JP2003506370A

JP2003506370A - ベンゾフリルピペラジンセロトニンアゴニスト

Info

Publication number: JP2003506370A
Application number: JP2001514326A
Authority: JP
Inventors: カリン・ブリナー; ティモシー・ポール・バークホルダー; マーク・ルイス・ヘイマン; デイビッド・ロイド・ガーバー・ネルソン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-07-29
Filing date: 2000-07-21
Publication date: 2003-02-18
Also published as: EP1204658A1; WO2001009123A1; ES2198329T3; US6638936B1; PT1204658E; CA2380531A1; DE60002583D1; ATE239722T1; DK1204658T3; AU6220300A; EP1204658B1; DE60002583T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】神経伝達物質であるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は
、少なくとも７種類のレセプタークラスの雑多な集団から生じる豊富な薬理活性
を有する。セロトニン５−ＨＴ_２クラスは、さらに、５−ＨＴ_２ａ、５−ＨＴ_２ _ｂおよび５−ＨＴ_２ｃと称される少なくとも３つのサブクラスに分類される。５
−ＨＴ_２Ｃレセプターは単離および特徴付けが行われており（Ｊｕｌｉｕｓら、
米国特許第４，９８５，３５２号）、そして５−ＨＴ_２ｃレセプターを欠損する
トランスジェニックマウスは痙攣および食餌消費の上昇を生じる摂食障害を示す
ことが報告されている（Ｊｕｌｉｕｓら、米国特許第５，６９８，７６６号）。
５−ＨＴ_２ｃレセプターに選択的な化合物は、現在の治療方法に付随する副作用
を伴わない痙攣および摂食障害の処置のための有用な治療方法を提供しうる。

【０００２】Ｈａｒｔｏｇ（Ｈａｒｔｏｇら、米国特許第５，４２４，３１３号）は、向精
神薬、中枢性鎮痛薬および血栓崩壊薬として有用であると教示されている、多数
のベンゾフリルピペラジンを、一般的に記載している。選択的５−ＨＴ_２ｃアゴ
ニストとしてのベンゾフリルピペラジンの使用は、これまでは評価されていなか
った。本発明は、５−ＨＴ_２ｃレセプターに対して選択的な化合物を提供する。

【０００３】本発明は、式Ｉ

【化５】［式中、Ｒはメチルまたはエチルである］により表される化合物、またはその製薬上許容される酸付加塩を提供する。

【０００４】また、本発明は、製薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とともに、
式Ｉにより表される化合物を含有する医薬製剤を提供する。

【０００５】本発明は、式Ｉにより表される化合物を、医薬上有効な量で、５−ＨＴ_２ｃレ
セプターの活性化を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけ
る５−ＨＴ_２ｃレセプターの活性化を上昇させる方法を提供する。

【０００６】また、本発明は、式Ｉにより表される化合物を、医薬上有効な量で、肥満の処
置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における肥満の処置方
法を提供する。

【０００７】本発明のさらなる実施態様は、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達の減少
に関連している種々の障害の治療のために、５−ＨＴ_２ｃレセプターの活性化を
増強する方法である。これらの障害の中には肥満、脅迫性障害およびうつ病が含
まれる。これらの方法はいずれも式Ｉの化合物を利用する。

【０００８】本発明はまた、肥満の処置のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を
提供する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物を含む、肥満の処置のために適合さ
れた医薬製剤を提供する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物を有効量投与するこ
とを含む肥満の処置方法を含む。

【０００９】発明の詳細な説明一般的に、式Ｉの化合物は、Ｒがメチルの場合には１−（４−トリフルオロメ
チルベンゾフラ（trifluoromethylbenzofur）−７−イル）−３（Ｓ）−メチル
ピペラジンと称され、Ｒがエチルの場合には１−（４−トリフルオロメチルベン
ゾフラ−７−イル）−３（Ｓ）−エチルピペラジンと称される。この化合物はア
ミンであるので、本質的に塩基性であり、それゆえ、多数の無機および有機酸の
いずれかと反応して製薬上許容される酸付加塩を形成する。取扱いおよび投与を
容易にするため、遊離アミンを製薬上許容される酸付加塩へと変換することが好
ましい。このような塩を形成するため、一般的に利用される酸は、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸、およびｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コ
ハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などのような有機酸である。従って、このよ
うな製薬上許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリ
ン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カ
プリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩
、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシ
ン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−
１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニ
トロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、ス
ルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩
、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−
スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ま
しい製薬上許容される塩は、塩酸およびフマル酸を用いて形成されるものである
。

【００１０】式Ｉの化合物は、ラセミ的もしくはエナンチオマー的に濃縮した遊離アミンの
キラルクロマトグラフィー、またはラセミ的もしくはエナンチオマー的に濃縮し
た遊離アミンおよびキラル酸から製造した塩の分別晶出により製造され得る。あ
るいは、遊離アミンをキラル助剤と反応させ、エナンチオマーをクロマトグラフ
ィーにより分離し、続いてキラル助剤を取り除いて遊離アミンを再生することが
できる。さらに、エナンチオマーの分離は、本発明の化合物の合成の都合の良い
時点で行うことができる。好ましくは、本発明の化合物はキラル出発物質から開
始し、製造する。

【００１１】本発明はまた、式Ｉにより表される化合物を、医薬上有効な量で、５−ＨＴ_２ _ｃレセプターの活性化を必要とする哺乳動物に投与することによる、哺乳動物に
おける５−ＨＴ_２ｃレセプターの活性化を増強する方法を提供する。

【００１２】式Ｉの化合物は、４−トリフルオロメタ−イル−７−（置換）−ベンゾフラン
および２（Ｓ）−メチル−またはエチルピペラジンを用いて開始する以下の反応
式に記載されるように、製造することができる。

【００１３】合成反応式Ｉ

【化６】

【００１４】４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル臭化物、ヨウ化物またはトリフ
レートを２（Ｓ）−メチル−またはエチルピペラジンと、適切な触媒及び塩基の
存在下で反応させる。カップリングは適切な金属触媒（例えば、ニッケルまたは
パラジウム）で触媒される。パラジウム触媒が好ましく、これは市販品を入手可
能であるか、あるいは、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムまたは塩化
パラジウムをホスフィンリガンド(例えば、ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリ−ｏ−トルイルホスフィンもし
くはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）と組み合わせることによりイン
サイチュで生成させることができる。パラジウム対ホスフィンリガンドの比は、
典型的には、１：１〜１：５の間である。典型的には、出発ベンゾフランに対し
て０．０１〜０．１当量の触媒を使用する。有用な塩基としては、ｔｅｒｔ−ブ
トキシドナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドリチウムおよびｔｅｒｔ−ブトキシ
ドカリウムが挙げられる。典型的には、出発ベンゾフランに対して１〜５当量の
塩基を使用する。

【００１５】ベンゾフラン、ピペラジン、触媒及び塩基を適切な溶媒中で混合する。適切な
溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、及びテトラヒドロフランが挙
げられる。混合物を、不活性な雰囲気下、典型的には窒素またはアルゴン下で反
応が完了するまで攪拌する。必要な場合、または所望される場合に、反応の経過
の間にさらなる部の任意の試薬を添加してもよい。典型的には、１〜１．２当量
のピペラジンをベンゾフランと反応させる。

【００１６】あるいは、式Ｉの化合物を以下の反応式に記載されるように製造することがで
きる。

【００１７】合成反応式ＩＩ

【化７】

【００１８】４−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフランをベンゾフェノンイミンと
先に記載したカップリング条件下でカップリングすることにより、ベンゾフリル
部分上でピペラジン環を構築することができる。得られた付加生成物を水性の酸
で処理して対応するアミンを得る。このアミノベンゾフランを、（Ｒ＝メチルの
場合）適切な窒素保護（Ｓ）−アラニン、または（Ｒ＝エチルの場合）（Ｓ）−
２−アミノ酪酸と、標準的なペプチドカップリング条件下でカップリングする。
得られたアミドを水素化物還元試薬（例えば、リチウムアルミニウム水素化物）
で還元し、対応するアミンを脱保護してジアミンを得る。ジアミンを適切な試薬
（例えば、ブロモアセチルブロミド）で処理して対応するラクタムを製造する。
標準的な水素化物還元条件下でのラクタムの還元（例えば、ボランまたはリチウ
ムアルミニウム水素化物での処理）により、所望の化合物を得る。

【００１９】必須なベンゾフランは市販品を入手可能であるか、あるいは以下の反応式に例
示するような当該分野において周知の方法により適切に置換したフェノールから
製造することができる。

【００２０】合成反応式ＩＩＩ

【化８】

【００２１】適切に置換したフェノールの適切な溶媒（典型的にはジメチルホルムアミド）
中の溶液を塩基で処理し、対応するフェノキシドを製造する。この反応に有用な
塩基としては、水素化物供給源（例えば、水素化ナトリウムもしくはカリウム）
または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムもしくはカリウム）が挙げられる。次い
で、フェノキシド溶液を、環状またはジアルキルアセタールとして保護したクロ
ロまたはブロモアセトアルデヒドと反応させる。ブロモアセトアルデヒドジエチ
ルアセタールが、この反応に特に有用である。この手順により製造したフェノキ
シアセトアルデヒドアセタールを適切な溶媒中で酸の供給源と反応させて、所望
のベンゾフランを得る。適切な溶媒としては、芳香族溶媒（例えば、トルエン、
キシレン、ベンゼンおよびクロロベンゼンのようなハロベンゼン）が挙げられる
。適切な酸としては、濃硫酸、ポリリン酸およびAmberlyst 15^ＴＭのような酸性
の樹脂が挙げられる。

【００２２】あるいは、フェノキシド溶液を臭化アリルまたは塩化アリルで処理して、標準
的な単離及び精製手順の後に、対応するアリルエステルを得る。この精製したエ
ーテルをオルトクライゼン転位をもたらすに十分な温度で加熱して、対応するｏ
−アリルフェノールを得る。この転位に利用されるアリルエーテルは、残留した
ジメチルホルムアミドを実質的に有さないことが重要である。次いで、ｏ−アリ
ルフェノールを過剰なオゾンと適切な溶媒中で反応させる（ジクロロメタン及び
メタノールはこの工程に有用な溶媒である）。次いで、反応混合物をオゾンでパ
ージし、オゾニドを還元条件下で（典型的には、トリフェニルホスフィンまたは
ジメチルスルフィドでの処理により）処理して対応するフェニルアセトアルデヒ
ドを得る。当業者であれば、フェノールヒドロキシル基に関するアルデヒドの配
向が環状ヘミアセタールの形成を生じさせることを理解する。このヘミアセター
ルは、いくつかの平衡混合物中で、遊離のヒドロキシアルデヒドとともに存在す
る。この平衡混合物の適切な溶媒（例えば、トルエン）中の溶液を触媒量の適切
な酸（例えば、硫酸）で処理して所望のベンゾフランを得る。

【００２３】また、必須なベンゾフランは、以下の反応式に例示するように適切に置換した
フェノールから製造することができる。

【００２４】合成反応式IV

【化９】

【００２５】適切なフェノール及びヘキサメチレンテトラアミンの混合物を適切な酸（例え
ば、トリフルオロ酢酸）で処理し、水溶液で後処理すると、対応するｏ−ホルミ
ルフェノールを得る。次いで、このｏ−ホルミルフェノールを（ブロモメチル）
トリフェニルホスホニウムブロミドで処理し、続いて適切な塩基（例えば、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシドナトリウム）で処理することにより所望のベンゾフランを得る
。

【００２６】必須な２（Ｓ）−メチルピペラジンは市販されている（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈ
ｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）。
あるいは、２（Ｓ）−メチルピペラジンおよび２（Ｓ）−エチルピペラジンの両
方を、当該分野において周知の方法により製造することができる（Ｏｒｇ．Ｐｒ
ｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．、２２、７６１（１９９０））。このような１つ
のアプローチを、２（Ｓ）−メチルピペラジンの製造を例示する以下の反応式に
示す。当業者であれば、２（Ｓ）−エチルピペラジンもまた、反応式に例示した
経路により製造することができることを理解する。

【００２７】合成反応式Ｖ

【化１０】

【００２８】適切にＮ保護した（Ｓ）−アラニンまたは（Ｓ）−２−アミノ酪酸を、標準的
なペプチドカップリング条件下でＮ−ベンジル型カルボキシ保護したアミノ酸と
結合させて対応するジペプチドを得る。このジペプチドはＮ−脱保護されており
、加熱して対応するジラクタムを提供する。このジラクタムは、標準的な水素化
物還元条件下（例えば、リチウムアルミニウム水素化物）で還元して対応するＮ
−ベンジルピペラジンを得る。触媒的水素化、または１−クロロエチルクロロホ
ルメートでの処理のいずれかによりＮ−ベンジル基を取り除いて対応するピペラ
ジンを得る。上記のように所望される、特定のカップリング配向に応じて、適切
なベンゾフランとのカップリングの前、またはその後、ベンジル基を取り除くこ
とができる。

【００２９】以下の製造例及び実施例は、本発明の化合物の合成に有用な方法の例示である
。

【００３０】製造例Ｉ４−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェノール３−トリフルオロメチルフェノール（６１．６５ｇ、０．３８ｍｏｌ）の二硫
化炭素（２４０ｍＬ）溶液に、臭素（１９．６ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）を滴下し
た。反応混合物を室温で約１８時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（２００ｍ
Ｌ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を飽和水性塩化ナトリウム（
２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン４０％を含むジクロロメタ
ンで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して所望の化合物を黄
色の油状物として得た（４８．８ｇ、５３％）。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９，２４１（Ｍ＋１）。

【００３１】２−ブロモ−５−トリフルオロメチルアリルエーテル２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェノール（４８．８ｇ、０．２０ｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム（８４ｇ、０．６１ｍｏｌ）および臭化アリル（５２．５ｍ
Ｌ、０．６１ｍｏｌ）のアセトン（２Ｌ）中の混合物を室温で約７０時間、攪拌
した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（１００
ｍＬ）に溶解し、この溶液を水（２×５０ｍＬ）、続いて飽和水性塩化ナトリウ
ム（１×２０ｍＬ）を用いて連続的に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、最初は
ヘキサンで溶出し、次いで１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出した。生成物を
含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して所望の化合物を無色の油状物として得た（
４６．２ｇ、８１％）。

【００３２】クライゼン転位２−ブロモ−５−トリフルオロメチルアリルエーテル（４３．７ｇ、１５５ｍ
Ｍｏｌ）を２００〜２１２℃で３時間、加熱した。反応混合物を室温まで冷却し
、次いでシリカゲルクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル２．５％を含むヘキ
サンで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して２−アリル−３
−トリフルオロメチル−６−ブロモフェノールを黄色油状物として得た（３２．
４ｇ、７４％）。イオンスプレーＭＳ：２７９，２８１（Ｍ＋１）。

【００３３】オゾン分解／脱水２−アリル−３−トリフルオロメチル−６−ブロモフェノール（１６．２ｇ、
５７．６ｍＭｏｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。オ
ゾンを、反応混合物中に約３０分バブリングした。次いで、窒素を溶液中にバブ
リングし、過剰なオゾンを取り除いた。次いで、この溶液にジメチルスルフィド
（２３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。反応混合物を
減圧下で濃縮して、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−７−ブロモ−１
，２−ジヒドロベンゾフランを含む無色油状物を得た（２１．４ｇ）。

【００３４】クロロベンゼン（８５０ｍＬ）中のこの油状物およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１
５（登録商標）（４８．６ｇ）の混合物（これはクロロベンゼンとの共沸蒸留に
より乾燥させておいた）を、部分的な減圧下、７０℃まで加熱した。クロロベン
ゼンを、４０分かけてゆっくりと取り除いた。得られたスラリーをヘキサンで洗
浄した（２×２５０ｍＬ）。ヘキサン洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにかけてヘキサンで溶出した。生成物を含む画分
を合わせ、減圧下で濃縮して表題化合物を無色油状物として得た（８．３４ｇ、
５４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｍ，１Ｈ）。

【００３５】製造例II １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−エチルピペラジン２（Ｓ）−エチル−４−ベンジル−３，６−ジオキソピペラジンＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）２（Ｓ）−アミノ酪酸（１２．５ｇ、
６１．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．３ｇ、６１．４
ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０．７ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１１
．８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の混合物を、０
℃で攪拌した。Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（１０．８ｇ、５５．９ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、添加漏斗を介して混合物に滴
下した。得られた溶液を１５時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し
、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を水性の１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム、脱イオン水および飽和水性塩化ナトリウムの１００ｍＬのアリコートで連
続的に抽出した。残留した有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮
した。得られた残渣をジオキサン中４Ｎ塩化水素（１００ｍＬ）に溶解し、室温
で３時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（３５０ｍＬ
）に溶解した。次いで、この溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（３５０ｍＬ）
で処理した。０．５時間攪拌した後、相を分離し、有機相を脱イオン水で洗浄し
、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチル
エーテルから析出させて所望のジケトピペラジン（８．１ｇ、５７％）を得た。

【００３６】２（Ｓ）−エチル−４−ベンジルピペラジン２（Ｓ）−エチル−４−ベンジル−３，６−ジオキソピペラジン（８．１ｇ、
３４．９ｍＭｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、添加漏斗を介し
てリチウムアルミニウム水素化物溶液（テトラヒドロヒドロフラン中１Ｍ）（７
５ｍＬ、７５ｍＭｏｌ）に添加し、混合物を２．５時間、加熱還流した。次いで
、反応系を氷浴中で冷却し、脱イオン水（３ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム（３
ｍＬ）、および脱イオン水（９ｍＬ）を用いて連続的に処理した。得られたスラ
リーを１時間攪拌し、次いでろ過した。回収した塩をテトラヒドロフラン（１０
０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）でリンスした。ろ液を真空下で濃
縮して所望のピペラジンを得た（７．０３ｇ、９９％）。イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｅ＝２０５（Ｍ＋Ｈ）。

【００３７】保護／脱ベンジル化２（Ｓ）−エチル−４−ベンジルピペラジン（７．０３ｇ、３４．５ｍＭｏｌ
）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．８ｇ、３５．７ｍＭｏｌ）
のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混
合物を減圧下で濃縮し、得られた１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（
Ｓ）−エチル−４−ベンジルピペラジン（９ｇ、２９．５６ｍＭｏｌ）を無水エ
タノール（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を２．５時間、Ｐａｒｒシェーカー中
で４０ｐｓｉで、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ）で水素化した。スラリーをセライ
トパッドを介してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物（５．９ｇ、９４
％）を得た。

【００３８】実施例１１−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−３（Ｓ）−メチルピペ
ラジンフマレート４−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン（３．５０ｇ、１３．２ｍ
ｍｏｌ）および２（Ｓ）−メチルピペラジン（１．６９ｇ、１６．９ｍｏｌ）を
、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｂ
ＩＮＡＰ）（３２９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．０４当量）、トリスジベンジ
リデンアセトンジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）（２４２ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ、０．０２当量）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１．７８ｇ、１８．
５ｍｍｏｌ、１．４当量）の無水トルエン（４５ｍＬ）中の混合物に窒素下で添
加した。反応混合物を１００℃で１．５時間加熱し、次いで、２０℃まで冷却し
、最終的にジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に注いだ。混合物をセライトを介し
てろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中２Ｍメタン酸ア
ンモニア（３％）（２Ｌ）、次いでジクロロメタン中２Ｍメタン酸アンモニア（
４％）の１段階勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物の
純粋な画分を得た（２．０２ｇ、５６％）。

【００３９】フマル酸（０．８２ｇ、１当量）をベンゾフリルピペラジン（２．０２ｇ）の
無水メタノール（１００ｍＬ）溶液に添加した。清澄な溶液が得られるまで懸濁
物をソニケートし、溶液を減圧下で濃縮して固体を得た。固体をジエチルエーテ
ルでトリチュレートし、懸濁物を３０分間攪拌した。得られた白色の固体をろ過
して取り除き、減圧下で６０℃で４８時間、乾燥させて、表題化合物のフマル酸
塩を得た（２．７３ｇ、９６％）。［＊］_Ｄ＝−２１．５°（ｃ＝１．０）。

【数１】

【００４０】実施例２１−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−３（Ｓ）−エチルピ
ペラジンフマレート１−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−３（Ｓ）−エチル−４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン４−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン（１．４５ｇ、５．４７ｍ
Ｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−エチルピペ
ラジン（１．４ｇ、６．５３ｍＭｏｌ）を用いて出発して、基本的には実施例１
に記載したようにして、所望の化合物を製造した（１．８２ｇ、８４％）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９（Ｍ＋１）。

【００４１】脱保護上記のように製造した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−エ
チルピペラジンのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、トリフル
オロ酢酸（２０ｍＬ）で処理し、反応混合物を５時間室温で攪拌した。有機物を
減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和
水性炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍＬ）、脱イオン水（１００ｍＬ）および
飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍＬ）を用いて連続的に抽出した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して１−（４−
トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−３（Ｓ）−エチルピペラジンを得
た（１．２４ｇ、９１％）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９（Ｍ＋１）。

【００４２】このピペラジンを無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、溶液をろ過した。ろ
液を加熱還流し、フマル酸（０．４８ｇ）で処理した。全ての固体が溶解するま
で混合物を５分間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して残渣をジエチルエーテル（
５０ｍＬ）でトリチュレートした。スラリーを０．５時間攪拌し、ろ過し、白色
の固体をジエチルエーテルでリンスした（２×２０ｍＬ）。固体を６０℃で減圧
下で４時間乾燥させて表題化合物を得た（１．３９ｇ、８１％）。ｍｐ＝１６３〜１６４．５℃。ＥＡ：Ｃ_１５Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４についての計算値：Ｃ，５５．０
７；Ｈ，５．１１；Ｎ，６．７６。実測値：Ｃ，５４．９８；Ｈ，５．０９；Ｎ
，６．７７。［α］_Ｄ ^２０（メタノール，ｃ＝１０．２ｍｇ／ｍＬ）＝−９．８１°。

【００４３】式Ｉの化合物が５−ＨＴ_２Ｃレセプターサブタイプに結合する能力は、基本的
にはＷａｉｎｓｃｏｔｔによる記載に従い、測定した（Ｗａｉｎｓｃｏｔｔら、
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７６，７２０−７２７（１９９６））
。

【００４４】膜調製ヒト５−ＨＴ_２Ｃレセプターを安定的にトランスフェクトしたＡＶ１２細胞を
懸濁物中で増殖させ、遠心分離により回収し、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７
．４）中に再懸濁し、−７０℃で凍結させた。アッセイの日に細胞のアリコート
を融解させ、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（４０ｍＬ）に再懸濁し、
３９，８００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離した。得られたペレットを再懸濁
し、３７℃で１０分間インキュベートして内因性のセロトニンを取り除き、次い
で２回以上遠心分離した。

【００４５】５−ＨＴ_２Ｃレセプター親和性の決定のための［^１２５Ｉ］−ＤＯＩ結合簡単に述べると、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、９．７５ｍＭＭ
ｇＣｌ_２、０．５ｍＭＥＤＴＡ、１０μＭパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）
、０．１％アスコルビン酸ナトリウムおよび０．１ｎＭ［^１２５Ｉ］−ＤＯＩと
、非特異結合を規定するための１０μＭミアンセリンとを含有する最終溶液中の
、化合物の希釈液に調製した細胞膜を添加した。全てのインキュベーション（８
００μＬ）を３７℃で３０分間行った後、０．５％ポリエチレンイミンで予め湿
潤させたＧＦ／Ｃフィルター上に回収し、氷冷した５０ｍＭトリス−ＨＣ１（ｐ
Ｈ７．４）で４回洗浄（１ｍＬ）し、γカウンターで計測した。ＤｅＬｅａｎに
より記載される４パラメーターロジスティック等式（ＤｅＬｅａｎら、Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１，５−１６（１９８２））を用い
て濃度応答曲線上で非線型回帰分析を行った。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの等
式（Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２、３０９９−
３１０８（１９７３））を用いてＩＣ_５０値をＫ_ｉ値に変換した。

【００４６】実施例１および２の化合物を本アッセイで試験し、それらが５−ＨＴ_２ｃレセ
プターに対する親和性を有することを見出した。これらの化合物の、他のセロト
ニン作動性レセプターと比較しての５−ＨＴ_２ｃレセプターに対する選択性は、
以下の表のデータにより証明されている。

【表１】

【００４７】５−ＨＴ_２ｃレセプターは特定のＧ−タンパク質と機能的に共役している。５
−ＨＴ_２ｃＧ−タンパク質結合型レセプターのアゴニスト活性化は、Ｇ−タンパ
ク質の・−サブユニット（ＧαｑまたはＧαｉ）からのＧＤＰの遊離および続い
てのＧＴＰの結合を生じる。安定なアナログ［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合は、
このレセプターの活性化の指標である。

【００４８】［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合ＧαｑまたはＧαｉに結合する［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳのマイクロタイタープ
レート中での免疫吸着シンチレーションプロキシミティアッセイ（ＩＳＰＡ）に
ついて公開されている条件（ＤｅＬａｐｐら、ＪＰＥＴ２８９（１９９９）９
４６−９５５）から改変した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液
（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１００
ｍＭＮａＣｌおよび０．２ｍＭＥＧＴＡからなる）に希釈した。１２種の試
験濃度に関して、容量２０μｌでインキュベーションを行った。インキュベーシ
ョンは、０．１μＭＧＤＰおよび０．２５ｎＭ［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳをも含
んでいた。ヒト５−ＨＴ_２ｃレセプターで安定にトランスフェクトしたＡＶ１２
細胞からの膜ホモジネートを添加し、マイクロタイタープレートを室温で３０分
間インキュベートした。ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０（最終濃度、０．２７％）を
添加してインキュベーションを終結させ、続いてウサギポリクローナル抗−Ｇα
ｑ／１１抗体（１ウェルあたり０．２μｌ）、および抗ウサギシンチレーショ
ンプロキシミティアッセイビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；１．２５ｍｇ／１ウェル
；最終容量２９０μｌ）を添加した。混合物を室温で３時間インキュベートして
Ｇαｑ／１１に結合した［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの免疫吸着を完了させた。マイ
クロタイタープレートを手短に遠心分離してビーズをペレット化した。［^３５Ｓ
］−ＧＴＰγＳ結合をマイクロタイタープレートシンチレーション分光計（Ｗａ
ｌｌａｃ）で定量した。パーソナルコンピューターで動作するＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、５−ＨＴコントロール濃度応答曲線を使用
して非線型回帰分析によりデータ分析を行って最大刺激の［^３５Ｓ］−ＧＴＰγ
Ｓ結合を規定した。

【００４９】１−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−３（Ｓ）−メチルピ
ペラジンフマレートを［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳアッセイで試験し、５−ＨＴ_２ｃレセプターのアゴニストであることを見出した（ＥＣ_５０＝８．５ｎＭ）。１−
（４−トリフルオトロメチルベンゾフラ−７−イル）−３（Ｓ）−エチルピペラ
ジンフマレートを［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳアッセイで試験し、そしてまた、５−
ＨＴ_２ｃレセプターのアゴニストであることを見出した（ＥＣ_５０＝７．８ｎＭ
）。

【００５０】一般に、５−ＨＴ_２ｃレセプターのアゴニストが肥満を処置する能力は、食餌
（feeding）アッセイでの試験により証明される。

【００５１】絶食食餌アッセイ（ＦａｓｔｅｄＦｅｅｄｉｎｇＡｓｓａｙ）雄性ラットを、試験前１８時間、絶食させる。最初に、ラットを処置群または
コントロール群（Ｎ＝８）のいずれかに割り当て、次いで体重を測定し、薬剤ま
たはビヒクルを経口的に投与し、元のケージに戻す。３０分後、食餌を動物が摂
取可能なようにする。試験動物に食餌を摂取可能なようにする前、その１時間後
、２時間後および４時間後に食餌および食餌ホッパーを秤量する。処置動物によ
り消費された食餌およびこぼれされた食餌の量を、コントロール動物により消費
された食餌およびこぼれされた食餌の量と、一元ＡＮＯＶＡをダネットの事後（
ポストホック）検定とともに用いて比較する。

【００５２】本発明の方法で用いる化合物を何ら製剤化することなく直接投与することは可
能であるが、通常、化合物は製薬上許容される賦形剤および少なくとも１つの活
性成分を含有する医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、経口、経
直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々の経路で投与され得
る。本発明の方法に使用される化合物の多くは、注射用組成物および経口組成物
の両方として有効である。このような組成物は製薬分野で周知の様式で製造され
、そして少なくとも１つの活性化合物を含有する。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ
’ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ（第１６版、１９８０
）を参照のこと。

【００５３】本発明で使用する組成物を作製する際に、通常、活性成分は賦形剤と混合する
か、賦形剤により希釈するかまたはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形
態であり得るようなキャリア内に封入する。賦形剤が希釈剤として働く場合、こ
れは、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として働く固体、半固体
または液体物質であり得る。それゆえ、組成物は、錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ
、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エア
ゾール剤（固体としてもしくは液体媒体中で）、例えば１０重量％までの活性化
合物を含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射液剤お
よび滅菌パックされた散剤の形態であり得る。

【００５４】製剤の製造の際には、他の成分と組み合わせる前に活性化合物を粉砕して適切
な粒子サイズを得ることが必要かもしれない。活性化合物が実質的に不溶性であ
る場合、通常、２００メッシュ未満の粒子サイズまで粉砕される。活性化合物が
実質的に水溶性である場合、通常、粒子サイズは、製剤中で実質的に均一な分布
を提供するように、ミリングにより調節される（例えば、約４０メッシュ）。

【００５５】適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウ
ム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、カルシウムシリケート、微結晶性
セルロース、ポリビニルピロリドンセルロース、水、シロップおよびメチルセル
ロースが挙げられる。製剤は、さらに以下のものを含み得る：滑沢剤（例えば、
タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイル）；湿潤化剤；乳化剤
および懸濁化剤；保存剤（例えば、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエ
ート）；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤。本発明の組成物は、当該分野において公
知の方法を使用することにより患者に投与した後に活性成分が迅速な、持続的な
、または遅延した放出を提供するように製剤化され得る。

【００５６】好ましくは、組成物は単位用量形態で製剤化され、各用量は、約０．０５〜約
１００ｍｇ、より通常には、約１．０〜約３０ｍｇの活性成分を含む。用語「単
位用量形態」とは、ヒト対象および他の哺乳動物に対しての単位用量として適し
た物理的に別個の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算
された、予め定められた量の活性物質を適切な製薬賦形剤と共に含む。

【００５７】一般的に、活性化合物は広範な用量範囲にわたり有効である。例えば、１日あ
たりの用量は、通常、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。成人ヒト
の処置の場合、単回用量または分割用量で約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲が特に好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、処置される
病態、選択された投与経路、投与される活性化合物、個々の患者の年齢、体重お
よび反応、患者の症状の重篤度を含む、関連する状況を考慮して医師により決定
され、それゆえ、上記の用量範囲はいずれにしても本発明の範囲を制限すること
を意図しない。上記の範囲の下限未満の用量レベルがより適している場合がある
かもしれないし、有害な副作用を引き起こさない、さらに大量の用量が使用され
る場合もあるかもしれない（ただし、このような大量の用量は、１日を通しての
投与のために、数回のより少量の用量に、まず分割される）。

【００５８】処方例１

【表２】上記の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに３４０ｍｇの量で充填する。

【００５９】処方例２錠剤製剤を、以下の成分を使用して製造する。

【表３】成分をブレンドし、圧縮して各々２４０ｍｇの重量の錠剤を成形する。

【００６０】処方例３以下の成分を含む乾燥散剤吸入製剤を製造する。

【表４】活性混合物をラクトースと混合し、混合物を乾燥散剤吸入器具に添加する。

【００６１】処方例４各々３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のようにして製造する。

【表５】活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに
通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた散剤と混合し、
次いで、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのようにして作製した顆粒剤を
５０〜６０℃で乾燥させ、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、予めＮ
ｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム
、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒剤に添加し、混合した後、打錠
機で圧縮して、各々１２０ｍｇの錠剤を得る。

【００６２】処方例５各々４０ｍｇの医薬を含むカプセル剤を以下のようにして製造する。

【表６】活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンド
し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、硬ゼラチンカプセルに１５０ｍ
ｇの量で充填する。

【００６３】処方例６各々２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のようにして製造する。

【表７】活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、必要な最小限の熱で予
め融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を２．０ｇの予備
容量の坐剤型にそそぎ、冷却させる。

【００６４】処方例７各々、５．０ｍｌの容量あたり５０ｍｇの医薬を含む懸濁物を以下のようにし
て製造する。

【表８】医薬、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ
．Ｓ．ふるいに通し、次いで、予め作製しておいた微結晶性セルロースおよびカ
ルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム
、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで、
十分な水を添加して必要な容量を作製する。

【００６５】処方例８各々１５ｍｇの医薬を含むカプセル剤を以下のようにして製造する。

【表９】活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンド
し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、４２５ｍｇの量で硬ゼラチンカ
プセルに充填する。

【００６６】処方例９静脈内製剤を以下のようにして製造することができる。

【表１０】

【００６７】処方例１０局所用製剤を以下のようにして製造することができる。

【表１１】白色軟パラフィンを、融解するまで過熱する。液体パラフィンおよび乳化ワッ
クスを混ぜ、溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、分散するまで攪拌を続
ける。次いで、固体になるまで混合物を冷却する。

【００６８】処方例１１各々１０ｍｇの活性成分を含有する舌下錠およびバッカル錠を、以下のように
して製造することができる。

【表１２】連続的に攪拌し、および温度を約９０℃に維持することにより、グリセロール
、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン
を共に混合する。ポリマーが溶液になったら溶液を約５０〜５５℃に冷却し、医
薬をゆっくりと添加する。均一な混合物を不活性物質の剤形に注ぎ、薬剤を含有
する分散マトリックス（厚さ約２〜４ｍｍ）を作製する。次いで、この分散マト
リックスを切断して、適切なサイズを有する個々の錠剤を形成する。

【００６９】本発明の方法で使用される別の好ましい製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ
」）を利用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の連続または不連続
注入を、コントロールされた量で提供するために使用され得る。薬剤の送達のた
めの経皮パッチの構成および使用は、当該分野において周知である。例えば、１
９９１年６月１１日に発行されたＵ．Ｓ．特許第５，０２３，２５２号（本明細
書中に参照して組み込む）を参照のこと。このようなパッチは、薬剤を連続的、
断続的または必要な時に送達するために構築され得る。

【００７０】しばしば、医薬組成物を脳に直接的または間接的に導入することが望ましいか
、あるいは必要とされる。直接的な技術は、通常、薬剤送達カテーテルを宿主の
脳室系に配置して血液脳関門を迂回することに関連する。身体の特定の解剖学的
な領域への生物学的ファクターの輸送に使用される、このようなインプラント可
能な送達システムは、１９９１年４月３０日に発行されたＵ．Ｓ．特許第５，０
１１，４７２号（本明細書中に参照して組み込む）に記載されている。

【００７１】一般的に好ましい間接的な技術は、通常、親水性薬物を脂溶性薬物またはプロ
ドラッグへと変換することにより薬物の潜在化を提供する組成物を処方すること
に関連する。一般的に、潜在化は、薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、
スルフェートおよび一級アミン基の保護を通じ達成され、薬物をより脂溶性にす
ることおよび血液脳関門を通過しやすくすることを達成する。あるいは、親水性
薬物の送達は、一過的に血液脳関門を開口させ得る、高張液の動脈内注入により
増強され得る。

【００７２】本発明の方法で利用される化合物の投与のために利用される製剤のタイプは、
利用される特定の化合物、投与経路および化合物からの望ましい薬物動態のタイ
プ、ならびに患者の状態により規定され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ティモシー・ポール・バークホルダーアメリカ合衆国46032インディアナ州カーメル、スプリングミル・ポンズ・サークル 13904番 (72)発明者マーク・ルイス・ヘイマンアメリカ合衆国46250インディアナ州インディアナポリス、ブルックビュー・サークル7523番 (72)発明者デイビッド・ロイド・ガーバー・ネルソンアメリカ合衆国46033インディアナ州カーメル、ウッドフィールド・サークル14197 番Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC76 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA02 GA07 GA16 MA02 MA03 MA05 NA05 NA06 NA14 ZA02 ZA12 ZA18 ZA29 ZA70 ZC14 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式【化１】［式中、Ｒはメチルまたはエチルである］により表される化合物、またはその製薬上許容される酸付加塩。
【請求項２】Ｒがメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒがエチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】製薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とともに、
式Ｉ【化２】［式中、Ｒはメチルまたはエチルである］により表される化合物、またはその製薬上許容される酸付加塩を含有する医薬製
剤。
【請求項５】Ｒがメチルである請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】Ｒがエチルである請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項７】式Ｉ【化３】［式中、Ｒはメチルまたはエチルである］により表される化合物、またはその製薬上許容される酸付加塩を、製薬上有効な
量で、５−ＨＴ_２ｃレセプターの活性化を必要とする哺乳動物に投与することを
含む、哺乳動物における５−ＨＴ_２ｃレセプターの活性化を増強する方法。
【請求項８】式Ｉ【化４】［式中、Ｒはメチルまたはエチルである］により表される化合物、またはその製薬上許容される酸付加塩の有効な量を、肥
満の処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における肥満の
処置方法。
【請求項９】前記哺乳動物がヒトである、請求項３または４のいずれかに
記載の方法。
【請求項１０】Ｒがメチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】Ｒがエチルである、請求項９に記載の方法。