JP2002523506A

JP2002523506A - 肥満の処置のためのピロロキノリン

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Publication number: JP2002523506A
Application number: JP2000567530A
Authority: JP
Inventors: デイビッドレジナルドアダムス，; ジョナサンマークベントレイ，; ジョナサンリチャードアンソニーロッフェイ，; コリンナダグマーボドキン，; ハワードランガムマンセル，; アシュレイロジャージョージ，; イアンアンソニークリフ，
Original assignee: バーナリスリサーチリミテッド
Priority date: 1998-09-01
Filing date: 1999-09-01
Publication date: 2002-07-30
Also published as: GB9819019D0; PT1109809E; EP1109809B1; EP1109809A1; CA2341986A1; US6365598B1; DE69922024D1; WO2000012502A1; AU5637799A; DE69922024T2; ATE282613T1; ES2232168T3; DK1109809T3

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の化学化合物ならびに治療、特に中枢神経系の障害；中枢神経系に対する損傷；心臓血管障害；胃腸障害；尿崩症；および睡眠時無呼吸の処置、そして特に肥満の処置のための治療におけるそれらの使用：

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ピロロキノリン誘導体、それらの調製のためのプロセスおよび中間
体、それらを含む薬学的組成物、ならびにそれらの医薬的使用に関する。本発明
の活性化合物は、肥満および他の障害の処置において有用である。

【０００２】肥満は、環境要因によって影響される疾患プロセスであり、この疾患プロセス
において、従来の食餌および運動の重量削減法は、治療学的産物で補われる必要
があることが認識されてきている（Ｓ．Ｐａｒｋｅｒ，「Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｔｒ
ｅｎｄｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｓ」，ＳｃｒｉｐＲｅｐｏｒｔｓ，Ｐ
ＪＢＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓＬｔｄ，１９９６）。

【０００３】太り過ぎ（ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ）または肥満として分類されるかどうかは、
一般に、体重（ｋｇ）を身長の自乗（ｍ²）で割って計算される身体重量指標（
ＢＭＩ）に基づいて決定される。従って、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ²であり、寿
命の各１０年における最小死亡率と関連したＢＭＩ範囲を計算することが可能で
ある。太り過ぎは、２５〜３０ｋｇ／ｍ²の範囲内のＢＭＩと定義され、そして
肥満は３０ｋｇ／ｍ²を超えるＢＭＩと定義される。筋肉の身体重量が脂肪（脂
肪組織）と比例関係にあることを説明することができないという点で、この定義
には問題がある。このことを説明するために、肥満はまた、身体脂肪含有率を基
礎として、それぞれ男性の場合２５％を超え、女性の場合３０％を超えると定義
され得る。

【０００４】ＢＭＩが増加するにつれて、他の危険要因に依存しない種々の原因から死の危
険性が増加する。肥満を伴う最も通常の疾患は、心臓血管疾患（特に高血圧）、
糖尿病（肥満が糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）および生殖の
疾患である。体重のより適度な減少が冠状動脈心臓疾患が進行する危険性の有意
な減少に対応し得ることが研究によって示されている。

【０００５】抗肥満薬剤として市販される化合物として、Ｏｒｌｉｓｔａｔ（Ｒｅｄｕｃｔ
ｉｌ（登録商標））およびＳｉｂｕｔｒａｍｉｎｅが挙げられる。Ｏｒｌｉｓｔ
ａｔ（リパーゼインヒビター）は、脂肪吸収を直接に阻害し、下痢のような不快
な（しかし、比較的無害の）副作用の高い発生率を生じる傾向にある。Ｓｉｂｕ
ｔｒａｍｉｎｅ（混合５−ＨＴ／ノルアドレナリン再摂取インヒビター）は、幾
らかの患者において血圧および心拍数を増加し得る。セロトニンリリーサー／再
摂取インヒビターフェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（登録商標））およびデ
クスフェンフルラミン（Ｒｅｄｕｘ^TM）は、延長期間（６ヶ月を超える）にわた
って食糧摂取量および体重を減少すると報告されている。しかし、両方の製品と
も、それらの使用に関連した心臓弁異常の予備的証拠の報告後、回収された。そ
れ故に、安全な抗肥満薬剤の開発が必要である。

【０００６】非選択性５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニスト／部分アゴニストであるｍ−クロロ
フェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）およびトリフルオロメチルフェニルピペラジン
（ＴＦＭＰＰ）は、ラットの食糧摂取量を減少し（Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔおよ
びＧ．Ｇｕｒｚｏｎ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９８，９６，９
３−１００；Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔ，Ｃ．Ｔ．ＤｏｕｒｉｓｈおよびＧ．Ｃｕ
ｒｚｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，１４１，４２９−４
３５）、そして行動性満腹増発の出現を加速する（Ｓ．Ｊ．Ｋｉｔｃｈｅｎｅｒ
およびＣ．Ｔ．Ｄｏｕｒｉｓｈ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４
，１１３，３６９−３７７）ことが示されている。正常のヒトボランティアおよ
び肥満の被験体のｍＣＰＰに関する研究からの最近の発見はまた、食物摂取の減
少を示している。従って、単一用量のｍＣＰＰは、女性ボランティアの食物摂取
を低下させ（Ａ．Ｅ．Ｓ．Ｗａｌｓｈら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
１９９４，１１６，１２０−１２２）、そして１４日間の亜慢性処置の間、肥満
の男性および女性被験体の食欲および体重を低下させた（Ｐ．Ａ．Ｓａｒｇｅａ
ｎｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，１３３，３０９−３１
２）。ｍＣＰＰの食欲不振作用は、５−ＨＴ_2Cレセプターノックアウト変異体マ
ウスに見られず（Ｌ．Ｈ．Ｔｅｃｏｔｔら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７４，
５４２−５４６）、そしてラットにおいて５−ＨＴ_2Cレセプターアンタゴニスト
ＳＢ−２４２０８４によって拮抗される（Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔら、Ｎｅｕｒ
ｏｐｈａｍａｃｏｌ．，１９９７，３６，６０９−６２０）。それ故に、ｍＣＰ
Ｐは、５−ＨＴ_2Cレセプターにおいてアゴニスト作用を介して食物摂取を低下さ
せるようである。

【０００７】肥満の処置に使用するための５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニストとして提唱され
ている他の化合物として、ＥＰ−Ａ−０６５５４４０に開示される置換１−アミ
ノエチルインドールが挙げられる。ＣＡ−２１３２８８７およびＣＡ−２１５３
９３７は、三環式１−アミノエチルピロール誘導体および三環式１−アミノエチ
ルピラゾール誘導体が５−ＨＴ_2Cレセプターに結合し、そして肥満の処置に使用
され得ることを開示する。ＷＯ−Ａ−９８／３０５４８は、ＣＮＳ疾患および食
欲制限障害の処置のための５−ＨＴ_2Cアゴニストとしてアミノアルキルインダゾ
ール化合物を開示する。ＷＯ−Ａ−９８／５６７６８は、５−ＨＴ_2Cレセプター
親和性を有する種々の三環式ピロールおよびピラゾール誘導体、ならびにＣＮＳ
疾患および食欲制限障害の処置のためのそれらの使用を開示する。

【０００８】本発明の目的は、治療における使用、特に抗肥満薬剤としての使用のための、
選択的に直接作用する５−ＨＴ₂レセプターリガンドを提供することである。本
発明のさらなる目的は、治療における使用、特に抗肥満薬剤としての使用のため
の、５−ＨＴ_2Bおよび／または５−ＨＴ_2Cレセプターに対して選択的な直接作用
するリガンドを提供することである。本発明のさらなる目的は、治療における使
用、特に抗肥満薬剤としての使用のための、選択的に直接作用する５−ＨＴ_2Cレ
セプターリガンド（好ましくは、５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニスト）を提供する
ことである。

【０００９】本発明によれば、以下の式（Ｉ）の化学化合物ならびにそれらの薬学的に受容
可能な塩およびプロドラッグが提供される：

【００１０】

【化２】ここで：Ｒ₁〜Ｒ₃は、水素およびアルキルから独立して選択され；Ｒ₄は、水素、アルキル、アルコキシ、シアノおよびホルミルから選択され；Ｘ₁は、ＮおよびＣ−Ｒ₇から選択され；Ｘ₂は、ＮおよびＣ−Ｒ₈から選択され；Ｘ₃は、ＮおよびＣ−Ｒ₉から選択され；Ｘ₄は、ＮおよびＣ−Ｒ₁₀から選択され；ここでＸ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄の少なくとも１つはＮであり；そしてＲ₅〜Ｒ₁₀は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ
、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アル
キルスルホニル、アリールスルホキシル、アリールスルホニル、アミノ、モノア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド（ｃ
ａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル
、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノ
カルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカ
ルボニルアミノおよびジアルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択され
る。

【００１１】本明細書中で使用される用語「アルキル」は、分枝または非分枝の、環式また
は非環式の、飽和または不飽和の（例えば、アルケニルまたはアルキニル）ヒド
ロカルビルラジカルを意味する。環式の場合、アルキル基は、好ましくはＣ₃〜
Ｃ₁₂であり、より好ましくはＣ₅〜Ｃ₁₀であり、より好ましくは、Ｃ₅、Ｃ₆また
はＣ₇である。非環式の場合、アルキル基は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₀であり、より
好ましくはＣ₁〜Ｃ₆であり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プ
ロピルまたはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅ
ｒｔ−ブチル）であり、より好ましくはメチルである。

【００１２】本明細書中で使用される用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル
（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルま
たは３級ブチル）を意味する。

【００１３】本明細書中で使用される用語「アリール」は、フェニルもしくはナフチルなど
の芳香族基、あるいは１個以上の、好ましくは１個のヘテロ原子を含む、ピリジ
ル、ピロリル、フラニルおよびチエニルなどの複素芳香族基を意味する。

【００１４】アルキルおよびアリール基は、置換されてもされなくてもよい。置換される場
合、一般に１〜３個の置換基が存在し、好ましくは１個の置換基が存在する。置
換基として以下が挙げられ得る：炭素含有基（例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換
および非置換のフェニル、置換および非置換のベンジル））；ハロゲン原子およびハロゲン含有基（例えば、ハロアルキル（例えば、トリフ
ルオロメチル））；酸素含有基（例えば、アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
、アリール（ヒドロキシ）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリー
ルオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例え
ば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキル
カルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリ
ールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、
エステルなどの酸誘導体（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）
、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボ
ニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル
アルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカ
ルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニル
オキシ）、および尿素（例えば、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルア
ミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ））；窒素含有基（例えば、アミン（例えばアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミ
ノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニ
トリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ）；チオール、チオエステル、スルホキシドおよびスルホンなどの硫黄含有基（例
えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ア
リールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキ
ル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；および１個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えば、チエ
ニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、
ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、
モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリ
ル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−ア
ザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル
、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニ
ル、フタラジニルおよびカルボニリル）。

【００１５】本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し、「
アルコイル」はアルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキ
シ含有置換基は、１個以上のアルキル基によって置換され得る。

【００１６】本明細書中で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ
素ラジカルを意味し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素ラジカルを意味し、
そしてより好ましくは、フッ素または塩素ラジカルを意味する。

【００１７】本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物の任意の
薬学的に受容可能なプロドラッグを意味する。

【００１８】本明細書中で使用される用語「薬学的に受容可能な塩」は、式（Ｉ）の化合物
の任意の薬学的に受容可能な塩を意味する。塩は、無機および有機の酸および塩
基を含む薬学的に受容可能な非毒性の酸および塩基から調製され得る。このよう
な酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ク
エン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グル
タミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモイック酸
（ｐａｍｏｉｃａｃｉｄ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸
、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、フマ
ル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、コハク酸、硫酸およびメタンスル
ホン酸である。受容可能な塩基の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カ
リウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）およびアル
ミニウム塩が挙げられる。

【００１９】好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₁がＲ₂と同じである化合物から選択される。好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂は両方とも水素である。

【００２０】本発明の実施態様において、Ｒ₁は水素であり、Ｒ₂はアルキルであり、好まし
くは低級アルキル、好ましくはメチルである。好ましい実施態様において、Ｒ₁
は水素であり、Ｒ₂はアリールアルキル、好ましくはアリールメチルである。Ｒ₂ がアリールアルキルである場合、上記アリール置換基は置換または未置換のフェ
ニルまたはチエニル基である。

【００２１】好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₃がアルキルであり、好ましくは低級ア
ルキル、好ましくはメチルである化合物から選択される。Ｒ₃がアルキルである
場合、Ｒ₃が結合される炭素原子は、不斉炭素原子である。この不斉炭素原子が
（Ｓ）−立体配置であり、ここで立体化学的帰属は、Ｒ₃が未置換アルキル基で
ある化合物に関して規定されることが好ましい。

【００２２】Ｒ₅〜Ｒ₁₀は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル（シクロアルキル、ハ
ロアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）およびアリールアルキルが挙げ
られる）、アリール、アルコキシ（アリールアルコキシが挙げられる）、アリー
ルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アルキルスル
ホニル、アリールスルホキシル、アリールスルホニル、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、アルキルカ
ルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボ
ニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカル
ボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボ
ニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミノおよびジアルキルアミノカル
ボニルアミノから独立して選択される。

【００２３】本発明の１実施態様において、Ｒ₅〜Ｒ₁₀は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
アルキル（シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）およ
びアリールアルキルが挙げられる）、アリール、アルコキシ（アリールアルコキ
シが挙げられる）、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシル、お
よびアルキルスルホニルから独立して選択される。

【００２４】好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₄が水素およびアルキルから選択され、
好ましくは水素および低級アルキルから選択される化合物から選択される。Ｒ₄
は低級アルキルである場合、Ｒ₄は好ましくはメチルまたはエチルである。

【００２５】好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₅が水素である化合物から選択される。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₆がハロゲン（好ましくはフルオロおよ
びクロロ）および水素から選択される化合物から選択される。

【００２６】好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄の１個のみが
窒素である化合物から選択される。Ｘ₁がＣ−Ｒ₇であることが好ましい。Ｘ₁、
Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄の１個のみが窒素である場合、好ましくはＸ₂、Ｘ₃およびＸ₄ が窒素であり、より好ましくはＸ₂またはＸ₄が窒素であり、最も好ましくはＸ₂
が窒素である。Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄の２個以上が窒素である場合、少なくと
もＸ₂が、好ましくはＸ₂およびＸ₄が窒素であることが好ましい。

【００２７】Ｒ₇〜Ｒ₁₀の１個以上または全てが水素であることが好ましい。

【００２８】好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、１−（１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（１Ｈ−ピロロ［３
，２−ｈ］イソキノリン−１−イル−２−プロピルアミン、１−（５−クロロ−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロピルアミンおよび
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−１−イル）−２−プロピルア
ミンから選択され、そして好ましくはそれらの（Ｓ）−エナンチオマーである。
１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］イソキノリン−１−イル）−２−プロピルア
ミンは特に好ましい。式（Ｉ）の化合物が塩の形態にある場合、フマル酸塩が好
ましい。

【００２９】本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み得、その結果、この化合物
は種々の立体異性体の形態で存在し得る。本化合物は、例えば、ラセミ体または
光学的に活性な形態であり得る。この光学的に活性な形態は、ラセミ体の解析に
よって、または不斉合成によって得られ得る。

【００３０】本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、その（Ｓ）−エナ
ンチオマーの形態にあり、実質的にその（Ｒ）−エナンチオマーがない形態にあ
る。本明細書中で使用されるように、用語「実質的にその（Ｒ）−エナンチオマ
ーがない」は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物が、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）−
エナンチオマーに対して式（Ｉ）の化合物の大部分の（Ｓ）−エナンチオマーを
含むことを意味する。本発明の好ましい実施態様において、本明細書中で使用さ
れる用語「実質的にその（Ｒ）−エナンチオマーがない」は、組成物が少なくと
も９０重量％の（Ｓ）−エナンチオマーおよび１０重量％以下の（Ｒ）−エナン
チオマーを含むことを意味する。さらに好ましい実施態様において、用語「実質
的にその（Ｒ）−エナンチオマーがない」は、組成物が少なくとも９９重量％の
（Ｓ）−エナンチオマーおよび１％以下の（Ｒ）−エナンチオマーを含むことを
意味する。別の好ましい実施態様において、用語「実質的にその（Ｒ）−エナン
チオマーがない」との用語は、組成物が１００重量％の（Ｓ）−エナンチオマー
を含むことを意味する。上記のパーセンテージは、組成物中に存在する式（Ｉ）
の化合物の全体の量を基準としている。

【００３１】本発明のさらなる局面によれば、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物
が提供される。

【００３２】式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ₂レセプター機能に関連する障害の処置（予防
処置を含む）に使用され得る。本化合物は、レセプターアゴニストまたはアンタ
ゴニストとして作用し得る。好ましくは、本化合物は５−ＨＴ_2Bおよび／または
５−ＨＴ_2Cレセプター機能に関連する障害の処置（予防処置を含む）に使用され
得る。好ましくは、本化合物は５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニストが必要とされる
障害の処置（予防処置を含む）に使用され得る。

【００３３】式（Ｉ）の化合物は、中枢神経疾患（例えば、うつ病、異型うつ病、双極性障
害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症または恐慌性状態、睡眠障害、性機能障
害、精神病、精神分裂病、片頭痛および頭痛または他の痛みに関連した他の状態
、上昇頭蓋内圧、てんかん、人格障害、年齢関連行動性障害、痴呆関連行動性障
害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性症（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｉｔｙ）
、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール嗜癖、肥満症、過
食症、神経性食欲不振または月経前緊張症など）；外傷、発作、神経変性疾患ま
たは毒性もしくは感染性ＣＮＳ疾患（脳炎または髄膜炎など）によるような中枢
神経系の損傷；心臓血管障害（血栓症など）；胃腸障害（胃腸運動性の機能障害など）；糖尿病潜伏；および睡眠時無呼吸の処置または予防に使用
され得る。

【００３４】本発明のさらなる局面に従って、上記障害の処置（予防を含む）のための医薬
品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。好ましい実施態様にお
いて、肥満の処置（予防を含む）のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合
物の使用が提供される。

【００３５】本発明のさらなる局面によれば、このような処置を必要とする患者に有効用量
の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する、上記障害からなる群から選択さ
れる障害の処置（予防を含む）の方法が提供される。好ましい実施態様において
、肥満の処置（予防を含む）の方法が提供される。

【００３６】本発明のさらなる局面において、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と
合わせて式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、および式（Ｉ）の化合物を薬学
的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と合わせる工程を包含する、このような組
成物を生成する方法が提供される。

【００３７】本発明のさらなる局面によれば、式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供され
る。

【００３８】本発明の化合物は、以下の反応スキーム１に従って調製され得る。Ｒ₁〜Ｒ₆お
よびＸ₁〜Ｘ₄は、前で規定した通りである。ピロロキノリニル−アルキルエタノ
ール（ＩＩＩ）は、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下でピロロキノリン
（ＩＩ）の酸化アルキレンとの反応によって形成され得る。対応するアジド誘導
体（Ｖ）は、誘導体（ＩＩＩ）からメシレート（ＩＶ）の形成によって二工程手
順で形成され得、トリエチルアミンのような塩基の存在下で（ＩＩＩ）のメタン
スルホニルクロリドとを反応させ、そしてジメチルホルムアミドのような溶媒中
でメシレート（ＩＶ）のナトリウムアジドとのその後の処理によって得られる。
次いで、ピロロキノリン（Ｉ）（Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ）は、酸化白金のような触
媒の存在下における触媒的水素化を介してアジド（Ｖ）の還元によって得られ得
る。

【００３９】

【化３】あるいは、本発明の化合物は、以下の反応スキーム２に従って調製され得る。
カルバメート（ＶＩ）は、メチルスルホキシドのような溶媒中で水酸化カリウム
のような強塩基の存在下でのピロロキノリン（ＩＩ）のカルバミルエチルスルホ
ネートとの反応によって形成され得る。ピロロキノリン（Ｉ）（Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ
）は、カルバメート（ＶＩ）と、保護アミン機能を明らかにするのに適した試薬
との反応によって得られ得る。

【００４０】

【化４】式（Ｉ）（Ｒ₁および／またはＲ₂＝アルキル）の化合物は、ナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリド、ギ酸またはナトリウムシアノボロヒドリドのような還
元剤の存在下で、適切なアルデヒドまたはケトンとの還元アルキル化のような標
準的方法によって式（Ｉ）（Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ）の化合物から調製され得る。本明細書中で言及されるプロセスのいずれかにおいて、置換基Ｒ₄〜Ｒ₁₀のい
ずれかが、必要とされる物以外である場合、この置換基は公知の方法によって所
望の置換基に変換され得る。この置換基Ｒ₄〜Ｒ₁₀はまた、反応が実行される条
件に対して保護することを必要とし得る。このような場合、この保護基は、反応
が完了された後に除去され得る。

【００４１】上記のプロセスは、遊離塩基の形態でまたは酸付加塩として本発明の化合物を
与えるために実施され得る。本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、こ
の遊離塩基は酸付加塩の溶液を塩基性化することによって得られ得る。逆に、プ
ロセスの生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に薬学的に受容可能な酸付
加塩は、塩基性化合物から付加塩を調製するための従来の手順に従って、適切な
有機溶媒に遊離塩基を溶解し、そして酸で溶液を処理することによって得られ得
る。

【００４２】本発明の組成物は、１個以上の薬学的に受容可能なキャリアを使用して、従来
の様式で処方され得る。従って、本発明の活性化合物は、経口、経頬、経鼻、非
経口（例えば、静脈の、筋肉内のまたは皮下の）の経皮的または直腸の投与のた
めに、あるいは吸息（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）または吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔ
ｉｏｎ）による投与に適した形態で処方され得る。

【００４３】経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化ト
ウモロコシデンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄｍａｉｚｅｓｔａｒｃ
ｈ）、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充
填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑
剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例え
ば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート（ｓｏｄｉｕｍ
ｓｔａｒｃｈｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ））；または湿潤剤（例えば、ナトリウ
ムラウリルスルフェート）のような薬学的に受容可能な賦形剤を用いる従来の方
法によって調製される錠剤またはカプセルの形態をとり得る。この錠剤は、当該
分野で周知の方法によってコートされ得る。経口投与のための液体調製物は、例
えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るか、あるいは、それらは、
使用前の水または他の適切なビヒクルとの構成のための乾燥形態として表され得
る。このような液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチル
セルロースまたは水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）
；非水溶性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコ
ール）；および保存剤（例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香
酸またはソルビン酸）のような薬学的に受容可能な添加剤と共に従来の方法によ
って、調製され得る。

【００４４】口腔投与の場合、本組成物は、従来の様式で処方される錠剤またはトローチの
形態をとり得る。

【００４５】本発明の活性化合物は、注入（従来のカテーテル技術または輸液（ｉｎｆｕｓ
ｉｏｎ）を使用することを含む）による非経口投与のために処方され得る。注入
のための処方物は、例えば、添加した保存剤を含むアンプルまたは複数用量容器
の単一投与形態で提供され得る。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁
液、溶液または乳化液のような形態を形態をとり得、そして懸濁剤、安定剤およ
び／または分散剤のような処方剤を含み得る。

【００４６】あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル（例えば、滅菌無ピロゲン
（ｐｙｒｏｇｅｎ）水）との再構成のための粉末形態であり得る。

【００４７】本発明の活性化合物はまた、ココアバターまたは他のグリセリドのような従来
の座薬ベースを含む座薬または保持浣腸のような直腸組成物で処方され得る。

【００４８】鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者によっ
て圧搾またはポンプ輸送されるポンプ噴霧容器からの溶液または懸濁液の形態で
、あるいは適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体
）の使用により、加圧容器または噴霧器からのエアゾール噴霧提示として、都合
よく送達される。加圧したエアゾールの場合、用量単位は、計測した量を送達す
るために弁を設けることによって決定され得る。加圧した容器または噴霧器は、
活性化合物の溶液または懸濁液を含み得る。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒｏｒｉ
ｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）における使用のためのカプセルおよびカートリッジ（例
えば、ゼラチンから作製される）は、本発明の化合物の粉末混合物およびラクト
ースまたはデンプンのような適切な粉末ベースを含んで処方され得る。

【００４９】上記で参照した状態（例えば肥満）の処置のために平均的な成人への経口、非
経口または口腔投与についての本発明の活性化合物の提案される用量は、例えば
、１日あたり１回〜４回投与され得る単位用量あたり０．１〜５００ｍｇの活性
成分である。

【００５０】本発明は、ここで以下の実施例を参照して詳細に記載される。本発明が例のみ
のつもりで記載され、詳細部の改変が本発明の特許請求の範囲から逸脱すること
なく実施され得る。

【００５１】（実施例）（アッセイ手順）（１．セレトニンレセプターに対する結合）式（Ｉ）の化合物のセレトニンレセプターに対する結合は、標準方法によって
インビトロで決定された。本明細書中以下で与えられるアッセイに従って調製物
を研究した。

【００５２】方法（ａ）：５−ＨＴ_2Cレセプターに対する結合の場合、５−ＨＴ_2Cレセプタ
ーを［³Ｈ］−５−ＨＴで放射能標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ_2Cに対す
る化合物の親和性を、Ｄ．Ｈｏｙｅｒ，Ｇ．ＥｎｇｅｌおよびＨ．Ｏ．Ｋａｌｋ
ｍａｎ，ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８５，１１８，１
３−２３の手順に従って決定した。

【００５３】方法（ｂ）：５−ＨＴ_2Bレセプターに対する結合の場合、５−ＨＴ_2Bレセプタ
ーを［³Ｈ］−５−ＨＴで放射能標識した。ＣＨＯ細胞株中のヒト５−ＨＴ_2Bレ
セプターに対する化合物の親和性を、Ｋ．Ｓｃｈｍｕｃｋ，Ｃ．Ｕｌｌｍｅｒ，
Ｐ．ＥｎｇｅｌｓおよびＨ．Ｌｕｂｂｅｒｔ，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．，１９９４
，３４２，８５−９０の手順に従って決定した。

【００５４】方法（ｃ）：５−ＨＴ_2Aレセプターに対する結合の場合、５−ＨＴ_2Aレセプタ
ーを［¹²⁵Ｉ］−ＤＯＩで放射能標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ_2Aレセプ
ターに対する化合物の親和性を、Ｄ．Ｊ．ＭｃＫｅｎｎａおよびＳ．Ｊ．Ｐｅｒ
ｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８９，９，３４８２−９０の手順に
従って決定した。

【００５５】このように決定した式（Ｉ）の化合物の活性を表Ｉに示す。

【００５６】

【表１】（２．機能的活性）式（Ｉ）の化合物の機能的活性を、ＦｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃＩｍａｇｉｎ
ｇＰｌａｔｅｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を使用してアッセイした。試験前
の日に、ヒト５−ＨＴ_2Cまたはヒト５−ＨＴ_2Aレセプターを発現するＣＨＯ細胞
を計測し、そして９６ウェルマイクロタイタープレートにプレートし、集密的な
（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）単層を与えた。次いで、この細胞は、カルシウム感受性
色素Ｆｌｕｏ−３−ＡＭで色素負荷（ｌｏａｄ）した。組み込まれていない色素
を、自動化細胞ウォッシャーを使用して除去し、全容量が１００μＬ／ウェルの
アッセイ緩衝液（２０ｍＭＨｅｐｅｓおよび２．５ｍＭプロベネシドを含む
Ｈａｎｋｓ平衡化塩溶液）を残した。蛍光測定の間、ＦＬＩＰＲ９６ウェルプレ
ートの各ウェルに、７０μＬ／秒の速度で薬物（５０μＬのアッセイ緩衝液中に
溶解した）を加えた。この測定を、１秒間隔で行い、最大蛍光シグナルを測定し
（薬物添加後の約１０〜１５秒）そして１０μＭ５−ＨＴ（１００％として定
義される）によって生じる応答と比較し、これはパーセンテージ応答（相対効力
）として表された。用量応答曲線を、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ（Ｇｒａｐ
ｈＳｏｆｔｗａｒｅＩｎｃ．）を使用して作成した。

【００５７】このように測定した式（Ｉ）の化合物の活性を表２に示す。

【００５８】

【表２】（３．インビボ効力）５−ＨＴ_2Cアゴニストのインビボ効力を、ラットの３つの特異的挙動（５ＨＴ _2C 症候群）を誘発する本化合物の性能によって評価した。

【００５９】５ＨＴ_2C症候群は、ラットの３つの特異的挙動を誘発するためのそれらの性能
を通して５ＨＴ_2Cアゴニストのインビボ効力を評価するための急速スクリーニン
グ法である。動物に、陽性コントロール（ｍＣＰＰ）、試験化合物またはビヒク
ルのいずれかを、皮下または経口のいずれかで投与した。動物を、オープンベン
チ上で、典型的に投与後の３０分、６０分および１８０分後に観察し、そして症
候群の程度を開張（ｓｐｌａｙｅｄ）肢、丸い姿勢および逆腫脹（ｒｅｔｒｏ−
ｐｕｌｓｉｏｎ）（これらの３つの特異的挙動は症候群を構成する）の存在およ
び重篤度に依存して、０〜３のスケールで２分間にわたって評価した。Ｋｒｕｓ
ｋａｌ−ＷａｌｌｉｓＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＶａｒｉａｎｃｅを使用して
データを分析し、この後の適切な試験を実施した。全ての統計的分析を、Ｅｘｃ
ｅｌ７．０版（ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＣｏｒｐ．）およびＳｔａｔｉｓｔｉｃ
ａ５．０版（Ｓｔａｔｓｏｆｔ，Ｉｎｃ．）を使用して行った。

【００６０】このように測定した実施例１および２の活性は、１０ｍｇ／ｋｇ皮下投与後、
本化合物が少なくとも１８０分間の有意な薬理学的効力を維持することを示す。

【００６１】（４．食餌挙動の調節）食餌挙動に及ぼす式（Ｉ）の化合物のインビボ活性を、食物欠乏動物の食物消
費を測定することによってアッセイした。

【００６２】急性投与後に試験化合物を評価した。各研究は、被験体間設計（ｂｅｔｗｅｅ
ｎ−ｓｕｂｊｅｃｔｓｄｅｓｉｇｎ）（典型的にｎ＝８）を利用し、そして試
験薬剤の用量の効果をビヒクルおよび陽性コントロールの効果と比較した。

【００６３】食欲不振の薬物ｄ−フェンフルラミンは、通常、陽性コントロールとして作用
する。薬物投与の経路、薬物容量および注入試験間隔は、使用される化合物に依
存する。１：２の比の粉末の実験飼料および水を加え、そして滑らかな粘度まで
混合することによって作製した口当たりのよい湿った飼料（ｐａｌａｔａｂｌｅ
ｗｅｔｍａｓｈ）を１２０ｍＬガラスジャー内に毎日６０分間与えた。各セ
ッションの前後に摂取量を重量計測により測定した。全てのこぼれたものを回収
することに注意した。１０日間、動物に湿った飼料の食餌の習慣をつけた。薬物
投与後、動物は湿った飼料を消費した。食物消費を、予定の時点（典型的に、投
与後の１、２および４時間）でアッセイした。食物摂取データを、被験体間要因
としての薬物との一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）に供した。有意な主効果をＤｕ
ｎｎｅｔｔ試験の実施によって追跡し、どの処置手段がコントロール手段と有意
に異なるかを評価した。全ての統計学的分析を、ＳｔａｔｉｓｔｉｃａＳｏｆ
ｔｗａｒｅ，５．０版（ＳｔａｔｓｏｆｔＩｎｃ．）およびＭｉｃｒｏｓｏｆ
ｔＥｘｃｅｌ７．０（ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＣｏｒｐ．）を使用して実施した
。

【００６４】このように測定した実施例１および２の活性は、本化合物が１０ｍｇ／ｋｇ皮
下投与後の２時間、有意な食餌欠乏（ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ）を維持することを
示唆する。

【００６５】（合成実施例）（実施例１：（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル
）−２−プロピルアミン）

【００６６】

【化５】（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロ
パノール水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散液（０．７６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）
およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物を、Ａｒ下で、０℃に冷却した。１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリン（Ｇ．Ｂａｒｔｏｌｉ，Ｇ．Ｐａｌｍｉｅｒｉ，Ｍ．
ＢｏｓｃｏおよびＲ．Ｄａｌｐｏｚｚｏ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｓ
．，１９８９，３０，２１２９−２１３２）（２．５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）お
よびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を加え、この混合物を０℃で１時間放置した。
（Ｒ）−プロピレンオキシド（２．１ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物
を室温で４８時間放置した。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加え、
この混合物をＥｔ₂Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、この抽出液を合わせて、ブ
ライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、
そしてカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；Ｅｔ₂Ｏ］によって精製し、生成物
を薄黄色油状物として得た（０．６１ｇ，１８％収率）：

【００６７】

【数１】（Ｓ）−１−（２−アジドプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロ
パノール（０．５８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）およびトリ
エチルアミン（０．４ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。メタ
ンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加え、この黄色混合物
を室温で１時間放置した。ブライン（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（３×５０ｍＬ）で抽出した。この抽出液を合わせて、ブライン（５０ｍＬ
）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮して、薄黄色固形物（
０．７６ｇ）を得て、これをＤＭＦ（１０ｍＬ）およびアジド化ナトリウム（０
．３ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を７０℃で１６時間加
熱した。ブライン（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔ₂Ｏ（３×５０ｍＬ）
で抽出し、この抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ₄）、そして真空下で濃縮して、そしてカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂ ；ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）］によって精製し、生成物を薄黄色油状物と
して得た（０．３２ｇ，５３％収率）：

【００６８】

【数２】（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロ
ピルアミン塩酸塩（Ｓ）−１−（２−アジドプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
（０．４５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および白金（ＩＶ）オ
キシド（０．０２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の混合物をＨ₂下で１２時間撹拌した
。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、この固形物をＥｔ₂
Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を真空下で濃縮し、薄黄色の油状物を得て
、これをＥｔ₂Ｏ（５ｍＬ）にとり、０℃に冷却した。エーテル中のＨＣｌの溶
液（１．０Ｍ，１．８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で１
０分間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、再結晶し（２−プロパノール）
、橙色固形物として生成物を得た（０．４６ｇ，９７％）：

【００６９】

【数３】（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロ
ピルアミンフマレート水中（２ｍＬ）の（Ｓ）−１−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリニ
ル）］−２−プロピルアミン塩酸塩（０．０４７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液
をＮａＯＨ（２Ｎ，２ｍＬ）の溶液で処理し、この混合物を酢酸エチル（２×５
ｍＬ）で抽出した。この合わせた抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そし
て真空下で濃縮し、（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−
イル）］−２−プロピルアミンを黄色の油状物として得た（０．０４ｇ）。この
油状物を２−プロパノール（５ｍＬ）に溶解し、還流にて沸騰させ、その間にフ
マル酸（０．０２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却してすぐに、結晶化し
た生成物を濾過し、真空下で乾燥し、（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ
］キノリン−１−イル）−２−プロピルアミンフマレートを黄色固形物として得
た（０．０４７ｇ，７７％）。

【００７０】

【数４】（実施例２：（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル
）−２−プロピルアミン）

【００７１】

【化６】（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロ
パノール実施例１に記載の方法に従って、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリンおよび
（Ｓ）−プロピレンオキシドを使用して、（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロパノールを調製し、薄黄色油状物として
０．３６ｇ（１７％収率）の生成物を生成した：

【００７２】

【数５】（Ｒ）−１−（２−アジドプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン実施例１に記載の方法に従って、（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］
キノリン−１−イル）−２−プロパノールを使用して、（Ｒ）−１−（２−アジ
ドプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリンを調製し、薄黄色油状物と
して０．２３ｇ（７２％収率）の生成物を生成した：

【００７３】

【数６】（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロ
ピルアミン塩酸塩実施例１に記載の方法に従って、（Ｒ）−１−（２−アジドプロピル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｆ］キノリンを使用して、（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロピルアミン塩酸塩を調製し、橙色固
形物として０．２０ｇ（９５％収率）の生成物を生成した：

【００７４】

【数７】（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロ
ピルアミンフマレート実施例１に記載の方法に従って、（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］
キノリン−１−イル）−２−プロピルアミン塩酸塩を使用して、（Ｒ）−１−（
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロピルアミンフマレ
ートを調製し、黄色固形物として０．０３０ｇ（６８％収率）の生成物を得た：

【００７５】

【数８】（実施例３：（ＲＳ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン）−１−
イル）−２−プロピルアミン塩酸塩）

【００７６】

【化７】（ＲＳ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プ
ロパノール実施例１に記載の方法に従って、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリンおよび
（ＲＳ）−プロピレンオキシドを使用して、（ＲＳ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロパノールを調製し、薄黄色油状物と
して０．２２ｇ（６９％収率）の生成物を生成した：

【００７７】

【数９】（ＲＳ）−１−（２−アジドプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリ
ン実施例１に記載の方法に従って、（ＲＳ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ
］キノリン−１−イル）−２−プロパノールを使用して、（ＲＳ）−１−（２−
アジドプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリンを調製し、薄黄色油状
物として０．１２ｇ（６８％収率）の生成物を生成した：

【００７８】

【数１０】（ＲＳ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プ
ロピルアミン塩酸塩実施例１に記載の方法に従って、（ＲＳ）−１−（２−アジドプロピル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリンを使用して、（ＲＳ）−１−（１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロピルアミン塩酸塩を調製し、薄
黄色固形物として０．０６ｇ（９５％収率）の生成物を生成した：

【００７９】

【数１１】（実施例４：（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−１−
イル）−２−プロピルアミンフマレート）

【００８０】

【化８】（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−１−イル）−２−
プロパノール実施例１に記載の方法に従って、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン（
Ｆａｒｍａｃｏ，１９８９，４４（１２），１１４１−５５）および（Ｒ）−プ
ロピレンオキシドを使用して、（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソ
キノリン−１−イル）−２−プロパノールを調製し、白色固形物として０．７７
ｇ（７１％）の生成物を得た。再結晶したサンプル［シクロヘキサン−エタノー
ル（４：１）］は、融点１６９−１７０℃を与えた；

【００８１】

【数１２】（Ｓ）−１−（２−アジドプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノ
リン実施例１に記載の方法に従って、（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］
イソキノリン−１−イル）−２−プロパノールから（Ｓ）−１−（２−アジドプ
ロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリンを調製し、黄色油状物とし
て０．３３ｇ（９９％）の生成物を得た：

【００８２】

【数１３】（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−１−イル）−２−
プロピルアミンフマレート実施例１に記載の方法に従って、（Ｓ）−１−（２−アジドプロピル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリンから（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｆ］イソキノリン−１−イル）−２−プロピルアミンフマレートを調製し、白
色固形物として０．０９５ｇ（２１％）の生成物を得た：

【００８３】

【数１４】（実施例５：（Ｓ）−１−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］−キノ
リン−１−イル）−２−プロピルアミンフマレート）

【００８４】

【化９】５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン −７８℃、Ａｒ下にて、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の８−クロロ−５
−ニトロキノリン（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビニルマグネシウ
ムブロミド（１．０Ｍ、テトラヒドロフラン中、７２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）の溶
液を５分間にわたって加えた。この混合物を４０分間撹拌し、塩化アンモニウム
水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で
濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−ヘプタン（
１：１）］によって精製し、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
を橙色固形物として得た（１．０ｇ，２１％）：

【００８５】

【数１５】（Ｒ）−１−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル
）−２−プロパノール実施例１に記載の方法に従って、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリンから、（Ｒ）−１−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
−１−イル）−２−プロパノールを調製し、透明油状物として０．２７ｇ（２１
％）の生成物を得、これを即座に使用した。

【００８６】（Ｓ）−１−（２−アジドプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｆ］キノリン実施例１に記載の方法に従って、（Ｒ）−１−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロパノールから、（Ｓ）−１−（２
−アジドプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリンを調製
し、透明油状物として０．０６６ｇ（２３％）の生成物を得、これを即座に使用
した。

【００８７】（Ｓ）−１−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］−キノリン−１−イ
ル）−２−プロピルアミンフマレート２−プロパノール（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−（２−アジドプロピル）−５
−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（０．０６６ｇ，０．２ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ）、１，３−プロパンジチオール（０．
０２ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）
の溶液を１８時間撹拌した。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０
ｍＬ）とエーテル（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物を洗
浄し（水、ブライン）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、アルミナのパッドを通して
濾過し、そして真空下で濃縮し油状物を得た（０．０４１ｇ，６８％）。この油
状物を２−プロパノール（０．５ｍＬ）に溶解し、２−プロパノール（５ｍＬ）
中のフマル酸（０．０３０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に５０℃で滴下した。
この溶液を０℃に冷却し、濾過した。フィルター−ケーキを洗浄し（２−プロパ
ノール，エーテル）、乾燥して白色固形物として生成物を得た（０．０４８ｇ、
５５％）：

【００８８】

【数１６】（実施例６：（Ｓ）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソ
キノリン−１−イル）−２−プロピルアミンフマレート）

【００８９】

【化１０】６−メチルイソキノリン−２−オキシド０℃のエーテル（８０ｍＬ）中の６−メチルイソキノリン（２．０ｇ，１４ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（５７％，４．３ｇ，１４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この混合物を室温まで加温し、３時間撹拌し、濾過した。このフ
ィルター−ケーキをクロロホルム（３×３０ｍＬ）と炭酸カリウム水溶液（３０
ｍＬ）との間で分配した。この合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥
し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮し、オフホワイトの結晶固形物とし
て生成物を得た（１．２ｇ，５３％）：

【００９０】

【数１７】１−クロロ−６−メチル−５−ニトロイソキノリンクロロホルム（３０ｍＬ）中の６−メチルイソキノリン−２−オキシド（０．
９５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（０．６１ｍＬ，６．
５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、炭酸
水素ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、
そして真空下で濃縮し、油状物を得た（１．０ｇ，９７％）。この油状物を硫酸
（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、硝酸カリウム（０．７２ｇ，７．１ｍｍ
ｏｌ）で処理した。この混合物を２時間撹拌し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、濾過
した。このフィルター−ケーキを洗浄し（水）、乾燥し、ベージュ色固形物とし
て生成物を得た（１．３６ｇ，１００％）。エタノールから再結晶したサンプル
は、融点１７１−１７３℃を与えた；

【００９１】

【数１８】１−メトキシ−６−メチル−５−ニトロイソキノリン封管内の１−クロロ−６−メチル−５−ニトロイソキノリン（１．２ｇ，５．
４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．６ｇ，９５％，１１ｍｍｏｌ）
の撹拌したメタノール溶液（２０ｍＬ）を８０℃まで２時間加熱し、室温まで冷
却し、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。
この合わせた有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（硫酸ナトリウム）
、そして真空下で濃縮し、ベージュ色固形物として生成物を得た（０．８７ｇ，
７４％）。エタノールから再結晶化したサンプルは、融点９４℃を与えた；

【００９２】

【数１９】６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン１−メトキシ−６−メチル−５−ニトロイソキノリン（０．８２ｇ，３．８ｍ
ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６ｍＬ，４．５ｍｍ
ｏｌ）およびピロリジン（０．４ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）の撹拌したジメチルホ
ルムアミド（１０ｍＬ）溶液を１００℃まで３時間加熱し、室温まで冷却し、そ
そして水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３×３０ｍＬ）との間で分配した。この合
わせた有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そし
て真空下で濃縮して暗赤色固形物を得（１．１８ｇ）、これをＴＨＦ（２ｍＬ）
に溶解し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中のＲａｎｅｙ
Ｎｉｃｋｅｌ（０．５ｇ）の撹拌懸濁液に滴下した。この混合物に、ヒドラジン
水和物（２ｍＬ）を滴下し、混合物を６０℃まで５時間加熱し、室温まで冷却し
、珪藻土（ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ）のパッドを通して濾過した。この濾液を真空
下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル］によって精製
し、６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリンを橙色固形物とし
て与えた（０．４９ｇ，６５％）。再結晶したサンプル［シクロヘキサン−エタ
ノール（１０：１）］は、融点１６６−１６８℃を与えた。

【００９３】

【数２０】（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−６
−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン（０．４０，２．０
ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルメ
タンスルホネート（１．３ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、粉末化した水酸化カリウム（
８５％，０．４０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）およびメチルスルホキシド（１０ｍＬ）
の混合物を３８℃まで加熱し、１８時間撹拌し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、濾過
した。このフィルターケーキを洗浄し（水）、乾燥し、オフホワイト固形物とし
て生成物を得た（０．５４ｇ，７５％）。再結晶したサンプル［シクロヘキサン
，エタノール（４：１）］は、融点１９６−８℃を与えた。

【００９４】

【数２１】（Ｓ）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−１
−イル）−２−プロピルアミンフマレート（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル−６−メトキ
シ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン（０．３２ｇ，０．９ｍｍｏｌ）
、濃塩酸（０．３ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流
し、室温まで冷却し、そしてジクロロメタン（３×２０ｍＬ）と水酸化ナトリウ
ム水溶液（２Ｍ，２０ｍＬ）との間で分配した。この合わせた有機抽出物を洗浄
し（水、ブライン）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして、真空下で濃縮して黄
色油状物を得（０．１３ｇ）、これをカラムクロマトグラフィー［Ａｌ₂Ｏ₃；酢
酸エチル−メタノール（２０：１）］によって精製し、透明な油状物（０．０３
１ｇ）を得た。この油状物を２−プロパノール（０．５ｍＬ）に溶解し、ＩＰＡ
（１ｍＬ）中のフマル酸（０．０２ｇ）溶液に５０℃で加えた。この混合物を０
℃に冷却し、濾過した。フィルター−ケーキを洗浄し（２−プロパノール、エー
テル）、乾燥し、白色結晶固形物として生成物を得た（０．０３７ｇ，１１％）
：

【００９５】

【数２２】（実施例７：（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］イソキノリン−１−
イル）−２−プロピルアミンフマレート）

【００９６】

【化１１】（Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１
Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］イソキノリン実施例６に記載の方法に従って、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］イソキノリン（
ＩｎｄｉａｎＪ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，９（５），４０２−３）から、（Ｓ
）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｈ］イソキノリンを調製し、油状物として０．３５ｇ（４３％）
の生成物を得た；

【００９７】

【数２３】（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］イソキノリン−１−イル）−２−
プロピルアミンフマレート実施例６に記載の方法に従って、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］イソキノリン）から、
（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］イソキノリニル）−２−プロピルア
ミンフマレートを調製し、白色固形物として０．２２ｇ（７１％）の生成物を得
た：

【００９８】

【数２４】（実施例８：（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−１−イル
）−２−プロピルアミンヘミフマレート）

【００９９】

【化１２】実施例６に記載の方法に従って、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン（Ｆａ
ｒｍａｃｏ，１９９２，４７（１２），１５１３−２８）から（Ｓ）−１−（１
Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリニル）−２−プロピルアミンヘミフマレートを
調製し、白色固形物として０．６５ｇ（６４％）の生成物を得た：

【０１００】

【数２５】（実施例９：（Ｓ）−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イ
ル）−２−プロピル］−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミンビス−フ
マレート）

【０１０１】

【化１３】（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロ
ピルアミン（０．０２５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、３，４−メチレンジオキシベ
ンズアルデヒド（０．０３３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ
）の混合物を３時間震盪した。この混合物に、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＡ−４
００水素化ホウ素樹脂（２．５ｍｍｏｌ／ｇ−ＢＨ₄，０．１２ｇ，０．３ｍｍ
ｏｌ）を加え、この混合物を１８時間震盪した。この混合物にＰＳ−ベンズアル
デヒド（２．５ｍｍｏｌ／ｇ−ＣＨＯ，０．１２ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、
この混合物を１８時間震盪し、濾過した。フィルター−ケーキをジクロロメタン
（２×１ｍＬ）およびメタノール（２×１ｍＬ）で洗浄し、この濾液を真空下で
濃縮した。この濃縮物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓ
ｔ−１５（０．５ｇ）を加えた。この混合物を１時間震盪し、濾過した。フィル
ター−ケーキをジクロロメタン（２×１ｍＬ）およびメタノール（２×１ｍＬ）
で洗浄し、メタノール性アンモニア溶液（２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中に懸濁
し、１時間震盪し、濾過した。フィルター−ケーキを洗浄し（ジクロロメタン）
、この濾液を真空下で濃縮し、２−プロパノール（２ｍＬ）中のフマル酸（０．
０３０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、０℃まで冷却し、１時間震盪し
、濾過した。フィルター−ケーキを乾燥し、ベージュ色固形物として生成物を得
た（０．０５２ｇ，７９％）：

【０１０２】

【数２６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 13/00 13/00 15/00 15/00 25/00 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/18 25/18 25/20 25/20 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 31/00 31/00 43/00 １１４ 43/00 １１４ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ベントレイ，ジョナサンマークイギリス国アールジー41 ５ユーエイウォーキンガム，ウィナーシュ，リーディングロード 613，オークデンコート (72)発明者ロッフェイ，ジョナサンリチャードアンソニーイギリス国アールジー41 ５ユーエイウォーキンガム，ウィナーシュ，リーディングロード 613，オークデンコート (72)発明者ボドキン，コリンナダグマーイギリス国アールジー41 ５ユーエイウォーキンガム，ウィナーシュ，リーディングロード 613，オークデンコート (72)発明者マンセル，ハワードランガムイギリス国アールジー41 ５ユーエイウォーキンガム，ウィナーシュ，リーディングロード 613，オークデンコート (72)発明者ジョージ，アシュレイロジャーイギリス国アールジー41 ５ユーエイウォーキンガム，ウィナーシュ，リーディングロード 613，オークデンコート (72)発明者クリフ，イアンアンソニーイギリス国アールジー41 ５ユーエイウォーキンガム，ウィナーシュ，リーディングロード 613，オークデンコートＦターム(参考） 4C065 AA04 AA05 AA19 BB04 CC09 DD02 EE02 HH01 JJ03 KK01 LL01 LL02 PP01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA03 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36 ZA66 ZA70 ZA81 ZB35 ZC39 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な
塩およびプロドラッグ：【化１】ここで：Ｒ₁〜Ｒ₃は、水素およびアルキルから独立して選択され；Ｒ₄は、水素、アルキル、アルコキシ、ホルミルおよびシアノから選択され；Ｘ₁は、ＮおよびＣ−Ｒ₇から選択され；Ｘ₂は、ＮおよびＣ−Ｒ₈から選択され；Ｘ₃は、ＮおよびＣ−Ｒ₉から選択され；Ｘ₄は、ＮおよびＣ−Ｒ₁₀から選択され；ここでＸ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄の少なくとも１つはＮであり；そしてＲ₅〜Ｒ₁₀は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキ
シ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、ア
ルキルスルホニル、アリールスルホキシル、アリールスルホニル、アミノ、モノ
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド（
ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニ
ル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミ
ノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノ
カルボニルアミノおよびジアルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択さ
れる。
【請求項２】Ｒ₁およびＲ₂が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がアルキルである、請求項１に記載の化
合物。
【請求項４】Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がメチルである、請求項１に記載の化合
物。
【請求項５】Ｒ₂がアリール基によって置換される請求項３または４に記載
の化合物。
【請求項６】前記アリール基が、置換または非置換のフェニルまたはチエニ
ル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ₃がアルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合
物。
【請求項８】Ｒ₃がメチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物
。
【請求項９】Ｒ₃が結合される炭素原子が（Ｓ）−立体配置にある、請求項
７または８に記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ₄が水素およびアルキルから選択される、請求項１〜９の
いずれかに記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ₅〜Ｒ₁₀が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ア
リール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシルお
よびアルキルスルホニルから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載
の化合物。
【請求項１２】Ｒ₅が水素である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合
物。
【請求項１３】Ｒ₆が水素またはハロゲンである、請求項１〜１２のいずれ
かに記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ₇〜Ｒ₁₀のいずれかが水素である、請求項１〜１３のいず
れかに記載の化合物。
【請求項１５】Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄の１つのみが窒素である、請求項１
〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】Ｘ₂が窒素である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の
化合物。
【請求項１７】Ｘ₄が窒素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の
化合物。
【請求項１８】Ｘ₁がＣ−Ｒ₇である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載
の化合物。
【請求項１９】式（Ｉ）の化合物が、１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン−１−イル−２−プロピルアミン、１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］イ
ソキノリン−１−イル）−２−プロピルアミン、１−（５−クロロ−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリン−１−イル）−２−プロピルアミンおよび１−（１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−１−イル）−２−プロピルアミンから選
択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】前記化合物がそれらの（Ｓ）−エナンチオマーである、請求
項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】治療における使用のための、請求項１〜２０のいずれか１項
に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】中枢神経系の障害；中枢神経系への損傷；心臓血管障害；胃
腸障害；尿崩症、および睡眠無呼吸の処置のための薬物の製造における、請求項
１〜２０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２３】前記中枢神経系の障害が、うつ病、異型うつ病、双極性障害
、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症または恐慌性状態、睡眠障害、性機能障害
、精神病、精神分裂症、片頭痛および頭痛または他の痛みに関連した他の状態、
上昇頭蓋内圧、てんかん、人格障害、年齢関連行動性障害、痴呆関連行動性障害
、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性症（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｉｔｙ）、
年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール嗜癖、肥満、過食症
、食欲不振神経症および月経前緊張症から選択される、請求項２２に記載の使用
。
【請求項２４】前記中枢神経系への損傷が、外傷、発作、神経変性疾患ある
いは毒性または感染性ＣＮＳ疾患による、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】前記毒性または感染性ＣＮＳ疾患が脳炎または髄膜炎である
、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】前記心臓血管障害が血栓症である、請求項２２に記載の使用
。
【請求項２７】前記胃腸障害が胃腸運動性の機能不全である、請求項２２に
記載の使用。
【請求項２８】前記薬物が肥満の処置のためである、請求項２２に記載の使
用。
【請求項２９】請求項１〜２０のいずれか１項に記載の有効用量の式（Ｉ）
の化合物を、このような処置が必要な患者に投与する工程を包含する、請求項２
２〜２８に記載の障害のいずれかの処置の方法。
【請求項３０】前記処置が予防処置である、請求項２２または２９のいずれ
かに記載の使用または方法。
【請求項３１】請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を
調製する方法。
【請求項３２】薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と合わせられた、
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、薬学的組成物
。
【請求項３３】請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を
、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と合わせる工程を包含する、請求項
３２に記載の組成物を作製する方法。