CN100484933C - 新的吡嗪化合物及其在制备用于治疗与5-羟色胺相关的疾病的药物中的用途 - Google Patents

新的吡嗪化合物及其在制备用于治疗与5-羟色胺相关的疾病的药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN100484933C
CN100484933C CNB038141310A CN03814131A CN100484933C CN 100484933 C CN100484933 C CN 100484933C CN B038141310 A CNB038141310 A CN B038141310A CN 03814131 A CN03814131 A CN 03814131A CN 100484933 C CN100484933 C CN 100484933C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
group
oxygen base
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB038141310A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1662522A (zh
Inventor
B·尼尔森
E·林贝里
M·约恩松
B·舍贝里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Swedish Orphan Biovitrum AB
Original Assignee
Biovitrum AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0201881A external-priority patent/SE0201881D0/xx
Priority claimed from SE0202516A external-priority patent/SE0202516D0/xx
Application filed by Biovitrum AB filed Critical Biovitrum AB
Publication of CN1662522A publication Critical patent/CN1662522A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100484933C publication Critical patent/CN100484933C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及通式(I)化合物。这些化合物可以借助本身为常规的方法制备，能够用于治疗患有5-羟色胺-相关障碍的人或动物受治疗者。本发明还涉及这类用途以及包含式(I)化合物的药物组合物。

Description

新的吡嗪化合物及其在制备用于治疗与5-羟色胺相关的疾病的药物中的用途
相关申请
本申请要求下列优先权：2002年6月19日提交的瑞典申请No.0201881-0、2002年8月26日提交的瑞典申请No.0202516-1、2002年8月26日提交的美国临时申请60/406,119和2002年10月7日提交的美国临时申请60/416,701，其内容结合在此作为参考。
技术领域
本发明涉及新颖的化合物、包含这些化合物的药物组合物、它们的制备方法、以及这些化合物在药物制备中的用途，该药物特别作用于中枢神经系统。
背景技术
中枢神经系统的很多障碍和病症都受到肾上腺素能、多巴胺能与5-羟色胺能神经递质系统的影响。例如，5-羟色胺在大量起源于中枢神经系统的障碍和病症中都有牵连。大量牵涉5-羟色胺受体的药理与遗传实验都强烈地暗示5-HT2C受体亚型在食物摄取调节中的作用(例如参见Obes.Res.1995，3，Suppl.4，449S-462S，Diabetes，Obesity andMetabolism 1999，1，207-214，和Drugs Future 2001，26，383-393)。5-HT2C受体亚型在与食欲调节有关的下丘脑结构中被转录和表达。已经证明，对5-HT2C受体具有一定优先性的5-HT2C受体激动剂间-氯苯基哌嗪(mCPP)会降低表达正常5-HT2C受体的小鼠的食物摄取，而该化合物在表达突变的无活性形式5-HT2C受体的小鼠中缺乏活性(Nature 1995，374，542-546)。在最近的临床研究中，用mCPP治疗肥胖受治疗者2周后获得体重的轻微而持续的减少(Psychopharmacology 1997，133，309-312)。最近，一系列吡咯并[3，2，1-ij]喹啉衍生物被鉴别是5-HT2C受体激动剂，具有优于5-HT2A受体的选择性(Isaac M.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，919-921)。这些化合物据说为肥胖和癫痫的治疗提供一种新颖的方法。
采用其他“5-羟色胺能”剂的临床研究也已经报道了体重减少效果(例如参见IDrugs 1998，1，456-470)。例如，5-HT再摄取抑制剂氟西汀和5-HT释放剂/再摄取抑制剂右芬氟拉明已经在设立对照的研究中表现体重减少作用。不过，目前可利用的增加5-羟色胺能传递的药物似乎对体重仅具有中等的、在有些情况下只是瞬时的效果。
5-HT2C受体亚型也已被提示与CNS障碍，例如抑郁和焦虑有关(Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，1587-1599；IDrugs，1999，2，109-120)。
5-HT2C受体亚型进一步被提示与泌尿障碍，例如尿失禁有关(IDrugs，1999，2，109-120)。
对5-HT2C受体具有选择性影响的化合物因此可能在上述障碍的治疗中具有治疗潜力。当然，选择性也减少由其他5-羟色胺受体介导的副作用的可能性。
信息的公开
US-A-3，253，989公开了mCPP作为减食欲剂的用途。
EP-A1-863136公开了氮杂环丁烷和吡咯烷衍生物，它们是具有抗抑郁活性的选择性5-HT2C受体激动剂，能够用于治疗或预防5-羟色胺相关性疾病，包括进食障碍和焦虑。
EP-A-657 426公开了对5-HT2C受体具有活性的三环吡咯衍生物，它们尤其可以用于治疗进食障碍。
EP-A-655 440公开了对5-HT2C受体具有活性的1-氨基乙基吲哚，它们可以用于治疗进食障碍。
EP-A-572 863公开了对5-HT2C受体具有活性的吡嗪并吲哚，它们可以用于治疗进食障碍。
J.Med.Chem.1978，21，536-542和US-A-4，081，542公开了一系列具有中枢5-羟色胺模拟活性的哌嗪基吡嗪。特别是US-A-4，081，542公开了这类化合物是减食欲剂。
J.Med.Chem.1981，24，93-101公开了一系列具有中枢5-羟色胺模拟活性的哌嗪基喹喔啉。
WO 00/12475公开了作为5-HT2B和/或5-HT2C受体配体的二氢吲哚衍生物，它们尤其可用于肥胖的治疗。
WO00/12510公开了吡咯并吲哚、吡啶并吲哚和氮杂
Figure C03814131D0057180458QIETU
并吲哚(azepinoindoles)可作为5-HT2C受体激动剂，特别可用于肥胖的治疗。
WO00/12482公开了吲唑衍生物是选择性的直接有活性的5-HT2C受体配体，优选为5-HT2c受体激动剂，特别可用作治肥胖药。
WO 00/12502公开了吡咯并喹啉是5-HT2C受体激动剂，特别可用作治肥胖药。
GB-B-1，457，005公开了1-哌嗪基-2-[2-(苯基)乙烯基]-喹喔啉衍生物，它们表现抗炎活性。
Chem.Pharm.Bull.1993，41(10)1832-1841公开了5-HT3拮抗剂，包括2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-苯氧基喹喔啉。
GB-B-1，440，722公开了2-(1’-哌嗪基)-喹喔啉化合物，它们具有对抗抑郁的药学活性。
WO 96/11920公开了具有CNS活性的吡啶基脲衍生物。
WO 95/01976公开了二氢吲哚衍生物，它们具有5-HT2C拮抗剂活性，在CNS障碍的治疗中具有潜在应用。
WO 97/14689公开了芳基-哌嗪环胺衍生物，它们是选择性5-HT1D受体拮抗剂。
WO 98/42692公开了从环胺衍生的哌嗪，它们是人5-HT1A、5-HT1D和5-HT1B受体的选择性拮抗剂。
GB-B-1,465,946公开了取代的哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和吡啶基化合物，它们具有β-受体阻滞剂的活性。
EP-A-711757公开了[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙氨基]-吡啶、嘧啶与苯衍生物是α-肾上腺素受体拮抗剂。
WO 99/03833公开了芳基-哌嗪衍生物，它们是5-HT2拮抗剂和5-HT1A受体激动剂，因此可用作精神神经病的治疗剂或预防剂。
WO 96/02525公开了芳基-哌嗪衍生的piperazide衍生物，它们具有5-HT受体拮抗活性。
WO 99/58490公开了芳基-氢化萘-链烷胺，它们可以对生物体中5-羟色胺能5-HT2C受体发挥部分或完全的阻滞作用。
WO 00/35922公开了2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-α]喹喔啉-5(6H)-酮是5-HT2C激动剂，它们可以用于肥胖的治疗。
WO 00/44737公开了氨基烷基苯并呋喃是5-HT2C激动剂，它们可以用于肥胖的治疗。
进一步据报道是5-HT2C受体激动剂的化合物例如有WO 00/12481所述类型的吲唑基丙胺；WO 00/17170所述类型的吲唑；WO 00/76984、WO 02/40456和WO 02/40457所述类型的哌嗪基吡嗪；WO 00/77001、WO 00/77002和WO 00/77010所述类型的杂环稠合γ-咔啉；WO 01/09111和WO 01/09123所述类型的苯并呋喃基哌嗪；WO 01/09122所述类型的苯并呋喃；WO 01/09126所述类型的苯并噻吩；WO 98/30548所述类型的氨基烷基吲唑；WO 01/12603所述类型的吲哚；WO 01/12602和WO02/44152所述类型的二氢吲哚；WO 00/44753所述类型的吡嗪并(氮杂)吲哚；EP 1132389所述类型的二氮杂-环戊二烯并[a]茚；WO 02/10169所述类型的哌嗪衍生物；US 6,372,745所述类型的喹喔啉酮；和WO98/56768所述类型的三环吡咯或吡唑。
WO 98/33504公开了1-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪的新医药用途，特别是用于治疗尿失禁的新方法。
WO 02/36596公开了环烷基[b][1，4]-二氮杂
Figure C03814131D0057180458QIETU
并[6，7-hi]吲哚是5-羟色胺5-HT2C受体激动剂，它们可以用于肥胖的治疗。
WO 03/00666公开了[1，2’]联吡嗪5-HT2受体配体，特别是5-HT2C受体配体，用于性功能障碍的治疗。
WO 03/00663公开了哌嗪基嘧啶是5-HT2受体配体，特别是5-HT2C受体配体，用于性障碍的治疗。
WO 02/51844公开了环烷基稠合的吲哚衍生物和它们作为5-HT2B与5-HT2C受体配体的用途。
WO 02/42304公开了环戊二烯并[b][1，4]二氮杂
Figure C03814131D0057180458QIETU
并[6，7，1-hi]吲哚是选择性5-HT2C受体激动剂。
WO 02/36596公开了二氮杂
Figure C03814131D0057180458QIETU
并咔唑和相关化合物是5-羟色胺5-HT2C激动剂。
WO 02/48124公开了哌嗪衍生物是5-HT2C受体激动剂，它们例如可以用于肥胖的治疗。
WO 01/66548公开了氮杂吲哚衍生物是5-HT2B与5-HT2C受体配体，优选为5-HT2C受体激动剂，可用于治疗，尤其用作治肥胖药。
WO 02/072584公开了四氢吡嗪并吲哚是5-HT2B与5-HT2C受体配体，优选为5-HT2C受体激动剂，可用于治疗，尤其用作治肥胖药。
WO 00/76984和WO 02/40457公开了芳基-哌嗪衍生物，它们与5-HT2C受体结合(激动剂和拮抗剂)，可用于5-羟色胺-相关障碍的治疗。不过，根据本发明的化合物的5-HT2C受体选择性意外地高于WO00/76984和WO 02/40457的化合物。
与5-HT再摄取抑制剂和/或5-HT释放剂对所有不同5-HT受体亚型的总体活化相比，对某些其他5-HT受体亚型缺乏明显亲和性可以作为提高治疗指数的基础。治肥胖药右芬氟拉明是一种5-HT再摄取抑制剂和5-HT释放剂，于1997年9月退出市场，因为有若干份报告提示了这种药物与原发性肺性高血压和心脏瓣膜异常的危险有关联(例如参见KolanoWski，J.Arisk-benefit assessment of anti-obesity drugs.Drug Safety 1999，20，119-131)。5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂西布曲明目前在市场上用于肥胖的治疗，会增加一些患者的血压和心率。意大利于2002年3月已经暂停西布曲明的应用，因为有两例心血管原因的死亡，它的安全性目前在其他欧洲国家正处于再审查当中，仅在英国和法国，在使用该药物的人群当中已经有总计103例严重不良反应的报道，其中在英国有两例死亡。总之，仍然需要开发更安全的治肥胖药。
减少由5-HT2A与5-HT2B受体亚型活化引起的潜在不利事件是重要的。5-HT2A受体激动性与血管收缩、血小板聚集和致幻发作有关，5-HT2B受体激动性可能在偏头痛的病理生理学中起一定作用。5-HT2A与5-HT2B受体的刺激还可能与心纤维变性有关。
下列参考文献显示致幻作用与5-HT2A受体的活化有关：
(a)Glennon，R.A.et al.致幻剂和5-羟色胺能机制(Hallucinogens and Serot onergic Mechanisms).NIDA Res.Mongr.1992，119P，131-135.
(b)Egan，C.T.et al.LSD和利舒脲对克隆的5-HT2A和5-HT2C受体的激动剂活性(Agonist Activity of LSD and Lisuride at cloned5-HT2A and 5-HT2C receptors).Psychopharmacol.1998，136，409-414.
(c)Roth，B.L.et al.5-羟色胺受体的多重性：无用的多样化分子抑或富裕尴尬？(The multiplicity of serotonin receptors：Uselessly diverse molecules or an embarrassment of riches？)Neuroscientist 2000，6，252-262.
(d)Arvanov，V.L.et al.LSD and DOB：interaction with 5-HT2Areceptors to inhibit NMDA receptor-mediated transmission in therat prefrontal cortex.Eur.J.Neurosci.1999，11，3064-3072.
(e)Marek，G.J.etal.LSD and the phenethylaminehallucinogen DOI are pot ent partial agonists at 5-HT2A receptorson interneurons in ratpiriform cortex.J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，278，1373-1382.
(f)Roth，B.L.et al.Activation is hallucinogenic andantagonism is therapeutic：role of 5-HT2A receptors in a typicalantipsychotic drug actions.Neuroscientist 1999，5，254-262.
(g)Aghajanian，G.K.et al.Serotonin and Hallucinogens.Neuropsychopharmacology 1999，21，16S-23S.
(h)Aghajanian，G.K.et al.Serotonin model of schizophrenia：emerging role of glutamate mechanisms.Brain Res.Rev.2000，31，302-312.
下列参考文献显示血管收缩作用与5-HT2A受体的活化有关：
(a)Roth，B.L.et al.5-HT2-family receptors(5-HT2A，5-HT2B，5-HT2C)：where structure meets function.Pharmacol.Ther.1998，79，231-257.
(b)Florian，J.A.et al.Integration of mitogen-activatedprotein kinase activation in vascular 5-hydroxytryptamine 2Areceptor signal transduction.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，346-355.
(c)Saxena，P.R.Serotonin receptors：Subtypes，funCtionalresponses and therapeutic relevance.Pharmacol.Ther.1995，66，339-368.
(d)MacLennan，S.J.5-HT receptors in the humancardiovascular system.ID Res.Alert 1997，2，207-213.
(e)Nilsson，T.et al.Characterisation of 5-HT receptorsin human coronary arteries by molecular and pharmacologicaltechniques.Eur.J.Pharmacol.1999，372，49-56.
(f)MacLean，M.R.et al.5-Hydroxytryptamine receptorsmediating vasoconstriction in pulmonary arteries from controland pulmonary hypertensive rats.Br.J.Pharmacol.1996，119，917-930.
(g)Cortijo，J.et al.Characterization of 5-HT receptorson human pulmonary artery and vein：functional and bindingstudies.Br.J.Pharmacol.1997，122，1455-1463.
(h)0′Connor，S.E.et al.Cardiovascular effects ofSL65.0472，a 5-HT receptor antagonist.Eur.J.Pharmacol.2001，414，259-269.
(i)Galzin，A.-M.et al.Effects of SL 65.0472，anovel 5-HTreceptor antagonist，on 5-HT receptor mediatedva scularcontraction.Eur.J.Pharmacol.2000，404，361-368.
下列参考文献显示5-HT2A激动性与血小板聚集、血栓形成和动脉粥样硬化有关：
(a)Li，N.et al.Effects of serotonin on platelet activationin whole blood.Blood Coagul Fibrinolysis 1997，8，517-523.
(b)Takano，S.Role of 5-hydroxytryptamine in plateletthrombus formation and mechanisms of inhibition of thrombusformation by 5-hydroxytryptamine 2A antagonists in rabbits.Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.1995，330，297-308.
(c)de Clerck，F.The role of serotonin in thrombogenesis.Clin.Physiol.Biochem.1990，8(Suppl.3)，40-49.
动脉粥样硬化的引发事件之一是内皮损伤继之以血小板聚集。在动脉粥样硬化期间，血小板更容易聚集，从血小板中释放更大量的5-羟色胺。血管对活化血小板释放5-羟色胺的响应朝着有助于血管收缩(动脉痉挛)的方向发生深刻改变，最终可以引起血栓形成和血管的完全阻塞。血管平滑肌细胞增殖据信在动脉粥样硬化的发病中扮演重要角色。已知5-羟色胺是一种血管平滑肌细胞的促分裂剂，它借助5-HT2A受体的刺激(暂时经由MARK(促细胞分裂剂-激活的蛋白激酶)和/或PKC(蛋白激酶C)依赖性途径的活化)，参见：
(a)Lee，S.-L.et al.Serotonin stimulatesmitogen-activated protein kinase activity through the formationof superoxide anion.Am.J.Physiol.1999，277，(2Pt.1)，L-282-L291.
(b)Florian，J.A.et al.Integration of mitogen-activatedproteinkina seactivation in vascular 5-hydroxytryptamine 2Areceptor signal transduction.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，346-355.
(c)Banes A.et al.Mechanisms of 5-hydroxytryptamine 2Areceptor activation of themitogen-activated protein kinasepathway in vascular smooth muscle.J.Pharmacol.Exp.Ther.1999，291，1179-1187.
(d)Watanabe，T.et al.Lipid peroxidation product4-hydroxy-2-nonenal acts synergistically with serotonin ininducing vascular smooth muscle cell proliferation.Atherosclerosis 2001，155，37-44.
(e)Pakala，R.et al.Eicosapentaenoic Acid andDocosahexaenoic Acid Block Serotonin-Induced Smooth Muscle CellProliferation.Atherioscler.Thromb.Vasc.Biol.1999，19，2316-2322.
此外，已经提示血管收缩剂对动脉粥样硬化血管中5-HT的响应增加可能是由超敏性5-HT2A受体引起的，参见：Fujiwa a，T.et al.Augmented responses to 5-HT2-receptor-mediatedvasoconstrictions in atherosclerotic rabbit common carotidarteries.J.Cardiovasc.Pharmacol.1995，26，503-510。
5-HT-诱导的、通过5-HT2A受体活化引起的血管平滑肌细胞中凝血酶受体表达的上调也被暗示在动脉粥样硬化中起一定作用，参见：Schini-KerthV.B.et al.Serotonin stimulates the expression ofthrombin receptors in cultured vascular smooth muscle cells.Roleof protein kinase C and protein tyrosine kinases.Circulation1996，93，2170-2177。
下列参考文献显示5-HT2B激动性与偏头痛有关：
(a)Schmuck，K.et al.Activation of meningeal 5-HT2Breceptors：an early step in the generation of migraine headache.Eur.J.Neurosci.1996，8，959-967.
(b)Johnson，K.W.et al.Serotonin in migraine：Theories，animal models and emerging therapies.Prog.Drug.Res.1998，51，219-244.
(c)Parsons，A.A.Prophylaxis of migraine.Curr.Opin.CPNSInvest.Drugs 2000，2，160-166.
下列参考文献显示肺性高血压与5-HT2B受体的活化有关：
(a)Launay，J.-M.et al.Function of the serotonin5-hydroxytryptamine 2B receptor in pulmonary hypertension.Nature Med.2002，8，1129-1135.
下列参考文献显示5-HT2A、尤其是5-HT2B激动性与用市售治肥胖制备物、例如右芬氟拉明治疗后心纤维变性的起源有关：
(a)Rothman，R.B.et al.Evidence for possible involvmentof 5-HT2B receptors in the cardiac valvulopathy associated withfenfluramine and other serotonergic medications.Circulation2000，102，2836-2841.
(b)Fitzgerald，L.W.et al.Possible role of valvularserotonin 5-HT2B receptors in the cardiopathy associated withfenfluramine.Mol.Pharmacol.2000，57，75-81.
(c)Setola，V.et al.3，4-Methy lenedioxymethamphetamine(MDMA，＂Ecstasy＂)induces fenfluramine-like proliferativeactions on human cardiac valvular interstitial cell s in vitro.Mol.Pharmacol.2003，63，1223-1229.
如下所述，本发明化合物可以用于治疗5-羟色胺-相关病症，例如绝经期与绝经后热潮红。Berendsen H.H.G.＂Hot flushes andserotonin＂.Journal of the British Menopause Society.2002，8，30-34指出，采用5-HT2A受体拮抗剂或5-HT2C受体激动剂进行的非激素治疗可以具有若干优于激素疗法的优点。
5-羟色胺-相关障碍的另一种实例有与治精神病药给药有关的增重。WO 02/19998公开了非典型治精神病药的应用与多达50％患者中的增重有关，占患者人群的显著比例。Piesla，M.J.et al.Atypicalantipsychotic-like effects of 5-HT2C agonists.SchizophreniaRes.2001，49(1-2；Sp Iss，Suppl.)95公开了5-HT2C激动剂具有治精神病潜力。因此，采用5-HT2C激动剂的疗法将很可能抵消由治精神病药诱发的体重增加，而不会抵消治精神病效果。预期治精神病效果将被加强也是合理的。
发明概述
按照本发明，已经开发了一类新颖的化合物，它们与5-HT2C受体结合，这些化合物可以是这种受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂，优选激动剂或部分激动剂。因此，本发明化合物可以用于5-羟色胺-相关障碍和病症的治疗。此外，已经显示本发明化合物的5-HT2C受体选择性意外地高于现有技术中的化合物。
本发明在一方面提供新颖的通式(I)化合物：
式(I)
其中：
nx是2-4，优选2；
R0和R1各自独立地是H或CH3；
R2是H、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基、C1-C4-酰基或C1-C4-烷氧基羰基；
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5至少有一个是氢；
X、Y和Z各自独立地是CH或N；
A1是O、CH或CH2；
A2是O、CH或(CH2)n2，其中n2是整数0-2；
A1与A2之间的键是单键或双键；
A3是(CH2)n3，其中n3是整数0-10，优选0-7，更优选0-5；
A4是(CMe2)n4，其中n4是整数0-1；
A5是N或O；
A6和A7各自独立地是H、C1-C4-烷基、氨基-C2-C4-烷基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷基、C3-C6-环烷基或者与A5一起构成饱和的杂环；
A8是(CH2)n8，其中n8是整数0-2；
A9是H或CH2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水化物、几何异构体、互变异构体、旋光异构体、N-氧化物和前药形式；
其条件是若A5是N，则A5仅被A6、A7和A8中的两个取代；若A5是0，则A5仅被A6、A7和A8中的一个取代。
在式(I)化合物可以是旋光异构体形式的情况下，本发明包含外消旋混合物以及单独的对映体本身。
在其他方面，式(I)化合物是这样的，其中：
在上述整数n2、n3、n4或n8中至少有一个等于0的情况下，相应的基团A2、A3、A4或A8等于单键。不过，在A9等于H的情况下，A8不等于A5与A9之间的单键。在n8等于1或2的情况下，A5不被A7取代。
若A1是CH2，A2是O，A5是N，则n3和n4不都是0。
若A1和A2之一是0，则A1和A2中另一个可以不是0。
若A1和A2之一是CH，则A1和A2中另一个也是CH，其中A1与A2之间的键是双键。
若A5是O，则A5不被A7和A8取代，A9代表H，A6是氨基-C2-C4-烷基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷基，进而n3和n4优选地都是0。
若A3、A4、A5、A8和A9与A3与A9之间的碳原子一起构成4-7元饱和的杂环(例如氮杂环)，则A9是CH2，n4是0，n3+n8之和是整数1-4。
若A9是CH2，则n3、n4和n8不都是0。
若A9是CH2，A5是N，则n4是0。若n4是1，则A9优选地是H，A5优选地是N。
若A5是氮，则A6和A7各自独立地是H、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或者一起构成饱和的杂环。
在R0是甲基的情况下，优选地，所述甲基R0所附着的碳原子是(R)-构型。
优选地，R1是氢。
也优选地，X和Y都是氮。
也优选地，R2是H或甲基。
也优选地，R3-R5都是H。
也优选地，A6和A7各自独立地是H、甲基、异丙基、2-乙基胺或者与A5一起构成吡咯烷或哌嗪环。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及式(Ia)化合物：
Figure C03814131D00671
式(Ia)
其中：
R0-R5、X、Y和Z是如上所定义的，优选地，其中Z是N，
m是整数0-10，优选0-7，更优选0-5，
n是整数0或1，其中m+n之和优选地至少是1，
R6是NR7R8或OR9，其中
R7和R8各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基；
或者R7和R8与它们所附着的氮原子一起构成饱和的杂环；
R9是氨基-C2-C4-烷基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷基。
优选地，R7和R8选自H、甲基、异丙基或者与它们所附着的氮原子一起构成吡咯烷或哌嗪环。也优选地，R9是2-氨基乙基。
一些具体的式(Ia)化合物是：
N，N-二甲基-(2-(3-[2-(2-(R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氧基)-乙基)-胺；
N，N-二异丙基-(2-(3-[2-(2-(R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氧基)-乙基)-胺；
N，N-二甲基-2-[(3-{2-[(3-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)氧基]乙氧基}吡啶-2-基)氧基]乙胺；
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-{[2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪；
N，N-二甲基-4-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丁-1-胺；
N-甲基-N-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基]氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙基]丙-2-胺；
N，N-二甲基-3-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丙-1-胺；
N，N，2-三甲基-1-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丙-2-胺；
[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙基]胺；
N-甲基-2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙胺；
2-{2-[{2-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-基]吡嗪；
2-[2-(2-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯氧基)乙氧基]-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪；
{2-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]乙基}胺；
[6-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)己基]胺；
[5-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)戊基]胺；
5-({3-[2-({3-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)-N，N-二甲基戊-1-胺；
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-{[2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪。
在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式(Ib)化合物：
Figure C03814131D00691
式(Ib)
其中：
R0-R5、X、Y和Z是如上所定义的，
o是整数0-2，
p是整数0-2，其中。和p优选地不都是0，
q是整数0-1，
R10是H或C1-C4-烷基，优选H或甲基。
一些具体的式(Ib)化合物是：
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-[2-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}氧基)乙氧基]吡嗪；
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-[2-({2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基)乙氧基]吡嗪；
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-{[2-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪；
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-{2-[(2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)氧基]乙氧基}吡嗪。
在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式(Ic)化合物：
Figure C03814131D00701
式(Ic)
其中：
R0-R5、X、Y和Z是如上所定义的，
t是整数1-11，优选1-8，更优选1-6，最优选1，
双键的取向可以是顺式或反式，
R11和R12各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R11和R12与它们所附着的氮原子一起构成饱和的杂环。
优选地，R11和R12都是甲基。
一些具体的式(Ic)化合物是：
2-{2-[{2-[(1Z)-3-(二甲氨基)丙-1-烯基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪；
2-{2-[{2-[(1E)-3-(二甲氨基)丙-1-烯基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪。
在另一种优选的实施方式中，本发明涉及式(Id)化合物：
Figure C03814131D00711
式(Id)
其中：
R0-R5、X、Y和Z是如上所定义的，
W是O或CH2，
r是1-11，优选1-8，更优选1-6，当W是CH2时最优选1，当W是O时最优选2，
R13和R14各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R13和R14与它们所附着的氮原子一起构成饱和的杂环。
在W是0的情况下，优选地，X＝N，Y＝N。在W是CH2的情况下，优选地，r＝t，X＝N，Y＝N，R13＝R11，R14＝R12，其中t、R11和R12是如式(Ic)所定义的。
优选地，R13和R14都是甲基。
一些具体的式(Id)化合物是：
2-{2-[(2-{[2-(二甲氨基)乙氧基]甲基}吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪；
2-{2-[{2-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物总称为式(I)化合物。
在式(I)化合物含有可以以互变形式存在的基团的情况下，本发明包含该化合物的互变形式及其混合物。
在式(I)化合物可以是几何异构体形式的情况下，本发明包含该几何异构体及其混合物。
本发明在另一方面涉及在人类或动物疗法中使用根据上式(I)的化合物。
本发明的另一方面提供药物组合物，其中包含根据上式(I)的化合物作为活性成分，优选地与药学上可接受的载体相组合，如果需要的话还有其他药理活性剂。
本发明在另一方面提供治疗患有5-羟色胺-相关障碍或病症的人或动物受治疗者的方法，特别是5-HT2C受体相关的病症或障碍，例如记忆障碍，例如阿尔茨海默氏病；精神分裂症；心境障碍，例如抑郁；焦虑症；疼痛；物质滥用(substance abuse)；性功能障碍，例如勃起功能障碍；癫痫；青光眼；泌尿障碍，例如尿失禁；绝经期与绝经后热潮红；II型糖尿病；进食障碍，例如狂饮进食障碍(binge eatingdisorders)、神经性食欲缺乏和食欲过盛；与抗精神病药给药有关的增重、经前期紧张、睡眠障碍；特别是肥胖。
本发明的另一方面提供根据上式(I)的化合物在制备可用于治疗5-羟色胺-相目关障碍或病症、特别是5-HT2C受体相关障碍或病症的药物中的用途，所述障碍或病症可以是例如记忆障碍，例如阿尔茨海默氏病；精神分裂症；心境障碍，例如抑郁；焦虑症；疼痛；物质滥用；性功能障碍，例如勃起功能障碍；癫痫；青光眼；泌尿障碍，例如尿失禁；绝经期与绝经后热潮红；II型糖尿病；进食障碍，例如狂饮进食障碍、神经性食欲缺乏和食欲过盛；与抗精神病药给药有关的增重、经前期紧张、睡眠障碍；特别是肥胖。该方法可以包括对有此需要的受治疗者(例如人或动物)给以有效量的一种或多种式(I)化合物、它们的盐或者含有这些化合物或盐的组合物。
本发明的另一方面提供调控5-HT2C受体功能的方法，包含使该受体与有效刺激或抑制量的根据上式(I)的化合物接触，优选使用其有效刺激量。
本文所述方法还可以包括鉴别受治疗者需要5-羟色胺-相关障碍或病症治疗的步骤。鉴别需要这样一种治疗的受治疗者可以是受治疗者或健康护理专家的判断，可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可由测试或诊断方法测量的)。
本发明还提供了制备组合物的方法。该方法包括将式(I)化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明的另一方面提供制备根据上式(I)的化合物的方法。
本发明的另一方面涉及治疗障碍或病症的方法，包含对有此需要的受治疗者给以有效量的上式(I)化合物，其中该障碍或病症选自记忆障碍，包括阿尔茨海默氏病；精神分裂症；心境障碍，例如抑郁；焦虑症；疼痛；物质滥用；性功能障碍，例如勃起功能障碍；癫痫；青光眼；泌尿障碍，例如尿失禁；绝经期与绝经后热潮红；II型糖尿病；进食障碍，例如狂饮进食障碍、神经性食欲缺乏和食欲过盛；与抗精神病药给药有关的增重、经前期紧张、睡眠障碍；特别是肥胖。
本发明的另一方面涉及上式(I)化合物在制备可用于治疗选自下组的病症的药物中的用途：记忆障碍，包括阿尔茨海默氏病；精神分裂症；心境障碍，例如抑郁；焦虑症；疼痛；物质滥用；性功能障碍，例如勃起功能障碍；癫痫；青光眼；泌尿障碍，例如尿失禁；绝经期与绝经后热潮红；II型糖尿病；进食障碍，例如狂饮进食障碍、神经性食欲缺乏和食欲过盛；与抗精神病药给药有关的增重、经前期紧张、睡眠障碍；特别是肥胖。
发明的详细说明
首先，将解释单独和联合用在具有通式(I)(和每一式(I))的化合物定义中的各种术语。
C1-C4-烷基可以是直链或支链的，它是具有1-4个碳原子的烷基。示范性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
氨基-C2-C4-烷基可以是直链或支链的，它是直接附着于氨基的C2-C4-烷基。示范性氨基烷基包括2-氨基乙基、3-氨基正丙基和4-氨基正丁基。
C3-C6-环烷基是具有3-6个碳原子的环状烷基。示范性环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
C1-C4-酰基可以是直链或支链的，它是具有1-4个碳原子的酰基。示范性酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基和异丁酰基。
C1-C4-烷氧基可以是直链或支链的，它是具有1-4个碳原子的烷氧基。示范性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
C1-C4-烷氧基羰基表示直接连接于羰基的C1-C4-烷氧基。示范性烷氧基羰基是叔丁氧羰基(BOC)。
DCM表示二氯甲烷，DMSO表示二甲基亚砜，卤素表示氟、氯、溴或碘，HOAc表示乙酸，HPLC表示高效液相色谱，HRMS表示高分辨率质谱，OTs表示甲苯磺酸盐，即对-甲苯磺酸盐，OMs表示甲磺酸盐，即甲烷磺酸盐，TEA表示三乙胺，TFA表示三氟乙酸，THF表示四氢呋喃。
术语“饱和杂环”表示这样一种杂环，它是非芳族的(例如部分或完全饱和的)，具有碳原子和一个或两个选自O、S和N的杂原子(优选选自O和N，更优选选自N)。饱和杂环的实例具有4-7个成员，包括哌啶、氮杂环丁烷、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷和哌嗪。
氢化催化剂表示适合于催化性氢化作用或脱苄基作用的催化剂。氢化催化剂的实例有披钯碳(Pd/C)、阮内镍、铂、氧化铂和氧化锌。
氢源表示用于向化合物的任意原子、例如碳或氧原子引入氢原子的试剂。氢源的实例有氢气和甲酸铵。
羟乙基化剂表示用于向化合物的氧或氮原子上引入羟乙基的试剂。羟乙基化剂的实例有碳酸亚乙酯、2-溴乙醇、2-氯乙醇和环氧乙烷。
就醇官能向醛官能的转化而言，可以采用Swern et a1.，J.Org.Chem.1978，43，2480-2482的方法。按照这种方法，在-78℃的温度下，在二氯甲烷中，使醇与二甲基亚砜和草酰氯反应。
就醇官能向适合的离去基团的转化而言，可以在三乙胺的存在下，在二氨甲烷中，在0℃的温度下，将醇用甲磺酸酐处理，例如按照J.Org.Chem.2000，65，7839-7846所公开的方法。
碱是产生阴离子的任意物质，如果存在的话，为酸提供电子。本文所用的术语“碱”代表在反应过程期间能够接受质子的试剂。碱的实例包括碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸铯；卤化物，例如氟化铯；磷酸盐，例如磷酸钾、磷酸二氢钾和磷酸氢钾；氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；醇化物，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂；烷基胺，例如三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺；杂环胺，例如4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、1-甲基咪唑、吡啶；二环胺，例如1，8-二氮杂二环(4.3.0)十一碳-7-烯；和氢化物，例如氢化锂、氢化钠和氢化钾。就特定转化作用所选择的碱依赖于原料的属性、进行反应的溶剂或溶剂混合物和进行反应的温度。
术语“前药形式”表示药理学上可接受的衍生物，例如酯或酰胺，该衍生物在体内被生物转化生成活性药物。参考Goodman and Gihnan′s，The Pharmacological basis of Therapeutics，8th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，＂Biotransformation of Drugs，p.13-15；和＂TheOrganic Chemistry of Drug Des ign and Drug Action＂by Richard B.Silverman.Chapter 8，p 352(Academic Press，Inc.1992.ISBN0-12-643730-0)。
“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物，该组合物一般是安全的，无毒的，在生物学或其他方面都不是不可取的，包括可用于兽医用途以及人类药用。
“药学上可接受的盐”表示这样的盐，它们是药学上可接受的，正如上面所定义的，并且具备所需的药理活性。这类盐包括与有机和无机酸所生成的酸加成盐，酸例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、草酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸、羟乙磺酸(即2-羟乙基磺酸)等。
本文所用的“治疗”包括所指定障碍或病症的预防，或者一旦已经确立，还包括该障碍或病症的改善或消除。
应当注意，化合物的E-与Z-异构体、旋光异构体及其混合物和所有同位素都包括在本发明的范围内。E表示＂entgegen＂(反式-异构体)，Z表示＂zusammen＂(顺式-异构体)。
目前优选的上述通式(I)化合物是根据实施例1-3和6-27的化合物，和它们的药理学上可接受的盐和溶剂化物。
如上所述，本发明化合物可用于治疗患有5-羟色胺-相关障碍或病症、特别是5-HT2C受体相关障碍或病症的人或动物受治疗者，所述障碍或病症是例如记忆障碍，例如阿尔茨海默氏病；精神分裂症；心境障碍，例如抑郁；焦虑症；疼痛；物质滥用；性功能障碍，例如勃起功能障碍；癫痫；青光眼；泌尿障碍，例如尿失禁；绝经期与绝经后热潮红；II型糖尿病；进食障碍，例如狂饮进食障碍、神经性食欲缺乏和食欲过盛；与抗精神病药给药有关的增重、经前期紧张、睡眠障碍；特别是肥胖。5-HT2C受体-相关的障碍包括受5-HT2C受体调控的任意障碍或病症。优选地，本发明化合物可以用于治疗其中需要或者要求5-HT2C受体激动剂的障碍和病症。
本发明化合物的标记形式、例如同位素标记形式可以用作诊断剂。这类标记的实例在本领域是已知的，包括131I、35S、32P、18F、14C、11C、3H等。
本发明的另一方面提供了制备式(Ia)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱例如碳酸钾、三乙胺或吡啶的存在下，在溶剂(例如乙腈)中，使式(II)化合物
Figure C03814131D00761
式(II)
其中：
X1选自F、Cl、Br和I，
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
与式(III)化合物反应，
Figure C03814131D00771
式(III)
其中：
Y1是适合的离去基团，选自Cl、Br、I、OTs或OMs，得到式(IV)化合物：
Figure C03814131D00772
式(IV)
其中：
X1和R3-R5是如上所定义的；
b)在碱(例如叔丁醇钾)的存在下，在溶剂(例如甲苯)中，使式(IV)化合物与式(Va)化合物反应，
式(Va)
其中：
m是整数0-10，优选0-7，更优选0-5，
n是整数0或1，其中m+n之和优选地至少是1，
R6是NR7R8或OR9，其中
R7和R8各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R7和R8与它们所附着的氮原子一起构成饱和的杂环，
R9是氨基-C2-C4-烷基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷基，得到式(VIa)化合物：
Figure C03814131D00781
式(VIa)
其中：
R3-R6、m和n是如上所定义的；
c)将式(VIa)化合物用含水的酸，例如含水乙酸或含水盐酸处理，得到式(VIIa)化合物：
Figure C03814131D00782
式(VIIa)
其中：
R3-R6、m和n是如上所定义的；
d)在碱(例如叔丁醇钾)的存在下，在溶剂(例如甲基叔丁基醚或甲苯)中，使式(VIIa)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131D00791
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，例如氯，
得到式(Ia)化合物，其中X＝N，Y＝N：
Figure C03814131D00792
式(Ia)
其中：
R0-R6、m和n是如上所定义的；
e)如果需要的话，将所得外消旋物分离为旋光异构体和/或与有机或无机酸生成酸加成盐；
f)如果步骤d)之后式(Ia)化合物中的R2是氮保护基团，例如t-BOC、三苯甲基和苄基，那么除去所述氮保护基团，例如在酸性条件(例如在溶剂(例如氯仿)中的三氟乙酸)、氢解或非氢解条件下进行，得到式(Ia)化合物，其中R2是氢。
本发明的另一方面是制备式(Ib)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱，例如碳酸钾、三乙胺或吡啶的存在下，在溶剂例如乙腈中，使式(II)化合物
式(II)
其中：
X1选自F、Cl、Br和I，
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
与式(III)化合物反应，
Figure C03814131D00802
式(III)
其中：
Y1是适合的离去基团，选自Cl、Br、I、OTs或OMs，
得到式(IV)化合物：
Figure C03814131D00803
式(IV)
其中：
X1和R3-R5是如上所定义的；
b)在碱例如叔丁醇钾的存在下，在溶剂例如甲苯中，使式(IV)化合物与式(Vb)化合物反应，
式(Vb)
其中：
o是整数0-2，
p是整数0-2，其中。和p优选地不都是0，
q是整数0-1，
R10是H或C1-C4-烷基，优选H或甲基，
得到式(VIb)化合物：
式(VIb)
其中：
R3-R5、R10、o、p和q是如上所定义的；
c)将式(VIb)化合物用含水的酸，例如含水乙酸或含水盐酸处理，得到式(VIIb)化合物：
Figure C03814131D00821
式(VIIb)
其中：
R3-R5、R10、o、p和q是如上所定义的；
d)在碱例如叔丁醇钾的存在下，在溶剂例如甲基叔丁基醚或甲苯中，使式(VIIb)化合物与式(VIII)化合物反应，
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，例如氯，
得到式(Ib)化合物，其中X＝N，Y＝N：
Figure C03814131D00831
式(Ib)
其中：
R0-R5、R10、o、p和q是如上所定义的；
e)如果需要的话，将所得外消旋物分离为旋光异构体和/或与有机或无机酸生成酸加成盐；
f)如果步骤d)之后式(Ib)化合物中的R2是氮保护基团，例如t-BOC、三苯甲基和苄基，那么除去所述氮保护基团，例如在酸性条件(例如三氟乙酸，在溶剂，例如氯仿中)、氢解或非氢解条件下进行，得到式(Ib)化合物，其中R2是氢。
本发明的另一方面是制备式(Ia)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱的存在下，使式(IX)化合物与苄基化剂，例如苄基氯、苄基溴或甲苯磺酸苄基酯反应，
Figure C03814131D00832
式(IX)
其中：
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
得到式(X)化合物：
Figure C03814131D00841
式(X)
其中：
R3-R5是如上所定义的；
b)在碱，例如碳酸钾的存在下，在溶剂，例如丙酮中，使式(X)化合物与式(XIa)化合物反应，
式(XIa)
其中：
X2是卤素、OMs或OTs，
m是整数0-10，优选0-7，更优选0-5，
n是整数0或1，其中m+n之和优选地至少是1，
R6是NR7R8或OR9，其中
R7和R8各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R7和R8与它们所附着的氮原子一起构成饱和的杂环，
R9是氨基-C2-C4-烷基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷基，
得到式(XIIa)化合物：
Figure C03814131D00851
式(XIIa)
其中：
R3-R6、m和n是如上所定义的；
c)在氢化催化剂，例如披钯碳的存在下，在溶剂，例如甲醇中，将式(XIIa)化合物用氢处理，得到式(XIIIa)化合物：
Figure C03814131D00852
式(XIIIa)
其中：
R3-R6、m和n是如上所定义的；
d)在碱，例如碳酸钾的存在下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XIIIa)化合物与羟乙基化剂，例如碳酸亚乙酯反应，得到式(XIVa)化合物：
Figure C03814131D00861
式(XIVa)
其中：
R3-R6、m和n是如上所定义的；
e)在碱，例如叔丁醇钾的存在下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XIVa)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131D00862
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，例如氯，
得到式(Ia)化合物，其中X＝N，Y＝N：
Figure C03814131D00871
式(Ia)
其中：
R0-R6、m和n是如上所定义的；
f)如果需要的话，将所得外消旋物分离为旋光异构体和/或与有机或无机酸生成酸加成盐；
g)如果步骤e)之后式(Ia)化合物中的R2是氮保护基团，例如t-BOC、三苯甲基和苄基，那么除去所述氮保护基团，例如在酸性条件(例如三氟乙酸，在溶剂，例如氯仿中)、氢解或非氢解条件下进行，得到式(Ia)化合物，其中R2是氢。
本发明的另一方面是制备式(Ib)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱的存在下，使式(IX)化合物与苄基化剂，例如苄基氯、苄基溴或甲苯磺酸苄基酯反应，
Figure C03814131D00872
式(IX)
其中：
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
得到式(X)化合物：
Figure C03814131D00881
式(X)
其中：
R3-R5是如上所定义的；
b)在碱，例如碳酸钾的存在下，在溶剂，例如丙酮中，使式(X)化合物与式(XIb)化合物反应，
式(XIb)
其中：
X2是卤素、OMs或OTs，
o是整数0-2，
p是整数0-2，其中。和p优选地不都是0，
q是整数0-1，
R10是H或C1-C4-烷基，优选H或甲基，
得到式(XIIb)化合物：
式(XIIb)
其中：
R3-R5、R10、o、p和q是如上所定义的；
c)在氢化催化剂，例如披钯碳的存在下，在溶剂，例如甲醇中，将式(XIIb)化合物用氢处理，得到式(XIIIb)化合物：
Figure C03814131D00891
式(XIIIb)
其中：
R3-R5、R10、o、p和q是如上所定义的；
d)在碱，例如碳酸钾的存在下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XIIIb)化合物与羟乙基化剂，例如碳酸亚乙酯反应，得到式(XIVb)化合物：
Figure C03814131D00892
式(XIVb)
其中：
R3-R5、R10、o、p和q是如上所定义的；
e)在碱，例如叔丁醇钾的存在下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XIVa)化合物与式(VIII)化合物反应，
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，例如氯，
得到式(Ib)化合物，其中X＝N，Y＝N：
Figure C03814131D00902
式(Ib)
其中：
R0-R5、R10、o、p和q是如上所定义的；
f)如果需要的话，将所得外消旋物分离为旋光异构体和/或与有机或无机酸生成酸加成盐；
g)如果步骤e)之后式(Ib)化合物中的R2是氮保护基团，例如t-BOC、三苯甲基和苄基，那么除去所述氮保护基团，例如在酸性条件(例如三氟乙酸，在溶剂，例如氯仿中)、氢解或非氢解条件下进行，得到式(Ib)化合物，其中R2是氢。
本发明的另一方面是制备式(Ia)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱，例如碳酸钾的存在下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XV)化合物与选自苄基氯、苄基溴、苄基碘、甲苯磺酸苄基酯和甲磺酸苄基酯的化合物反应，
Figure C03814131D00911
式(XV)
其中：
X3选自Cl、Br和I，
Z是CH或N，
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
得到式(XVI)化合物：
Figure C03814131D00912
式(XVI)
其中：
R3-R5、X3和Z是如上所定义的；
b)在碱，例如叔丁醇钠的存在下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XVI)化合物与式(Va)化合物反应，
Figure C03814131D00921
式(Va)
其中：
m是整数0-10，优选0-7，更优选0-5，
n是整数0或1，其中m+n之和优选地至少是1，
R6是NR7R8或OR9，其中
R7和R8各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R7和R8与它们所附着的氮原子一起构成饱和的杂环，
R9是氨基-C2-C4-烷基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷基，
得到式(XVIIa)化合物：
Figure C03814131D00922
式(XVIIa)
其中：
R3-R6、m、n和Z是如上所定义的；
c)使用适合的氢源，例如甲酸铵，将式(XVIIa)化合物用氢化催化剂处理，然后在羟乙基化剂(优选碳酸亚乙酯)和碱(例如碳酸钾)的存在下，在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中加热，得到式(VIIa)化合物：
式(VIIa)
其中：
R3-R6、m、n和Z是如上所定义的；
d)在碱(例如叔丁醇钠)的存在下，在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，使式(VIIa)化合物与式(VIII)化合物反应，
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，例如氯，
得到式(Ia)化合物，其中X＝N，Y＝N：
Figure C03814131D00941
式(Ia)
其中：
R0-R6、m、n和Z是如上所定义的；
e)如果需要的话，将所得外消旋物分离为旋光异构体和/或与有机或无机酸生成酸加成盐；
f)如果步骤d)之后式(Ia)化合物中的R2是氮保护基团，例如t-BOC、三苯甲基和苄基，那么除去所述氮保护基团，例如在酸性条件(例如三氟乙酸，在溶剂例如氯仿中)、氢解或非氢解条件下进行，得到式(Ia)化合物，其中R2是氢。
本发明的另一方面是制备式(Ib)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱，例如碳酸钾的存在下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XV)化合物与选自苄基氯、苄基溴、苄基碘、甲苯磺酸苄基酯和甲磺酸苄基酯的化合物反应，
Figure C03814131D00942
式(XV)
其中：
X3选自Cl、Br和I，
Z是CH或N，
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
得到式(XVI)化合物：
Figure C03814131D00951
式(XVI)
其中：
R3-R5、X3和Z是如上所定义的；
b)在碱，例如叔丁醇钠的存在下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XVI)化合物与式(Vb)化合物反应，
Figure C03814131D00952
式(Vb)
其中：
o是整数0-2，
p是整数0-2，其中。和p优选地不都是0，
q是整数0-1，
R10是H或C1-C4-烷基，优选H或甲基，
得到式(XVIIb)化合物：
式(XV IIb)
其中：
R0-R5、R10、o、p、q和Z是如上所定义的；
c)使用适合的氢源，例如甲酸铵，将式(XVIIb)化合物用氢化催化剂处理，然后在羟乙基化剂(优选碳酸亚乙酯)和碱(例如碳酸钾)的存在下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中加热，得到式(VIIb)化合物：
Figure C03814131D00961
式(VIIb)
其中：
R3-R5、R10、o、p、q和Z是如上所定义的；
d)在碱，例如叔丁醇钠的存在下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(VIIb)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131D00962
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，例如氯，
得到式(Ib)化合物，其中X＝N，Y＝N：
Figure C03814131D00971
式(Ib)
其中：
R0-R5、R10、o、p、q和Z是如上所定义的；
e)如果需要的话，将所得外消旋物分离为旋光异构体和/或与有机或无机酸生成酸加成盐；
f)如果步骤d)之后式(Ib)化合物中的R2是氮保护基团，例如t-BOC、三苯甲基和苄基，那么除去所述氮保护基团，例如在酸性条件(例如三氟乙酸，在溶剂，例如氯仿中)、氢解或非氢解条件下进行，得到式(Ib)化合物，其中R2是氢。
本发明的另一方面是制备式(Ic)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱，例如碳酸钾、三乙胺或吡啶的存在下，在溶剂，例如乙腈中，使式(XVIII)化合物
Figure C03814131D00972
式(XVIII)
其中：
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
Z是CH或N，
与式(III)化合物反应，
Figure C03814131D00981
式(III)
其中：
Y1是适合的离去基团，选自Cl、Br、I、OTs或OMs，
得到式(XIX)化合物：
Figure C03814131D00982
式(XIX)
其中：
R3-R5和Z是如上所定义的；
b)在二氯甲烷中，将式(XVI)化合物中的醇官能用二甲基亚砜和草酰氯转化为醛官能，得到式(XX)化合物：
Figure C03814131D00983
式(XX)
其中：
R3-R5和Z是如上所定义的；
c)在碱，例如叔丁醇钾的存在下，在由四氢呋喃和叔丁醇组成的溶剂混合物中，使式(XX)化合物与式(XXI)化合物反应，
Figure C03814131D00991
式(XXI)
其中：
t是整数1-11，优选1-8，更优选1-6，最优选1，
R11和R12各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R11和R12与它们所附着的氮原子一起构成饱和的杂环，
得到式(XXII)化合物：
Figure C03814131D00992
式(XXII)
其中：
R3-R5、R11、R12、t和Z是如上所定义的，
双键的取向可以是顺式或反式；
d)进行式(XXII)化合物的制备型HPLC分离和顺/反式异构体分离，得到单独的式(XXIII)顺式异构体和单独的式(XXIV)反式异构体：
Figure C03814131D01001
式(XXIII)                            式(XXIV)
其中：
R3-R5、R11、R12、t和Z是如上所定义的；
e)分别将式(XXIII)和(XXIV)化合物用含水酸，例如含水乙酸或含水盐酸处理，分别得到式(XXV)和(XXVI)化合物：
Figure C03814131D01002
式(XXV)                            式(XXVI)
其中：
R3-R5、R11、R12、t和Z是如上所定义的；
f)在碱，例如叔丁醇钾的存在下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXV)和(XXVI)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131D01011
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，例如氯，
得到式(XXVII)和(XXVIII)化合物：
Figure C03814131D01012
式(XXVII)                           式(XXVIII)
其中：
R0-R5、R11、R12、t和Z是如上所定义的，
其中：
式(XXVII)和(XXVIII)化合物是式(Ic)化合物的异构体，其中X＝N，Y＝N；
g)如果步骤f)之后式(Ic)化合物中的R2是氮保护基团，例如t-BOC、三苯甲基和苄基，那么除去所述氮保护基团，例如在酸性条件(例如三氟乙酸，在溶剂例如氯仿中)、氢解或非氢解条件下进行，得到式(Ic)化合物，其中R2是氢。
本发明的另一方面是制备式(Id)化合物的方法，该方法包含：
a)在氢化催化剂，例如披钯碳的存在下，在溶剂，例如甲醇中，将式(XXII)化合物用氢处理，得到式(XXIX)化合物：
Figure C03814131D01021
式(XXIX)
其中：
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
Z是CH或N，
t是整数1-11，优选1-8，更优选1-6，最优选1，
R11和R12各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R11和R12与它们所附着的氮原子一起构成饱和的杂环；
b)将式(XXIX)化合物用含水酸，例如含水乙酸或含水盐酸处理，得到式(XXX)化合物：
Figure C03814131D01031
式(XXX)
其中：
R3-R5、R11、R12、t和Z是如上所定义的；
c)在碱，例如叔丁醇钾的存在下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷中，使式(XXX)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131D01032
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，例如氯，
得到式(XXXI)化合物：
Figure C03814131D01041
式(XXXI)
其中：
R0-R5、R11、R12、t和Z是如上所定义的，
其中：
式(XXXI)相当于式(Id)，其中W＝CH2，r＝t，X＝N，Y＝N，R13＝R11，R14＝R12；
d)如果步骤c)之后式(Id)化合物中的R2是氮保护基团，例如t-BOC、三苯甲基和苄基，那么除去所述氮保护基团，例如在酸性条件(例如三氟乙酸，在溶剂，例如氯仿中)、氢解或非氢解条件下进行，得到式(Id)化合物，其中R2是氢。
本发明的另一方面是制备式(Id)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱，例如碳酸钾、三乙胺或吡啶的存在下，在溶剂，例如乙腈中，使式(XVIII)化合物
Figure C03814131D01042
式(XVIII)
其中：
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
Z是CH或N，
与式(III)化合物反应，
Figure C03814131D01051
式(III)
其中：
Y1是适合的离去基团，选自Cl、Br、I、OTs或OMs，
得到式(XIX)化合物：
Figure C03814131D01052
式(XIX)
其中：
R3-R5和Z是如上所定义的；
b)将式(XIX)中的醇官能转化为适合的离去基团，例如在三乙胺的存在下，在二氯甲烷中，用甲磺酸酐处理，得到式(XXXII)化合物：
Figure C03814131D01053
式(XXXII)
其中：
R3-R5和Z是如上所定义的，
Y2是卤素、OMs或OTs；
c)在碱，例如叔丁醇钾的存在下，在溶剂，例如二噁烷中，使式(XXXII)化合物与式(XXXIII)化合物反应，
Figure C03814131D01061
式(XXXIII)
其中：
W是O，
r是整数1-11，优选1-8，更优选1-6，最优选2，
R13和R14各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R13和R14与它们所附着的氮原子一起构成饱和的杂环，
得到式(XXXIV)化合物：
Figure C03814131D01062
式(XXXIV)
其中：
r、z、W、R3-R5、R13和R14是如上所述的；
d)将式(XXXIV)化合物用含水酸，例如含水乙酸或含水盐酸处理，得到式(XXXV)化合物：
式(XXXV)
其中：
r、z、W、R3-R5、R13和R14是如上所述的；
e)在碱，例如叔丁醇钾的存在下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXXV)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131D01072
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，例如氯，
得到式(XXXVI)化合物：
Figure C03814131D01081
式(XXXVI)
其中：
R0-R5、R13、R14、r、W和Z是如上所定义的，
其中式(XXXVI)相当于式(Id)，其中X＝N，Y＝N；
f)如果步骤e)之后式(Id)化合物中的R2是氮保护基团，例如t-BOC、三苯甲基和苄基，那么除去所述氮保护基团，例如在酸性条件(例如三氟乙酸，在溶剂，例如氯仿中)、氢解或非氢解条件下进行，得到式(Id)化合物，其中R2是氢。
在上述合成途径中使用的化学品例如可以包括溶剂、试剂、催化剂、保护基团和去保护基团剂。上述方法还可以在本文具体所述步骤之前或之后另外包括加入或除去适合的保护基团的步骤，目的是最终允许式(I)化合物的合成。另外，可以按照其它的顺序或次序实施各种合成步骤，以得到所需的化合物。可用于合成合适化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的，例如包括R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其随后的版本中所述的那些。根据本发明的保护基团的实例有t-BOC(叔丁氧羰基)、三苯甲基和苄基。
应当注意，按照本发明所制备的式(I)(包括任意式Ia、Ib、Ic和Id)化合物可以借助本领域熟知的方法转化为另一种式(I)化合物。例如，实施例17阐述一种标准的还原性烷基化反应，从其中R2是氢的对应式(I)化合物制备其中R2是甲基的式(I)化合物(参照J.Org.Chem.1996，61，3849-3862所述方案)。
可进行上述过程以得到本发明化合物的游离碱或酸加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可以这样得到，即按照从碱化合物制备酸加成盐的常规工艺，将游离碱溶于适合的有机溶剂，再将该溶液用酸处理。生成加成盐的酸的实例有马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、草酸、苯甲酸、苹果酸、氢氯酸、硫酸、磷酸、羟乙磺酸等。
式(I)化合物可以具备一个或多个手性碳原子，因此可以得到它们的旋光异构体形式，例如纯的对映体或者对映体混合物(外消旋物)或者含有非对映体的混合物。由旋光异构体混合物分离得到纯对映体是本领域熟知的，例如可以这样实现，即利用旋光活性(手性)酸进行盐的分步结晶或者在手性柱上进行色谱分离。
制备式(I)化合物的必要原料是已知的，或者可以类似于已知化合物的制备而制备。
按照本发明，按照公认的药学工艺，可以将式(I)化合物的游离碱或与生理学上可接受的酸形成的盐形式制成适合的盖仑剂型，例如用于口服、注射、鼻喷雾给药等的组合物。根据本发明的这类药物组合物包含有效量的式(I)化合物以及可相容的药学上可接受的载体材料或稀释剂，这是本领域熟知的。载体可以是任意的惰性材料，有机的或无机的，适合于肠内、经皮、皮下或肠胃外给药，例如：水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等。这类组合物还可以含有其他药理活性剂和常规的添加剂，例如稳定剂、湿润剂、乳化剂、矫味剂、缓冲剂等。
根据本发明的组合物例如可以被制成用于口服给药的固体或液体剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、可分散的颗粒剂、扁囊剂、栓剂等；用于肠胃外给药的无菌溶液、混悬液或乳剂；喷雾剂，例如鼻用喷雾剂；透皮制备物，例如贴剂，等等。
如上所述，本发明化合物可以用于治疗患有5-羟色胺-相关障碍或病症、特别是5-HT2C受体相关障碍或病症的人或动物受治疗者，所述障碍或病症是例如记忆障碍，例如阿尔茨海默氏病；精神分裂症；心境障碍，例如抑郁；焦虑症；疼痛；物质滥用；性功能障碍，例如勃起功能障碍；癫痫；青光眼；泌尿障碍，例如尿失禁；绝经期与绝经后热潮红；II型糖尿病；进食障碍，例如狂饮进食障碍、神经性食欲缺乏和食欲过盛；与抗精神病药给药、经前期紧张、睡眠障碍有关的增重；特别是肥胖。
本发明还涉及上述5-羟色胺-相关障碍或病症的治疗或预防方法。该方法包括对有此需要的受治疗者(例如人、马、狗或猫)给以有效量的一种或多种上述式(I)化合物。本文所述方法还可以包括鉴别该受治疗者是否需要5-羟色胺-相关障碍或病症治疗的步骤。
在本发明范围内还包括调控(例如刺激或抑制)5-HT2C受体功能的方法。该方法包括使该受体与有效刺激或抑制量、优选其有效刺激量的式(I)化合物接触。接触步骤可以包括给以化合物、它的盐或者含有该化合物或盐的组合物。
“有效量”表示化合物为所治疗的受治疗者带来治疗效果的量。治疗效果可以是客观的(也就是可由一定试验或标记测量的)或主观的(也就是说，受治疗者显示有效果的指征或者感觉有效果)。具体化合物的剂量水平和给药频率将因多种因素而异，包括所采用的具体化合物的效力、该化合物的代谢稳定性与作用长度、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别与饮食、给药的方式与时间、排泄的速率、药物组合、所治疗病症的严重性和患者所接受的疗法。每日剂量例如可以从约0.001mg至约100mg每kg体重，分单次或多次给药，例如每次约0.01mg至约25mg。通常，这样一种剂量是口服给予的，但是也可以选择肠胃外给药。
现在将借助下列非限制性实施例进一步阐述本发明。无庸赘述，相信本领域技术人员基于本文的说明能够利用本发明至其最充分的程度。本文引用的所有出版物都全文结合在此作为参考。
实施例
一般方法
除非另有注解，原料是从商业来源获得的，原样使用。1H核磁共振(NMR)和13C NMR光谱是在Bruker Advance DPX 400分光计上记录的，频率分别为400.1和100.6MHz，或者是在JEOL 270分光计上记录的。全部光谱是使用残留溶剂作为内标而记录的。熔点是用Koefler台测定的，并且是未校正的。电子喷射质谱(MS)是在Perkin-Elmer API 150EX质谱计上获得的。精确的质量测量是在Micromass LCT双探针上进行的。
实施例1和实施例2的HPLC(高效液相色谱)条件：
制备型LC是在制备型LC-MS Gilson-Fimligan上进行的，使用50x 20mm S 5μm，120A柱。流速为30mL/min，使用不同梯度的含0.1％乙酸的水和乙腈。
实施例3-16的HPLC条件：制备型HPLC是在配有YMC AQ C18，5μm柱(20 x 50mm)的Gilson系统上进行的，洗脱剂：水/乙腈+0.1％三氟乙酸。分析型LC-UV是在配有ACE C8，3μm柱(3 x 50mm)的Agilent 1100系统上进行的，洗脱剂：水/乙腈+0.1％三氟乙酸。分析型LC-MS是在配有YMC AQ C18，3μm柱(3 x 33mm)的Agilent 1100系统上进行的，洗脱剂：水/乙腈+0.1％三氟乙酸。
实施例17-27的HPLC条件：制备型HPLC/MS是在配有下列系统的Waters/Micromass Platform ZQ系统上进行的：系统A：ACE 5 C8柱(19 x 50mm)，洗脱剂：含0.1％TFA的不同梯度的MilliQ水和MeCN；系统B：Xterra MS C18，5μm柱(19 x 50mm)，洗脱剂：含10mM NH4HCO3/NH3缓冲液pH10的不同梯度的MilliQ水和MeCN。分析型HPLC是在Agilent1100柱：ACE 3 C8(系统A)或者柱：YMC-Pack(系统B)上进行的，洗脱剂：MilliQ/0.1％TFA和MeCN。制备型快速色谱是在Merck硅胶(230-400目)上进行的。GC-MS分析是在Hewlett Packard 5890气相色谱上进行的，使用HP-5MS15m x 0.25mm x 0.25μm柱，与5971MS检测器连接。
实施例1
N，N-二甲基-(2-(3-[2-(2-(R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氧基)-乙基)-胺，乙酸盐
步骤1：3-苄氧基-2-溴吡啶*
将2-溴-吡啶-3-醇(50.4g，0.29mol)、苄基溴(45.5g，0.28mol)与碳酸钾(52g，0.38mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF；300mL)中的混合物在110℃下加热30分钟。使混合物通过垫过滤，在减压下除去溶剂，使黑色残余物在冰冷的0.5M含水NaOH与EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤两次，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到69.6g(93％)标题化合物，为褐色的油。HRMS m/z C12H10BrNO(M)+计算值为263.9946，实测值为263.9939。*早在J.Med.Chem.1996，39，5267-5275中有描述。
步骤2：2-{[3-(苄氧基)吡啶-2-基]氧基}-N，N-二甲基乙胺
向N，N-二甲氨基乙醇(4.16g，46.7mmo1)与(3-苄氧基)-2-溴吡啶(步骤1；8.22g，31.1mmol)在无水DMF(50mL)中的混合物一次性加入叔丁醇钠(5.98g，62.2mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1.5小时，在减压下除去溶剂，使油性残余物在CHCl3/水之间分配。水相用CHCl3萃取两次，合并有机层，用盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。得到8.4g(100％)标题化合物，为浅褐色油。纯度95％(HPLC)。HRMS m/zC16H20N2O2(M)+计算值为272.1525，实测值为272.1537。
步骤3：2-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-乙醇
向用N2-吹洗的2-{[3-(苄氧基)吡啶-2-基]氧基}-N，N-二甲基乙胺(来自步骤2；8.4g，31.1mmol)的MeOH(100mL)溶液加入10％Pd/C(0.8g)，继之以甲酸铵(6.3g，100mmol)。将混合物在50℃氮气氛下搅拌2小时。使反应物通过过滤，在减压下除去溶剂，得到半结晶性产物，无需进一步纯化即可用于下一合成步骤。将粗产物溶于无水DMF(50mL)，加入碳酸钾(6.0g，43mmol)，将混合物在150℃下加热20分钟。加入碳酸亚乙酯(4.1g，46mmol)，继续加热另外1.5小时。滤出固体，在减压下浓缩滤液。残余物经过二氧化硅柱色谱处理，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(95:5:0.2)作为洗脱剂，得到3.28g(31％)标题产物，为浅褐色油。HRMS m/z C11H18N2O3(M)+计算值为226.1317，实测值为226.1323。
步骤4：N，N-二甲基-(2-(3-[2-(2-(R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氧基)-乙基)-胺，乙酸盐
向2-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-乙醇(来自步骤3；2.89g，12.8mmol)的DMF(50mL)溶液一次性加入叔丁醇钠(1.84g，19.2mmol)，将反应物在室温下搅拌10分钟。向该混合物加入(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪*(2.81g，13.5mmol)，在60℃下搅拌30分钟。加入二氧化硅(～15g)，使混合物通过短二氧化硅塞过滤。在减压下蒸发溶剂，残余物经过二氧化硅柱色谱处理，使用CHC l3/MeOH/NH4OH(95:5:0.2，继之以90:10:0.2)作为洗脱剂。合并纯的部分，在减压下蒸发除去溶剂，将残余物溶于乙醚，加入HOAc的乙醚溶液。在冰箱中15小时后，可以滤出白色晶体，干燥(60℃，1mmHg)，得到2.5g(42％)标题化合物，mp 75℃。分段MS分析支持了所述结构。HRMS m/z C20H30N6O3(M)+计算值为402.2379，实测值如402.2383。*如WO 00/76984实施例192步骤2所述制备。
实施例2
N，N-二异丙基-(2-(3-[2-(2-(R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氧基)-乙基)-胺，乙酸盐
步骤1：(2-{[3-(苄氧基)吡啶-2-基]氧基}乙基)二异丙基胺
向N，N-二异丙氨基乙醇(4.07g，28.0mmol)与(3-苄氧基)-2-溴吡啶(来自实施例1，步骤1；6.16g，23.3mmol)在无水DMF(50mL)中的混合物一次性加入叔丁醇钠(3.36g，35.0mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1.5小时。加入二氧化硅(～15g)，将混合物过滤。在减压下蒸发除去溶剂，剩余的油经过二氧化硅柱色谱处理，使用甲苯/Et3N(97:3)作为洗脱剂，得到5.8g(76％)标题化合物，为浅褐色油。纯度85％(HPLC)。分段MS分析支持了所述结构。HRMS m/z C20H28N2O2(M)+计算值为328.2151，实测值为328.2142。
步骤2：2-[2-(2-二异丙氨基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-乙醇
利用实施例1步骤3所给出的工艺，从(2-{[3-(苄氧基)吡啶-2-基]氧基}乙基)二异丙基胺(来自步骤1；5.0g，15.2mmol)开始制备标题化合物。得到1.8g(42％)标题化合物，为浅褐色油。纯度91％(HPLC)。分段MS分析支持了所述结构。HRMS m/z C15H26N2O3(M)+计算值为282.1943，实测值为282.1948。
步骤3：N，N-二异丙基-(2-(3-[2-(2-(R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氧基)-乙基)-胺，乙酸盐
利用实施例1步骤4所给出的工艺，从2-[2-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-乙醇(1.52g，5.30mmol)和(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪*(1.24g，5.83mmol)开始制备标题化合物。粗产物经过二氧化硅柱色谱处理，使用CHCl3/MeOH/浓氨水(90:10:0.2，继之以80:20:0.3)作为洗脱剂。合并纯的部分，在减压下蒸发除去溶剂，将残余物溶于乙醚，加入HOAc的乙醚溶液。在冰箱中15小时后，过滤收集白色晶体，干燥(60℃，1mmHg)，得到1.5g(56％)标题化合物，mp87℃。纯度99％(HPLC)。分段HPLC分析支持了所述结构。HRMS m/zC24H38N6O3(M)+计算值为458.3005，实测值为458.2988。*如WO00/76984实施例192步骤2所述制备。
实施例3
N，N-二甲基-2-[(3-{2-[(3-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)氧基]乙氧基}吡啶-2-基)氧基]乙胺，三氟乙酸盐
向叔丁基4-(3-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸酯*(45mg，0.15mmol)与2-({2-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基)乙醇(来自实施例1，步骤3；37mg，0.16mmol)的4mL无水甲基叔丁基醚溶液加入0.2mL 1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液，将混合物在室温下搅拌一周。反应混合物用2mL水猝灭。将有机相用3 x 2mL1.0M NaOH和2mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。残余物用反相色谱纯化。将经过纯化的产物浓缩，重溶于3mL氯仿，用0.2mL三氟乙酸处理过夜。在减压下除去溶剂，得到46mg(0.092mmol，61％)标题化合物，为油。LC-UV纯度为100％。HRMS m/zC19H28N6O3(M)+计算值为388.2223，实测值为388.2217。*如WO 00/76984实施例52步骤1所述制备。
实施例4(中间体)
2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶
将2-氯-3-羟基吡啶(5.00g，38.6mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氢-2-吡喃(5.85mL，38.6mmol)与碳酸钾(6.40g，46.3mmol)在200mL乙腈中的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物过滤，在减压下浓缩，重新溶于300mL乙酸乙酯。将有机相用3 x 100mL NaOH和100mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。残余物用二氧化硅柱快速色谱纯化，得到7.21g(28.0mmol，73％)标题化合物，为黄色的油。LC-UV纯度为100％。MS m/z 258(M+1)+，计算值258(M+1)+。
实施例5(中间体)
叔丁基(3R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯*
向2-氯-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪**(1.59g，7.48mmol)的200mL乙腈溶液历经1小时分批加入boc-酸酐(1.63g，7.48mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜，用10mL水猝灭，浓缩。将残余物重新溶于200mL乙酸乙酯，用100mL1.0M K2CO3、100mL水和100mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到1.70g(5.43mmol，73％)标题化合物，为无色的油。LC-UV纯度为95％。MS m/z 313(M+1)+，计算值313(M+1)+。*报道在WO 00/76984实施例172步骤2中。**报道在WO 00/76984实施例192步骤2中。
实施例6
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-[2-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}氧基)乙氧基]吡嗪，三氟乙酸盐
步骤1：2-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}氧基)乙醇
将2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(实施例4；100mg，0.39mmol)、4-羟基-N-甲基哌啶(67μL，0.58mmol)与1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液(0.8mL，0.80mmol)在4mL甲苯中的溶液在100℃下加热1天。将有机相用3 x 2mL水和2mL盐水洗涤。将有机相与4mL2.0M乙酸在50℃下振荡2天。将水相用3 x 3mL乙酸乙酯洗涤，加入氢氧化钾调至碱性，用氯化钠饱和，用3 x 2mL乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到62mg(0.25mmol，63％)标题化合物，为无色的油。LC-UV纯度为95％.MS m/z 253(M+1)+，计算值253(M+1)+。
步骤2：2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-[2-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}氧基)乙氧基]吡嗪，三氟乙酸盐
向2-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}氧基)乙醇(来自步骤1；30mg，0.12mmol)与1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液(0.15mL，0.15mmol)在4mL无水甲苯中的溶液加入叔丁基(3R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(来自实施例5；31mg，0.10mmol)的1mL甲苯溶液。将混合物在室温下振荡2天。反应混合物用2mL水猝灭。将有机相用3 x 2mL水和2mL盐水洗涤，在减压下浓缩。残余物用反相色谱纯化。将经过纯化的产物浓缩，重新溶于1mL氯仿，用0.2mL三氟乙酸处理1小时。在减压下除去溶剂，得到36mg(0.066mmol，66％)标题化合物，为褐色的油。LC-UV纯度为100％。HRMS m/z C22H32N6O3(M)+计算值为428.2536，实测值为428.2546。
实施例7
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-{[2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪，三氟乙酸盐
步骤1：2-{[2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]氧基}乙醇
将2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(来自实施例4；100mg，0.39mmol)、1-(2-羟基乙基)吡咯烷(68μL，0.58mmol)与1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液(0.8mL，0.80mmol)在4mL甲苯中的溶液在100℃下加热1天。将有机相用3 x 2mL水和2mL盐水洗涤。将有机相与4mL2.0M乙酸在50℃下振荡2天。将水相用3 x 3mL乙酸乙酯洗涤，加入氢氧化钾调至碱性，用氯化钠饱和，用3 x 2mL乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到71mg(0.28mmol，72％)标题化合物，为无色的油。LC-UV纯度为95％。MS m/z 253(M+1)+，计算值253(M+1)+。
步骤2：2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-{[2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪，三氟乙酸盐
按照实施例6步骤2的工艺，使用2-{[2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]氧基}乙醇(来自步骤1；36mg，0.14mmol)得到37mg(0.069mmol，69％)标题化合物，为褐色的油。LC-UV纯度为100％。HRMSm/z C22H32N6O3(M)+计算值为428.2536，实测值为428.2551。
实施例8
N，N-二甲基-4-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丁-1-胺，三氟乙酸盐
步骤1：2-({2-[4-(二甲氨基)丁氧基]吡啶-3-基}氧基)乙醇
将2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(来自实施例4；100mg，0.39mmol)、4-(二甲氨基)-1-丁醇(77μL，0.58mmol)与1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液(0.8mL，0.80mmol)在4mL甲苯中的溶液在100℃下加热1天。将有机相用3 x 2mL水和2mL盐水洗涤。将有机相与4mL2.0M乙酸在50℃下振荡2天。将水相用3 x 3mL乙酸乙酯洗涤，加入氢氧化钾调至碱性，用氯化钠饱和，用3 x 2mL乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到55mg(0.22mmol，55％)标题化合物，为无色的油。LC-UV纯度为95％。MS m/z 255(M+1)+，计算值255(M+1)+。
步骤2：N，N-二甲基-4-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丁-1-胺，三氟乙酸盐
按照实施例6步骤2的工艺，使用2-({2-[4-(二甲氨基)丁氧基]吡啶-3-基}氧基)乙醇(步骤1；29mg，0.11mmol)得到34mg(0.062mmol，62％)标题化合物，为褐色的油。LC-UV纯度为100％。HRMS m/z C22H34N6O3(M)+计算值为430.2692，实测值为430.2695。
实施例9
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-[2-({2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基)乙氧基]吡嗪，三氟乙酸盐
步骤1：2-({2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基)乙醇
将2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(实施例4；100mg，0.39mmol)、1-甲基-2-吡咯烷乙醇(79μL，0.58mmol)与1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液(0.8mL，0.80mmol)在4mL甲苯中的溶液在100℃下加热1天。将有机相用3 x 2mL水和2mL盐水洗涤。将有机相与4mL
2.0M乙酸在50℃下振荡2天。将水相用3 x 3mL乙酸乙酯洗涤，加入氢氧化钾调至碱性，用氯化钠饱和，用3 x 2mL乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到55mg(0.21mmol，53％)标题化合物，为无色的油。LC-UV纯度为95％。MS m/z 267(M+1)+，计算值267(M+1)+。
步骤2：2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-[2-({2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基)乙氧基]吡嗪，三氟乙酸盐
按照实施例6步骤2的工艺，使用2-({2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基)乙醇(步骤1；28mg，0.11mmo1)得到33mg(0.059mmol，59％)标题化合物，为褐色的油。LC-UV纯度100％。HRMS m/zC23H34N6O3(M)+计算值为442.2692，实测值为442.2681。
实施例10
N-甲基-N-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙基]丙-2-胺，三氟乙酸盐
步骤1：2-[(2-{2-[异丙基(甲基)氨基]乙氧基}吡啶-3-基)氧基]乙醇
将2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(实施例4；100mg，0.39mmol)、2-(N-甲基-N-异丙基氨基)乙醇(68μL，0.58mmol)与1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液(0.8mL，0.80mmol)在4mL甲苯中的溶液在100℃下加热1天。将有机相用3 x 2mL水和2mL盐水洗涤。将有机相与4mL 2.0M乙酸在50℃下振荡2天。将水相用3 x 3mL乙酸乙酯洗涤，加入氢氧化钾调至碱性，用氯化钠饱和，用3 x 2mL乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到75mg(0.30mmol，76％)标题化合物，为无色的油。LC-UV纯度95％。MS m/z 255(M+1)+，计算值255(M+1)+。
步骤2：N-甲基-N-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙基]丙-2-胺，三氟乙酸盐
按照实施例6步骤2的工艺，使用2-[(2-{2-[异丙基(甲基)氨基]乙氧基}吡啶-3-基)氧基]乙醇(来自步骤1；40mg，0.16mmol)得到38mg(0.070mmol，70％)标题化合物，为褐色的油。LC-UV纯度100％。HRMS m/zC22H34N6O3(M)+计算值430.2692，实测值430.2700。
实施例11
N，N-二甲基-3-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丙-1-胺，三氟乙酸盐
步骤1：2-({2-[3-(二甲氨基)丙氧基]吡啶-3-基}氧基)乙醇
将2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(实施例4；100mg，0.39mmol)、3-二甲氨基-1-丙醇(69μL，0.58mmol)与1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液(0.8mL，0.80mmol)在4mL甲苯中的溶液在100℃下加热1天。将有机相用3 x 2mL水和2mL盐水洗涤。将有机相与4mL2.0M乙酸在50℃下振荡2天。将水相用3 x 3mL乙酸乙酯洗涤，加入氢氧化钾调至碱性，用氯化钠饱和，用3 x 2mL乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到67mg(0.28mmol，71％)标题化合物，为无色的油。LC-UV纯度95％。MS m/z 241(M+1)+，计算值241(M+1)+。
步骤2：N，N-二甲基-3-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丙-1-胺，三氟乙酸盐
按照实施例6步骤2的工艺，使用2-({2-[3-(二甲氨基)丙氧基]吡啶-3-基}氧基)乙醇(来自步骤1；31mg，0.13mmol)得到38mg(0.072mmol，72％)标题化合物，为褐色的油。LC-UV纯度95％。HRMS m/zC21H32N6O3(M)+计算值416.2536，实测值416.2523。
实施例12
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-{[2-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪，三氟乙酸盐
步骤1：2-{[2-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基]氧基}乙醇
将2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(来自实施例4；100mg，0.39mmol)、3-哌啶甲醇(65μL，0.58mmol)与1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液(0.8mL，0.80mmol)在4mL甲苯中的溶液在100℃下加热1天。将有机相用3 x 2mL水和2mL盐水洗涤。将有机相与4mL2.0M乙酸在50℃下振荡2天。将水相用3 x 3mL乙酸乙酯洗涤，加入氢氧化钾调至碱性，用氯化钠饱和，用3 x 2mL乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到52mg(0.21mmol，53％)标题化合物，为无色的油。LC-UV纯度95％。MS m/z 253(M+1)+，计算值253(M+1)+。
步骤2：2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-{[2-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪，三氟乙酸盐
按照实施例6步骤2的工艺，使用2-{[2-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基]氧基}乙醇(来自步骤1；27mg，0.11mmol)得到37mg(0.069mmol，69％)标题化合物，为褐色的油。LC-UV纯度95％。HRMS m/z C22H32N6O3(M)+计算值428.2536，实测值428.2543。
实施例13
N，N，2-三甲基-1-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丙-2-胺，三氟乙酸盐
步骤1：2-({2-[2-(二甲氨基)-2-甲基丙氧基]吡啶-3-基}氧基)乙醇
将2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(来自实施例4；100mg，0.39mmol)、2-(二甲氨基)-2-甲基-1-丙醇(68μL，0.58mmol)与1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液(0.8mL，0.80mmol)在4mL甲苯中的溶液在100℃下加热1天。将有机相用3 x 2mL水和2mL盐水洗涤。将有机相与4mL2.0M乙酸在50℃下振荡2天。将水相用3 x 3mL乙酸乙酯洗涤，加入氢氧化钾调至碱性，用氯化钠饱和，用3 x 2mL乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到79mg(0.31mmol，80％)标题化合物，为无色的油。LC-UV纯度95％。MS m/z 255(M+1)+，计算值255(M+1)+。
步骤2：N，N，2-三甲基-1-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丙-2-胺，三氟乙酸盐
按照实施例6步骤2的工艺，使用2-({2-[2-(二甲氨基)-2-甲基丙氧基]吡啶-3-基}氧基)乙醇(来自步骤1；38mg，0.15mmol)得到47mg(0.086mmol，86％)标题化合物，为褐色的油。LC-UV纯度95％。HRMS m/zC22H34N6O3(M)+计算值430.2692，实测值430.2700。
实施例14
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-{2-[(2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)氧基]乙氧基}吡嗪，三氟乙酸盐
步骤1：2-[(2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)氧基]乙醇
将2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(来自实施例4；100mg，0.39mmol)、(S)-(-)-2-羟甲基-1-甲基吡咯烷(69μL，0.58mmol)与1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液(0.8mL，0.80mmol)在4mL甲苯中的溶液在100℃下加热1天。将有机相用3 x 2mL水和2mL盐水洗涤。将有机相与4mL2.0M乙酸在50℃下振荡2天。将水相用3 x 3mL乙酸乙酯洗涤，加入氢氧化钾调至碱性，用氯化钠饱和，用3 x 2mL乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到78mg(0.31mmo l，79％)标题化合物，为无色的油。LC-UV纯度95％。MS m/z 253(M+1)+，计算值253(M+1)+。
步骤2：2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-{2-[(2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)氧基]乙氧基}吡嗪，三氟乙酸盐
按照实施例6步骤2的工艺，使用2-[(2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)氧基]乙醇(步骤1；37mg，0.15mmol)得到39mg(0.071mmol，71％)标题化合物，为褐色的油。LC-UV纯度95％。HRMS m/zC22H32N6O3(M)+计算值428.2536，实测值428.2523。
实施例15
[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙基]胺，三氟乙酸盐
步骤1：叔丁基(2-{[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]氧基}乙基)-氨基甲酸酯
将2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(来自实施例4；100mg，0.39mmol)、2-氨基乙醇(35μL，0.58mmol)与1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液(0.8mL，0.80mmol)在4mL甲苯中的溶液在100℃下加热1天。将有机相用3 x 2mL1.0M NaOH和1mL盐水洗涤。加入二碳酸二叔丁酯(94mg，0.43mmol)，将反应物振荡2小时，用2 x 2mL NaOH、继之以2 x 2mL水洗涤。将有机相与4mL2.0M乙酸振荡1周，用4 x 2mL水、2 x 2mL1.0M NaOH和2mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到53mg(0.18mmol，46％)标题化合物，为无色的油。LC-UV纯度90％。MS m/z 299(M+1)+，计算值299(M+1)+。
步骤2：[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙基]胺，三氟乙酸盐
向叔丁基(2-{[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]氧基}乙基)-氨基甲酸酯(来自步骤1；44mg，0.15mmol)与0.22mL 1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液在4mL无水甲基叔丁基醚中的溶液加入叔丁基(3R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(来自实施例5；47mg，0.15mmol)，将混合物在室温下振荡2天。反应混合物用2mL水猝灭。将有机相用3 x 2mL水和2mL盐水洗涤，在减压下浓缩。残余物用反相色谱纯化。将经过纯化的产物浓缩，重新溶于2mL氯仿，用0.2mL三氟乙酸处理2小时。在减压下除去溶剂，得到50mg(0.10mmol，67％)标题化合物，为褐色的油。LC-UV纯度100％。HRMS m/z C18H26N6O3(M)+计算值374.2066，实测值374.2072。
实施例16
N-甲基-2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙胺，三氟乙酸盐
步骤1：2-({2-[2-(甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基)乙醇
将2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(来自实施例4；100mg，0.39mmol)、2-(甲氨基)乙醇(47μL，0.58mmol)与1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液(0.8mL，0.80mmol)在4mL甲苯中的溶液在100℃下加热1天。将有机相用3 x 2mL1.0M NaOH和1mL盐水洗涤。将有机相与4mL2.0M乙酸振荡2天。将水相用3 x 3mL乙酸乙酯洗涤，加入氢氧化钾调至碱性，用氯化钠饱和，用3 x 2mL氯仿萃取。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到12mg(0.056mmol，14％)标题化合物，为无色的油。LC-UV纯度90％。MS m/z 213(M+1)+，计算值213(M+1)+。
步骤2：N-甲基-2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙胺，三氟乙酸盐
向2-({2-[2-(甲基氨基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基)乙醇(来自步骤1；12mg，0.056mmol)与0.15mL1.0M叔丁醇钾的叔丁醇溶液在4mL无水甲基叔丁基醚中的溶液加入叔丁基(3R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(来自实施例5；18mg，0.056mmol)，将混合物在室温下搅拌3天。反应混合物用2mL1.0M NaOH猝灭。将有机相用3 x 2mL1.0MNaOH和1mL盐水洗涤，在减压下浓缩。残余物经过反相色谱纯化。将经过纯化的产物浓缩，重新溶于1mL氯仿，用0.2mL三氟乙酸处理1小时。在减压下除去溶剂，得到32mg(定量收率)标题化合物，为褐色的油。LC-UV纯度100％。HRMS m/z C19H28N6O3(M)+计算值388.2223，实测值388.2231。
实施例17
2-{2-[{2-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-基]吡嗪
向2-{2-[{2-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪(来自实施例1；0.48g，1.19mmol)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g，6.2mmol)和37％含水甲醛(0.072g，2.4mmol)，将轻微放热的反应物在环境温度下搅拌过夜。加入水，向混合物加入8M NaOH调至碱性(pH>13)。搅拌5分钟后，分离各相，水相用CHCl3萃取两次。合并有机相，干燥(MgSO4)，在减压下除去溶剂。所得油经过二氧化硅柱色谱处理(80mm，i.d.＝30mm)，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(95:5:0.2；100mL，继之以90:10:0.2)作为洗脱剂，得到0.33(67％)标题化合物，为无色的油。HRMS m/z C21H32N6O3(M)+计算值416.2536，实测值416.2523。
实施例18
2-[2-(2-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯氧基)乙氧基]-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪
步骤1：N-{2-[2-(苄氧基)苯氧基]乙基}-N，N-二甲基胺，盐酸盐*
将2-(苄氧基)苯酚(15.2g，75.9mmol)、N-(2-氯乙基)-N，N-二甲基胺盐酸盐(16.4g，114mmol)与碳酸钾(55g，0.40mol)在无水丙酮(200mL)中的混合物在回流下加热。3天后(根据HPLC，转化率为50％)，滤出固体，在减压下除去溶剂，使剩余的油在CHCl3/0.5M NaOH之间分配。将有机相用水洗涤一次，干燥。使有机相(200mL)通过二氧化硅塞(60mm x 60mm)过滤，用CHCl3(100mL)、继之以CHCl3/MeOH(95:5；500mL)洗涤。在减压下蒸发纯的部分，得到7.7g游离碱形式的标题化合物，为浅褐色油。将该产物溶于乙醚，加入HCl/乙醚，生成盐酸盐。得到2.28g(47％)标题化合物，为白色晶体，mp144℃。HRMS m/z C17H21NO2(M)+计算值271.1572，实测值271.1569。*报道在Bull.Soc.Chim.Fr.1935，1737-1741中。
步骤2：2-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯酚*
向N-{2-[2-(苄氧基)苯氧基]乙基}-N，N-二甲基胺(来自步骤1；7.60g，28.0mmol)的MeOH(80mL)溶液加入10％Pd/C(0.8g)，将混合物在70psi和室温下氢化2小时。使反应混合物通过和二氧化硅垫过滤。然后在减压下除去溶剂，得到5.43g(定量收率)标题化合物，为灰白色晶体，mp220℃。HRMS m/z C10H15NO2(M)+计算值181.1103，实测值181.1105。*对应的盐酸盐已经报道在Bull.Soc.Chim.Fr.1935，1737-1741中。
步骤3：2-{2-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯氧基}乙醇
向无水DMF(50mL)中加入2-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯酚(来自步骤1；5.4g，28.0mmol)、碳酸亚乙酯(3.20g，36.4mmol)和碳酸钾(3.9g，28mmol)，将混合物在155℃下加热1小时30分钟。将溶液过滤，在减压下蒸发溶剂，将所得残余物溶于CHCl3(50mL)，通过二氧化硅塞(50mmx 50mm)过滤，使用CHCl3(50mL)、继之以CHCl3/MeOH(95:5)作为洗脱剂。在减压下从纯的部分中除去溶剂，得到4.8g(76％)标题化合物，为浅褐色油。HRMS m/z C12H19NO3(M)+计算值225.1365，实测值225.1363。
步骤4：2-[2-(2-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯氧基)乙氧基]-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪
向2-{2-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯氧基}乙醇(来自步骤3；0.82g，3.6mmol)的无水DMF(25mL)溶液加入叔丁醇钾(0.59g，5.3mmol)，将混合物在室温下搅拌10分钟。向混合物一次性加入2-氯-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪*(0.70g，3.3mmol)的DMF(5mL)溶液，将反应混合物在55℃下搅拌2小时。加入一小匙二氧化硅，滤出溶剂，在减压下蒸发溶剂。粗产物经过二氧化硅柱纯化(100mm，i.d.＝30mm)，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(95:5:0.2；100mL，继之以90:10:0.2)作为洗脱剂，得到0.80g(60％)标题化合物，为浅褐色油。HRMS m/z C21H31N5O3(M)+计算值401.2427，实测值401.2414。*报道在WO 00/76984实施例192步骤2中。
实施例19
2-{2-[(2-{[2-(二甲氨基)乙氧基]甲基}吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪
步骤1：{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}甲醇
将85％纯的2-(羟甲基)吡啶-3-醇盐酸盐(24.9g，130mmol)与碳酸钾(60g，434mmol)的乙腈(200mL)悬液在回流下加热15分钟，然后一次性加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(32.9g，160mmol)，继续加热过夜。滤出固体，在减压下除去溶剂，所得油经过二氧化硅柱(100mm，i.d.＝60mm)色谱纯化，使用CHCl3、继之以CHCl3/MeOH/NH4OH(95:5:0.2)作为洗脱剂，得到28.4g(93％)标题化合物，为浅褐色油。HRMS m/zC13H19NO4(M)+计算值253.1314，实测值253.1326。
步骤2：{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}甲基甲磺酸酯
在N2气氛下，向冰冷的{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}甲醇(来自步骤1；3.39g，13.4mmo l)与三乙胺(1.95g，19.3mmol)的无水DCM(25mL)溶液在5分钟内加入甲磺酸酐的DCM溶液(10mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时，继之以在室温下搅拌1小时。加入水(10mL)，分离各相。将有机相用盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)，在减压下除去溶剂，得到4.50g(定量收率)浅红色油，放置后变暗。粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤3：N-(2-{[3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}乙基)-N，N-二甲基胺
向2-(N，N-二甲氨基)乙醇(0.84g，9.4mmol)的无水二噁烷(30mL)溶液加入叔丁醇钾(0.92g，8.2mmol)，将混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}甲基甲磺酸酯(来自步骤2；2.1g，6.3mmol)的二噁烷(10mL)溶液。将最初轻微放热的反应物在环境温度下搅拌过夜。在减压下蒸发反应混合物中的溶剂，使所得油在CHCl3/水之间分配。水相用CHCl3萃取一次，将合并的有机相干燥(MgSO4)，再次蒸发溶剂。所得油经过二氧化硅柱色谱纯化(100mm，i.d.＝30mm)，最初用CHCl3100％(100mL)、继之以CHCl3/MeOH/NH4OH(95:5:0.2；100mL，之后90:10:0.2)洗脱，得到0.74g(36％)标题化合物，为褐色的油。HRMS m/z C17H28N2O4(M)+计算值324.2049，实测值324.2042。
步骤4：2-[(2-{[2-(二甲氨基)乙氧基]甲基}吡啶-3-基)氧基]乙醇
将N-(2-{[3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}乙基)-N，N-二甲基胺(来自步骤3；0.69g，2.13mmol)的2M HOAc(20mL)溶液在50℃下搅拌2天。将反应混合物用CHCl3洗涤(x3)，用氯化钠饱和，加入8M NaOH调至碱性，用CHCl3萃取(x3)。合并有机相，在减压下除去溶剂，得到0.47g(92％)标题化合物，为浅褐色油。HRMSm/z C12H20N2O3(M)+计算值240.1474，实测值240.1476。
步骤5：2-{2-[(2-{[2-(二甲氨基)乙氧基]甲基}吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪
按照实施例18步骤4的工艺，从2-氯-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪*(0.27g，1.28mmol)和2-[(2-{[2-(二甲氨基)乙氧基]甲基}吡啶-3-基)氧基]乙醇(步骤4；0.28g，1.16mmol)开始。粗产物经过二氧化硅柱纯化(100mm，i.d.＝30mm)，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(80:20:0.5；200mL，继之以60:40:1；100mL，之后50:50:1)作为洗脱剂，得到0.25g(51％)标题化合物，为浅褐色油。HRMS m/z C21H32N6O3(M)+计算值417.2536，实测值417.2541。*报道在WO 00/76984实施例192步骤2中。
实施例20
2-{2-[{2-[(1Z)-3-(二甲氨基)丙-1-烯基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪
步骤1：3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-甲醛
向在N2气氛下冷却至-78℃的、含有无水DCM(500mL)的三颈圆底烧瓶加入草酰氯(20.0mL，157mmol)，继之以小心地滴加DMSO(24.5g，315mmol)。向冷反应混合物小心地加入{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}甲醇(来自实施例19，步骤1；21.0g，82.9mmol)的DCM(25mL)溶液，温度决不超过-65℃。加入后，将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入TEA(50.2g，497mmol)，将混合物在环境温度下搅拌另外30分钟。向该混合物加入冰水(400mL)，将有机相用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，使褐色有机相通过二氧化硅垫(60mm x 40mm)过滤，最后在减压下除去溶剂，得到褐色的油。将水化的醛溶于甲苯(150mL)，在Dean-Stark条件下加热3小时，得到19.9g(95％)标题化合物，为黑色的油。HRMS m/z C13H17NO4(M)+计算值251.1158，实测值251.1153。
步骤2：N，N-二甲基-N-((2Z)-3-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}丙-2-烯基)胺
向[2-(二甲氨基)乙基](三苯基)溴化鏻(32.1g，77.4mmol)的无水THF(150mL)悬液加入叔丁醇钾(9.4g，83.7mmol)的无水t-BuOH(100mL)溶液。将悬液用声波处理15分钟，然后向黄色悬液加入3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-甲醛(来自步骤1；18.3g，72.8mmol)的THF(30mL)溶液，在室温下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌另外1小时。在减压下除去溶剂，将残余物与水(0.8L)混合，用HOAc(～10mL)调节pH至3-4，然后用CHCl3萃取两次。将水相调至碱性，用CHCl3萃取(x3)，合并有机相，干燥(MgSO4)，在减压下除去溶剂。由顺式与反式*异构体组成的粗产物用制备型HPLC在YMC ODS-AQ柱(30 x 250mm)上分离，用不同梯度的含0.1％TFA的水/CH3CN洗脱。分离顺式异构体，为浅黄色油(2.33g，10％)。HRMS m/z C17H26N2O3(M)+计算值306.1943，实测值306.1942。*对应的反式异构体描述在实施例21步骤1中。
步骤3：2-({2-[(1Z)-3-(二甲氨基)丙-1-烯基]吡啶-3-基}氧基)乙醇
按照实施例19步骤4的工艺，使用N，N-二甲基-N-((2Z)-3-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}丙-2-烯基)胺(来自步骤2；1.3g，4.2mmol)得到0.86g(91％)标题化合物，为无色的油，放置后结晶，mp71℃。HRMS m/z C12H18N2O2(M)+计算值222.1368，实测值222.1363。
步骤4：2-{2-[{2-[(1Z)-3-(二甲氨基)丙-1-烯基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪
按照实施例18步骤4的工艺，从2-氯-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪*(0.23g，1.0mmol)和2-({2-[(1Z)-3-(二甲氨基)丙-1-烯基]吡啶-3-基}氧基)乙醇(步骤3；0.24g，1.1mmol)开始。粗产物经过二氧化硅柱纯化(100mm，i.d.＝30mm)，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(80:20:0.5；200mL，继之以60:40:1)作为洗脱剂，得到0.050g(12％)标题化合物，为浅褐色油。HRMS m/zC21H30N6O2(M)+计算值398.2430，实测值398.2438。*报道在WO 00/76984实施例192步骤2中。
实施例21
2-{2-[{2-[(1E)-3-(二甲氨基)丙-1-烯基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪
步骤1：N，N-二甲基-N-((2E)-3-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}丙-2-烯基)胺
从实施例20步骤2所进行的反应中分离标题反式异构体化合物，为浅黄色油(1.2g，5.5％)。HRMS m/z C17H26N2O3(M)+计算值306.1943，实测值306.1934。
步骤2：2-({2-[(1E)-3-(二甲氨基)丙-1-烯基]吡啶-3-基}氧基)乙醇
按照实施例19步骤4的工艺，使用N，N-二甲基-N-((2E)-3-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}丙-2-烯基)胺(来自步骤1；1.0g，3.3mmol)得到0.83g(定量收率)标题化合物，为浅褐色油。HRMS m/z C12H18N2O2(M)+计算值222.1368，实测值222.1364。
步骤3：2-{2-[{2-[(1E)-3-(二甲氨基)丙-1-烯基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪
按照实施例18步骤4的工艺，从2-氯-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪*(0.30g，1.4mmol)和2-({2-[(1E)-3-(二甲氨基)丙-1-烯基]吡啶-3-基}氧基)乙醇(来自步骤2；0.32g，1.5mmol)开始。粗产物经过二氧化硅柱纯化(100mm，i.d.＝30mm)，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(80:20:0.5；200mL，继之以60:40:1)作为洗脱剂，得到0.030g(5.5％)标题化合物，为浅褐色油。HRMS m/z C21H30N6O2(M)+计算值398.2430，实测值398.2433。*报道在WO 00/76984实施例192步骤2中。
实施例22
2-{2-[{2-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪
步骤1：2-({2-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}氧基)乙醇
向顺式与反式异构体N，N-二甲基-N-((2E与2Z)-3-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}丙-2-烯基)胺(来自实施例20，步骤2；3.1g，10.1mmol)在MeOH(50mL)中的混合物加入10％Pd/C(0.30g)，将混合物在室温70psiH2的Parr仪器中氢化过夜。将溶液过滤，在减压下除去溶剂，利用实施例19步骤4所述工艺除去四氢吡喃基保护基团，得到1.29g(57％)标题化合物，为褐色的油。HRMS m/zC12H20N2O2(M)+计算值224.1525，实测值224.1521。
步骤2：2-{2-[{2-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪
按照实施例18步骤4的工艺，从2-氯-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪*(0.48g，2.28mmol)和2-({2-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}氧基)乙醇(来自步骤1；0.46g，2.07mmol)开始。粗产物经过二氧化硅柱纯化(100mm，i.d.＝30mm)，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(80:20:0.5；200mL继之以60:40:1)作为洗脱剂，得到0.48g(58％)标题化合物，为无色的油。HRMS m/z C21H32N6O2(M)+计算值400.2587，实测值400.2571。*报道在WO 00/76984实施例192步骤2中。
实施例23
{2-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]乙基}胺，双(三氟乙酸盐)
步骤1：叔丁基{2-[2-({3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酸酯
将2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.45g，4.3mmol)和2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(来自实施例4；1.0g，3.9mmol)加入到叔丁醇钾(0.52g，4.7mmol)的无水DMSO(4mL)溶液中。将混合物在90℃下加热5分钟。此后，将反应混合物冷却至环境温度。加入二碳酸二叔丁酯(1.1g，5.0mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。加入吡啶(0.3mL)，将混合物在室温下放置过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释，用CHCl3萃取(x3)，合并有机相，干燥(MgSO4)，在减压下除去溶剂。剩余的油经过二氧化硅柱纯化，使用DCM/MeOH(98:2)作为洗脱剂，得到0.76g(46％)标题化合物，为无色的油。LC-UV纯度：系统(A)96％。HRMS m/z C21H34N2O7(M)+计算值426.2366，实测值426.2355。
步骤2：叔丁基(3R)-4-[3-(2-{[2-(2-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基}-乙氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯
将叔丁基{2-[2-({3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酸酯(来自步骤1；0.74g，1.7mmol)悬浮在2M HOAc(5mL)与乙腈(1mL)中，在50℃下加热2天。溶液用浓氨水中和。加入盐水(3mL)，混合物用CHCl3萃取(x3)。合并有机相，干燥(MgSO4)，在减压下除去溶剂。将剩余的油溶于无水DMSO(10mL)，加入叔丁醇钾(0.36g，3.2mmol)、继之以叔丁基(3R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(来自实施例5；0.59g，1.9mmol)，将混合物在50℃下加热20分钟。将反应混合物用水/盐水(90:10)稀释，用CHCl3萃取(x3)。合并有机相，干燥(MgSO4)，在减压下除去溶剂，剩余的油经过二氧化硅柱色谱纯化，使用己烷/EtOAc(70:30)作为洗脱剂，得到0.43g(40％)标题化合物，为无色的油。LC-UV纯度：系统(A)100％。HRMS m/z C30H46N6O8(M)+计算值618.3377，实测值618.3381。
步骤3：{2-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]乙基}胺，双(三氟乙酸盐)
将叔丁基(3R)-4-[3-(2-{[2-(2-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基}乙氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(来自步骤2；0.405g，0.655mmol)的DCM/TFA(1:1；4mL)溶液在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，将剩余的油干燥(1mmHg，40℃)过夜，得到0.424g(100％)标题化合物，为褐色的油。LC-UV纯度：系统(A)99％，(B)98％。HRMS m/z C20H30N6O4(M)+计算值418.2329，实测值418.2337。
实施例24
[6-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)己基]胺，三氟乙酸盐
步骤1：(6-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氧基}-己基)-氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例23步骤1的工艺制备标题化合物，从2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(来自实施例4；1.0g，3.9mmol)和6-氨基-1-己醇(0.50g，4.3mmol)开始。收率1.0g(58％)。
步骤2：[6-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)己基]胺，三氟乙酸盐
从(6-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氧基}-己基)-氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤1；1.0g，2.3mmol)开始制备标题化合物，首先除去四氢吡喃基保护基团，随后按照实施例23步骤2的工艺与叔丁基(3R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(实施例5；0.73g，2.3mmol)反应，再按照实施例23步骤3的工艺进行N-Boc去保护。收率62mg(6％)。LC-UV纯度：系统(A)97％，(B)97％。HRMS m/zC22H34N6O3(M)+计算值430.2692，实测值430.2676。
实施例25
[5-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)戊基]胺，双(三氟乙酸盐)
类似于实施例24制备标题化合物，其中用5-氨基-1-戊醇(1.76g，17.0mmol)代替6-氨基-1-己醇。收率0.126g(3％)。LC-UV纯度：系统(A)98％，(B)97％。HRMS m/z C21H32N6O3(M)+计算值416.2536，实测值416.2547。
实施例26
5-({3-[2-({3-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)-N，N-二甲基戊-1-胺
将[5-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)戊基]胺双(三氟乙酸盐)(来自实施例25；0.17g，0.26mmol)、1，2-二氯乙烷(5mL)、37％含水甲醛(0.13g，1.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.66g，3.1mmol)混合，将混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物用几滴8M NaOH猝灭，用水稀释，用CHCl3萃取两次。合并有机相，干燥(Hydromatrix)，在减压下蒸发。粗的油用制备型LC-MS系统(B)纯化，得到36mg(30％)靶化合物，为浅褐色油。LC-UV纯度：系统(A)100％，(B)100％。HRMS m/z C24H38N6O3(M)+计算值458.3005，实测值458.3013。
实施例27
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-{[2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪，三氟乙酸盐
步骤1：4-{2-[3-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
标题化合物是这样制备的，按照实施例23步骤1的工艺从2-氯-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(来自实施例4；0.67g，2.6mmol)和叔丁基4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸酯(0.66g，2.9mmol)开始，继之以按照实施例23步骤2所给出的工艺除去四氢吡喃基保护基团。收率0.36g(38％)。MS(ESI+)C18H29N3O5 m/z 368.0(M+H)+。
步骤2：2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-{[2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪，三氟乙酸盐
标题化合物是这样制备的，按照实施例23步骤2的工艺使4-{2-[3-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(来自步骤1；0.367g，1.00mmol)与叔丁基(3R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(来自实施例5；0.313g，1.00mmol)反应，继之以按照实施例23步骤3的工艺除去N-Boc保护基团。收率12mg(2％)。LC-UV纯度：系统(A)80％，(B)85％。HRMS m/z C22H33N7O3(M)+计算值443.2645，实测值443.2646。
药物组合物的制备
实施例：片剂的制备
               成分                 mg/片
1              式(I)活性化合物      10.0
2              微晶纤维素           57.0
3              磷酸氢钙             15.0
4              淀粉甘醇酸钠         5.0
5              胶体二氧化硅         0.25
6              硬脂酸镁             0.75
将活性成分1与成分2、3、4和5混合约10分钟。然后加入硬脂酸镁，将所得混合物混合约5分钟，压制成带有或没有膜衣的片剂。
药理试验
利用本领域已知的体外与体内测定法可以测定本发明化合物结合或者作用于特定5-HT受体亚型的能力。利用不同的试验测试实施例所制备的化合物的生物活性。
亲和性测定法
实施例中化合物的受体亲和性是在竞争实验中测定的，其中借助闪烁近似性测定技术监测每种化合物在系列稀释液中置换3H-标记的5-HT的能力，后者是与从稳定表达人5-HT2C受体蛋白的转染HEK293细胞系制备的膜结合的。使用5μM米安色林确定非特异性结合。下表阐述示范性本发明化合物所得结果。
分别使用3H-标记的麦角酰二乙胺(LSD)与5-HT作为放射性配体，测定化合物对CHO细胞系中人5-HT2A与5-HT2B受体的结合亲和性。类似地分别使用3H-标记的8-羟基-2-(二正丙氨基)四氢化萘(8-OH-DPAT)与5-HT作为放射性配体，测定化合物对CHO细胞系中人5-HT1A与5-HT1B受体的结合亲和性。
体外功能测定法
使用钙螯合性荧光染剂FLUO-3(Sigma，St.Louis，MO，U.S.A.)，借助每种化合物使稳定表达人5-HT2C受体蛋白的转染HEK293细胞中细胞内钙迁移的能力，测定实施例化合物对5-HT2C受体的激动剂功效。
类似地使用表达人5-HT2A或人5-HT2B受体的CHO细胞，测定化合物作用于5-HT2A与5-HT2B受体使细胞内钙迁移的能力。
化合物在1μM下对5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体的最大功能响应以相对于在1μM浓度下5-HT(5-羟色胺)的最大响应而言表示。
实施例28
供试化合物为实施例1。利用三种独立的加权测定亲和性(Ki)，对两种不同的场合进行分析，5-HT2C值除外，它基于三种独立的加权，对三种不同的场合进行分析(12个单独的Ki值)。EC50(产生半数最大效果的浓度)和功效％来自2-5次测定。
 
5-HT<sub>2A</sub> 5-HT<sub>2B</sub> 5-HT<sub>2C</sub> 5-HT<sub>1A</sub> 5-HT<sub>1B</sub>
Ki(nM) >1000 >1000 12 800 >1000
EC<sub>50</sub>(nM) 1200 1940 4.2
功效 14 16 117
实施例29
供试化合物为实施例2。利用三种独立的加权测定亲和性(Ki)。EC50和功效％来自3-4次测定。
 
5-HT<sub>2A</sub> 5-HT<sub>2B</sub> 5-HT<sub>2C</sub> 5-HT<sub>1A</sub> 5-HT<sub>1B</sub>
Ki(nM) >1000 >1000 10 380 200
EC<sub>50</sub>(nM) 260 900 3.9
功效 40 33 111
下面给出WO 00/76984所述一些化合物的受体亲和性。
WO 00/76984的实施例177
 
5-HT<sub>2A</sub> 5-HT<sub>2B</sub> 5-HT<sub>2C</sub> 5-HT<sub>1A</sub> 5-HT<sub>1B</sub>
Ki(nM) 177 530 7 517 1548
功效 34 28 95
WO 00/76984的实施例193
 
5-HT<sub>2A</sub> 5-HT<sub>2B</sub> 5-HT<sub>2C</sub> 5-HT<sub>1A</sub> 5-HT<sub>1B</sub>
Ki(nM) 498 267 10 155 507
功效 47 8 112
WO 00/76984的实施例194
 
5-HT<sub>2A</sub> 5-HT<sub>2B</sub> 5-HT<sub>2C</sub> 5-HT<sub>1A</sub> 5-HT<sub>1B</sub>
Ki(nM) 234 334 7 567 >1000
功效 64 21 98
从上述对比显而易见的是，本发明化合物的5-HT2C受体选择性(也就是与5-HT2A和5-HT2B相比对于5-HT2C的Ki)意外地高于根据WO00/76984的化合物。
下面给出WO 02/40457所述一些化合物的受体亲和性。
WO 02/40457的实施例2
 
5-HT<sub>2A</sub> 5-HT<sub>2B</sub> 5-HT<sub>2C</sub> 5-HT<sub>1A</sub> 5-HT<sub>1B</sub>
Ki(nM) 787 107 4 28 51
功效 48 27 74
WO 02/40457的实施例5
 
5-HT<sub>2A</sub> 5-HT<sub>2B</sub> 5-HT<sub>2C</sub> 5-HT<sub>1A</sub> 5-HT<sub>1B</sub>
Ki(nM) >1000 89 2.4 29 19
功效 41 27 97
从上述对比显而易见的是，本发明化合物的5-HT2C受体选择性(也就是与5-HT2B、5-HT1A和5-HT1B相比对于5-HT2C的Ki)意外地高于根据WO 02/40457的化合物。

Claims (182)

1、式(I)化合物：
Figure C03814131C00021
式(I)
其中：
nx是2-4；
R0和R1各自独立地是H或CH3；
R2是H、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基、C1-C4-酰基或C1-C4-烷氧基羰基；
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢；
X、Y和Z各自独立地是CH或N；
A1是O、CH或CH2；
A2是O、CH或(CH2)n2，其中n2是整数0-2；
A1与A2之间的键是单键或双键；
A3是(CH2)n3，其中n3是整数0-10；
A4是(CMe2)n4，其中n4是整数0-1；
A5是N或0；
A6和A7各自独立地是H、C1-C4-烷基、氨基-C2-C4-烷基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷基、C3-C6-环烷基；或者当A5为N时，A6和A7与A5一起构成具有4-7个成员的饱和的杂环；
A8是(CH2)n8，其中n8是整数0-2；
A9是H或CH2；
或其药学上可接受的盐；
其条件是当A5为N时，那么A5仅被A6、A7和A8中的两个取代；当A5是0时，那么A5仅被A6、A7和A8中的一个取代；而当A9是H时，那么A8不是A5和A9之间的单键。
2、根据权利要求1的化合物，其中nx是2。
3、根据权利要求1的化合物，其中n3是整数0-7。
4、根据权利要求3的化合物，其中n3是整数0-5。
5、根据权利要求1的化合物，其中R0是甲基。
6、根据权利要求1的化合物，其中所述甲基R0所附着的碳原子是(R)-构型。
7、根据权利要求1的化合物，其中R0是氢。
8、根据权利要求1的化合物，其中R1是氢。
9、根据权利要求1的化合物，其中X和Y都是氮。
10、根据权利要求1的化合物，其中R2是H或甲基。
11、根据权利要求1的化合物，其中R3-R5都是H。
12、根据权利要求1的化合物，其中A6和A7各自独立地是H、甲基、异丙基、2-乙基胺或者一起构成吡咯烷或哌嗪环。
13、根据权利要求1至12任意一项的化合物，它具有式(Ia)：
式(Ia)
Figure C03814131C00041
R0-R5、X、Y和Z是如权利要求1至12任意一项所定义的，其中Z是N，
m是整数0-10，
n是整数0或1，
R6是NR7R8或OR9，其中
R7和R8各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基；
或者R7和R8与它们所附着的氮原子一起构成具有4-7个成员的饱和的杂环；
R9是氨基-C2-C4-烷基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷基。
14、根据权利要求13的化合物，其中m为0-7。
15、根据权利要求14的化合物，其中m为0-5。
16、根据权利要求13的化合物，其中m+n之和至少是1。
17、根据权利要求13的化合物，其中R7和R8选自H、甲基、异丙基或者与它们所附着的氮原子一起构成吡咯烷或哌嗪环。
18、根据权利要求13的化合物，其中R9是2-氨基乙基。
19、根据权利要求13的化合物，该化合物是：
N，N-二甲基-(2-(3-[2-(2-(R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氧基)-乙基)-胺；
N，N-二异丙基-(2-(3-[2-(2-(R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-3′-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基氧基)-乙基)-胺；
N，N-二甲基-2-[(3-{2-[(3-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)氧基]乙氧基}吡啶-2-基)氧基]乙胺；
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-{[2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪；
N，N-二甲基-4-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丁-1-胺；
N-甲基-N-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基]氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙基]丙-2-胺；
N，N-二甲基-3-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丙-1-胺；
N，N，2-三甲基-1-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)丙-2-胺；
[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙基]胺；
N-甲基-2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙胺；
2-{2-[{2-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-基]吡嗪；
2-[2-(2-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯氧基)乙氧基]-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪；
{2-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]乙基}胺；
[6-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)己基]胺；
[5-({3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)戊基]胺；
5-({3-[2-({3-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)-N，N-二甲基戊-1-胺；或
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-{[2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪。
20、根据权利要求1至12任意一项的化合物，它具有式(Ib)：
Figure C03814131C00061
式(Ib)
其中：
R0-R5、X、Y和Z是如权利要求1至12任意一项所定义的，
o是整数0-2，
p是整数0-2，
q是整数0-1，
R10是H或C1-C4-烷基。
21、根据权利要求20的化合物，其中O和P不都是0。
22、根据权利要求20的化合物，其中R10是H或甲基。
23、根据权利要求20的化合物，该化合物是：
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-[2-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}氧基)乙氧基]吡嗪，三氟乙酸盐；
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-[2-({2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}氧基)乙氧基]吡嗪，三氟乙酸盐；
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-{[2-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基]氧基}乙氧基)吡嗪，三氟乙酸盐；或
2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-{2-[(2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)氧基]乙氧基}吡嗪，三氟乙酸盐。
24、根据权利要求1至12任意一项的化合物，它具有式(Ic)：
Figure C03814131C00071
式(Ic)
其中：
R0-R5、X、Y和Z是如权利要求1-12任意一项所定义的，
t是整数1-11，
双键的取向可以是顺式或反式，
R11和R12各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R11和R12与它们所附着的氮原子一起构成具有4-7个成员的饱和的杂环。
25、根据权利要求24的化合物，其中t是整数1-8。
26、根据权利要求25的化合物，其中t是整数1-6。
27、根据权利要求26的化合物，其中t是整数1。
28、根据权利要求24的化合物，其中R11和R12都是甲基。
29、根据权利要求24的化合物，该化合物是：
2-{2-[{2-[(1Z)-3-(二甲氨基)丙-1-烯基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪；或
2-{2-[{2-[(1E)-3-(二甲氨基)丙-1-烯基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪。
30、根据权利要求1至12任意一项的化合物，它具有式(Id)：
Figure C03814131C00081
式(Id)
其中：
R0-R5、X、Y和Z是如权利要求1-12任意一项所定义的，
W是O或CH2，
r是1-11，
R13和R14各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R13和R14与它们所附着的氮原子一起构成具有4-7个成员的饱和的杂环。
31、根据权利要求30的化合物，其中r是1-8。
32、根据权利要求31的化合物，其中r是1-6。
33、根据权利要求30的化合物，其中当W是CH2时r是1。
34、根据权利要求30的化合物，其中当W是0时r是2。
35、根据权利要求30的化合物，其中W是0，X＝N，Y＝N。
36、根据权利要求30的化合物，其中r＝t，W＝CH2，X＝N，Y＝N，R13＝R11，R14＝R12,其中t、R11和R12是如权利要求24中式(Ic)所定义的。
37、根据权利要求30的化合物，其中R13和R14都是甲基。
38、根据权利要求30的化合物，该化合物是：
2-{2-[(2-{[2-(二甲氨基)乙氧基]甲基}吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪；或
2-{2-[{2-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}氧基]乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪。
39、根据权利要求1至38任意一项的化合物在制备可用于治疗或预防与5-HT2C受体有关的5-羟色胺-相关障碍或病症的药物中的用途。
40、根据权利要求39的用途，其中所述5-羟色胺相关障碍或病症选自记忆障碍；精神分裂症；心境障碍；焦虑症；疼痛；物质滥用；性功能障碍；癫痫；青光眼；泌尿障碍；绝经期与绝经后热潮红；II型糖尿病；进食障碍；与抗精神病药给药有关的增重、经前期紧张、睡眠障碍和肥胖。
41、根据权利要求40的用途，其中所述障碍或病症选自阿尔茨海默氏病、抑郁、勃起功能障碍、尿失禁、狂饮进食障碍、神经性食欲缺乏和食欲过盛、与抗精神病药给药有关的肥胖。
42、药物组合物，其中包含根据权利要求1至38任意一项的化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
43、制备根据权利要求13至19任意一项的式(Ia)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱的存在下，在溶剂中，使式(II)化合物
Figure C03814131C00101
式(II)
其中：
X1选自F、C1、Br和I，
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
与式(III)化合物反应，
Figure C03814131C00111
式(III)
其中：
Y1是适合的离去基团，选自Cl、Br、I、OTs或OMs，
得到式(IV)化合物：
Figure C03814131C00112
式(IV)
其中：
X1和R3-R5是如本权利要求前面所定义的，
b)在碱的存在下，在溶剂中，使式(IV)化合物与式(Va)化合物反应，
Figure C03814131C00113
式(Va)
其中：
m是整数0-10，
n是整数0或1，
R6是NR7R8或OR9，其中
R7和R8各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R7和R8与它们所附着的氮原子一起构成具有4-7个成员的饱和的杂环，
R9是氨基-C2-C4-烷基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷基，
得到式(VIa)化合物：
式(VIa)
其中：
R3-R6、m和n是如本权利要求前面所定义的，
c)将式(VIa)化合物用酸的水溶液处理，得到式(VIIa)化合物：
Figure C03814131C00122
式(VIIa)
其中：
R3-R6、m和n是如本权利要求前面所定义的，
d)在碱例如叔丁醇钾的存在下，在溶剂中，使式(VIIa)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131C00131
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，
得到式(Ia)化合物，其中X＝N，Y＝N：
Figure C03814131C00132
式(Ia)
其中：
R0-R6、m和n是如本权利要求前面所定义的；
e)如果需要的话，将所得外消旋物分离为旋光异构体和/或与有机或无机酸生成酸加成盐；
f)如果步骤d)之后式(Ia)化合物中的R2是氮保护基团，那么除去所述氮保护基团，得到式(Ia)化合物，其中R2是氢。
44、根据权利要求43的方法，其中步骤a)中所述碱为碳酸钾、三乙胺或吡啶。
45、根据权利要求43的方法，其中步骤a)中所述溶剂为乙腈。
46、根据权利要求43的方法，其中在步骤b)中所述碱为叔丁酸钾。
47、根据权利要求43的方法，其中在步骤b)中所述溶剂为甲苯。
48、根据权利要求43的方法，其中在式(Va)中m是0-7。
49、根据权利要求43的方法，其中在式(Va)中m是0-5。
50、根据权利要求43的方法，其中在式(Va)中m+n之和至少至1。
51、根据权利要求43的方法，其中在步骤c)中所述酸的水溶液为乙酸水溶液或盐酸水溶液。
52、根据权利要求43的方法，其中在步骤d)中所述溶剂为甲基叔丁基醚或甲苯。
53、根据权利要求43的方法，其中在式(VIII)中R15是氯。
54、根据权利要求43的方法，其中在步骤f)中所述R2氮保护基团是t-BOC、三苯甲基和苄基。
55、根据权利要求43的方法，其中在步骤f)中所述除去氮保护基团是在酸性条件、氢解或非氢解条件下进行的。
56、根据权利要求55的方法，其中在步骤f)中所述酸性条件为在三氟乙酸的氯仿溶液中。
57、制备根据权利要求20-23中任意一项的式(Ib)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱的存在下，在溶剂中，使式(II)化合物
Figure C03814131C00151
式(II)
其中：
X1选自F、C1、Br和I，
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
与式(III)化合物反应，
式(III)
其中：
Y1是适合的离去基团，选自Cl、Br、I、OTs或OMs，
得到式(IV)化合物：
Figure C03814131C00153
式(IV)
其中：
X1和R3-R5是如本权利要求前面所定义的，
b)在碱的存在下，在溶剂中，使式(IV)化合物与式(Vb)化合物反应，
Figure C03814131C00161
式(Vb)
其中：
o是整数0-2，
p是整数0-2，
q是整数0-1，
R10是H或C1-C4-烷基，
得到式(VIb)化合物：
Figure C03814131C00162
式(VIb)
其中：
R3-R5、R10、o、p和q是如本权利要求前面所定义的，
c)将式(VIb)化合物用酸的水溶液处理，得到式(VIIb)化合物：
Figure C03814131C00171
式(VIIb)
其中：
R3-R5、R10、o、p和q是如本权利要求前面所定义的，
d)在碱的存在下，在溶剂中，使式(VIIb)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131C00172
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，
得到式(Ib)化合物，其中X＝N，Y＝N：
Figure C03814131C00181
式(Ib)
其中：
R0-R5、R10、o、p和q是如本权利要求前面所定义的，
e)如果需要的话，将所得外消旋物分离为旋光异构体和/或与有机或无机酸生成酸加成盐；
f)如果步骤d)之后式(Ib)化合物中的R2是氮保护基团，那么除去所述氮保护基团，得到式(Ib)化合物，其中R2是氢。
58、根据权利要求57的方法，其中在步骤a)中所述碱为碳酸钾、三乙胺或吡啶。
59、根据权利要求57的方法，其中在步骤a)中所述溶剂为乙腈。
60、根据权利要求57的方法，其中在步骤b)中所述碱为叔丁酸钾。
61、根据权利要求57的方法，其中在步骤b)中所述溶剂为甲苯。
62、根据权利要求57的方法，其中在式(Vb)中O和P不都是0。
63、根据权利要求57的方法，其中在式(Vb)中R10是H或甲基。
64、根据权利要求57的方法，其中在步骤c)中所述酸的水溶液为乙酸水溶液或盐酸水溶液。
65、根据权利要求57的方法，其中在步骤d)中所述溶剂为甲基叔丁基醚或甲苯。
66、根据权利要求57的方法，其中在式(VIII)中R15是氯。
67、根据权利要求57的方法，其中在步骤f)中所述R2氮保护基团是t-BOC、三苯甲基和苄基。
68、根据权利要求57的方法，其中在步骤f)中所述除去氮保护基团是在酸性条件、氢解或非氢解条件下进行。
69、根据权利要求68的方法，其中在步骤f)中所述酸性条件为在三氟乙酸的氯仿溶液中。
70、制备根据权利要求13至19任意一项的式(Ia)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱的存在下，使式(IX)化合物与苄基化剂反应，
式(IX)
其中：
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
得到式(X)化合物：
Figure C03814131C00201
式(X)
其中：
R3-R5是如本权利要求前面所定义的，
b)在碱的存在下，在溶剂中，使式(X)化合物与式(XIa)化合物反应，
式(XIa)
其中：
X2是卤素、OMs或OTs，
m是整数0-10，
n是整数0或1，
R6是NR7R8或OR9，其中
R7和R8各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R7和R8与它们所附着的氮原子一起构成具有4-7个成员的饱和的杂环，
R9是氨基-C2-C4-烷基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷基，
得到式(XIIa)化合物：
式(XIIa)
其中：
R3-R6、m和n是如本权利要求前面所定义的，
c)在氢化催化剂的存在下，在溶剂中，将式(XIIa)化合物用氢处理，得到式(XIIIa)化合物：
Figure C03814131C00212
式(XIIIa)
其中：
R3-R6、m和n是如本权利要求前面所定义的，
d)在碱例如碳酸钾的存在下，在溶剂中，使式(XIIIa)化合物与羟乙基化剂反应，得到式(XIVa)化合物：
Figure C03814131C00221
式(XIVa)
其中：
R3-R6、m和n是如本权利要求前面所定义的，
e)在碱的存在下，在溶剂中，使式(XIVa)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131C00222
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，
得到式(Ia)化合物，其中X＝N，Y＝N：
式(Ia)
Figure C03814131C00231
其中：
R0-R6、m和n是如本权利要求前面所定义的；
f)如果需要的话，将所得外消旋物分离为旋光异构体和/或与有机或无机酸生成酸加成盐；
g)如果步骤e)之后式(Ia)化合物中的R2是氮保护基团，那么除去所述氮保护基团，得到式(Ia)化合物，其中R2是氢。
71、根据权利要求70的方法，其中在步骤a)中所述苄基化剂为苄基氯、苄基溴或甲苯磺酸苄基酯。
72、根据权利要求70的方法，其中在步骤b)中所述碱为碳酸钾。
73、根据权利要求70的方法，其中在步骤b)中所述溶剂为丙酮。
74、根据权利要求70的方法，其中在式(XIa)中m是0-7。
75、根据权利要求70的方法，其中在式(Va)中m是0-5。
76、根据权利要求70的方法，其中在式(Va)中m+n之和至少至1。
77、根据权利要求70的方法，其中在步骤c)中所述催化剂为披钯碳。
78、根据权利要求70的方法，其中在步骤c)中所述溶剂为甲醇。
79、根据权利要求70的方法，其中在步骤d)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
80、根据权利要求70的方法，其中在步骤d)中所述羟乙基化剂为碳酸亚乙酯。
81、根据权利要求70的方法，其中在步骤e)中所述碱为叔丁醇钾。
82、根据权利要求70的方法，其中在步骤e)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
83、根据权利要求70的方法，其中在式(VIII)中R15是氯。
84、根据权利要求70的方法，其中在步骤g)中所述R2氮保护基团是t-BOC、三苯甲基和苄基。
85、根据权利要求70的方法，其中在步骤g)中所述除去氮保护基团是在酸性条件、氢解或非氢解条件下进行。
86、根据权利要求55的方法，其中在步骤f)中所述酸性条件为在三氟乙酸的氯仿溶液中。
87、制备根据权利要求20-23任意一项的式(Ib)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱的存在下，使式(IX)化合物与苄基化剂反应，
式(IX)
其中：
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
得到式(X)化合物：
Figure C03814131C00252
式(X)
其中：
R3-R5是如本权利要求前面所定义的，
b)在碱的存在下，在溶剂中，使式(X)化合物与式(XIb)化合物反应，
Figure C03814131C00253
式(XIb)
其中：
X2是卤素、OMs或OTs，
o是整数0-2，
p是整数0-2，其中。和p优选地不都是0，
q是整数0-1，
R10是H或C1-C4-烷基，
得到式(XIIb)化合物：
Figure C03814131C00261
式(XIIb)
其中：
R3-R5、R10、o、p和q是如本权利要求前面所定义的，
c)在氢化催化剂的存在下，在溶剂中，将式(XIIb)化合物用氢处理，得到式(XIIIb)化合物：
式(XIIIb)
其中：
R3-R5、R10、o、p和q是如本权利要求前面所定义的，
d)在碱的存在下，在溶剂中，使式(XIIIb)化合物与羟乙基化剂反应，得到式(XIVb)化合物：
式(XIVb)
Figure C03814131C00271
其中：
R3-R5、R10、o、p和q是如本权利要求前面所定义的，
e)在碱的存在下，在溶剂中，使式(XIVa)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131C00272
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，
得到式(Ib)化合物，其中X＝N，Y＝N：
Figure C03814131C00273
式(Ib)
其中：
R0-R5、R10、o、p和q是如本权利要求前面所定义的，
f)如果需要的话，将所得外消旋物分离为旋光异构体和/或与有机或无机酸生成酸加成盐；
g)如果步骤e)之后式(Ib)化合物中的R2是氮保护基团，那么除去所述氮保护基团，得到式(Ib)化合物，其中R2是氢。
88、根据权利要求87的方法，其中在步骤a)中所述苄基化剂为苄基氯、苄基溴或甲苯磺酸苄基酯。
89、根据权利要求87的方法，其中在步骤b)中所述碱为碳酸钾。
90、根据权利要求87的方法，其中在步骤b)中所述溶剂为丙酮。
91、根据权利要求87的方法，其中在式(XIb)中O和P不都是0。
92、根据权利要求87的方法，其中在式(XIb)中R10是H或甲基。
93、根据权利要求87的方法，其中在步骤c)中所述催化剂为披钯碳。
94、根据权利要求87的方法，其中在步骤c)中所述溶剂为甲醇。
95、根据权利要求87的方法，其中在步骤d)中所述碱为碳酸钾。
96、根据权利要求87的方法，其中在步骤d)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
97、根据权利要求87的方法，其中在步骤d)中所述羟乙基化剂为碳酸亚乙酯。
98、根据权利要求87的方法，其中在步骤e)中所述碱为叔丁醇钾。
99、根据权利要求87的方法，其中在步骤e)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
100、根据权利要求87的方法，其中在式(VIII)中所述R15是氯。
101、根据权利要求87的方法，其中在步骤g)中所述R2是t-BOC、三苯甲基或苄基。
102、根据权利要求87的方法，其中在步骤g)中所述除去氮保护基团是在酸性条件、氢解或非氢解条件下进行的。
103、根据权利要求102的方法，其中在步骤g)中所述酸性条件是在三氟乙酸的氯仿溶液中。
104、制备根据权利要求13至19任意一项的式(Ia)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱的存在下，在溶剂中，使式(XV)化合物与选自苄基氯、苄基溴、苄基碘、甲苯磺酸苄基酯和甲磺酸苄基酯的化合物反应，
Figure C03814131C00291
式(XV)
其中：
X3选自Cl、Br和I，
Z是CH或N，
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
得到式(XVI)化合物：
式(XVI)
其中：
R3-R5、X3和Z是如本权利要求前面所定义的，
b)在碱的存在下，在溶剂中，使式(XVI)化合物与式(Va)化合物反应，
Figure C03814131C00302
式(Va)
其中：
m是整数0-10，
n是整数0或1，
R6是NR7R8或OR9，其中
R7和R8各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R7和R8与它们所附着的氮原子一起构成具有4-7个成员的饱和的杂环，
R9是氨基-C2-C4-烷基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷基，得到式(XVIIa)化合物：
式(XVIIa)
其中：
R3-R6、m、n和Z是如本权利要求前面所定义的，
c)使用适合的氢源，将式(XVIIa)化合物用氢化催化剂处理，然后在羟乙基化剂的存在下，在碱的存在下，在溶剂中加热，得到式(VIIa)化合物：
Figure C03814131C00312
式(VIIa)
其中：
R3-R6、m、n和Z是如本权利要求前面所定义的，
d)在碱的存在下、在溶剂中，使式(VIIa)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131C00321
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，
得到式(Ia)化合物，其中X＝N，Y＝N：
式(Ia)
其中：
R0-R6、m、n和Z是如本权利要求前面所定义的，
e)如果需要的话，将所得外消旋物分离为旋光异构体和/或与有机或无机酸生成酸加成盐；
f)如果步骤d)之后式(Ia)化合物中的R2是氮保护基团，那么除去所述氮保护基团，得到式(Ia)化合物，其中R2是氢。
105、根据权利要求104的方法，其中在步骤a)中所述碱为碳酸钾。
106、根据权利要求104的方法，其中在步骤a)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
107、根据权利要求104的方法，其中在步骤b)中所述碱为叔丁醇钠。
108、根据权利要求104的方法，其中在步骤b)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
109、根据权利要求104的方法，其中在式(Va)中m是0-7。
110、根据权利要求104的方法，其中在式(Va)中m是0-5。
111、根据权利要求104的方法，其中在式(Va)中m+n之和至少是1。
112、根据权利要求104的方法，其中在步骤c)中所述氢源为甲酸铵。
113、根据权利要求104的方法，其中在步骤c)中所述羟乙基化剂为碳酸亚乙酯。
114、根据权利要求104的方法，其中在步骤c)中所述碱为碳酸钾。
115、根据权利要求104的方法，其中在步骤c)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
116、根据权利要求104的方法，其中在步骤d)中所述碱为叔丁醇钾。
117、根据权利要求104的方法，其中在步骤d)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
118、根据权利要求104的方法，其中在式VIII中R15是氯。
119、根据权利要求104的方法，其中在步骤f)中所述R2是t-BOC、三苯甲基或苄基。
120、根据权利要求104的方法，其中在步骤f)中所述除去氮保护基团是在酸性条件、氢解或非氢解条件下进行的。
121、根据权利要求120的方法，其中在步骤f)中所述酸性条件为三氟乙酸的氯仿溶液。
122、制备根据权利要求20-23任意一项的式(Ib)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱的存在下，在溶剂中，使式(XV)化合物与选自苄基氯、苄基溴、苄基碘、甲苯磺酸苄基酯和甲磺酸苄基酯的化合物反应，
Figure C03814131C00341
式(XV)
其中：
X3选自Cl、Br和I，
Z是CH或N，
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
得到式(XVI)化合物：
Figure C03814131C00351
式(XVI)
其中：
R3-R5、X3和Z是如本权利要求前面所定义的，
b)在碱的存在下，在溶剂中，使式(XVI)化合物与式(Vb)化合物反应，
Figure C03814131C00352
式(Vb)
其中：
o是整数0-2，
p是整数0-2，
q是整数0-1，
R10是H或C1-C4-烷基，
得到式(XVIIb)化合物：
Figure C03814131C00361
式(XVIIb)
其中：
R3-R5、R10、o、p、q和Z是如本权利要求前面所定义的，
c)使用适合的氢源，将式(XVIIb)化合物用氢化催化剂处理，然后在羟乙基化剂的存在下、在碱的存在下、在溶剂中加热，得到式(VIIb)化合物：
Figure C03814131C00362
式(VIIb)
其中：
R3-R5、R10、o、p、q和Z是如本权利要求前面所定义的，
d)在碱的存在下，在溶剂中，使式(VIIb)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131C00371
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，
得到式(Ib)化合物，其中X＝N，Y＝N：
式(Ib)
其中：
R0-R5、R10、o、p、q和Z是如本权利要求前面所定义的，
e)如果需要的话，将所得外消旋物分离为旋光异构体和/或与有机或无机酸生成酸加成盐；
f)如果步骤d)之后式(Ib)化合物中的R2是氮保护基团，那么除去所述氮保护基团，得到式(Ib)化合物，其中R2是氢。
123、根据权利要求122的方法，其中在步骤a)中所述碱为碳酸钾。
124、根据权利要求122的方法，其中在步骤a)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
125、根据权利要求122的方法，其中在步骤b)中所述碱为叔丁醇钠。
126、根据权利要求122的方法，其中在步骤b)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
127、根据权利要求122的方法，其中在式(Vb)中o和p不都是0。
128、根据权利要求122的方法，其中在式(Vb)中R10是H或甲基。
129、根据权利要求122的方法，其中在步骤c)中所述氢源为甲酸铵。
130、根据权利要求122的方法，其中在步骤c)中所述羟乙基化剂为碳酸亚乙酯。
131、根据权利要求122的方法，其中在步骤c)中所述碱为碳酸钾。
132、根据权利要求122的方法，其中在步骤c)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
133、根据权利要求122的方法，其中在步骤d)中所述碱为叔丁醇钠。
134、根据权利要求122的方法，其中在步骤d)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
135、根据权利要求120的方法，其中在式VIII中R15为氯。
136、根据权利要求122的方法，其中在步骤f)中所述R2是t-BOC、三苯甲基或苄基。
137、根据权利要求122的方法，其中在步骤f)中所述除去氮保护基团是在酸性条件、氢解或非氢解条件下进行的。
138、根据权利要求137的方法，其中在步骤f)中所述酸性条件为三氟乙酸的氯仿溶液。
139、制备根据权利要求24至29任意一项的式(Ic)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱的存在下，在溶剂中，使式(XVIII)化合物
Figure C03814131C00391
式(XVIII)
其中：
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
Z是CH或N，
与式(III)化合物反应，
式(III)
其中：
Y1是适合的离去基团，选自Cl、Br、I、OTs或OMs，
得到式(XIX)化合物：
Figure C03814131C00402
式(XIX)
其中：
R3-R5和Z是如本权利要求前面所定义的，
b)在二氯甲烷中，将式(XVI)化合物中的醇官能用二甲基亚砜和草酰氯转化为醛官能，得到式(XX)化合物：
Figure C03814131C00403
式(XX)
其中：
R3-R5和Z是如本权利要求前面所定义的；
c)在碱的存在下，在由四氢呋喃和叔丁醇组成的溶剂混合物中，使式(XX)化合物与式(XXI)化合物反应，
Figure C03814131C00411
式(XXI)
其中：
t是整数1-11，
R11和R12各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R11和R12与它们所附着的氮原子一起构成饱和的杂环，
得到式(XXII)化合物：
Figure C03814131C00412
式(XXII)
其中：
R3-R5、R11、R12、t和Z是如本权利要求前面所定义的，
双键的取向可以是顺式或反式；
d)通过制备型HPLC分离式(XXII)化合物，并分离其顺式和反式异构体，得到单独的式(XXIII)顺式异构体和单独的式(XXIV)反式异构体：
Figure C03814131C00421
式(XXIII)和式(XXIV)
其中：
R3-R5、R11、R12、t和Z是如本权利要求前面所定义的，
e)分别将式(XXIII)和(XXIV)化合物用酸水溶液处理，分别得到式(XXV)和(XXVI)化合物：
式(XXV)和式(XXVI)
其中：
R3-R5、R11、R12、t和Z是如本权利要求前面所定义的，
f)在碱的存在下、在溶剂中，使式(XXV)和(XXVI)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131C00431
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，
得到式(XXVII)和(XXVIII)化合物：
Figure C03814131C00432
式(XXVII)和式(XXVIII)
其中：
R0-R5、R11、R12、t和Z是如本权利要求前面所定义的，
其中：
式(XXVII)和(XXVIII)化合物是式(Ic)化合物的异构体，其中X＝N，Y＝N；
g)如果步骤f)之后式(Ic)化合物中的R2是氮保护基团，那么除去所述氮保护基团，得到式(Ic)化合物，其中R2是氢。
140、根据权利要求139的方法，其中在步骤a)中所述碱为碳酸钾、三乙胺或吡啶。
141、根据权利要求139的方法，其中在步骤a)中所述溶剂为乙腈。
142、根据权利要求139的方法，其中在式(XXI)中t是整数1-8。
143、根据权利要求139的方法，其中在式(XXI)中t是整数1-6。
144、根据权利要求139的方法，其中在式(XXI)中t是整数1。
145、根据权利要求139的方法，其中在步骤e)中所述酸水溶液为乙酸水溶液或盐酸水溶液。
146、根据权利要求139的方法，其中在步骤f)中所述碱为叔丁醇钾。
147、根据权利要求139的方法，其中在步骤f)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
148、根据权利要求139的方法，其中在式VIII中R15为氯。
149、根据权利要求139的方法，其中在步骤g)中所述R2是t-BOC、三苯甲基或苄基。
150、根据权利要求139的方法，其中在步骤g)中所述除去氮保护基团是在酸性条件、氢解或非氢解条件下进行的。
151、根据权利要求140的方法，其中在步骤g)中所述酸性条件为三氟乙酸的氯仿溶液。
152、制备根据权利要求30-38任意一项的式(Id)化合物的方法，该方法包含：
a)在氢化催化剂的存在下、在溶剂中，将式(XXII)化合物用氢处理，得到式(XXIX)化合物：
式(XXIX)
其中：
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
Z是CH或N，
t是整数1-11，
R11和R12各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R11和R12与它们所附着的氮原子一起构成饱和的杂环；
b)将式(XXIX)化合物用酸水溶液处理，得到式(XXX)化合物：
式(XXX)
其中：
R3-R5、R11、R12、t和Z是如本权利要求前面所定义的，
c)在碱的存在下、在溶剂中，使式(XXX)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131C00462
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，
得到式(XXXI)化合物：
Figure C03814131C00463
式(XXXI)
其中：
R0-R5、R11、R12、t和Z是如本权利要求前面所定义的，
其中：
式(XXXI)相当于式(Id)，其中W＝CH2，r＝t，X＝N，Y＝N，R13＝R11，R14＝R12；
d)如果步骤c)之后式(Id)化合物中的R2是氮保护基团，那么除去所述氮保护基团，得到式(Id)化合物，其中R2是氢。
153、根据权利要求152的方法，其中在步骤a)中所述催化剂为披钯碳。
154、根据权利要求152的方法，其中在步骤a)中所述溶剂为甲醇。
155、根据权利要求152的方法，其中在式(XXIX)中t是整数1-8。
156、根据权利要求152的方法，其中在式(XXIX)中t是整数1-6。
157、根据权利要求152的方法，其中在式(XXIX)中t是整数1。
158、根据权利要求152的方法，其中在步骤b)中所述酸水溶液为乙酸水溶液或盐酸水溶液。
159、根据权利要求152的方法，其中在步骤c)中所述碱为叔丁醇钾。
160、根据权利要求152的方法，其中在步骤c)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷。
161、根据权利要求152的方法，其中在式VIII中R15为氯。
162、根据权利要求152的方法，其中在步骤d)中所述R2是t-BOC、三苯甲基或苄基。
163、根据权利要求152的方法，其中在步骤d)中所述除去氮保护基团是在酸性条件、氢解或非氢解条件下进行的。
164、根据权利要求163的方法，其中在步骤d)中所述酸性条件为三氟乙酸的氯仿溶液。
165、制备根据权利要求30-38任意一项的式(Id)化合物的方法，该方法包含：
a)在碱的存在下，在溶剂中，使式(XVIII)化合物
Figure C03814131C00481
式(XVIII)
其中：
R3-R5各自独立地是H、卤素、甲基或甲氧基，其条件是R3-R5中至少有一个是氢，
Z是CH或N，
与式(III)化合物反应，
Figure C03814131C00491
式(III)
其中：
Y1是适合的离去基团，选自Cl、Br、I、OTs或OMs，
得到式(XIX)化合物：
Figure C03814131C00492
式(XIX)
其中：
R3-R5和Z是如本权利要求前面所定义的，
b)将式(XIX)中的醇官能转化为适合的离去基团，得到式(XXXII)化合物：
式(XXXII)
其中：
R3-R5和Z是如本权利要求前面所定义的，
Y2是卤素、OMs或OTs；
c)在碱的存在下、在溶剂中，使式(XXXII)化合物与式(XXXIII)化合物反应，
Figure C03814131C00501
式(XXXIII)
其中：
W是0，
r是整数1-11，
R13和R14各自独立地是H或者直链或支链C1-C4-烷基，
或者R13和R14与它们所附着的氮原子一起构成饱和的杂环，
得到式(XXXIV)化合物：
Figure C03814131C00502
式(XXXIV)
其中：
r、z、W、R3-R5、R13和R14是如本权利要求前面所定义的；
d)将式(XXXIV)化合物用酸水溶液处理，得到式(XXXV)化合物：
Figure C03814131C00511
式(XXXV)
其中：
r、z、W、R3-R5、R13和R14是如本权利要求前面所定义的，
e)在碱的存在下、在溶剂中，使式(XXXV)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C03814131C00512
式(VIII)
其中：
R0和R1各自独立地是H或CH3，
R2选自C1-C4-烷氧基羰基、苄基、三苯甲基、C1-C4-烷基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、四氢吡喃-2-基和C1-C4-酰基，
R15是卤素，
得到式(XXXVI)化合物：
Figure C03814131C00521
式(XXXVI)
其中：
R0-R5、R13、R14、r、W和Z是如本权利要求前面所定义的，
其中式(XXXVI)相当于式(Id)，其中X＝N，Y＝N；
f)如果步骤e)之后式(Id)化合物中的R2是氮保护基团，那么除去所述氮保护基团，得到式(Id)化合物，其中R2是氢。
166、根据权利要求165的方法，其中在步骤a)中所述碱为碳酸钾、三乙胺或吡啶。
167、根据权利要求165的方法，其中在步骤a)中所述溶剂为乙腈。
168、根据权利要求165的方法，其中步骤b)中通过在三乙胺的存在下，在二氯甲烷中，用甲磺酸酐处理来将式(XIX)中的醇官能转化为适合的离去基团。
169、根据权利要求165的方法，其中在步骤c)中所述碱为叔丁醇钾。
170、根据权利要求165的方法，其中在步骤c)中所述溶剂为二噁烷。
171、根据权利要求165的方法，其中在式(XXXIII)中r是整数1-11。
172、根据权利要求165的方法，其中在式(XXXIII)中r是整数1-8。
173、根据权利要求165的方法，其中在式(XXXIII)中r是整数1-6。
174、根据权利要求165的方法，其中在式(XXXIII)中r是整数2。
175、根据权利要求165的方法，其中在步骤d)中所述酸水溶液为乙酸水溶液或盐酸水溶液。
176、根据权利要求165的方法，其中在步骤e)中所述碱为叔丁醇钾。
177、根据权利要求165的方法，其中在步骤e)中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
178、根据权利要求165的方法，其中在式VIII中R15为氯。
179、根据权利要求165的方法，其中在步骤f)中所述R2是t-BOC、三苯甲基或苄基。
180、根据权利要求165的方法，其中在步骤d)中所述除去氮保护基团是在酸性条件、氢解或非氢解条件下进行的。
181、根据权利要求179的方法，其中在步骤d)中所述酸性条件为三氟乙酸的氯仿溶液。
182、根据权利要求1至38任意一项的化合物在制备可用于治疗或预防选自下组的病症的药物中的用途：记忆障碍、精神分裂症、心境障碍、焦虑症、疼痛、物质滥用、性功能障碍、癫痫、青光眼、泌尿障碍、绝经期与绝经后热潮红、II型糖尿病、进食障碍、与抗精神病药给药有关的增重、经前期紧张、睡眠障碍和肥胖。
183、根据权利要求181的用途，其中所述病症选自：阿尔茨海默氏病、抑郁、勃起功能障碍、尿失禁、狂饮进食障碍、神经性食欲缺乏和食欲过盛、与抗精神病药给药有关的肥胖。
CNB038141310A 2002-06-19 2003-06-18 新的吡嗪化合物及其在制备用于治疗与5-羟色胺相关的疾病的药物中的用途 Expired - Fee Related CN100484933C (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0201881A SE0201881D0 (sv) 2002-06-19 2002-06-19 Novel compounds, their use, and preparation
SE02018810 2002-06-19
US40611902P 2002-08-26 2002-08-26
US60/406,119 2002-08-26
SE0202516A SE0202516D0 (sv) 2002-08-26 2002-08-26 Novel compounds, their use, and preparation
SE02025161 2002-08-26
US41670102P 2002-10-07 2002-10-07
US60/416,701 2002-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1662522A CN1662522A (zh) 2005-08-31
CN100484933C true CN100484933C (zh) 2009-05-06

Family

ID=30003921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038141310A Expired - Fee Related CN100484933C (zh) 2002-06-19 2003-06-18 新的吡嗪化合物及其在制备用于治疗与5-羟色胺相关的疾病的药物中的用途

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1513831B1 (zh)
JP (1) JP4460450B2 (zh)
CN (1) CN100484933C (zh)
AT (1) ATE454383T1 (zh)
AU (1) AU2003243089B2 (zh)
BR (1) BR0311970A (zh)
CA (1) CA2485537A1 (zh)
DE (1) DE60330864D1 (zh)
EA (1) EA008148B1 (zh)
HK (1) HK1079526A1 (zh)
IL (1) IL165220A0 (zh)
MX (1) MXPA04012711A (zh)
NO (1) NO20050270L (zh)
NZ (1) NZ536664A (zh)
WO (1) WO2004000830A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2004000826A1 (es) 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
EP1792629A4 (en) 2004-08-25 2010-08-25 Takeda Pharmaceutical PREVENTIVE / REMEDY AGENTS FOR INCONTINENCE OF STRESS AND SELECETING METHOD THEREOF
US8158617B2 (en) 2006-05-16 2012-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
US9820861B2 (en) 2007-10-09 2017-11-21 Richard Charles Smith Rail-fixing implant
JP5520051B2 (ja) 2007-11-15 2014-06-11 武田薬品工業株式会社 縮合ピリジン誘導体およびその用途
TWI542592B (zh) 2009-06-15 2016-07-21 武田藥品工業股份有限公司 吡並氮雜氧雜環庚烯衍生物
EP2510949A4 (en) 2009-12-11 2013-11-13 Astellas Pharma Inc THERAPEUTICS FOR FIBROMYALGIA
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
RU2621734C1 (ru) 2011-12-28 2017-06-07 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Гетеробициклические производные в качестве ингибиторов hcv
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
JPWO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2020-12-10 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000076984A2 (en) * 1999-05-21 2000-12-21 Biovitrum Ab Novel compounds, their use and preparation
WO2002040457A1 (en) * 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3253989A (en) 1963-02-11 1966-05-31 American Cyanamid Co Process for producing anorexia
GB1457400A (en) 1972-11-20 1976-12-01 Pfizer Pharmaceutical compositions containing 2-substituted quinoxa lines
AR207133A1 (es) 1973-02-20 1976-09-15 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de derivados de 1-piridiloxi 1-pirimidiniloxi y 1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano
FI193974A (zh) 1973-07-13 1975-01-14 Merck & Co Inc
US4081542A (en) 1975-04-21 1978-03-28 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
EP0572863A1 (de) 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
GB9313913D0 (en) 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TW334423B (en) 1993-10-22 1998-06-21 Hoffmann La Roche Tricyclic 1-aminoethylpyrrole-derivatives
TW270114B (zh) 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
FR2722788B1 (fr) 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
MX9702731A (es) 1994-10-13 1997-06-28 Pfizer Compuestos de benzopirano y benzo fusionados, composiciones que los contienen y uso de los mismos.
US5688795A (en) 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
FR2740134B1 (fr) 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1998030548A1 (fr) 1997-01-13 1998-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. AGONISTES DU RECEPTEUR 5-HT2c ET DERIVES D'AMINOALKYLINDAZOLE
WO1998033504A1 (en) 1997-02-03 1998-08-06 Akzo Nobel N.V. Treatment of urinary incontinence
EP0863136B1 (en) 1997-02-25 2003-09-24 Akzo Nobel N.V. Derivatives of azetidine and pyrrolidine
FR2761064B1 (fr) 1997-03-20 1999-06-04 Pf Medicament Piperazines derivees d'amines cycliques, leur preparation et leur application comme medicaments
AU727654B2 (en) 1997-06-13 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic pyrazole derivative
AU8130298A (en) 1997-07-15 1999-02-10 Sankyo Company Limited Piperazine derivatives
WO1999058490A2 (en) 1998-05-08 1999-11-18 Akzo Nobel N.V. Novel aryl-hydro naphthalenal kanamines
GB9819033D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds VI
GB9819020D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds III
GB9819032D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds IV
GB9819035D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Res Ltd Chemical compounds VII
GB9819019D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds II
GB9820767D0 (en) 1998-09-23 1998-11-18 Cerebrus Ltd Chemical compounds VIII
US6372745B1 (en) 1999-12-06 2002-04-16 American Home Products Corporation 2,3,4,4A-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-A]quinoxalin-5(6H)one derivatives
EP1140940A1 (en) 1998-12-17 2001-10-10 American Home Products Corporation 2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrazino(1,2-a)qinoxalin-5(6h)one derivates being 5ht2c agonists
AU2619800A (en) 1999-01-27 2000-08-18 Eli Lilly And Company Aminoalkylbenzofurans as serotonin (5-ht(2c)) agonists
GB9902047D0 (en) 1999-01-29 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds XI
EP1192165B1 (en) 1999-06-15 2004-09-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
ES2203498T3 (es) 1999-07-29 2004-04-16 Eli Lilly And Company Benzofurilpiperazinas: agonistas de receptor 5-ht2c de la serotonina.
PT1204658E (pt) 1999-07-29 2003-08-29 Lilly Co Eli Agonistas benzofurilpiperazina de serotonina
AU6339000A (en) 1999-07-29 2001-02-19 Eli Lilly And Company Serotonergic benzothiophenes
ES2209951T3 (es) 1999-07-29 2004-07-01 Eli Lilly And Company Benzofuranos serotoninergicos.
GB9918962D0 (en) 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxii
GB9918965D0 (en) 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxi
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
DK1325008T3 (da) 2000-07-31 2006-02-13 Hoffmann La Roche Piperazinderivater
AU2001282913A1 (en) 2000-09-08 2002-03-22 Eli Lilly And Company A method of treating weight gain associated with atypical antipsychotic use
EP1328515B1 (en) 2000-10-16 2008-08-06 F. Hoffmann-La Roche AG Indoline derivatives and their use as 5-ht2 receptor ligands
WO2002036596A2 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Wyeth CYCLOALKYL[b][1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOLES AND DERIVATIVES
AU2002239463A1 (en) 2000-11-03 2002-06-03 Wyeth Cyclopenta(b)(1,4) diazepino(6,7,1-hi)indoles as 5ht2c antagonists
EP1335907B1 (en) * 2000-11-20 2010-06-09 Biovitrum AB (publ) Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5ht-2 receptor
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
AU2002228007B2 (en) 2000-12-27 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives and their use as 5-HT2b and 5-HT2c receptor ligands
GB0106177D0 (en) 2001-03-13 2001-05-02 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000076984A2 (en) * 1999-05-21 2000-12-21 Biovitrum Ab Novel compounds, their use and preparation
WO2002040457A1 (en) * 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
JP4460450B2 (ja) 2010-05-12
EP1513831B1 (en) 2010-01-06
EP1513831A1 (en) 2005-03-16
NO20050270L (no) 2005-01-17
BR0311970A (pt) 2005-03-29
HK1079526A1 (en) 2006-04-07
AU2003243089B2 (en) 2010-01-07
EA008148B1 (ru) 2007-04-27
ATE454383T1 (de) 2010-01-15
AU2003243089A1 (en) 2004-01-06
JP2005532409A (ja) 2005-10-27
EA200500045A1 (ru) 2005-06-30
DE60330864D1 (de) 2010-02-25
CA2485537A1 (en) 2003-12-31
IL165220A0 (en) 2005-12-18
NZ536664A (en) 2007-07-27
CN1662522A (zh) 2005-08-31
MXPA04012711A (es) 2005-03-23
WO2004000830A1 (en) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1329389C (zh) 化合物和它们的用途
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
CN102731499A (zh) 内酰胺化合物及其作为药物的应用
CN101103016A (zh) 11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂及其使用方法
CN102395588A (zh) 杂环化合物、包含它们的药物组合物及其作为甘氨酸转运蛋白1的抑制剂的用途
CN100484933C (zh) 新的吡嗪化合物及其在制备用于治疗与5-羟色胺相关的疾病的药物中的用途
PL187769B1 (pl) Pochodna 2,4-diaminopirymidyny jako antagonista receptora dopaminergicznego D, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zastosowanie pochodnej 2,4-diaminopirymidyny,sposób wytwarzania pochodnej 2,4 diaminopirymidyny
CZ288944B6 (cs) Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2009541463A (ja) ピペリジンまたはピロリジンの尿素誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
TW200914453A (en) Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
EP1701940B1 (en) 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as ssri
TW201514154A (zh) 適用於治療對多巴胺ｄ３受體調節有反應的病症之醯胺基環烷基化合物
KR20010024077A (ko) 치환된 크로만 유도체
KR20150074154A (ko) 도파민 d3 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료에 적합한 아실아미노사이클로알킬 화합물
CN1348449A (zh) 杂芳基二氮杂环烷烃及其制备方法和应用
TW200904449A (en) Dibenzo[b,f][1,4]oxazapine compounds
CZ377498A3 (cs) Hexahydropyrido (4,3-b) indolové deriváty jako antipsychotická léčiva
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用
WO2000049017A1 (en) 1-((indoly azacycloalkyl) alkyl)-2,1, 3-benzothiadiazole 2,2-dioxides exhibiting 5-ht2a receptor activity
JP3830378B2 (ja) アシルアミノシクロプロパン誘導体
ZA200007157B (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use.
TW202204343A (zh) 經取代之３－苯氧基氮雜環丁烷－１－基－吡
US20040029888A1 (en) Novel compounds, their use and preparation
US6333326B1 (en) Quinoxalinediones
JP2017527632A (ja) 中枢神経系に関連している疾患または病態の治療に有用であるｎ−（ヘテロ）アリール置換複素環誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1079526

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1079526

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090506

Termination date: 20110618