビニルピロリドン １２ Ｎａカルボキシメチルデンプン ２０ ステアリン酸マグネシウム ４ 錠剤重量 ４００
【００８２】実施例Ｃ 下記の組成のカプセル剤を製造した： mg/カプセル 活性成分 ５０ 結晶乳糖 ６０ 微結晶セルロース ３４ タルク ５ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル充填重量 １５０
【００８３】適切な粒径を有する活性成分、結晶乳糖及
び微結晶セルロースを相互に均質に混合し、篩過して、
次にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。
最終混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填
した。
び微結晶セルロースを相互に均質に混合し、篩過して、
次にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。
最終混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填
した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＡＹ ＡＡＹ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＣＰ ＡＣＰ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 239/22 Ｃ０７Ｄ 239/22 (72)発明者 ザビーネ・コルツェヴスキ ドイツ連邦共和国、デー−79539 レール ラハ、ビンツェナー・シュトラーセ ７ア ー (72)発明者 ヴァンサン・ミュッテル フランス国、エフ−68100 ミュルーズ、 プラス・デ・マレショー 15 (72)発明者 ユルゲン・ヴィッヒマン ドイツ連邦共和国、デー−79585 シュタ イネン、イム・ヴォルフィシュビュール 32 (72)発明者 トーマス・ヨハネス・ヴォルタリンク ドイツ連邦共和国、デー−79576 ヴァイ ル・アム・ライン、リードリシュトラーセ 13
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルを
表し、 Ｒ2は、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2)n
Ｎ（Ｒ1 3）（Ｒ1 4）、−（ＣＨ2)nＮ（Ｒ1 3）（Ｒ1 4）
又は−Ｎ（Ｒ1 5）〔（ＣＨ2)nＮ（Ｒ1 3）（Ｒ1 4）〕を
表し、 Ｒ3〜Ｒ1 2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ1 3)2、フェニル、フ
ェニルオキシ、ベンジル又はベンジルオキシを表すか、
あるいはＲ6及びＲ7は、一緒になってベンゼン環を表
し、 Ｒ1 3〜Ｒ1 5は、水素、低級アルキル又はシクロアルキル
を表し、そしてｎは、１〜５を表す〕で示される化合
物、及びその薬剤学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 式中、 Ｒ1が、低級アルキル又はベンジルを表し；Ｒ2が、低級
アルキル、低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2)2Ｎ（Ｃ
Ｈ3)2、−Ｏ（ＣＨ2)3Ｎ（ＣＨ3)2、−ＮＨ（ＣＨ2)2Ｎ
（ＣＨ3)2又は−Ｎ（ＣＨ3）〔（ＣＨ2)2Ｎ（ＣＨ3)2〕
を表し；Ｒ3が、水素、低級アルコキシ、ハロゲン又は
ベンジルオキシを表し；Ｒ4が、水素又は低級アルコキ
シを表し；Ｒ5が、水素、ハロゲン又は低級アルコキシ
を表し；Ｒ6が、水素を表し；Ｒ7が、水素又は低級アル
コキシを表すか；あるいはＲ6及びＲ7が、一緒になって
ベンゼン環を表し；そしてＲ8〜Ｒ1 2が、水素又はハロ
ゲンを表す、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 式中、 Ｒ1が、メチル又はエチルを表し；Ｒ2が、−Ｏ（ＣＨ2)
2Ｎ（ＣＨ3)2を表し；Ｒ3が、メトキシ、ｉ−プロポキ
シ又は塩素を表し；Ｒ4〜Ｒ7が、水素を表し；そしてＲ
8〜Ｒ1 2が、水素又は塩素を表す、請求項１又は２記載
の化合物。 - 【請求項４】 請求項３記載の下記化合物： （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル （ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−クロロフェニル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメチ
ルアミノ−エチル （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシフェニル）−７−エチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル （ＲＳ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−
（２−イソプロピルオキシフェニル）−７−メチル−５
Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン
酸２−ジメチルアミノ−エチル、及び （ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−
（２−メトキシフェニル）−７−エチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメ
チルアミノ−エチル。 - 【請求項５】 一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は、請求項１と同義である）で示され
る化合物。 - 【請求項６】 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合
物及び治療的に不活性な賦形剤を含有する医薬。 - 【請求項７】 バイパス手術又は移植に起因する脳機能
制限、脳への乏しい血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊
娠に起因する低酸素症、心停止、低血糖症、アルツハイ
マー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳに起因
する痴呆症、眼損傷、網膜症、認識障害、特発性パーキ
ンソン病又は医薬に起因するパーキンソン病、更には、
例えば、筋痙攣、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜
癖、精神病、アヘン嗜癖、不安、嘔吐、慢性痛、運動異
常症及び鬱病のような、グルタミン酸欠乏機能（glutam
ate deficiency functions）に至る症状などの、急性及
び／又は慢性の神経学的障害の制御又は予防のための、
請求項６記載の医薬。 - 【請求項８】 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合
物及び薬剤学的に許容しうるその塩の製造方法であっ
て、 式（II）： 【化３】 で示される化合物を、式（III）： 【化４】 （式中、Ｒ1〜Ｒ1 2は、請求項１と同義である）で示さ
れるα−ブロモ−アセトアルデヒドと反応させ、そして
必要であれば、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しう
る塩に変換することを特徴とする方法。
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