JP4460450B2 - 新規化合物、その使用および製造法 - Google Patents
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Description
本出願は、2002年6月19日に出願されたスウェーデン国特許出願第0201881-0号、2002年8月26日に出願されたスウェーデン国特許出願第0202516-1号、2002年8月26日に出願された米国特許仮出願第60/406,119号および2002年10月7日に出願された米国特許仮出願第60/416,701号に対して優先権を主張しており、それらの内容は本明細書中に参照として組み込まれる。
米国特許出願公開第3,253,989号明細書は、mCPPの食欲抑制剤としての使用を開示する。
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本発明によれば、5−HT2C受容体に結合する新規なクラスの化合物が開発された。当該化合物は、この受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、好ましくはアゴニストまたは部分アゴニストであり得る。従って、本発明化合物は、セロトニン関連疾患および症状の治療に用いることができる。さらに、本願発明化合物の5−HT2C受容体選択性は、先行技術の化合物と比べて予想外に高いことが示された。
式(I)
[式中、nxは、2〜4、好ましくは2であり、
R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、H、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチルまたはテトラヒドロピラン−2−イル、C1−C4−アシルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルであり、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、 R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
X、YおよびZは、それぞれ独立して、CHまたはNであり、
A1は、O、CHまたはCH2であり、
A2は、O、CHまたは(CH2)n2(式中、n2は0〜2の整数である)であり、
A1およびA2の間の結合は、単結合または二重結合であり、
A3は、(CH2)n3(式中、n3は、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数である)であり、
A4は、(CMe2)n4(式中、n4は、0〜1の整数である)であり、
A5は、NまたはOであり、
A6およびA7は、それぞれ独立して、H、C1−C4−アルキル、アミノ−C2−C4−アルキル、N,N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキルであるか、またはA5と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し、
A8は、(CH2)n8(式中、n8は0〜2の整数である)であり、
A9は、HまたはCH2であるが、ただし、A5がNである場合、A5はA6、A7およびA8のうちの2つのみで置換され;A5がOである場合、A5はA6、A7およびA8のうちの1つのみで置換される]
で示される新規化合物、またはその医薬上許容され得る塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N−オキシドおよびプロドラッグ体を提供する。
上記整数n2、n3、n4またはn8の少なくとも1つが0に等しい場合、対応するA2、A3、A4またはA8は単結合に等しい。しかしながら、A9がHに等しい場合、A8はA5およびA9の間の単結合ではない。n8が1または2である場合、A5はA7で置換されない。
A1がCH2である場合、A2はOであり、A5がNである場合、n3およびn4は両方とも0ではない。
A1およびA2の一方がOである場合、A1およびA2の他方はOではあり得ない。
A1およびA2の一方がCHである場合、A1およびA2の他方もまたCHであり、A1およびA2の間の結合は二重結合である。
A5がOである場合、A5はA7およびA8では置換されず、A9はHであり、A6はアミノ−C2−C4−アルキルまたはN,N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルであり、さらに、n3およびn4は好ましくは両方とも0である。
A3、A4、A5、A8およびA9がA3およびA9の間の炭素原子と一緒になって4−7員飽和ヘテロサイクリック環(例、アザサイクリック環)を形成する場合、A9はCH2であり、n4は0であり、n3+n8の和は1〜4の整数である。
A9がCH2である場合、n3、n4およびn8の全てが0ではない。
A9がCH2でかつA5がNである場合、n4は0である。n4が1である場合、A9は好ましくはHであり、A5は好ましくはNである。
A5が窒素である場合、A6およびA7は、それぞれ独立して、H、C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキルであるか、あるいは一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する。
R0がメチルである場合、当該メチル基R0が結合している炭素原子が(R)−配置であることが好ましい。
R1は水素であることが好ましい。
XおよびYは両方とも窒素であることもまた好ましい。
R2はHまたはメチルであることもまた好ましい。
R3〜R5の全てがHであることもまた好ましい。
式(Ia)
[式中、R0〜R5、X、YおよびZは上記で定義したとおりであり、好ましくはZがNであり、
mは、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数であり、
nは0または1の整数であり、m+nの和は好ましくは少なくとも1であり、
R6は、NR7R8またはOR9(式中、R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する);
R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN,N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである)である]
で示される化合物に関する。
N,N−ジメチル−(2−(3−[2−(2−(R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イルオキシ)−エトキシ]−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル)−アミン;
N,N−ジイソプロピル−(2−(3−[2−(2−(R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イルオキシ)−エトキシ]−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル)−アミン;
N,N−ジメチル−2−[(3−{2−[(3−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル)オキシ]エトキシ}ピリジン−2−イル)オキシ]エタンアミン;
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−(2−{[2−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}エトキシ)ピラジン;
N,N−ジメチル−4−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)ブタン−1−アミン;
N−メチル−N−[2−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)エチル]プロパン−2−アミン;
N,N−ジメチル−3−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)プロパン−1−アミン;
N,N,2−トリメチル−1−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)プロパン−2−アミン;
[2−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)エチル]アミン;
N−メチル−2−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)エタンアミン;
2−{2−[{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル]ピラジン;
2−[2−(2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェノキシ)エトキシ]−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン;
{2−[2−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)エトキシ]エチル}アミン;
[6−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)ヘキシル]アミン;
[5−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)ペンチル]アミン;
5−({3−[2−({3−[(2R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)−N,N−ジメチルペンタン−1−アミン;
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−(2−{[2−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}エトキシ)ピラジン。
式(Ib)
[式中、R0〜R5、X、YおよびZは、上記と同義であり、
oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であり、好ましくは、oおよびpは両方とも0ではない、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキル、好ましくはHまたはメチルである]
で示される化合物に関する。
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−[2−({2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エトキシ]ピラジン;
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−[2−({2−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エトキシ]ピラジン;
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−(2−{[2−(ピペリジン−3−イルメトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}エトキシ)ピラジン;
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−{2−[(2−{[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)オキシ]エトキシ}ピラジン。
式(Ic)
[式中、R0〜R5、X、YおよびZは、上記で定義したとおりであり、
tは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6、最も好ましくは1の整数であり、
二重結合の周囲の配向は、シスまたはトランスのいずれかであってよく、
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する]
で示される化合物に関する。
2−{2−[{2−[(1Z)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−エニル]ピリジン−3−イル}オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン;
2−{2−[{2−[(1E)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−エニル]ピリジン−3−イル}オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン。
式(Id)
[式中、R0〜R5、X、YおよびZは、上記で定義したとおりであり、
Wは、OまたはCH2であり、
rは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6であり、WがCH2である場合は最も好ましくは1であり、WがOである場合は、最も好ましくは2であり、
R13およびR14は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する]
で示される化合物に関する。
2−{2−[(2−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−3−イル)オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン;
2−{2−[{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン。
まず、一般式(I)(および各式(I))を有する化合物の上記定義において個別におよび組み合わせて用いられる種々の用語を説明する。
a)式(II)の化合物
式(II)
[式中、X1は、F、Cl、BrおよびIから選択され、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、 R3〜R5の少なくとも1つは水素である]を、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下、アセトニトリルのごとき溶媒中で、式(III)の化合物
式(III)
[式中、Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である]と反応させて、式(IV)の化合物
式(IV)
[式中、X1およびR3〜R5は上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(IV)の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、トルエンのごとき溶媒中で、式(Va)の化合物
式(Va)
[式中、mは、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数であり、
nは、0または1の整数であり、好ましくはm+nの和は少なくとも1であり、
R6は、NR7R8またはOR9(式中、R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し;
R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN,N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである)である]と反応させて、式(VIa)の化合物
式(VIa)
[式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(VIa)の化合物を、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式(VIIa)の化合物
式(VIIa)
[式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;
d)式(VIIa)の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、メチルtert−ブチルエーテルまたはトルエンのごとき溶媒中で、式(VIII)の化合物
式(VIII)
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され;
R15は、塩素のごときハロゲンである]と反応させて、X=NかつY=Nである式(Ia)の化合物
式(Ia)
[式中、R0〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;
e)必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および/または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程;および
f)工程d)後の式(Ia)中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下(例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸)、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式(Ia)の化合物を得る工程。
a)式(II)の化合物
式(II)
[式中、X1は、F、Cl、BrおよびIから選択され、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である]を、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下、アセトニトリルのごとき溶媒中で、式(III)の化合物
式(III)
[式中、Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である]と反応させて、式(IV)の化合物
式(IV)
[式中、X1およびR3〜R5は上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(IV)の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、トルエンのごとき溶媒中で、式(Vb)の化合物
式(Vb)
[式中、oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であり、oおよびpは、好ましくは両方とも0ではない、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキル、好ましくはHまたはメチルである]と反応させて、式(VIb)の化合物
式(VIb)
[式中、R3〜R5およびR10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(VIb)の化合物を、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式(VIIb)の化合物
式(VIIb)
[式中、R3〜R5およびR10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである]を得る工程;
d)式(VIIb)の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、メチルtert−ブチルエーテルまたはトルエンのごとき溶媒中で、式(VIII)の化合物
式(VIII)
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである]と反応させて、X=NかつY=Nである式(Ib)の化合物
式(Ib)
[式中、R0〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである]を得る工程;
e)必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および/または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程;および
f)工程d)後の式(Ib)中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下(例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸)、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式(Ib)の化合物を得る工程。
a)式(IX)の化合物
式(IX)
[式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である]を、塩基の存在下、ベンジルクロリド、ベンジルブロミドまたはベンジルトシレートのごときベンジル化剤と反応させて、式(X)の化合物
式(X)
[式中、R3〜R5は上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(X)の化合物を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、アセトンのごとき溶媒中で、式(XIa)の化合物
式(XIa)
[式中、X2は、ハロゲン、OMsまたはOTsであり、
mは、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数であり、
nは、0または1の整数であり、好ましくはm+nの和は少なくとも1であり、
R6は、NR7R8またはOR9(式中、R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し;
R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN,N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである)である]と反応させて、式(XIIa)の化合物
式(XIIa)
[式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(XIIa)の化合物を、炭素担持パラジウムのごとき水素化触媒の存在下、メタノールのごとき溶媒中で水素処理して、式(XIIIa)の化合物
式(XIIIa)
[式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;
d)式(XIIIa)の化合物を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、炭酸エチレンのごときヒドロキシエチル化剤と反応させて、式(XIVa)の化合物
式(XIVa)
[式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;
e)式(XIVa)の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式(VIII)の化合物
式(VIII)
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである]と反応させて、X=NかつY=Nである式(Ia)の化合物
式(Ia)
[式中、R0〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;
f)必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および/または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程;および
g)工程e)後の式(Ia)中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下(例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸)、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式(Ia)の化合物を得る工程。
a)式(IX)の化合物
式(IX)
[式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である]を、塩基の存在下、ベンジルクロリド、ベンジルブロミドまたはベンジルトシレートのごときベンジル化剤と反応させて、式(X)の化合物
式(X)
[式中、R3〜R5は上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(X)の化合物を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、アセトンのごとき溶媒中で、式(XIb)の化合物
式(XIb)
[式中、X2は、ハロゲン、OMsまたはOTsであり、
oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であるが、oおよびpは、好ましくは両方とも0ではない、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキル、好ましくはHまたはメチルである]と反応させて、式(XIIb)の化合物
式(XIIb)
[式中、R3〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(XIIb)の化合物を、炭素担持パラジウムのごとき水素化触媒の存在下、メタノールのごとき溶媒中で水素処理して、式(XIIIb)の化合物
式(XIIIb)
[式中、R3〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである]を得る工程;
d)式(XIIIb)の化合物を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、炭酸エチレンのごときヒドロキシエチル化剤と反応させて、式(XIVb)の化合物
式(XIVb)
[式中、R3〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである]を得る工程;
e)(XIVa)の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式(VIII)の化合物
式(VIII)
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである]と反応させて、X=NかつY=Nである式(Ib)の化合物
式(Ib)
[式中、R0〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである]を得る工程;
f)必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および/または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程;および
g)工程e)後の式(Ib)中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下(例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸)、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式(Ib)の化合物を得る工程。
a)式(XV)の化合物
式(XV)
[式中、X3は、Cl、BrおよびIから選択され、
Zは、CHまたはNであり、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である]を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド、ベンジルトシレートおよびベンジルメシレートから選択される化合物と反応させて、式(XVI)の化合物
式(XVI)
[式中、R3〜R5、X3およびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(XVI)の化合物を、ナトリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で反応させて、式(Va)の化合物
式(Va)
[式中、mは、0〜10、好ましくは0〜7、より好ましくは0〜5の整数であり、
nは0または1の整数であり、好ましくはm+nの和は少なくとも1であり、
R6は、NR7R8またはOR9(R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し;
R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN,N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである)である]と反応させて、式(XVIIa)の化合物
式(XVIIa)
[式中、R3〜R6、m、nおよびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(XVIIa)の化合物を、アンモニウムホルメートのごとき適切な水素源を用いて水素化触媒で処理し、次いで、ヒドロキシエチル化剤(好ましくは炭酸エチレン)および炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で加熱して、式(VIIa)の化合物
式(VIIa)
[式中、R3〜R6、m、nおよびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
d)式(VIIa)の化合物を、ナトリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式(VIII)の化合物
式(VIII)
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され;
R15は、塩素のごときハロゲンである]と反応させて、X=NかつY=Nである式(Ia)の化合物
式(Ia)
[式中、R0〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;および
e)必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および/または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程;および
f)工程d)後の式(Ia)中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下(例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸)、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式(Ia)の化合物を得る工程。
a)式(XV)の化合物
式(XV)
[式中、X1は、Cl、BrおよびIから選択され、Zは、CHまたはNであり、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である]を、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド、ベンジルトシレートおよびベンジルメシレートから選択される化合物と反応させて、式(XVI)の化合物
式(XVI)
[式中、R3〜R5、X3およびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(XVI)の化合物を、ナトリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式(Vb)の化合物
式(Vb)
[式中、oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であり、oおよびpは、好ましくは両方とも0ではない、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキル、好ましくはHまたはメチルである]と反応させて、式(XVIIb)の化合物
式(XVIIb)
[式中、R3〜R5およびR10、o、p、qおよびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(XVIIb)の化合物を、アンモニウムホルメートのごとき適切な水素源を用いて水素化触媒で処理し、次いで、ヒドロキシエチル化剤(好ましくは炭酸エチレン)および炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で加熱して、式(VIIb)の化合物
式(VIIb)
[式中、R3〜R5およびR10、o、p、qおよびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
d)式(VIIb)の化合物を、ナトリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式(VIII)の化合物
式(VIII)
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され;
R15は、塩素のごときハロゲンである]と反応させて、X=NかつY=Nである式(Ib)の化合物
式(Ib)
[式中、R0〜R5、R10、o、p、qおよびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
e)必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および/または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程;および
f)工程d)後の式(Ib)中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下(例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸)、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式(Ib)の化合物を得る工程。
a)式(XVIII)の化合物
式(XVIII)
[式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
Zは、CHまたはNである]を、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下、アセトニトリルのごとき溶媒中で、式(III)の化合物
式(III)
[式中、Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である]と反応させて、式(XIX)の化合物
式(XIX)
[式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(XVI)の化合物のアルコール官能基を、ジクロロメタン中のジメチルスルホキシドおよびオキサリルクロリドを用いてアルデヒド官能基に変換し、式(XX)の化合物
式(XX)
[式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(XX)の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、テトラヒドロフランおよびtert−ブタノールからなる溶媒混合物中で、式(XXI)の化合物
式(XXI)
[式中、tは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6、最も好ましくは1の整数であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する]と反応させて、式(XXII)の化合物
式(XXII)
[式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりであり、二重結合の周りの配向はシスまたはトランスのいずれであってもよい]を得る工程;
d)式(XXII)の化合物のシスおよびトランス異性体を分取HPLCで分離し、単離することにより、個別の式(XXIII)のシス異性体および個別の式(XXIV)のトランス異性体
式(XXIII) 式(XXIV)
[式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりである]をそれぞれ得る工程;
e)式(XXIII)および(XXIV)の化合物を、それぞれ、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式(XXV)および(XXVI)の化合物:
式(XXV) 式(XXVI)
[式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりである]をそれぞれ得る工程;
f)式(XXV)および(XXVI)の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式(VIII)の化合物
式(VIII)
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである]と反応させて、式(XXVII)および(XXVIII)の化合物
式(XXVII) 式(XXVIII)
[式中、R0〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりであり、式(XXVII)および(XXVIII)の化合物は、X=NかつY=Nである式(Ic)の化合物の異性体である]を得る工程;
g)工程f)後の式(Ic)中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下(例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸)、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式(Ic)の化合物を得る工程。
a)前記式(XXII)の化合物を、炭素担持パラジウムのごとき水素触媒の存在下、メタノールのごとき溶媒中で水素処理して、式(XXIX)の化合物
式(XXIX)
[式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
Zは、CHまたはNであり、
tは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6、最も好ましくは1の整数であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する]を得る工程;
b)式(XXIX)の化合物を、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式(XXX)の化合物
式(XXX)
[式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(XXX)の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドまたはジオキサンのごとき溶媒中で、式(VIII)の化合物
式(VIII)
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである]と反応させて、式(XXXI)の化合物
式(XXXI)
[式中、R0〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりであり、式(XXXI)は、W=CH2、r=t、X=N、Y=N、R13=R11かつR14=R12である式(Id)に対応する]を得る工程;
d)工程c)後の式(Id)中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下(例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸)、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式(Id)の化合物を得る工程。
a)式(XVIII)の化合物
式(XVIII)
[式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
Zは、CHまたはNである]を、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下、アセトニトリルのごとき溶媒中、式(III)の化合物
式(III)
[Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である]と反応させて、式(XIX)の化合物
式(XIX)
[式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(XIX)中のアルコール官能基を、ジクロロメタン中のトリエチルアミンの存在下、例えば無水メタンスルホン酸で処理することにより、適切な脱離基に変換して、式(XXXII)の化合物
式(XXXII)
[式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりであり、Y2は、ハロゲン、OMsまたはOTsである]を得る工程;
c)式(XXXII)の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、ジオキサンのごとき溶媒中で、式(XXXIII)の化合物
式(XXXIII)
[式中、WはOであり、
rは、1〜11、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6、最も好ましくは2の整数であり、
R13およびR14は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する]と反応させて、式(XXXIV)の化合物
式(XXXIV)
[式中、r、z、W、R3〜R5およびR13ならびにR14は上記で定義したとおりである]を得る工程;
d)式(XXXIV)の化合物を、酢酸水溶液または塩酸水溶液のごとき酸水溶液で処理して、式(XXXV)の化合物
式(XXXV)
[式中、r、z、W、R3〜R5およびR13ならびにR14は上記で定義したとおりである]を得る工程;
e)式(XXXV)の化合物を、カリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中で、式(VIII)の化合物
式(VIII)
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、塩素のごときハロゲンである]と反応させて、式(XXXVI)の化合物
式(XXXVI)
[式中、R0〜R5、R13、R14、r、WおよびZは上記で定義したとおりであり、式(XXXVI)は、X=NかつY=Nである式(Id)に対応する]を得る工程;
f)工程e)後の式(Id)中のR2がt−BOC、トリチルおよびベンジルのごとき窒素保護基である場合、当該窒素保護基を、例えば酸性条件下(例、クロロホルムのごとき溶媒中のトリフルオロ酢酸)、水素添加分解または非水素添加分解条件下で除去して、R2が水素である式(Id)の化合物を得る工程。
他に述べない限り、出発材料は市販の販売元から入手してそのまま用いた。1H核磁気共鳴(NMR)および13CNMRスペクトルは、それぞれ400.1および100.6MHzでBruker Advance DPX 400スペクトル測定器、あるいはJEOL 270スペクトル測定器を用いて測定した。全てのスペクトルは、残存する溶媒を内部標準として用いて記録した。融点は、コフラー型ベンチを用いて測定し、補正はしなかった。電子スプレーマススペクトル測定(MS)のスペクトルは、Perkin-Elmer API 150EXマススペクトル測定器を用いて測定した。正確なマス測定は、Micromass LCTデュアルプローブを用いて行った。
分取LCは、50×20mm S 5μm、120Aカラムを用いて分取LC−MSGilson-Finnigan上で行った。流速は30mL/分であり、0.1%酢酸水およびアセトニトリルの異なる勾配を用いた。
分取HPLCは、YMC AQ C18、5μmカラム(20×50mm)を備えたGilsonシステム上で行った。溶離液:水/アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸。分析LC−UVは、ACE C8、3μmカラム(3×50mm)を備えたAgilent 1100システムを用いて行った。溶離液:水/アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸。分析LC−MSは、YMC AQ C18、3μmカラム(3×33mm)を備えたAgilent 1100システム上で行った。溶離液:水/アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸。
分取HPLC/MSは、システムA:ACE 5 C8カラム(19×50mm)を備えたWaters/Micromass Platform ZQシステムを用いて行った。溶離液:異なる勾配を有するMilliQ waterおよびMeCN中の0.1%TFA。システムB:Xterra MS C18、5μmカラム(19×50mm)。溶離液:異なる勾配のMilliQ waterおよびMeCN中の10mM NH4HCO3/NH3緩衝液(pH10)。分析HPLCは、Agilent 1100、カラム:ACE 3 C8(システムA)またはカラム:YMC-Pack(システムB)を用いて行った。溶離液:MilliQ/0.1%TFAおよびMeCN。分取フラッシュクロマトグラフィーをMerckシリカゲル60(230〜400メッシュ)上で行った。GC−MS分析を、5971 MS検出器に接続したHP-5MS15m×0.25mm×0.25μmカラムを備えたHewlett Packard 5890ガスクロマトグラフを用いて行った。
N,N−ジメチル−(2−(3−[2−(2−(R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イルオキシ)−エトキシ]−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル)−アミン,酢酸塩
工程1:3−ベンジルオキシ−2−ブロモピリジン*
2−ブロモ−ピリジン−3−オール(50.4g,0.29mol)、ベンジルブロミド(45.5g,0.28mol)および炭酸カリウム(52g,0.38mol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(DMF;300mL)中混合物を、110℃で30分加熱した。混合物を、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、黒色の残渣を、氷冷した0.5M水性NaOHおよびEtOAcの間で取り出した。有機相を食塩水で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、69.6g(93%)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。HRMS m/z C12H10BrNO(M)+についての計算値263.9946、実測値263.9939。
*J. Med. Chem. 1996, 39, 5267-5275に既に記載されている。
N,N−ジメチルアミノエタノール(4.16g,46.7mmol)および(3−ベンジルオキシ)−2−ブロモピリジン(工程1より;8.22g,31.1mmol)の乾燥DMF(50mL)中混合物に、ナトリウムtert−ブトキシド(5.98g,62.2mmol)を一度に添加した。反応混合物を80℃で1.5時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、油状の残渣をCHCl3/水の間で取り出した。水相をCHCl3で2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で1回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。これにより、8.4g(100%)の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。純度95%(HPLC)。HRMS m/z C16H20N2O2(M)+についての計算値272.1525、実測値272.1537。
N2でフラッシュした2−{[3−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル]オキシ}−N,N−ジメチルエタンアミン(工程2より;8.4g,31.1mmol)のMeOH(100mL)溶液に、10%Pd/C(0.8g)、次いでアンモニウムホルメート(6.3g,100mmol)を添加した。混合物を50℃、窒素雰囲気下、2時間撹拌した。反応物をCelite(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して半結晶材料を得、これをさらに精製することなく次の合成工程に用いた。粗生成物を乾燥DMF(50mL)中に溶解し、炭酸カリウム(6.0g,43mmol)を添加し、混合物を150℃で20分加熱した。炭酸エチレン(4.1g,46mmol)を添加し、加熱をさらに1.5時間続けた。固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3/MeOH/NH4OH(95:5:0.2)を溶離液として用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーに供して、3.28g(31%)の表題生成物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS m/z C11H18N2O3(M)+についての計算値226.1317、実測値226.1323。
2−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−3−イルオキシ]−エタノール(工程3より;2.89g,12.8mmol)のDMF(50mL)溶液にナトリウムtert−ブトキシド(1.84g,19.2mmol)を一度に添加し、この反応液を室温で10分撹拌した。この混合物に、(2R)−1−(3−クロロ−2−ピラジニル)−2−メチルピペラジン*(2.81g,13.5mmol)を添加し、反応液を60℃で30分撹拌した。シリカ(約15g)を添加し、混合物をシリカのショートプラグを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、CHCl3/MeOH/NH4OH(95:5:0.2、次いで90:10:0.2)を溶離液として用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーに供した。純粋な合わせた画分からの溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣をエーテル中に溶解し、エーテル中のHOAcを添加した。冷蔵庫で15時間後、白色結晶を濾去することができた。これを乾燥(60℃,1mmHg)して、2.5g(42%)の標記化合物を得た。mp 75℃。上述の構造は、フラグメンテーションMS分析により支持される。HRMS m/z C20H30N6O3(M)+についての計算値402.2379、実測値402.2383。
*国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2の記載に従って製造した。
N,N−ジイソプロピル−(2−(3−[2−(2−(R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イルオキシ)−エトキシ]−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル)−アミン,酢酸塩
工程1:(2−{[3−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)ジイソプロピルアミン
N,N−ジイソプロピルアミノエタノール(4.07g,28.0mmol)および(3−ベンジルオキシ)−2−ブロモピリジン(実施例1の工程1より;6.16g,23.3mmol)の乾燥DMF(50mL)中混合物に、ナトリウムtert−ブトキシド(3.36g,35.0mmol)を一度に添加した。反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した。シリカ(約15g)を添加し、混合物を濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残存する油状物質を、トルエン/Et3N(97:3)を溶離液として用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーに供し、5.8g(76%)の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。純度85%(HPLC)。上述の構造は、フラグメンテーションMS分析により支持される。HRMS m/z C20H28N2O2(M)+についての計算値328.2151、実測値328.2142。
標記化合物を、(2−{[3−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)ジイソプロピルアミン(工程1より;5.0g,15.2mmol)から出発し、実施例1の工程3に記載の手順を用いて製造した。これにより、1.8g(42%)の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。純度91%(HPLC)。上述の構造は、フラグメンテーションMS分析により支持される。HRMS m/z C15H26N2O3(M)+についての計算値282.1943、実測値282.1948。
標記化合物を、2−[2−(2−ジイソプロピルアミノ−エトキシ)−ピリジン−3−イルオキシ]−エタノール(1.52g,5.30mmol)および(2R)−1−(3−クロロ−2−ピラジニル)−2−メチルピペラジン*(1.24g,5.83mmol)から出発し、実施例1の工程4に記載の手順を用いて製造した。粗生成物を、シリカカラム(CHCl3/MeOH/水性濃縮NH3(90:10:0.2、次いで80:20:0.3)を溶離液として使用)上でクロマトグラフィーに供した。純粋な合わせた画分からの溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル中に溶解し、エーテル中HOAcを添加した。冷蔵庫中で15時間後、白色結晶を濾過により集め、乾燥(60℃,1mmHg)して、1.5g(56%)の標記化合物を得た。mp87℃。純度99%(HPLC)。上述の構造は、フラグメンテーションHPLC分析により支持される。HRMS m/z C24H38N6O3(M)+についての計算値458.3005、実測値458.2988。
* 国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2の記載に従って製造した。
N,N−ジメチル−2−[(3−{2−[(3−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル)オキシ]エトキシ}ピリジン−2−イル)オキシ]エタンアミン,トリフルオロ酢酸塩
tert−ブチル 4−(3−クロロピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート*(45mg,0.15mmol)および2−({2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール(実施例1より,工程3;37mg,0.16mmol)の乾燥メチルtert−ブチルエーテル(4mL)中溶液に、tert−ブタノール中の1.0Mカリウムtert−ブトキシド(0.2mL)を添加し、混合物を室温で1週間撹拌した。反応混合物を水(2mL)で反応停止した。有機相を1.0M NaOH(2mL×3回)および食塩水(2mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。精製した生成物を濃縮し、クロロホルム(3mL)に再溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL)で一晩処理した。溶媒を減圧下で除去して、46mg(0.092mmol,61%)の標記化合物を油状物質として得た。LC−UV純度100%。HRMS m/z C19H28N6O3(M)+についての計算値388.2223、実測値388.2217。
*国際公開第00/76984号パンフレットの実施例52の工程1に従って製造した。
2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン
2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン(5.00g,38.6mmol)、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2−ピラン(5.85mL,38.6mmol)および炭酸カリウム(6.40g,46.3mmol)のアセトニトリル(200mL)中混合物を、一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(300mL)中に再溶解した。有機相をNaOH(100mL×3回)および食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、7.21g(28.0mmol,73%)の標記化合物を黄色の油状物質として得た。LC−UV純度100%。MS m/z 258(M+1)+、計算値258(M+1)+。
tert−ブチル (3R)−4−(3−クロロピラジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート*
2−クロロ−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン**(1.59g,7.48mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液に、boc無水物(1.63g,7.48mmol)を幾度かに分けて1時間添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)で反応停止し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、1.0M K2CO3(100mL)、水(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、1.70g(5.43mmol,73%)の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95%。MS m/z 313(M+1)+、計算値313(M+1)+。
*国際公開第00/76984号パンフレットの実施例172の工程2に報告されている。
** 国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2に報告されている。
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−[2−({2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エトキシ]ピラジン,トリフルオロ酢酸塩
工程1:2−({2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール
2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン(実施例4より;100mg,0.39mmol)、4−ヒドロキシ−N−メチルピペリジン(67μl,0.58mmol)および1.0M カリウムtert−ブトキシドのtert−ブタノール溶液(0.8mL,0.80mmol)を、トルエン(4mL)中、100℃で1日加熱した。有機相を、水(2mL×3回)および食塩水(2mL)で洗浄した。有機相を、50℃で2.0M酢酸(4mL)と共に2日間振盪した。水相を酢酸エチル(3mL×3回)で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(2mL×3回)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、62mg(0.25mmol,63%)の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95%。MS m/z 253(M+1)+、計算値253(M+1)+。
2−({2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール(工程1より;30mg,0.12mmol)およびtert−ブタノール中1.0Mカリウムtert−ブトキシド(0.15mL,0.15mmol)の乾燥トルエン(4mL)溶液に、トルエン(1mL)中のtert−ブチル(3R)−4−(3−クロロピラジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例5より;31mg,0.10mmol)を添加した。混合物を室温で2日間振盪した。反応混合物を水(2mL)で反応停止した。有機相を水(2mL×3回)および食塩水(2mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。精製した生成物を濃縮し、クロロホルム(1mL)に再溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL)で1時間処理した。溶媒を減圧下除去して、36mg(0.066mmol,66%)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度100%。HRMS m/z C22H32N6O3(M)+についての計算値428.2536、実測値428.2546。
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−(2−{[2−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}エトキシ)ピラジン,トリフルオロ酢酸塩
工程1:2−{[2−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}エタノール
2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン(実施例4より;100mg,0.39mmol)、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン(68μl,0.58mmol)およびtert−ブタノール(0.8mL,0.80mmol)中の1.0Mカリウムtert−ブトキシドのトルエン(4mL)溶液を、100℃で1日間加熱した。有機相を水(2mL×3回)および食塩水(2mL)で洗浄した。有機相を、2.0M酢酸(4mL)と共に50℃で2日間振盪した。水相を酢酸エチル(3mL×3回)で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(2mL×3回)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、71mg(0.28mmol,72%)の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95%。MS m/z 253(M+1)+、計算値253(M+1)+。
2−{[2−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}エタノール(工程1より;36mg,0.14mmol)を用い、実施例6の工程2の手順に従って、37mg(0.069mmol,69%)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度100%。HRMS m/z C22H32N6O3(M)+についての計算値428.2536、実測値428.2551。
N,N−ジメチル−4−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)ブタン−1−アミン,トリフルオロ酢酸塩
工程1:2−({2−[4−(ジメチルアミノ)ブトキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール
2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン(実施例4より;100mg,0.39mmol)、4−(ジメチルアミノ)−1−ブタノール(77μl,0.58mmol)および1.0Mカリウムtert−ブトキシドのtert−ブタノール溶液(0.8mL,0.80mmol)のトルエン(4mL)溶液を、100℃で1日加熱した。有機相を、水(2mL×3回)および食塩水(2mL)で洗浄した。有機相を、50℃で2.0M酢酸(4mL)と共に2日間振盪した。水相を酢酸エチル(3mL×3回)で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(2mL×3回)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、55mg(0.22mmol,55%)の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95%。MS m/z 255(M+1)+、計算値255(M+1)+。
2−({2−[4−(ジメチルアミノ)ブトキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール(工程1より;29mg,0.11mmol)を用い、実施例6の工程2の手順に従って、34mg(0.062mmol,62%)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度100%。HRMS m/z C22H34N6O3(M)+についての計算値430.2692、実測値430.2695。
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−[2−({2−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エトキシ]ピラジン,トリフルオロ酢酸塩
工程1:2−({2−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール
2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン(実施例4より;100mg,0.39mmol)、1−メチル−2−ピロリジンエタノール(79μl,0.58mmol)およびtert−ブタノール中1.0Mカリウムtert−ブトキシド(0.8mL,0.80mmol)の乾燥トルエン(4mL)溶液を100℃で1日間加熱した。有機相を水(2mL×3回)および食塩水(2mL)で洗浄した。有機相を、2.0M酢酸(4mL)と共に50℃で2日間振盪した。水相を酢酸エチル(3mL×3回)で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(2mL×3回)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、55mg(0.21mmol,53%)の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95%。MS m/z 267(M+1)+、計算値267(M+1)+。
2−({2−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール(工程1より;28mg,0.11mmol)を用い、実施例6の工程2の手順に従って、33mg(0.059mmol,59%)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度100%。HRMS m/z C23H34N6O3(M)+についての計算値442.2692、実測値442.2681。
N−メチル−N−[2−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)エチル]プロパン−2−アミン,トリフルオロ酢酸塩
工程1:2−[(2−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}ピリジン−3−イル)オキシ]エタノール
2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン(実施例4より;100mg,0.39mmol)、2−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)エタノール(68μl,0.58mmol)およびtert−ブタノール中の1.0Mカリウムtert−ブトキシド(0.8mL,0.80mmol)のトルエン(4mL)溶液を、100℃で1日間加熱した。有機相を水(2mL×3回)および食塩水(2mL)で洗浄した。有機相を、2.0M酢酸(4mL)と共に50℃で2日間振盪した。水相を酢酸エチル(3mL×3回)で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(2mL×3回)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、75mg(0.30mmol,76%)の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95%。MS m/z 255(M+1)+、計算値255(M+1)+。
2−[(2−{2−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}ピリジン−3−イル)オキシ]エタノール(工程1より;40mg,0.16mmol)を用い、実施例6の工程2の手順に従って、38mg(0.070mmol,70%)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度100%。HRMS m/z C22H34N6O3(M)+についての計算値430.2692、実測値430.2700。
N,N−ジメチル−3−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)プロパン−1−アミン,トリフルオロ酢酸塩
工程1:2−({2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール
2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン(実施例4より;100mg,0.39mmol)、3−ジメチルアミノ−1−プロパノール(69μl,0.58mmol)および1.0Mカリウムtert−ブトキシドのtert−ブタノール溶液(0.8mL,0.80mmol)のトルエン(4mL)溶液を、100℃で1日加熱した。有機相を、水(2mL×3回)および食塩水(2mL)で洗浄した。有機相を、50℃で2.0M酢酸(4mL)と共に2日間振盪した。水相を酢酸エチル(3mL×3回)で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(2mL×3回)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、67mg(0.28mmol,71%)の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95%。MS m/z 241(M+1)+、計算値241(M+1)+。
2−({2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール(工程1より;31mg,0.13mmol)を用い、実施例6の工程2の手順に従って、38mg(0.072mmol,72%)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度95%。HRMS m/z C21H32N6O3(M)+についての計算値416.2536、実測値416.2523。
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−(2−{[2−(ピペリジン−3−イルメトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}エトキシ)ピラジン,トリフルオロ酢酸塩
工程1:2−{[2−(ピペリジン−3−イルメトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}エタノール
2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン(実施例4より;100mg,0.39mmol)、3−ピペリジンメタノール(65μl,0.58mmol)およびtert−ブタノール中1.0Mカリウムtert−ブトキシド(0.8mL,0.80mmol)のトルエン(4mL)溶液を100℃で1日間加熱した。有機相を水(2mL×3回)および食塩水(2mL)で洗浄した。有機相を、2.0M酢酸(4mL)と共に50℃で2日間振盪した。水相を酢酸エチル(3mL×3回)で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(2mL×3回)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、52mg(0.21mmol,53%)の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95%。MS m/z 253(M+1)+、計算値253(M+1)+。
2−{[2−(ピペリジン−3−イルメトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}エタノール(工程1より;27mg,0.11mmol)を用い、実施例6の工程2の手順に従って、37mg(0.069mmol,69%)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度95%。HRMS m/z C22H32N6O3(M)+についての計算値428.2536、実測値428.2543。
N,N,2−トリメチル−1−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)プロパン−2−アミン,トリフルオロ酢酸塩
工程1:2−({2−[2−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロポキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール
2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン(実施例4より;100mg,0.39mmol)、2−(ジメチルアミノ)−2−メチル−1−プロパノール(68μl,0.58mmol)およびtert−ブタノール中の1.0Mカリウムtert−ブトキシド(0.8mL,0.80mmol)のトルエン(4mL)溶液を、100℃で1日間加熱した。有機相を水(2mL×3回)および食塩水(2mL)で洗浄した。有機相を、2.0M酢酸(4mL)と共に50℃で2日間振盪した。水相を酢酸エチル(3mL×3回)で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(2mL×3回)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、79mg(0.31mmol,80%)の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95%。MS m/z 255(M+1)+、計算値255(M+1)+。
2−({2−[2−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロポキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール(工程1より;38mg,0.15mmol)を用い、実施例6の工程2の手順に従って、47mg(0.086mmol,86%)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度95%。HRMS m/z C22H34N6O3(M)+についての計算値430.2692、実測値430.2700。
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−{2−[(2−{[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)オキシ]エトキシ}ピラジン,トリフルオロ酢酸塩
工程1:2−[(2−{[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)オキシ]エタノール
2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン(実施例4より;100mg,0.39mmol)、(S)−(−)−2−ヒドロキシメチル−1−メチルピロリジン(69μl,0.58mmol)および1.0Mカリウムtert−ブトキシドのtert−ブタノール溶液(0.8mL,0.80mmol)のトルエン(4mL)溶液を、100℃で1日加熱した。有機相を、水(2mL×3回)および食塩水(2mL)で洗浄した。有機相を、50℃で2.0M酢酸(4mL)と共に2日間振盪した。水相を酢酸エチル(3mL×3回)で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(2mL×3回)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、78mg(0.31mmol,79%)の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度95%。MS m/z 253(M+1)+、計算値253(M+1)+。
2−[(2−{[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)オキシ]エタノール(工程1より;37mg,0.15mmol)を用い、実施例6の工程2の手順に従って、39mg(0.071mmol,71%)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度95%。HRMS m/z C22H32N6O3(M)+についての計算値428.2536、実測値428.2523。
[2−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)エチル]アミン,トリフルオロ酢酸塩
工程1:tert−ブチル (2−{[3−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)−カルバメート
2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン(実施例4より;100mg,0.39mmol)、2−アミノエタノール(35μl,0.58mmol)およびtert−ブタノール中1.0Mカリウムtert−ブトキシド(0.8mL,0.80mmol)のトルエン(4mL)溶液を100℃で1日間加熱した。有機相を1.0M NaOH(2mL×3回)および食塩水(1mL)で洗浄した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(94mg,0.43mmol)を添加し、反応液を2時間振盪し、NaOH(2mL×2回)、次いで水(2mL×2回)で洗浄した。有機相を2.0M酢酸(4mL)と共に1週間振盪し、水(2mL×4回)、1.0M NaOH(2mL×2回)および食塩水(2mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、53mg(0.18mmol,46%)の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度90%。MS m/z 299(M+1)+、計算値299(M+1)+。
tert−ブチル (2−{[3−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)カルバメート(工程1より;44mg,0.15mmol)およびtert−ブタノール中1.0Mカリウムtert−ブトキシド(0.22mL)の乾燥メチルtert−ブチルエーテル(4mL)溶液に、tert−ブチル(3R)−4−(3−クロロピラジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例5より;47mg,0.15mmol)を添加し、混合物を室温で2日間振盪した。反応混合物を水(2mL)で反応停止した。有機相を水(2mL×3回)および食塩水(2mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。精製した生成物を濃縮し、クロロホルム(2mL)に再溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL)で2時間処理した。溶媒を減圧下除去して、50mg(0.10mmol,67%)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度100%。HRMS m/z C18H26N6O3(M)+についての計算値374.2066、実測値374.2072。
N−メチル−2−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)エタンアミン,トリフルオロ酢酸塩
工程1:2−({2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール
2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン(実施例4より;100mg,0.39mmol)、2−(メチルアミノ)エタノール(47μl,0.58mmol)およびtert−ブタノール中1.0Mカリウムtert−ブトキシド(0.8mL,0.80mmol)のトルエン(4mL)溶液を、100℃で1日間加熱した。有機相を1.0M NaOH(2mL×3回)および食塩水(1mL)で洗浄した。有機相を、2.0M酢酸(4mL)と共に2日間振盪した。水相を酢酸エチル(3mL×3回)で洗浄し、水酸化カリウムを添加して塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、クロロホルム(2mL×3回)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、12mg(0.056mmol,14%)の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度90%。MS m/z 213(M+1)+、計算値213(M+1)+。
2−({2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール(工程1より;12mg,0.056mmol)およびtert−ブタノール中1.0Mカリウムtert−ブトキシド(0.15mL)の乾燥メチルtert−ブチルエーテル(4mL)溶液に、tert−ブチル(3R)−4−(3−クロロピラジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例5より;18mg,0.056mmol)を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を1.0M NaOH(2mL)で反応停止した。有機相を1.0M NaOH(2mL×3回)および食塩水(1mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。精製した生成物を濃縮し、クロロホルム(1mL)に再溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL)で1時間処理した。溶媒を減圧下除去して、32mg(収量)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度100%。HRMS m/z C19H28N6O3(M)+についての計算値388.2223、実測値388.2231。
2−{2−[{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル]ピラジン
2−{2−[{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン(実施例1より;0.48g,1.19mmol)の1,2−ジクロロエタン(4mL)溶液にトリアセトキシナトリウムホウ水素化物(1.3g,6.2mmol)および37%水性ホルムアルデヒド(0.072g,2.4mmol)を添加し、わずかに発熱している反応液を周囲温度で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を、8M NaOHを添加して塩基性(pH>13)にした。5分撹拌した後、相を分離し、水相をCHCl3で2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物質を、CHCl3/MeOH/NH4OH(95:5:0.2;100mL、次いで90:10:0.2)を溶離液として用いてシリカカラム(80mm,内径30mm)上でクロマトグラフィーに供して、0.33(67%)の標記化合物を無色油状物質として得た。HRMS m/z C21H32N6O3(M)+についての計算値416.2536、実測値416.2523。
2−[2−( 2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェノキシ)エトキシ]−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン
工程1:N−{2−[2−(ベンジルオキシ)フェノキシ]エチル}−N,N−ジメチルアミン,塩酸塩*
2−(ベンジルオキシ)フェノール(15.2g,75.9mmol)、N−(2−クロロエチル)−N,N−ジメチルアミン 塩酸塩(16.4g,114mmol)および炭酸カリウム(55g,0.40mol)の乾燥アセトン(200mL)中混合物を加熱還流した。3日後(HPLCによる転化率50%)、固体を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、残存する油状物質をCHCl3/0.5M NaOHの間で取り出した。有機相を水で1回洗浄し、乾燥した。有機相(200mL)を、シリカのプラグ(60mm×60mm)を通して濾過し、CHCl3(100mL)、次いでCHCl3/MeOH(95:5;500mL)で洗浄した。純粋な画分を減圧下で蒸発させて、7.7gの標記化合物のフリー塩基を明るい褐色の油状物質として得た。この材料をエーテル中に溶解し、HCl/エーテルを添加し、塩酸塩を形成した。これにより、2.28g(47%)の標記化合物を白色結晶として得た。mp144℃。HRMS m/z C17H21NO2(M)+についての計算値271.1572、実測値271.1569。
* Bull. Soc. Chim. Fr. 1935, 1737-1741に報告されている。
N−{2−[2−(ベンジルオキシ)フェノキシ]エチル}−N,N−ジメチルアミン(工程1より;7.60g,28.0mmol)のMeOH(80mL)溶液に、10%Pd/C(0.8g)を添加し、混合物を70psi、室温で2時間水素添加した。反応混合物を、Celite(登録商標)およびシリカのパッドを通して濾過した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、5.43g(収量)の標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。mp220℃。HRMS m/z C10H15NO2(M)+についての計算値181.1103、実測値181.1105。
*対応する塩酸塩は、Bull. Soc. Chim. Fr. 1935, 1737-1741に報告されている。
乾燥DMF(50mL)に2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェノール(工程1より;5.4g,28.0mmol)、炭酸エチレン(3.20g,36.4mmol)および炭酸カリウム(3.9g,28mmol)を添加し、混合物を155℃で1時間30分加熱した。濾過した溶液から溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をCHCl3(50mL)に溶解し、CHCl3(50mL)次いでCHCl3/MeOH(95:5)を溶離液として用い、シリカのプラグ(50mm×50mm)を通して濾過した。純粋な画分からの溶媒を減圧下で除去して、4.8g(76%)の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS m/z C12H19NO3(M)+についての計算値225.1365、実測値225.1363。
2−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェノキシ}エタノール(工程3より;0.82g,3.6mmol)の乾燥DMF(25mL)溶液にカリウムtert−ブトキシド(0.59g,5.3mmol)を添加し、混合物を室温で10分撹拌した。この混合物に、DMF(5mL)中の2−クロロ−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン*(0.70g,3.3mmol)を一度に添加し、反応混合物を55℃で2時間撹拌した。小匙一杯のシリカを添加し、溶媒を濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、CHCl3/MeOH/NH4OH(95:5:0.2;100mL、次いで90:10:0.2)を溶離液として用いてシリカカラム(100mm,内径30mm)上で精製し、0.80g(60%)の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS m/z C21H31N5O3(M)+についての計算値401.2427、実測値401.2414。
*国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2に報告されている。
2−{2−[(2−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−3−イル)オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン
工程1:{3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}メタノール
85%の純粋な2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−オール,塩酸塩(24.9g,130mmol)および炭酸カリウム(60g,434mmol)のアセトニトリル(200mL)懸濁液を15分加熱還流し、その後、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(32.9g,160mmol)を一度に添加し、加熱を一晩続けた。固体を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物質を、CHCl3、次いでCHCl3/MeOH/NH4OH(95:5:0.2)を溶離液として用いてシリカカラム(100mm,内径60mm)上でクロマトグラフィーに供して、28.4g(93%)の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS m/z C13H19NO4(M)+についての計算値253.1314、実測値253.1326。
氷冷した{3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}メタノール(工程1より;3.39g,13.4mmol)およびトリエチルアミン(1.95g,19.3mmol)の乾燥DCM(25mL)溶液に、N2雰囲気下で、メタンスルホン酸無水物のDCM(10mL)溶液を5分間にわたって添加した。混合物を0℃で1時間、次いで室温で1時間撹拌した。水(10mL)を添加し、相を分離した。有機相を食塩水で1回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下除去して、4.50g(収量)のわずかに赤みがかった油状物質を得たが、これは、静置すると黒ずんだ。粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に直接用いた。
2−(N,N−ジメチルアミノ)エタノール(0.84g,9.4mmol)の乾燥ジオキサン(30mL)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(0.92g,8.2mmol)を添加し、混合物を室温で20分撹拌した。その後、{3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}メチル,メタンスルホネート(工程2より;2.1g,6.3mmol)のジオキサン(10mL)溶液を添加した。最初にわずかに発熱した反応液を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物からの溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた油状物質をCHCl3/水の間で取り出した。水相をCHCl3で1回抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を再度蒸発させた。得られた油状物質を、最初にCHCl3100%(100mL)、次いでCHCl3/MeOH/NH4OH(95:5:0.2;100mL、その後90:10:0.2)を用いてシリカカラム(100mm,内径30mm)上でクロマトグラフィーに供し、0.74g(36%)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。HRMS m/z C17H28N2O4(M)+についての計算値324.2049、実測値324.2042。
N−(2−{[3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ)ピリジン−2−イル]メトキシ}エチル)−N,N−ジメチルアミン(工程3より;0.69g,2.13mmol)の2M HOAc(20mL)溶液を50℃で2日間撹拌した。反応混合物をCHCl3(3回)で洗浄し、塩化ナトリウムで飽和させ、8M NaOHを添加して塩基性にし、CHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機相からの溶媒を減圧下で除去して、0.47g(92%)の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS m/z C12H20N2O3(M)+についての計算値240.1474、実測値240.1476。
2−クロロ−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン*(0.27g,1.28mmol)および2−[(2−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−3−イル)オキシ]エタノール(工程4より;0.28g,1.16mmol)から出発し、実施例18の工程4の手順に従った。粗生成物を、CHCl3/MeOH/NH4OH(80:20:0.5;200mL、次いで60:40:1;100mL、その後50:50:1)を溶離液として使用してシリカカラム(100mm,内径30mm)上で精製し、0.25g(51%)の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS m/zについての計算値C21H32N6O3 (M)+417.2536、実測値417.2541。
*国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2に報告されている。
2−{2−[{2−[(1Z)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−エニル]ピリジン−3−イル}オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン
工程1:3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン−2−カルボアルデヒド
−78℃に冷却した、乾燥DCM(500mL)を含む三つ口丸底フラスコに、N2雰囲気下でオキサリルクロリド(20.0mL,157mmol)を添加し、次いで、DMSO(24.5g,315mmol)を注意深く滴下した。冷たい反応混合物に、{3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}メタノール(実施例19,工程1より;21.0g,82.9mmol)のDCM(25mL)溶液を、温度が−65℃を超えないように注意深く添加した。この添加後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、その後TEA(50.2g,497mmol)を添加し、混合物を周囲温度でさらに30分撹拌した。混合物に氷水(400mL)を添加し、有機相をH2O、食塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。褐色の有機相をシリカのパッド(60mm×40mm)を通して濾過し、最後に溶媒を減圧下除去して、褐色の油状物質を得た。アルデヒド水和物をトルエン(150mL)中に溶解し、Dean−Stark条件下で3時間加熱して、19.9g(95%)の標記化合物を黒色の油状物質として得た。HRMS m/z C13H17NO4(M)+についての計算値251.1158、実測値251.1153。
[2−(ジメチルアミノ)エチル](トリフェニル)ホスホニウムブロミド(32.1g,77.4mmol)の乾燥THF(150mL)懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド(9.4g,83.7mmol)の乾燥t−BuOH(100mL)溶液を添加した。懸濁液を15分間超音波処理し、その後、3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン−2−カルボアルデヒド(工程1より;18.3g,72.8mmol)のTHF(30mL)溶液をこの黄色の懸濁液に添加し、室温で1時間、次いで60℃でさらに1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(0.8L)と混合し、pHをHOAc(約10mL)で3〜4に調整し、次いでCHCl3で2回抽出した。水相を塩基性にし、CHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。シスおよびトランス*異性体からなる粗生成物を、水/CH3CN中0.1%TFAの異なる勾配を用いてYMC ODS-AQカラム(30×250mm)上で分取HPLCにかけた。シス異性体を、明るい黄色の油状物質(2.33g,10%)として分離した。HRMS m/z C17H26N2O3(M)+についての計算値306.1943、実測値306.1942。
*対応するトランス異性体は、実施例21の工程1に記載されている。
N,N−ジメチル−N−((2Z)−3−{3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}プロプ−2−エニル)アミン(工程2より;1.3g,4.2mmol)から出発し、実施例19の工程4の手順に従って、0.86g(91%)の標記化合物を無色油状物質として得た。これは静置により結晶化した。mp71℃。HRMS m/z C12H18N2O2(M)+についての計算値222.1368、実測値222.1363。
2−クロロ−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン*(0.23g,1.0mmol)および2−({2−[(1Z)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−エニル]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール(工程3より;0.24g,1.1mmol)から出発し、実施例18の工程4の手順に従った。粗生成物を、CHCl3/MeOH/NH4OH(80:20:0.5;200mL、次いで60:40:1)を溶離液として用いてシリカカラム(100mm,内径30mm)上で精製し、0.050g(12%)の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS m/z C21H30N6O2(M)+についての計算値398.2430、実測値398.2438。
*国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2に報告されている。
2−{2−[{2−[(1E)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−エニル]ピリジン−3−イル}オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン
工程1:N,N−ジメチル−N−((2E)−3−{3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}プロプ−2−エニル)アミン
表題のトランス異性体化合物は、実施例20の工程2で得られた反応物から、明るい黄色の油状物質(1.2g,5.5%)として単離した。HRMS m/z C17H26N2O3(M)+についての計算値306.1943、実測値306.1934。
N,N−ジメチル−N−((2E)−3−{3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}プロプ−2−エニル)アミン(工程1より;1.0g,3.3mmol)を用い、実施例19の工程4の手順に従って、0.83g(収量)の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS m/z C12H18N2O2(M)+についての計算値222.1368、実測値222.1364。
2−クロロ−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン*(0.30g,1.4mmol)および2−({2−[(1E)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−エニル]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール(工程2より;0.32g,1.5mmol)から出発し、実施例18の工程4の手順に従った。粗生成物を、CHCl3/MeOH/NH4OH(80:20:0.5;200mL、次いで60:40:1)を溶離液として用い、シリカカラム(100mm,内径30mm)で精製し、、0.030g(5.5%)の標記化合物を明るい褐色の油状物質として得た。HRMS m/z C21H30N6O2(M)+についての計算値398.2430、実測値398.2433。
*国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2に報告されている。
2−{2−[{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン
工程1:2−({2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール
MeOH(50mL)中のN,N−ジメチル−N−((2Eおよび2Z)−3−{3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}プロプ−2−エニル)アミン(実施例20の工程2より;3.1g,10.1mmol)のシスおよびトランス異性体の混合物に、10%Pd/C(0.30g)を添加し、混合物をパール装置中、室温で、70psiのH2で一晩水素化した。濾過した溶液からの溶媒を減圧下で除去し、実施例19の工程4記載の手順を用いてテトラヒドロピラニル保護基を除去し、1.29g(57%)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。HRMS m/z C12H20N2O2(M)+についての計算値224.1525、実測値224.1521。
2−クロロ−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン*(0.48g,2.28mmol)および2−({2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}オキシ)エタノール(工程1より;0.46g,2.07mmol)から出発して、実施例18の工程4の手順に従った。粗生成物を、CHCl3/MeOH/NH4OH(80:20:0.5;200mL、次いで60:40:1)を溶離液として用いて、シリカカラム(100mm,内径30mm)上で精製し、0.48g(58%)の標記化合物を無色油状物質として得た。HRMS m/z C21H32N6O2(M)+についての計算値400.2587、実測値400.2571。
*国際公開第00/76984号パンフレットの実施例192の工程2で報告されている。
{2−[2−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)エトキシ]エチル}アミン,ビス(トリフルオロアセテート)
工程1:tert−ブチル {2−[2−({3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバメート
2−(2−アミノエトキシ)エタノール(0.45g,4.3mmol)および2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン(実施例4より;1.0g,3.9mmol)を、カリウムtert−ブトキシド(0.52g,4.7mmol)の乾燥DMSO(4mL)溶液に添加した。混合物を、90℃で5分加熱した。その後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.1g,5.0mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。ピリジン(0.3mL)を添加し、混合物を室温で一晩放置した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、CHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残存する油状物質を、DCM/MeOH(98:2)を溶離液として用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーに供し、0.76g(46%)の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度:システム(A)96%。HRMS m/z C21H34N2O7(M)+についての計算値426.2366、実測値426.2355。
tert−ブチル {2−[2−({3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバメート(工程1より;0.74g,1.7mmol)を2M HOAc(5mL)およびアセトニトリル(1mL)に懸濁し、50℃で2日間加熱した。溶液を濃縮アンモニア水で中和した。食塩水(3mL)を添加し、混合物をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残存する油状物質を乾燥DMSO(10mL)に溶解し、カリウムtert−ブトキシド(0.36g,3.2mmol)、次いでtert−ブチル(3R)−4−(3−クロロピラジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例5より;0.59g,1.9mmol)を添加し、混合物を50℃で20分加熱した。反応混合物を水/食塩水(90:10)で希釈し、CHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去し、残存する油状物質を、ヘキサン/EtOAc(70:30)を溶離液として用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーに供し、0.43g(40%)の標記化合物を無色油状物質として得た。LC−UV純度:システム(A)100%。HRMS m/z C30H46N6O8(M)+についての計算値618.3377、実測値618.3381。
tert−ブチル(3R)−4−[3−(2−{[2−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}エトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}エトキシ)ピラジン−2−イル]−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(工程2より;0.405g,0.655mmol)のDCM/TFA(1:1;4mL)溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残存する油状物質を一晩乾燥(1mmHg,40℃)して、0.424g(100%)の標記化合物を褐色の油状物質として得た。LC−UV純度:システム(A)99%、(B)98%。HRMS m/z C20H30N6O4(M)+についての計算値418.2329、実測値418.2337。
[6−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)ヘキシル]アミン,トリフルオロ酢酸塩
工程1:(6−{3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリジン−2−イルオキシ}−ヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン(実施例4より;1.0g,3.9mmol)および6−アミノ−1−ヘキサノール(0.50g,4.3mmol)から出発し、実施例23の工程1に従って製造した。収量1.0g(58 %)。
(6−{3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリジン−2−イルオキシ}−ヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程1より;1.0g,2.3mmol)から出発して、まずテトラヒドロピラニル保護基を除去し、次いで実施例23の工程2の手順に従ってtert−ブチル(3R)−4−(3−クロロピラジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例5より;0.73g,2.3mmol)と反応させ、次いで実施例23の工程3に従ってN−Bocを脱保護することにより、標記化合物を製造した。収量62mg(6%)。LC−UV純度:システム(A)97%,(B)97%。HRMS m/z C22H34N6O3(M)+についての計算値430.2692、実測値430.2676。
[5−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)ペンチル]アミン,ビス(トリフルオロアセテート)
6−アミノ−1−ヘキサノールを5−アミノ−1−ペンタノール(1.76g,17.0mmol)に置き換えて、実施例24と同様に標記化合物を製造した。収量0.126g(3%)。LC−UV純度:システム(A)98%、(B)97%。HRMS m/z C21H32N6O3(M)+についての計算値416.2536、実測値416.2547。
5−({3−[2−({3−[(2R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)−N,N−ジメチルペンタン−1−アミン
[5−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)ペンチル]アミン,ビス(トリフルオロアセテート)(実施例25より;0.17g,0.26mmol)、1,2−ジクロロエタン(5mL)、37%水性ホルムアルデヒド(0.13g,1.6mmol)およびトリアセトキシナトリウムホウ水素化物(0.66g,3.1mmol)を混合し、混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を数滴の8M NaOHで反応停止し、水で希釈し、CHCl3で2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Hydromatrix)、減圧下で蒸発させた。粗製の油状物質を、分取LC−MSシステム(B)を用いて精製し、36mg(30%)の標的化合物を明るい褐色の油状物質として得た。LC−UV純度:システム(A)100%、(B)100%。HRMS m/z C24H38N6O3(M)+についての計算値458.3005、実測値458.3013。
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−(2−{[2−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}エトキシ)ピラジン,トリフルオロ酢酸塩
工程1:4−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−2−イルオキシ]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−クロロ−3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリジン(実施例4より;0.67g,2.6mmol)およびtert−ブチル4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.66g,2.9mmol)から出発して実施例23の工程1の手順に従い、次いで、実施例23の工程2の手順に従ってテトラヒドロピラニル保護基を除去することにより、標記化合物を製造した。収量0.36g(38%)。C18H29N3O5 m/zについてのMS(ESI+)368.0(M+H)+。
実施例23の工程2の手順に従って、4−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−2−イルオキシ]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(工程1より;0.367g,1.00mmol)およびtert−ブチル(3R)−4−(3−クロロピラジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例5より;0.313g,1.00mmol)を反応させ、次いで、実施例23の工程3の手順に従ってN−Boc保護基を除去することにより、標記化合物を製造した。収量12mg(2%)。LC−UV純度:システム(A)80%、(B)85%。HRMS m/z C22H33N7O3(M)+ 443.2645についての計算値、実測値443.2646。
実施例:錠剤の製造
成分 mg/錠剤
1.式(I)の活性化合物 10.0
2.セルロース(微結晶) 57.0
3.リン酸水素カルシウム 15.0
4.デンプングリコール酸ナトリウム 5.0
5.二酸化ケイ素(コロイド状) 0.25
6.ステアリン酸マグネシウム 0.75
本発明の化合物が特定の5−HT受容体サブタイプに結合もしくは作用する能力は、当該分野で公知のインビトロおよびインビボアッセイを用いて測定することができる。実施例で製造した化合物の生物学的活性を、異なる試験を用いて試験した。
実施例化合物の受容体親和性を、競合実験により測定した。ここで、倍々希釈された各化合物がヒト5−HT2C受容体タンパク質を安定に発現するトランスフェクトHEK293細胞株から調製した膜に結合した3H−標識化5−HTを置換する能力を、Scintillation Proximity Assay技術によりモニタリングした。非特異的結合は、ミアンセリン(5μM)を用いて規定した。代表的な本発明の化合物について得られた結果を以下に例示する。
CHO細胞株中での化合物のヒト5−HT2Aおよび5−HT2B受容体に対する結合親和性を、放射性リガンドとして3H−標識化リセルギン酸ジエチルアミド(LSD)および5−HTをそれぞれ用いて測定した。同様に、CHO細胞株中での化合物のヒト5−HT1Aおよび5−HT1B受容体に対する結合親和性を、3H−標識化8−ヒドロキシ−2−(ジ−n−プロピルアミノ)テトラリン(8−OH−DPAT)および5−HTを放射性リガンドとしてそれぞれ用いて測定した。
実施例化合物の5−HT2C受容体におけるアゴニスト効率を、カルシウムキレート化蛍光染料FLUO-3(Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.)を用いて、各化合物が、ヒト5−HT2C受容体を安定に発現するトランスフェクトHEK293細胞中での細胞内カルシウムを動員する能力によって測定した。
化合物が5HT2Aおよび5−HT2B受容体で細胞内カルシウムを動員する能力を、ヒト5−HT2Aまたはヒト5−HT2B受容体を発現するCHO細胞を用いて同様に測定した。
化合物(1μM)の5−HT2A、5−HT2Bおよび5−HT2C受容体での最大機能レスポンスを、1μMの濃度における5−HT(セロトニン)の最大レスポンスに対して表した。
試験化合物は実施例1であった。親和性(Ki)を、3つの異なる重量を用いて、2つの異なる場合について分析した。ただし、3つの異なる重量に基づく5−HT2C値については、3つの異なる場合について分析した(12個の個別のKi値)。EC50(最大値の半分の効果が起こる濃度)および%効率を、2〜5個の測定値に基づいて決定する。
Claims (39)
- 下記式(I)または(I'):
[式中、nxは、2〜4であり、
R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、H、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチルまたはテトラヒドロピラン−2−イル、C1−C4−アシルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルであり、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
Zは、CHまたはNであり、
A1は、O、CHまたはCH2であり、
A2は、O、CHまたは(CH2)n2(式中、n2は0〜2の整数である)であり、
A1およびA2の間の結合は、単結合または二重結合であり、
A3は、(CH2)n3(式中、n3は、0〜10の整数である)であり、
A4は、(CMe2)n4(式中、n4は、0〜1の整数である)であり、
A5は、NまたはOであり、
A6およびA7は、それぞれ独立して、H、C1−C4−アルキル、アミノ−C2−C4−アルキル、N,N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキルであるか、またはA5と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し、
A8は、(CH2)n8(式中、n8は0〜2の整数である)である]
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、光学異性体、あるいはN−オキシド。 - R0がメチルである、請求項1記載の化合物。
- 前記メチル基R0が結合している炭素原子が(R)−配置である、請求項1または2記載の化合物。
- R0が水素である、請求項1記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R2がHまたはメチルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R3〜R5が全てHである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- A6およびA7が、それぞれ独立して、H、メチル、イソプロピル、2−エチルアミンであるか、あるいは一緒になってピロリジン環またはピペラジン環を形成する、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R7およびR8が、H、メチル、イソプロピルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環またはピペラジン環を形成する、請求項9記載の化合物。
- R9が2−アミノエチルである、請求項9または10記載の化合物。
- N,N−ジメチル−(2−(3−[2−(2−(R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イルオキシ)−エトキシ]−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル)−アミン;
N,N−ジイソプロピル−(2−(3−[2−(2−(R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イルオキシ)−エトキシ]−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル)−アミン;
N,N−ジメチル−2−[(3−{2−[(3−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル)オキシ]エトキシ}ピリジン−2−イル)オキシ]エタンアミン;
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−(2−{[2−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}エトキシ)ピラジン;
N,N−ジメチル−4−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)ブタン−1−アミン;
N−メチル−N−[2−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)エチル]プロパン−2−アミン;
N,N−ジメチル−3−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)プロパン−1−アミン;
N,N,2−トリメチル−1−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)プロパン−2−アミン;
[2−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)エチル]アミン;
N−メチル−2−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)エタンアミン;
2−{2−[{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル]ピラジン;
2−[2−(2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェノキシ)エトキシ]−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン;
{2−[2−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)エトキシ]エチル}アミン
[6−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)ヘキシル]アミン;
[5−({3−[2−({3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)ペンチル]アミン;
5−({3−[2−({3−[(2R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル}オキシ)エトキシ]ピリジン−2−イル}オキシ)−N,N−ジメチルペンタン−1−アミン;または
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−(2−{[2−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}エトキシ)ピラジン
である、請求項9〜11のいずれか1項記載の化合物。 - 2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−[2−({2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エトキシ]ピラジン トリフルオロ酢酸塩;
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−[2−({2−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ]ピリジン−3−イル}オキシ)エトキシ]ピラジン トリフルオロ酢酸塩;
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−(2−{[2−(ピペリジン−3−イルメトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}エトキシ)ピラジン トリフルオロ酢酸塩;または
2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−{2−[(2−{[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)オキシ]エトキシ}ピラジン トリフルオロ酢酸塩
である、請求項13記載の化合物。 - R11およびR12が両方ともメチルである、請求項15記載の化合物。
- 2−{2−[{2−[(1Z)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−エニル]ピリジン−3−イル}オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン;または
2−{2−[{2−[(1E)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−エニル]ピリジン−3−イル}オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン
である、請求項15または16記載の化合物。 - WがOである、請求項18記載の化合物。
- r=tであり、W=CH2であり、R13=R11かつR14=R12[式中、t、R11およびR12は式(Ic)について請求項15で定義したとおりである]である、請求項18記載の化合物。
- R13およびR14が両方ともメチルである、請求項18〜20のいずれか1項記載の化合物。
- 2−{2−[(2−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−3−イル)オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン;または
2−{2−[{2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−3−イル}オキシ]エトキシ}−3−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン
である、請求項18〜21のいずれか1項記載の化合物。 - ヒトまたは動物の療法に用いるための請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物。
- 前記療法が、5−HT2C受容体に関連するセロトニン関連の疾患または症状に対する治療である、請求項23記載の化合物。
- 前記セロトニン関連の疾患または症状が、記憶障害;精神分裂病;気分障害;不安障害;疼痛;薬物乱用;性的不全;癲癇;緑内障;泌尿器疾患;閉経時および閉経後ののぼせ;2型糖尿病;摂食障害;抗精神病薬の投与、月経前緊張症、睡眠障害に関連する体重増加;および肥満から選択される、請求項24記載の化合物。
- 5−HT2C受容体に関連するセロトニン関連の疾患または症状を治療または予防するための医薬の製造のための、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 前記セロトニン関連の疾患または症状が、記憶障害;精神分裂病;気分障害;不安障害;疼痛;薬物乱用;性的不全;癲癇;緑内障;泌尿器疾患;閉経時および閉経後ののぼせ;2型糖尿病;摂食障害;抗精神病薬の投与、月経前緊張症、睡眠障害に関連する体重増加;および肥満から選択される、請求項26記載の使用。
- 請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物を、医薬上許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
- 請求項9〜12のいずれか1項記載の式(Ia)の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法:
a)式(II)の化合物
[式中、X1は、F、Cl、BrおよびIから選択され、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である]を、塩基の存在下、溶媒中で、式(III)の化合物
[式中、Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である]と反応させて、式(IV)の化合物
[式中、X1およびR3〜R5は上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(IV)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(Va)の化合物
[式中、mは、0〜10の整数であり、
nは、0または1の整数であり、
R6は、NR7R8またはOR9(式中、R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する;R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN,N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである)である]と反応させて、式(VIa)の化合物
[式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(VIa)の化合物を、酸水溶液で処理して、式(VIIa)の化合物
[式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;
d)式(VIIa)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(VIII)の化合物
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され;
R15は、ハロゲンである]と反応させて、式(Ia)の化合物
[式中、R0〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;
e)必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および/または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程;および
f)工程d)後の式(Ia)中のR2が窒素保護基である場合、当該窒素保護基を除去して、R2が水素である式(Ia)の化合物を得る工程。 - 請求項13または14のいずれか1項記載の式(Ib)の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法:
a)式(II)の化合物
[式中、X1は、F、Cl、BrおよびIから選択され、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である]を、塩基の存在下、溶媒中で、式(III)の化合物
[式中、Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である]と反応させて、式(IV)の化合物
[式中、X1およびR3〜R5は上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(IV)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(Vb)の化合物
[式中、oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であり、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキルである]と反応させて、式(VIb)の化合物
[式中、R3〜R5およびR10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(VIb)の化合物を、酸水溶液で処理して、式(VIIb)の化合物
[式中、R3〜R5およびR10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである]を得る工程;
d)式(VIIb)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(VIII)の化合物
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、ハロゲンである]と反応させて、式(Ib)の化合物
[式中、R0〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである]を得る工程;
e)必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および/または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程;および
f)工程d)後の式(Ib)中のR2が窒素保護基である場合、当該窒素保護基を除去して、R2が水素である式(Ib)の化合物を得る工程。 - 請求項9〜12のいずれか1項記載の式(Ia)の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法:
a)式(IX)の化合物
[式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である]を、塩基の存在下、ベンジル化剤と反応させて、式(X)の化合物
[式中、R3〜R5は上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(X)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(XIa)の化合物
[式中、X2は、ハロゲン、OMsまたはOTsであり、
mは、0〜10の整数であり、
nは、0または1の整数であり、
R6は、NR7R8またはOR9(式中、R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し;
R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN,N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである)である]と反応させて、式(XIIa)の化合物
[式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(XIIa)の化合物を、水素化触媒の存在下、溶媒中で水素処理して、式(XIIIa)の化合物
[式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;
d)式(XIIIa)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、ヒドロキシエチル化剤と反応させて、式(XIVa)の化合物
[式中、R3〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;
e)式(XIVa)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(VIII)の化合物
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、ハロゲンである]と反応させて、式(Ia)の化合物
[式中、R0〜R6、mおよびnは上記で定義したとおりである]を得る工程;
f)必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および/または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程;および
g)工程e)後の式(Ia)中のR2が窒素保護基である場合、当該窒素保護基を除去して、R2が水素である式(Ia)の化合物を得る工程。 - 請求項13または14のいずれか1項記載の式(Ib)の化合物の製造方法であって,以下の工程を含む、方法:
a)式(IX)の化合物
[式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である]を、塩基の存在下、ベンジル化剤と反応させて、式(X)の化合物
[式中、R3〜R5は上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(X)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(XIb)の化合物
[式中、X2は、ハロゲン、OMsまたはOTsであり、
oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であり、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキルである]と反応させて、式(XIIb)の化合物
[式中、R3〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(XIIb)の化合物を、水素化触媒の存在下、溶媒中で水素処理して、式(XIIIb)の化合物
[式中、R3〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである]を得る工程;
d)式(XIIIb)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、ヒドロキシエチル化剤と反応させて、式(XIVb)の化合物
[式中、R3〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである]を得る工程;
e)(XIVa)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(VIII)の化合物
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、ハロゲンである]と反応させて、式(Ib)の化合物
[式中、R0〜R5、R10、o、pおよびqは上記で定義したとおりである]を得る工程;
f)必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および/または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程;および
g)工程e)後の式(Ib)中のR2が窒素保護基である場合、当該窒素保護基を除去して、R2が水素である式(Ib)の化合物を得る工程。 - 請求項9〜12のいずれか1項記載の式(Ia)の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法:
a)式(XV)の化合物
[式中、X3は、Cl、BrおよびIから選択され、Zは、CHまたはNであり、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、 R3〜R5の少なくとも1つは水素である]を、塩基の存在下、溶媒中で、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド、ベンジルトシレートおよびベンジルメシレートから選択される化合物と反応させて、式(XVI)の化合物
[式中、R3〜R5、X3およびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(XVI)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で反応させて、式(Va)の化合物
[式中、mは、0〜10の整数であり、
nは0または1の整数であり、
R6は、NR7R8またはOR9(R7およびR8は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成し;
R9は、アミノ−C2−C4−アルキルまたはN,N−ジ−C1−C4−アルキルアミノ−C2−C4−アルキルである)である]と反応させて、式(XVIIa)の化合物
[式中、R3〜R6、m、nおよびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(XVIIa)の化合物を、適切な水素源を用いて水素化触媒で処理し、次いで、ヒドロキシエチル化剤および塩基の存在下、溶媒中で加熱して、式(VIIa)の化合物
[式中、R3〜R6、m、nおよびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
d)式(VIIa)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(VIII)の化合物
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよび C1−C4−アシルから選択され;
R15は、ハロゲンである]と反応させて、式(Ia)の化合物
[式中、R0〜R6、m、n、およびzは上記で定義したとおりである]を得る工程;および
e)必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および/または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程;および
f)工程d)後の式(Ia)中のR2が窒素保護基である場合、当該窒素保護基を除去して、R2が水素である式(Ia)の化合物を得る工程。 - 請求項13または14のいずれか1項記載の式(Ib)の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法:
a)式(XV)の化合物
[式中、X3は、Cl、BrおよびIから選択され、Zは、CHまたはNであり、
R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素である]を、塩基の存在下、溶媒中で、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド、ベンジルトシレートおよびベンジルメシレートから選択される化合物と反応させて、式(XVI)の化合物
[式中、R3〜R5、X3およびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(XVI)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(Vb)の化合物
[式中、oは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であり、
qは、0〜1の整数であり、
R10は、HまたはC1−C4−アルキルである]と反応させて、式(XVIIb)の化合物
[式中、R3〜R5およびR10、o、p、qおよびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(XVIIb)の化合物を、適切な水素源を用いて水素化触媒で処理し、次いで、ヒドロキシエチル化剤および塩基の存在下、溶媒中で加熱して、式(VIIb)の化合物
[式中、R3〜R5およびR10、o、p、qおよびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
d)式(VIIb)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(VIII)の化合物
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよび C1−C4−アシルから選択され;
R15は、ハロゲンである]と反応させて、式(Ib)の化合物
[式中、R0〜R5、R10、o、p、qおよびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
e)必要に応じて、得られたラセミ体を光学異性体に分離する工程および/または有機酸または無機酸との酸付加塩を形成する工程;および
f)工程d)後の式(Ib)中のR2が窒素保護基である場合、当該窒素保護基を除去して、R2が水素である式(Ib)の化合物を得る工程。 - 請求項15〜17のいずれか1項記載の式(Ic)の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法:
a)式(XVIII)の化合物
[式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
Zは、CHまたはNである]を、塩基の存在下、溶媒中で、式(III)の化合物
[式中、Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である]と反応させて、式(XIX)の化合物
[式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(XVI)の化合物のアルコール官能基を、ジクロロメタン中のジメチルスルホキシドおよびオキサリルクロリドを用いてアルデヒド官能基に変換し、式(XX)の化合物
[式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(XX)の化合物を、塩基の存在下、テトラヒドロフランおよびtert−ブタノールからなる溶媒混合物中で、式(XXI)の化合物
[式中、tは、1〜11の整数であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する]と反応させて、式(XXII)の化合物
[式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりであり、二重結合の周りの配向はシスまたはトランスのいずれであってもよい]を得る工程;
d)式(XXII)の化合物のシスおよびトランス異性体を分取HPLCで分離し、単離することにより、個別のシス異性体式(XXIII)および個別のトランス異性体式(XXIV)
[式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりである]をそれぞれ得る工程;
e)式(XXIII)および(XXIV)の化合物を、それぞれ、酸水溶液で処理して、式(XXV)および(XXVI)の化合物:
[式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりである]をそれぞれ得る工程;
f)式(XXV)および(XXVI)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(VIII)の化合物
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、ハロゲンである]と反応させて、式(XXVII)および(XXVIII)の化合物
[式中、R0〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりであり、式(XXVII)および(XXVIII)の化合物は、式(Ic)の化合物の異性体である]を得る工程;
g)工程f)後の式(Ic)中のR2が窒素保護基である場合、当該窒素保護基を除去して、R2が水素である式(Ic)の化合物を得る工程。 - 請求項18および20〜22のいずれか1項記載の式(Id)の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法:
a)式(XXII)の化合物を、水素触媒の存在下、溶媒中で水素処理して、式(XXIX)の化合物
[式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
Zは、CHまたはNであり、
tは、1〜11であり、
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する]を得る工程;
b)式(XXIX)の化合物を、酸水溶液で処理して、式(XXX)の化合物
[式中、R3〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
c)式(XXX)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(VIII)の化合物
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、ハロゲンである]と反応させて、式(XXXI)の化合物
[式中、R0〜R5、R11、R12、tおよびZは上記で定義したとおりであり、式(XXXI)は、W=CH2、r=t、R13=R11かつR14=R12である式(Id)に対応する]を得る工程;
d)工程c)後の式(Id)中のR2が窒素保護基である場合、当該窒素保護基を除去して、R2が水素である式(Id)の化合物を得る工程。 - 請求項18、19、21または22のいずれか1項記載の式(Ib)の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む、方法:
a)式(XVIII)の化合物
[式中、R3〜R5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシであるが、ただし、R3〜R5の少なくとも1つは水素であり、
Zは、CHまたはNである]を、塩基の存在下、溶媒中、式(III)の化合物
[Y1は、Cl、Br、I、OTsまたはOMsから選択される適切な脱離基である]と反応させて、式(XIX)の化合物
[式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりである]を得る工程;
b)式(XIX)中のアルコール官能基を、ハロゲン、OMsまたはOTsであるY 2 の適切な脱離基に変換して、式(XXXII)の化合物
[式中、R3〜R5およびZは上記で定義したとおりであり、
Y2は、ハロゲン、OMsまたはOTsである]を得る工程;
c)式(XXXII)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(XXXIII)の化合物
[式中、WはOであり、
rは、1〜11の整数であり、
R13およびR14は、それぞれ独立して、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1−C4−アルキルであるか、あるいはR13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和へテロサイクリック環を形成する]と反応させて、式(XXXIV)の化合物
[式中、r、z、W、R3〜R5およびR13ならびにR14は上記で定義したとおりである]を得る工程;
d)式(XXXIV)の化合物を、酸水溶液で処理して、式(XXXV)の化合物
[式中、r、z、W、R3〜R5およびR13ならびにR14は上記で定義したとおりである]を得る工程;
e)式(XXXV)の化合物を、塩基の存在下、溶媒中で、式(VIII)の化合物
[式中、R0およびR1は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R2は、C1−C4−アルコキシカルボニル、ベンジル、トリチル、C1−C4−アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−シアノエチル、テトラヒドロピラン−2−イルおよびC1−C4−アシルから選択され、
R15は、ハロゲンである]と反応させて、式(XXXVI)の化合物
[式中、R0〜R5、R13、R14、r、WおよびZは上記で定義したとおりであり、式(XXXVI)は、式(Id)に対応する]を得る工程;
f)工程e)後の式(Id)中のR2が窒素保護基である場合、当該窒素保護基を除去して、R2が水素である式(Id)の化合物を得る工程。 - 記憶障害;精神分裂病;気分障害;不安障害;疼痛;薬物乱用;性的不全;癲癇;緑内障;泌尿器疾患;閉経時および閉経後ののぼせ;2型糖尿病;摂食障害;抗精神病薬の投与、月経前緊張症、睡眠障害に関連する体重増加;および肥満の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 記憶障害がアルツハイマー病である、請求項38記載の使用。
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