TW523518B - 5H-thiazolo[3,2-A]pyrimidine derivatives - Google Patents

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Sabine Kolczewski
Vincent Mutel
Juergen Wichmann
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523518 Α7 __ Β7 五、發明説明（i) 本發明是有關具有下通式之5H- p塞峻[3,2-a]喊咬衍生物 R1 〇
其中
Rl 表示氫，低碳烷基，苯基或芊基， R2 表示低碳烷基，低碳烷氧基，-0(CH2)nN(R13)(R、， -(CH2)nN(R13)(R14) , ^-N(R15)(CH2)nN(R13)(R14), 3 12 R-R 表示氫，鹵，三氟甲基，低碳烷基，環烷基，低碳 烷氧基，羥基，硝基，氰基，-N(R13)2，苯基，苯 氧基’字基或宇氧基，或 R6及R7 —起表示苯環， R13_R15表示氫，低碳烷基或環烷基，且 n 表示1-5， 以及其藥學上可接受之鹽類。 這些化合物及其鹽類爲新穎的，且可由珍貴之治療特性 區別之。 頃發現通式I化合物爲親新陳代謝之穀胺酸受體拮抗劑 及/或激動劑。 在中樞神經系統（CNS )中，刺激之傳送由神經遞質之六 -4- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M雜（21〇><297公菱 ----------- *· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、一呑·1 -1,.
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523518 kl Γ_________ B7 五、發明説明（2 ) 互作用來發生，此遞質由具有神經受體之神經元送出。 L-殺胺酸是CNS中最常發生之神經遞質，在許多生理 過程中扮演關键性角色。依賴穀胺酸的刺激物受體，可分 成二大類。第一大類形成配體—控制之離子道。親代謝之 穀胺酸受體（mGluR)屬於第二大類，且再者，屬於與G_蛋 白質偶合之受體一族。 目前這些mGluR中已知有8個不同的成員，且這其中甚 至有亞群。就結構變數基礎，在二次代謝物合成有不同的 影響，以及對低分子量化學物不同之親和力而言，此8個 受體可再細分成3個亞群。 mGluRl及mGluR5屬於I群，祕丨慮及mGluR3屬於π 群，而 mGluR4，mGluR6，mGluR7 及 mGluR8 屬於 ΙΠ 群。 屬於第二群之親代謝穀胺酸受體可用於治療或預防急性 及/或忮性神經性失碉症，如由於迴路手術或移植物所致 之受限的腦功能，腦中血流供應不良，脊柱受傷，頭部受 傷，由於懷孕所致之缺氧，心動停止及低血糖。 在此關連中可治療的其他適應症有阿滋海默爾氏病，亨 丁頓氏舞蹈症，肌萎縮性測索硬化（ALS)，由AIDS所致之 癡呆，眼腈受傷，視綱膜病變，結膜失調症，自發性巴金 森氏症候群或由藥物所造成之巴金森氏症候群，以及可造 成穀胺酸缺乏功能之狀況，如肌肉痙攣，驚厥，偏頭痛， 尿失TR，尼古丁成癮，精神病，阿片成癮，焦慮，嘔吐， 長’、月疼痛’運動困難，抑欝及疼痛。 h--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T*
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、本發明主題是式1化合物及其本身之藥學上可接受鹽， 以及充作藥學活性物皙脖i … 1 生物^時其製法，及以本發明化合物爲基 礎之藥物及其製法，以及本發 、 +貧明化合物在控制或預防上述 疾病上之用法，且個別地是有關相當藥物之製法。 再者，本發明主題是下化式之新穎化合物 R1 0
其中Ri-R7具先前所示之意義， 其爲製備式I化合物時之中間物。 本發明包括所有的立體異構物型式，以及外消旋物。 所謂”低碳烷基”用於本説明案中表示有卜7個碳原子之 直鏈或分支之飽和碳氫化物殘基，較好是1-4個碳原子， 如甲基，乙基，正丙基，異丙基及其他。 所謂”環烷基π表示具有3-7個環碳原子之環狀飽和的碜 氫化物殘基，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基等。 所謂”低碳烷氧基”表示上述定義中之低碳烷基並經由氧 原子鍵結。 ”鹵”包括氟，氣，溴及破。 通式I化合物及其藥學上可接受之鹽，可以下法製備： 將下式之化合物 ________-6- _本紙張尺度適用中關家標hox 297公釐)' " — (請先閲讀背面之注意事項#填寫本頁) 丁 、='口 4 523518 A7 ----------- Β7 五、發明説明（4 ) R1 〇
與下式之α-溴-乙醛反應 R8 Br
(請先閱讀背面之注意事項·再填寫本頁) 訂* 且若欲求時，將式I化合物中之官能基轉化成另一官能 基’且若欲求時，轉化式I化合物成爲藥學上可接受之 鹽。
-MW 诗s之’式I化合物之硝基可氫化成胺基，或胺基可烷 化成低碳烷胺基或二低碳烷胺基，或羥基可被烷化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依據本發明，式III經適當取代之α-溴乙醛，如α_溴-2,6-二氯苯基-乙醛，與式Π適合的硫酮嘧啶，如（RS)-l-[4-(4-甲氧苯基）-6_甲基硫酮基四氫-嘧啶基] 乙酮，反應。反應在室溫下於60-70小時内於惰性溶劑中 進行，如於四氫呋喃（THF)或乙腈中。冷卻後反應混合物 至約0 °C下，分離出之固體與濃醋酸共熱數小時，再利用 已知方法純化。 存在之硝基可氫化成胺基，依本身已知之方法進行。氫 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 一 一 —*· 523518 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl 、發明説明（5) 化作用較好以阮來鎳在室溫及正常壓力下達成，其中分子 内不存有氯。 胺基t烷化作用可合宜地如下進行：含有胺基之通式I 化合物爲例，溶於乙腈中再以甲醛及NaBH3cN處理。經 以冰醋酸調至pH 6之後，此步驟可重覆，經約2小時後 可得式I《甲胺基化合物。另一方法包括以如甲酸酯處理 含胺基之式I化合物，再於BHs_THF溶液中氫化。 每基之知化作用可依一般熟知方法進行。硫酸二甲酯可 合Jl地充作甲基化作用之燒化劑。爲進行此，可將欲燒化 之化合物於適合的溶劑中烷化，如甲苯，以硫酸二甲酯， 硫酸氫四丁銨，及氫氧化鈉溶液，並充份攪掉。反應條件 可依烷化劑而變化，及分別依欲烷化之化合物而變化。 藥學上可接文之鹽，可依本身已知之方法容易地製造， 並考慮欲轉化成鹽化合物之本身。無機或有機酸，如氫氯 酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸或擰檬酸，甲酸，延胡索 酸’馬來酸’醋酸’ 丁二酸，酒石酸，甲烷磺酸，對任一 甲苯續酸等均適於形成式I驗性化合物之藥學上可接受的 鹽。含有鹼金屬或鹼土金屬之化合物，如鈉，神，躬，錢 等，鹼性胺或鹼性胺基酸適於形成酸性化合物藥學上可接 受之鹽。 以下流程示出式I化合物始自式IV，V及VI化人物之 製法。式II中間物是新穎的。α-溴乙醛可依us 3 66〇 41S 方法製備。式I個別化合物之製法詳述於實例i_27中。 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I . 衣 , 訂- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 523518 A7 B7 五、發明説明（6 ) 流程
CHO +
R3 R4 + Sη2ν"^νη2
VI F V r
m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1
4 5 R R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523518 A7 B7 五、發明説明（7 取代基具先前所示之定義。 式I化合物及其藥學上可接受的鹽，如先前所述，爲親 代謝 < 毅胺酸受體激動劑，且可用於治療或預防急性及/ 或忮性神經性失碉症，如由於迴路手術或移植物所致之受 限的胳功能，供應至腦中之血流不夠，脊柱受傷，頭部受 铪，由懷孕所致之缺氧，心動停止及低血糖。其他可治療 <適應症有阿滋海默爾氏病，亨丁頓氏舞蹈症，ALS，由 AIDS所致（癡呆，眼睛受傷，視網膜病，結膜病，自發 性巴金森氏症候群或由藥物引起之巴金森氏症候群，以及 可k成秋胺酸缺《功能之狀況，如肌肉痙攣，驚厥，偏頭 痛，尿失禁，尼古丁成瘾，精神病，阿片成瘾，焦慮”區 吐，慢性疼痛，運動困難，抑鬱及疼痛。 依據^發明式ί化合物與H群親代謝穀胺酸受體之結合 可於試管内決定。依據下文所示之試驗檢查製劑。 使用GTPy35S試驗來決定化合物對II群mGluR之親和 力。其以10 μΜ 1S，3R-ACPd刺激之。 又忒化合物之Ki値示於下式&値以下式定義： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 50 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂·
1C
[L] '一· I 寒 ec5〇 ”中1Cm値爲党試化合物按μΜ計之濃 1S，3R_ACPD 的从 m 丄 、 乍用有5〇%被拮抗。[L]是1S 3R ACpD』 L--------1〇- 本紙張尺度適用中國國家;— 十 ) Α4規枱（210X297公f ) 經滴部中央標準局員Μ消費合作社印f 523518 A7 _____ B7_ 五、發明説明（8 ) EC%値是1S，3R-ACPD按μΜ計之濃度，其可帶來5〇%刺激 作用。 實施例1-27所述之化合物具有Ki=1_2〇 μΜ之活性。 式I化合物及其藥學上可接受的鹽，可充作藥物，如呈 藥學製劑型式。藥學製劑可口服，如呈錠劑，衣錠，糖衣 錠，硬及軟明膠膠囊，溶液劑，乳液或懸液劑。然而，投 藥也可由經肛門而達成，如呈栓劑型式，或經腸外，如呈 注射溶液型式。 式I化合物及其藥學上可接受之鹽可以藥學上惰性，無 機或有機載劑處理，以產製成藥用製劑。可使用如乳糖， 玉米澱粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等爲錠劑，衣 錠，糖衣錠及硬明膠膠囊劑之載劑。用於軟明膠膠囊之適 合載劑，如植物油，蠟質，脂質，半固體及液體多元醇 等；依無載劑下活性物質之本質而定，然而，通常爲軟明 膠膠囊例中所需。用於產製溶液劑及糖漿劑之適合載劑如 水，多元醇，蔗糖，轉化糖，葡萄糖等。也可使用佐劑， 如醇類，多兀醇，甘醇，植物油及其他於式χ化合物水溶 性鹽之注射用水溶液中，但通常並非必要的。栓劑之適合 的載劑，如天然或硬化油類，蠟質，脂質，半液體或液體 多元醇等。 此外，藥學製劑可含有保藏劑，助溶劑，穩定劑，沾濕 ^礼化劑，甜味劑，著色劑，芳香劑，變化滲透壓之鹽 颏，緩衝物質，遮蓋劑或抗氧化劑。其也可含有其他具治 療價値之物質。 衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂* I#
523518 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 如先前所述，含有式I化合物或其藥學上可接受之鹽及 治療惰性賦形劑之藥物，也是本發明之主題，此藥物之製 法亦然，其中包括將一種以上的式I化合物或其藥學上可 接受之鹽，及必要時其他的治療有用物質，並加上一種以 上的治療惰性載劑使成爲藥物劑型。 劑量可在大範圍内變化，且當然在各特定例子中要適合 個別的需求。一般而言，口服或腸外投藥的有效劑量介於 0.01-20毫克/公斤/天之間’在上述適應症中〇ι_ι〇毫克/ 公斤/天之劑量是較佳的。成人的每天劑量，就一般之7〇 公斤體重而言在每天0.7-1400毫克之間，較好是每天7及 700毫克之間。 最後，如先前所述，使用式I化合物及其藥學上可接受 鹽於產製藥物，尤其是控制或預防上述之急性及/或慢性 神經性失調症，也是本發明之主題。 實例1 (RS)-l-『2- ( 2,6-二氯苯基）( 4-甲氣苯基）_7_ 甲基4 唑並丨3,2-a卜嘧啶-6-基1乙酮 a) 12.1毫升（0.1莫耳）4_甲氧苄醛，1〇3毫升（〇ι莫耳） 乙醯基丙酮及9.13克（0.12莫耳）硫基脲於3〇毫升之乙醇 之;容液，以10滴濃鹽酸處理’再於迴流及禮拌下煮彿4 小時。反應混合物濃縮，且殘留物在矽膠上管柱層析純化 (一氣甲悦·甲醇98:2 )。接下來自乙醇中結晶，可生成6 2 克的（22%)(RS)-1· [ 4_ ( 4-甲氧苯基）各甲基·2_硫酮十2,3,4_ 四氳嘧啶-5-基]乙酮，呈紅棕色固體mp. 175 。 _ - 12- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 I# 523518 B7 五、發明説明（l〇 ) b) 1·9克（7·〇9毫莫耳）〇〇-溴_2 6_二氯苯基·乙醛及ι 78克 (6.45毫莫耳）（RS)-l-[4-(4_甲氧苯基）_6甲基士硫酮_ 1，2,3,4-四氫·嘧啶-5_基]乙酮於5〇毫升四氫呋喃，在rt 下攪拌65小時。接下來，混合物冷卻至〇 r，再將沈澱 <固體濾出，溶於75毫升濃醋酸中，並在攪拌下迴流加 熱8小時。反應混合物濃縮，且殘留物在♦膠上管柱層析 純化（二氯甲燒/甲醇95:5)。如此可得到195克（68%)的 (RS)-l- [ 2· ( 2,6-二氯苯基）I ( 4_甲氧苯基）_7•甲基_5H-嘧 唑並|；3,2-a]嘧啶-6-基]乙酮，呈黃色泡朱。C) 克（4·38毫莫耳）的二氯苯基）_5_(4-甲氧苯基)-7-甲基-5H”塞峻並[3 2+密咬各基]乙酮溶 於20毫升甲醇之鹽酸溶液（2.6N)中，同時在挽掉下以1〇〇 毫升二乙醚處理。1小時後濾出钟 在此可得1.54克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 費衣.
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (73%)的（RS)-l- [ 2· ( 2,6-二氯苯基）j ( 4_ 甲氧苯基）_7_ 甲基 _ 5H-,塞唑並[3,2-a]嘧啶-6-基]乙酮鹽酸鹽，呈褐色固體， mp. 165 〇C 〇 實例L (RS丄·1-[2-(2,6-二氣笔^基）_7_ 甲基 _511_噻 峻並『3,2_a〗p密淀-6-基1乙酉同 類以實例1a_C ，始自2_甲氧；趁，«，乙醯基丙 嗣’可得到α-漠-2,6-二氯苯基-乙齡，於鹽形成及結晶之 後，可得呈白色固體之（Μ)·!· [ 2- ( 2,6-二氯苯基）_5_ ( 2_甲 氧苯基）-7-甲基-5Η-,塞峻並[3,2-a]喝唆_6_基]乙酮氫溴酸鹽 mp· 290 〇C。 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇父297公釐） A7 ^^____ B7 五、發明説明（12) 一 醛，經鹽之形成及結晶作用可得（RS)_2-( 2,6_二氯苯基卜5_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (‘甲氧苯基）_7·甲基-5H-噻唑並[3,2_a]嘧啶_6_羧酸乙酯鹽 酸鹽’呈白色固體，mp. 201 °C。 實例5 ( 2’6_ ϋΑΑΐ -5- ( 4-甲氧笨基）-7-甲基-5H-嘧唑並 嘧啶-6-羧酸2-二甲胺基乙酯 a) 3·0克（17·3毫莫耳）3-酮基-丁酸2-二甲胺基乙酯， 2·1笔升（17.3晕莫耳）4_甲氧苄酸及1.58 (20.8毫莫耳） 石i脲於15晕升濃醋酸之溶液，加熱迴流*小時。反應混 石物;辰縮’且殘留物在矽膠上行管柱層析純化（二氯甲坡/ 甲醇/氫氧化銨溶液8:1:0.1)。可得I%克（46%)的@8)_4_ (4_甲氧基苯基）-6-甲基-2-硫脲-1，2,3,4-四氫嘧啶複酸2· 二甲胺基乙酯，呈淺黃色固體，mp. 80 X：。 經漪部中央標準局員工消費合作社印製 b) 〇·9克（2·6耄莫耳）（RS)-4_ (4·甲氧苯基）_6·甲基_2_硫 酮-1，2,3,4-四氫-嘧啶·5-羧酸2·二甲胺基甲酯溶於1〇毫升 甲醇之鹽酸溶液中再濃縮。所得的鹽酸鹽及〇·77克（286 晕莫耳）α-溴-2,6-二氯苯基·乙醛溶於5〇毫升乙腈中，在 迴流攪拌下煮沸16小時。反應混合物濃縮，殘留物以矽 膠管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇/氳氧化銨溶液8:1:〇1)。 可得〇·83克（61%)的(RS)_2_(2,6-二氯苯基）_5_(4_甲氧基苯 基）_7_甲基-5H-嘧峻並[3,2_a]嘧啶_6_羧酸2_二甲胺基乙 酯，呈淺綠色泡沫。 c) 0 83 克（16 耄莫耳）（RS)_2_(2,6-二氯苯基）_5_(4_ 甲氧 苯基）-7-甲基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲胺基乙 ___ -15 細 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^97公楚) --〜- 523518 A7 ------ B7__ 五、發明説明（14) ^ 甲胺基乙酯，硫脲及α_溴-4-氯苯基-乙醛，於鹽形成及結 晶後，可得（RS)_2- ( 4·氯苯基）-5- ( 2-甲氧苯基）_7_甲基_5Η-屢嗅並[3,2-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲胺基乙酯二氫氯酸鹽，呈 淺綠色固體，mp. 178 °C (分解）。 實例9 ( 2,4-二氯苯基）_5_ ( 2-甲氧笨基）_7-甲基_5H_ p室岭技 JU-al嘧啶-6-羧酸2-二甲胺基乙酯 類似實例5a-c，始自2-甲氧基芊醛，3-酮基-丁酸2-二 甲胺基乙酯，硫脲及α·溴-2,4-二氯苯基乙醛，經鹽形成及 結晶後’可得（RS)_2_ ( 2,4·二氯苯基）-5_(2-甲氧苯基）_7_甲 基-5H-嘧唑並[3,2-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲胺基乙酯二氫氯酸 鹽’呈淺黃色固體，mp. 191 °C。 實例10 (RS)-2- ( 2,6-二氯苯基）—5· ( 3-甲氧苯基）_7_甲基-5H-歧咬複
Jj，2_al嘧啶_6·羧酸2-二甲胺基乙酯 經满部中央標率局員-X消費合作社印f (讀先聞讀背面之注意事項存填寫本頁〕 類似實例5a-c，始自3-甲氧苄醛，3-酮基丁酸2-二甲 胺基乙酯，硫脲及α-溴-2,6-二氯苯基乙醛，經鹽形成及結 晶後，可得（RS)_2- ( 2,6-二氯苯基）-5- ( 3-甲氧苯基）_7_甲基 -5H- p塞也並[3,2-a] p密淀-6-瘦酸2·二甲胺基乙醋二鹽酸鹽， 呈褐色固體，mp. 155 °C (分解）。 實例11 (RS)-2_ ( 2,6·二氪笨基）_5_ ( 4-氣笨基）-7-甲基-5H-嘧唑並 『3,2-al嘧啶-6- #酸2-二甲胺乙酯 類似實例5a-c，始自4-氯苄醛，3-酮基-丁酸2-二甲胺 ____ - 17-_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523518 A7 B7_ 五、發明説明（15) 基乙酯，硫脲及α-溴-2,6-二氯苯基乙醛，經鹽形成及結晶 作用後，可得到（RS)-2· ( 2,6·二氯苯基）( 4_氯苯基）_7-甲 基_5H-嘧唑並[3,2-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲胺基乙酯二鹽酸 鹽，呈褐色固體，mp. 190 °C。 實例12_ ( 2,6-二氣笨基）-5- ( 2-氣本基）-7_甲基-5H- p塞峻並 [3,2-al嘧啶-6-勒酸2-二甲胺基乙酯 類似實例5a-c，始自2-氣芊醛，3-酮基-丁酸2-二甲胺 基乙醋，硫脲及α-溴-2,6-二氯苯基-乙酸，經鹽形成及結 晶作用後，可得到（RS)-2- ( 2,6_二氯苯基）-5- ( 2-氯苯基）-7-甲基-5H-嘧唑並[3,2-a]嘧啶-6-羧酸2_二甲胺基乙酯，二鹽 酸鹽，呈褐色固體，mp. 169 °C。 實例13 (RS)-2- ( 2,6-二氪苯基）_5_ ( 2_甲氧苯基）-7-異丙基-5H-嘧唑 並丨3,2-al嘧啶-6·羧酸2-二甲胺基乙酯 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實例5a-c，始自2-甲氧基爷酸，4-甲基-3-酮基戊 酸2-二甲胺基乙酯，硫脲及α_溴_2,6_二氯苯基-乙醛，經 鹽形成及結晶作用後，可得到（RS)-2- ( 2,6-二氯苯基）-5-(2-甲氧苯基）·7-異丙基_5Η·噻唑並[3,2-a]嘧啶-6-羧酸2-二 甲胺基乙酯二鹽酸鹽，呈褐色固體，mp· 165 °C (分解）。 實例14 (RS)-2- ( 2,6-二氯苯基）-5- ( 2-甲氧笨基）·7_乙基-5H-嘧唑並 [3,2-a]嘧啶_6·数酸2-二甲胺基乙酯 類似實例5a-c，始自2-甲氧基苄醛，3-酮基-戊酸2-二 _________- 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523518 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 Α7 Β7 i、發明説明（16) 甲胺基乙酯，硫脲及α-溴-2,6-二氯苯基乙醛，經鹽形成及 結晶作用後，可得到（RS)-2- ( 2,6-二氯苯基）-5- ( 2-甲氧苯 基）_7_乙基·5Η-噻唑並[3,2-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲胺基乙 酯，二鹽酸鹽，呈褐色固體，mp· 167 °C (分解）。 實例15 (^S)-2- ( 2,6·二氯笨基）_5_ ( 2-甲氧苯基）-7-芊基-5H-喳唑# [3,2_al嘧啶_6_羧酸2-二甲胺基乙酯 類似實例5a-c，始自2-甲氧基芊醛，4-苯基-3·酮基-丁 酸2-二甲胺基乙酯，硫脲及α-溴·2,6-二氯苯基乙醛，經鹽 形成及結晶作用後，可得到（RS)-2· ( 2,6_二氯苯基）_5· ( 2-甲氧苯基）-7-爷基-5H- p塞峻並[3,2-a] p密淀-6_叛酸2-二甲胺 基乙酯，二鹽酸鹽，呈褐色固體，mp_ 170。(：（分解）。 實例16 (118)-2-(2,6_二氣茉基）_5-(2-甲氧苯基）-7_苄基_511-噻唑並 [3,2-al嘧啶·6·藉酸N- ( 2-二甲胺基乙基）醯胺 類似實例5a_c ，始自2·甲氧基苄醛，Ν_ ( 2-二甲胺基-乙基）-3 -酮基-丁醯胺，硫脈及α-溴-2,6-二氯苯基-乙酸， 經鹽形成及結晶作用後，可得到（RS)-2- ( 2,6-二氯苯基）-5-(2-甲氧苯基）·7_苄基-5H·嘧唑並[3,2-a]嘧啶·6·羧酸N_ ( 2-二甲胺基·乙基）醯胺二鹽酸鹽，呈褐色固體，mp. 232 V。 實例17 (118)-2-(2,6_二氣苯基）-5-(2-甲氧苯基）-7-苄基-511-嘧唑並 [3,2-a] 口密淀·6_複酸N- (2-二甲胺基乙基）-N-甲基醯胺 _ _- 19-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ------IT-"------Aw~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 8 ΊΧ 5 3 2 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 _______ 發明説明（17) 類似實例5a_c，始自2_甲氧基苄醛，N-(2_二甲胺基乙 基）-N-甲基-3-酮基-丁醯胺，硫脲及α-溴-2,6_二氣苯基-乙 齡，經鹽形成及結晶作用後，可得到（RS)-2- (2,6-二氯苯 基）-5- ( 2-甲氧苯基）-7-爷基-5H_ p塞峻並[3,2-a] p密淀-6-幾酸 &( 2-二甲胺基-乙基）N-甲基醯胺二鹽酸鹽，爲褐色固 體，mp. 170 °C (分解）。 實例18 ( 2,6-二氯苯基）-5_ ( 4·甲氧苯基）-7-芊基-5H·嘧唑潲 lU-al嘧啶-6-羧酸N- ( 2-二甲胺基乙基）-醯胺 類似實例5a_c ，始自4_甲氧芊醛，N- ( 2-二甲胺基乙 基）-3-酮基·丁醯胺，硫脲及α-溴-2,6-二氯苯基乙醛，經 鹽形成及結晶作用後，可得（RS)-2- ( 2,6_二氯苯基）-5- ( 4-甲氧苯基）-7-爷基_5Η_ ρ塞峻並[3,2_a]喊淀-6-幾酸Ν- ( 2-二 甲胺基乙基）醯胺二鹽酸鹽，呈淺黃色固體，mp. 180 X： (分解）。 實例19 〔RS)-2_ ( 2,6-二氯苯基）-5- ( 2,3-二甲氧苯基）·7_ 甲基-5H-嘧 唑並『3,2-a]嘧啶-6-瘦酸2-二甲胺基乙酯 類似實例5a-c，始自2,3_二甲氧芊酸，3-酮基-丁酸2_ 二甲胺基乙酯，硫脲及α-溴_2,6_二氯苯基乙酸，經鹽形成 及結晶作用後可得到（RS)-2-( 2,6-二氯苯基）-5-(2,3-二甲氧 苯基）-7-甲基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶_6_羧酸2-二甲胺基乙 酯二鹽酸鹽，呈淺綠色固體，mp. 144 °C。 實例20 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^111 衣------_—訂 ------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 523518 Α7 __Β7 五、發明説明（18) ' ( 2,6-二氯苯基）-5_ ( 2,6_ 二甲氧苯基）_7_ 甲基 _5Η- 口塞 复| [3,2-al嘧啶-6-羧酸2_二甲胺基乙酯 類似實例5a-c，始自2,6-二甲氧芊酸，3-酮基-丁酸2-二甲胺基乙酯，硫脲及α-溴_2,6_二氣苯基乙醛，經鹽形成 及結晶後，可得（RS)-2- (2,6_二氯苯基）_5_ (2,6·二甲氧苯 基）-7-甲基-5Η- ντ塞唑並[3,2_a]嘧啶-6-羧酸2·二甲胺基乙酯 二鹽酸鹽，呈淺綠色固體，mp· 171 °C (分解）。 實例21 ( 2,6_二氯苯基）-5_(2_說苯基）-7_甲某-5Η_違崎祐 £3,2-al嘧啶·6-羧酸2-二甲胺基乙酯 類似實例5a-c，始自2·氟苄醛，3-酮基丁酸2_二甲胺 基乙酯，硫脲及α-溴-2,6_二氯苯基乙醛，經鹽形成及結晶 作用後可得到（RS)_2- ( 2,6-二氯苯基）_5_ ( 2-氟苯基）_7_甲基 -5H- p塞峻並[3,2-a]嘧淀-6-羧酸2-二甲胺基乙酯二鹽酸鹽， 呈淺色固體，mp· 169 °C (分解）。 實例22 (RS)-2_ ( 2,6-二氯苯基）-5- ( 2-甲基苯基）-7-甲基-5H-嘧唑# [3,2-a〗嘧啶-6·瘦酸2-二甲胺基乙酯 類似實例5a-c ，始自2-甲基芊醛，3-酮基丁酸2-二甲 胺基乙酯，硫脲及α·溴-2,6-二氯苯基乙醛，經鹽形成及結 晶作用後，可得到（1^)-2-(2,6_二氯苯基）-5-(2-甲基苯基）一 7-甲基-5H- p塞峻並[3,2-a] p密淀-6-叛酸2-二甲胺基乙@旨二鹽 酸鹽，呈淺色固體，mp. 157 °C (分解）。 -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------41^衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 523518 A7 _____B7 五、發明説明（19) 實例23 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ( 2,6·一二氧^苯基）_5· ( 2·乙氧基苯基）_7_甲基_5h_ p塞峻 _並『3,2-al嘧啶_6_羧酸2-二甲胺基乙酯 類似實例5^c，始自2·乙氧基苄酸，3__基丁酸2_二 甲胺基乙醋’硫脲及α-溴-2,6-二氯苯基乙酸，經鹽形成及 結晶作用後’可得到（RS)-2- ( 2,6-二氯苯基）-5-(乙氧苯基）-7_甲基_5H-喹峻並[3,2_a]嘧啶_6·羧酸2_二甲胺基乙酯，二 鹽酸鹽，呈白色固體，mp· 188 °C (分解）。 實例24 (RS)-2_(2,6二氯笨某）_5_ ( 2_異丙氧苯基）-7•甲某-5H_遠唑 並丨3,2-al嘧啶-6-羧酸2·二甲胺基乙酯 類似實例5a-c，始自2-異丙氧基苄醛，3-酮基-丁酸2-二甲胺基乙酯，硫脲及α-溴-2,6-二氯苯基乙醛，經鹽形成 及結晶作用後，可得到（RS)-2· ( 2,6-二氯苯基）-5-( 2-異丙 氧基苯基）-7·甲基_5H_嘧唑並[3,2-a]嘧啶-6·羧酸2-二甲胺 基乙酯二鹽酸鹽，呈淺棕固體，mp· I72。(：（分解）。 實例25 經濟部中央標準局員τ-消費合作社印f (RS)-2- ( 2,6-二氯苯基）-5_ ( 2_甲氧苯基）_7_甲基-5H-嘧 [3,2-al嘧啶·6_羧酸2·二甲胺基乙酯 類似實例5a_c，始自2-甲氧莕醛，3_酮基-丁酸2-二甲 胺基乙醋’硫服及α-漠-2,6-二氣苯基乙酸，經鹽形成及結 晶作用後，可得到（RS)-2· ( 2,6-二氯苯基）-5- ( 2-甲氧荅基）_ 7-甲基·5Η_噻唑並[3,2-a]嘧啶·6_羧酸2-二甲胺基乙酯，二 鹽酸鹽，呈棕色固體，mp. 174 Ό (分解）。 _____-22-___一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） 523518 A7 B7 五、發明説明（20 實例26 (RS)-2_ ( 2,4二一氟冬基）-5- ( 2_甲氧笨基）_7_乙基-5H- p塞峻 P，2_al嘧啶-6-瘦酸2-二甲胺基乙酯 類似實例5a-c，始自2-甲氧基苄醛，3_酮基·戊酸2•二 甲胺基乙醋，硫脈及α-溴-2,4-二氯苯基乙駿，經鹽形成及 結晶作用後，可得到（RS)-2-(2,4-二氯苯基）_5_(2_甲氧苯 基）-7-乙基-5H- p塞峻並[3,2-a]喊淀-6-数酸2-二甲胺基乙酯 二鹽酸鹽，呈黃色固體，mp. 199 °C (分解）。 實例27 (RS)-2_ ( 2,6- 一氯苯基）_5_ ( 2_羊氧苯基）-7-甲基-5H- p塞峻並 f3,2-al嘧啶·6-羧酸2-二甲胺基乙酯 類似實例5a-c，始自2-苄氧基苄醛，3-酮基-丁酸2-二 甲胺基乙酯，硫脲及α-溴-2,6-二氯苯基-乙醛，經鹽形成 及結晶作用後，可得到（RS)-2- ( 2,6-二氯苯基）-5- ( 2-苄氧 苯基）-7_甲基-5H- p塞峻並[3,2_a]喊淀-6_叛酸2-二甲胺基乙 酯，呈淺棕色固體，mp· 147 °C (分解）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經滴部中央標率局員-X消費合作社印製 -23· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523518 A7 B7 經漪部中央標準局員_τ消費合作社印f 五
發明説明（21) 實例A 依傳統方式產製以下組成之錠劑： 毫克/錠 活性組份 100 乳糖粉末 95 白色玉米澱粉 35 聚乙烯吡咯啶酮 8 羧甲基澱粉鈉鹽 10 硬脂酸鎂 2 錠重量250 實例B 以傳統方式產生具以下組成之錠劑： 毫克/錠 活性組份 200 乳糖粉末 100 白色玉米澱粉 64 聚乙烯吡咯啶酮 12 羧甲基澱粉鈉鹽 20 硬脂酸鎂 4 錠重量400 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 523518 A7 B7 五、發明説明（22 )
實例C 產製具以下組成之膠囊劑： 毫克/膠囊 活性組份 50 乳糖結晶 60 微晶體纖維素 34 滑石 5 硬脂酸鎂 1 膠囊充填重量150 具適合粒子大小之活性組份，乳糖結晶及微晶體纖維 素，互相混合均勻，過篩，之後再掺合滑石及硬脂酸鎂。 最終混合物充填至適合大小之硬明膠膠囊中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 經漪部中央標準局員工消費合作社印繁 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 523518 第087111834號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(91年12月） A8 B8 C8 D8
    1· 一種具以下通式之化合物， 1修正丨補充 R1 〇 公告象!
    其中 R 表不C 1 _ 7 - fe基或卞基， R 表不 c 1 · 7 -燒基 ’ C 1 _ 7 -燒氧基 ， -〇(CH2)nN(R13)(R14)或-N(R15)(CH2)nN(R13)(R14); R R 表不氮’鹵素，Ci_7"坑基’ Ci_7-燒氧基或字 氧基；或 R6及R7 —起表示苯環； R13-R15表示氫或c丨_ 7 _烷基；且 n 表示1-3 ; 以及其藥學上可接受之鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R 表TF C 1 - 7 - fe基或爷基； R2 表示 C〗-7 -燒基 ，C丨· 7 -垸氧基 ， -o(ch2)2n(ch3)2 ， -o(ch2)3n(ch3)2 ， -NH(CH2)2N(CH3)2 或-N(CH3)(CH2)2N(CH3)2 ; R3 表示氫，c i _ 7 -烷氧基，鹵素或芊氧基； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 523518 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4 表示氫C i _ 7 -烷氧基； R5 表示氫，鹵素或C丨_ 7 -烷氧基； R6 表示氫； R7 表示氫或Cy烷氧基；或 R6及R7 —起表示苯環；且 R8-R12表示氫或||素。
    裝 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R1 表示甲基或乙基； R2 表示-0(CH2)2N(CH3)2 ; R3 表示甲氧基，氯或異丙氧基； R4-R7 表示氫；且 R8-R12表示氫或i素。
    4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其係選自下列所 組成之群： (RS)_2-( 2,6-二氯苯基）-5-( 2-甲氧苯基）-7-甲基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲胺基乙酯， (RS)-2- ( 2,4-二氯苯基）-5- ( 2-甲氧苯基）-7-甲基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲胺基乙酯， (RS)-2- ( 2,6-二氯苯基）-5- ( 2-氯苯基）-7-甲基-5H-噻 唑並[3,2-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲胺基乙酯， (RS)-2- ( 2,6-二氯苯基）-5- ( 2-.甲氧苯基）-7-乙基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲胺基乙酯， (RS)-2-( 2,6-二氯苯基）-5-(2-異丙氧苯基）-7-甲基-5H-嘍唑並[3,2-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲胺基乙酯，及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 523518 A8 B8 C8
    口塞 (RS)-2- ( 2,4-二氯苯基）-5- ( 2·甲氧苯基）·7_乙基_5H 吐並[3,2-a]嘧啶-6-幾酸2-二甲胺基乙g旨。 5· —種具有穀胺酸受體拮抗劑或激 物，其含有根據申請專利範圍第 療性惰性賦形劑。 動劑活性之醫藥組合 1或2项之化合物及治 6:根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其可用於控 制或預防急性及/或慢性神經性失調症，如由迴路手術 或移植物所造成的受限的腦功能，腦部血流供應不 足，脊柱受傷，頭部受傷，由懷孕所致之缺氧，心動 停止，低血糖，阿滋海默爾氏病，亨丁頓氏舞蹈症， ALS，由AIDS所造成之癡呆，眼腈受傷，視綱膜病， 結膜失調症，自發性巴金森氏症候群或由藥物引起之 巴金森氏症候群，以及會造成穀胺酸缺乏功能之狀 況，如肌肉痙攣，驚厥，偏頭痛，尿失禁，尼古丁成 瘾，精神病，阿片成瘾，焦慮，嘔吐，長期疼痛，運 動困難及抑參。 7· —種製造申請專利範圍第1或2項之化合物及其藥學上 可接受之鹽類之方法，此方法包括 反應下式化合物 R1 〇
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    A8 B8
    與下式之α-溴乙醛
    ：R 2具有申請專利範圍第1項中所示之定義， 右奴求時可將式][化合物轉化成藥學上可接受之 鹽 8·根據申請專利範圍帛…項之化合物 利範圍第7項之方法所製造的。 9·根據申請專利範圍第1或2項之化合物 或預防急性及/或慢性神經性失調症。 W·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物 其係依申請專 其係用於控制 或預防疾病，且分別地可用於產製相當的藥物 其係用於控制 Φ 裝 訂 -4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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