JPH04221310A - セロトニン受容体に作用する化合物の改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ノルフルオキセチンの
（Ｒ）−エナンチオマーがセロトニン１Ｃ受容体を選択
的に占有することを発見したことに関する。

【０００２】

【従来の技術】過去１０年の間に、モノアミンの取込み
と種々の疾患および症状の間の関係が認識され、研究さ
れてきた。例えば、フルオキセチン｛ｄｌ−Ｎ−メチル
−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３
−フェニルプロピルアミン｝の塩酸塩は、選択的なセロ
トニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５ＨＴ）取込み
の阻害物質である。フルオキセチン塩酸塩は、鬱病の治
療用にＰＲＯＺＡＣＲの商標のもとで市販されている。 この化合物は、セロトニン取込みの強力かつ選択的な遮
断薬であると米国特許Ｎｏ．４，０１８，８９５、４，
１９４，００９および４，３１４，０８１などに教示さ
れている。

【０００３】フルオキセチンは２つのエナンチオマー型
のラセミ体である。それぞれのエナンチオマーの生物学
的および薬理学的活性は本質的に同一であることがわか
っている：Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３１，１４１２（１９８８）］およびそれに引用
されている参考文献を参照］。ノルフルオキセチン［３
−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニ
ルプロピルアミン］はフルオキセチンの中間代謝物であ
り、モノアミンの取込み、特にセロトニンを遮断するこ
とが知られている［米国特許Ｎｏ．４，３１３，８９６
を参照］。これがフルオキセチンの中間代謝物であるこ
とから、この化合物はフルオキセチンを長期投与したと
きに見られる生物学的活性に一部寄与しているものと考
えられている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、５ＨＴ１Ｃ
受容体の選択的占有によって改善または予防することが
できる症状に罹患しているか、またはそれに感受性であ
る哺乳動物を処置する方法であって、そのような処置を
必要としている哺乳動物に有効量の（Ｒ）−ノルフルオ
キセチンまたはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒
和物を投与することを特徴とする方法を提供するもので
ある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、（Ｒ）−ノル
フルオキセチンの薬学的に許容しうる酸付加塩を使用す
ることを包含する。（Ｒ）−ノルフルオキセチンはアミ
ンであるので、その性質は塩基性であり、従って多数の
任意の無機および有機酸と反応して薬学的に許容しうる
酸付加塩を形成する。このような塩を形成させるために
通常用いられる酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブ
ロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、
安息香酸および酢酸などの有機酸、さらに関連の無機お
よび有機酸が含まれる。従って、このような薬学的に許
容しうる塩類には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、
亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン
酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸
塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベ
リン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジ
ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安
息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩
、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプ
ロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、
β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩
、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸
塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−
スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、グルコン酸塩
、ラクトビオン酸塩などの塩類が含まれる。好ましい薬
学的に許容しうる酸付加塩には、塩酸や臭化水素酸など
の鉱酸とで形成された塩類、ならびにフマル酸やマレイ
ン酸などの有機酸とで形成された塩類が含まれる。

【０００６】さらに、（Ｒ）−ノルフルオキセチンの薬
学的に許容しうる酸付加塩は、例えば水、メタノール、
エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの種々の溶媒
和物として存在することができる。また、このような溶
媒和物の混合物を製造することもできる。このような溶
媒和物の供給源は、結晶化の溶媒、製造もしくは結晶化
の溶媒に含まれる溶媒、またはこのような溶媒に外から
加えた溶媒に由来するものであってよい。

【０００７】（Ｒ）−ノルフルオキセチンは、当分野で
広く知られている多数の方法のいずれかによって製造す
ることができる。例えば、ノルフルオキセチンのラセミ
体の製造のためにはいくつかの方法が文献に記載されて
いる［米国特許Ｎｏ．４，３１３，８９６を参照］。次
に、ノルフルオキセチンのラセミ体を常法によりその（
Ｓ）および（Ｒ）成分に分割することができる。具体的
には、ノルフルオキセチンをエナンチオマーとして純粋
なキラル誘導体化試薬と反応させ、ジアステレオマー誘
導体の物理化学的性質の相違に基づいて分割し、次いで
ノルフルオキセチンの２種類の別々のエナンチオマーに
変換することができる。この誘導体化を行うための特に
好ましい方法の１つは、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎらが記載し
ている方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，１４１２
（１９８８）；ここでは、フルオキセチンを光学的に活
性な形態の１−（１−ナフチル）エチル　イソシアネー
トと反応させてフルオキセチンの尿素誘導体を得ている
］に類似するものである。同様のノルフルオキセチンの
ジアステレオマー性尿素の混合物を、高圧液体クロマト
グラフィーによって個々のジアステレオマーに分離する
ことができる。次に、個々のジアステレオマーのそれぞ
れをノルフルオキセチンの個々のエナンチオマーに加水
分解することができる。

【０００８】（Ｒ）−ノルフルオキセチンの好ましい製
造方法は、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎらの文献中で反応式Ｉと
表示されている方法と同様である。（Ｒ）−（−）−３
−クロロ−１−フェニルプロパノール（ＩＩ）は市販品
から入手可能であるか、または３−クロロプロピオフェ
ノンのキラル還元によって製造することができる。この
ＩＩを（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパノール
（ＩＩＩ）に転換することができる。塩化物中間体をア
ミノ化合物に変換する多数の経路を利用することができ
るが、好ましい方法は塩化物を中間体であるＮ−置換フ
タルイミドに転換することであり、これを所望の１級ア
ミノ中間体ＩＩＩに転換することができる。この反応順
序はＧａｂｒｉｅｌ合成であり、フタルイミドのカリウ
ム塩を好ましくは非反応性溶媒（例えば、ジメチルホル
ムアミド、あるいは特にジメチルスルホキシド）の存在
下で（Ｒ）−（−）−３−クロロ−１−フェニルプロパ
ノールと反応させて（Ｒ）−３−フタルイミド−１−フ
ェニルプロパノール中間体を製造する。このフタルイミ
ド中間体を加水分解して所望のアミノ中間体ＩＩＩを得
ることができる。しかし、この中間体のラセミ化の可能
性を防ぐために、フタルイミド中間体を非反応性溶媒（
例えば、エタノール）中、ヒドラジンで処理して所望の
（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパノール中間体
ＩＩＩを得るのが好ましい。次いで、この後者化合物を
、ジメチルアセトアミドまたはその他いくつかの非反応
性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中、水素化ナ
トリウムと反応させてアルコキシドを得ることができ、
この化合物は４−クロロまたは４−フルオロ−ベンゾト
リフルオリドと処理する際に求核芳香置換を容易にし、
（Ｒ）−ノルフルオキセチンを与える。

【０００９】別法では、市販品から入手可能な（Ｓ）−
３−フェニルオキシランメタノール［（２Ｓ，３Ｓ）−
（−）−３−フェニルグリシドール］を、ジメトキシエ
タンなどの非反応性溶媒中、水素化ビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウムなどの還元剤で処理
して（Ｒ）−１−フェニル−１，３−プロパンジオール
を得ることができる。次いで、このジオール中間体の１
級アルコール基を、アンモニアで置換することができる
適当な脱離基に変換する。例えば、（Ｒ）−１−フェニ
ル−１，３−プロパンジオールを、不活性溶媒中、非反
応性塩基で処理する（テトラヒドロフランまたはジクロ
ロメタン中でトリエチルアミンを用いるなど）。塩化ス
ルホニル、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トル
エンスルホニル、塩化ｐ−クロロフェニルスルホニル、
または好ましくは塩化ｐ−ブロモフェニルスルホニルな
どで処理して、対応するスルホネートエステル、例えば
それぞれメシレート、トシレート、ｐ−クロロフェニル
スルホネート、またはｐ−ブロモフェニルスルホネート
を得る。これらのスルホネートエステルのいずれかを加
圧下（例えば、６０ｐｓｉ）にアンモニア（例えば、メ
タノールなどのアルコール中に溶解させたアンモニアガ
ス）で処理すると対応するアミンスルホネート塩が得ら
れ、これを塩基で処理してＩＩＩに変換することができ
る。この順序は大スケールでの製造に好ましい。

【００１０】直接性の少ないＩＩＩの製造方法は、市販
品から入手可能な（Ｓ）−１−フェニル−１，２−エタ
ンジオールのスルホネートエステルを得（先のパラグラ
フの記載のように）、残存するアルコールを例えばシリ
ル基で保護することからなる（ジメチルホルムアミドな
どの不活性溶媒中、イミダゾールなどの非反応性塩基の
存在下でアルコールを塩化ｔ−ブチルジメチルシリルと
反応させるなど）。次いで、この保護されたスルホネー
トエステルを、ジメチルホルムアミドもしくはジメチル
スルホキシドなどの非反応性溶媒中、約５０−１００℃
の温度でシアン化カリウムもしくはシアン化ナトリウム
などのシアン化物と反応させて、シリル保護された（Ｓ
）−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオニトリルを
得ることができ、これを還元（例えば、ボランもしくは
水素化アルミニウム試薬、特にテトラヒドロフラン中の
ボラン−テトラヒドロフラン　コンプレックス）し、加
水分解（例えば、３Ｎ塩酸で処理）してＩＩＩを得るこ
とができる。この方法は、例えば１４Ｃラベルしたシア
ン化ナトリウムを用いるなどにより、放射ラベルされた
ＩＩＩを製造する際に特に有用である。

【００１１】本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩は、
通常、（Ｒ）−ノルフルオキセチンを等モルまたは過剰
量の酸と反応させることによって得られる。通常、反応
物質はジエチルエーテルまたはベンゼンなどの相互溶媒
中で混合され、塩は約１分〜１０日以内に溶液から沈澱
してくるのが普通であり、濾過によって単離することが
できる。

【００１２】以下に実施例を挙げて、本発明で用いる化
合物およびその製造方法をさらに詳しく説明する。この
実施例はいかなる意味においても本発明の範囲を限定し
ようとするものではない。

【００１３】実施例１　　（Ｒ）−ノルフルオキセチン
Ａ．（Ｒ）−３−フタルイミド−１−フェニルプロパノ
ールの製造 　　（Ｒ）−（＋）−３−クロロ−１−フェニルプロパ
ノール（１０．０９ｇ）のジメチルホルムアミド（８０
ｍｌ）溶液に、ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の
カリウム　フタルイミド（１３．１４ｇ）を加えた。こ
の混合物を８時間、１００℃に加熱し、室温まで冷却し
、濾過した。この濾液を水で希釈し、この溶液を酢酸エ
チルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水で１回、
０．２Ｎ水酸化ナトリウムで１回、再度水で１回、塩化
ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下で濃縮して、固体化する不透明な油状物
を得た。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化すると、標記
中間体（１１．０９ｇ）が透明な淡黄色の針状物として
得られた。 融点：８１−８３℃。 元素分析（Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３として）：

【００１４】
Ｂ．（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−１−プロパノ
ールの製造 　　（Ｒ）−３−フタルイミド−１−フェニル−１−プ
ロパノール（８．０ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）溶
液に、無水ヒドラジン（４．９６ｍｌ）を加えた。この
混合物を窒素雰囲気下で３．５時間、加熱還流し、室温
まで冷却し、濾過し、真空下で濾液を濃縮した。得られ
た油状物をジエチルエーテルおよび５Ｎ水酸化ナトリウ
ム（３０ｍｌ）で処理した。層分離させ、水層をジエチ
ルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空下で濃縮して、黄色の油状物（４ｇ）を
得た。この油状物の一部（３９６ｍｇ）を酢酸エチル中
のシュウ酸で処理し、酢酸エチル／メタノールから結晶
化して標記中間体（５０５ｍｇ）をシュウ塩として得た
。 融点：１６３−１６５℃。 元素分析（シュウ酸塩；Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ５として）：

【００１５】Ｃ．（Ｒ）−ノルフルオキセチンの製造　
　ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の油中６０％水
素化ナトリウム（１．０ｇ）のスラリーに、ジメチルホ
ルムアミド（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−アミノ−１−
フェニル−１−プロパノール（３．６ｇ）を加えた。こ
の混合物を７０℃で５分間加熱した。４−フルオロベン
ゾトリフルオライド（３．２ｍｌ）をこの反応混合物に
加え、この溶液を１００℃で３時間加熱した。この混合
物を氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。 合わせた有機抽出液を、水で２回、飽和塩化ナトリウム
溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で
濃縮して、黄色の油状物（６．２３ｇ）を得た。この油
状物をシリカゲルの高圧液体クロマトグラフィーに付し
、塩化メチレンから塩化メチレン中７．５％メタノール
（これに０．５％水酸化アンモニウムを加えた）までの
勾配液で溶離して精製した。所望の分画を合わせ、真空
下で濃縮して標記生成物（３．２６ｇ）を黄色の油状物
として得た。この残留物（３．０８ｇ）を酢酸エチルに
溶解し、マレイン酸（１．２７ｇ）の酢酸エチル溶液を
加えた。ジエチルエーテルとヘキサンを加え、生成する
沈澱を濾過して回収し、標記の目的生成物（３．５５ｇ
）をマレイン酸塩として得た。 融点：９５−９７℃。 元素分析［（Ｒ）−ノルフルオキセチン・マレイン酸塩
；Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５として］： 　　（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−
プロパノールから始め、上記と同じ方法に従って（Ｓ）
−ノルフルオキセチンを製造した。（Ｓ）−ノルフルオ
キセチンのマレイン酸塩（半水和物）の融点は９４−９
６℃であった。

【００１６】本明細書で用いる「有効量」なる用語は、
５ＨＴ１Ｃ受容体を占有することができる（Ｒ）−ノル
フルオキセチンの量を意味する。勿論、本発明に従って
投与される化合物の個々の用量は、投与経路、処置され
る個々の症状、および同様の考慮事項を含む特定の場合
を取り巻く特定の事情によって決定されるであろう。（
Ｒ）−ノルフルオキセチンは、経口、直腸、経皮、皮下
、静脈内、筋肉内、または鼻内経路を含む種々の経路で
投与することができる。通常の１日用量は、約０．０１
ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの（Ｒ）−ノルフルオキ
セチンを含有しているであろう。好ましい１日用量は約
０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、理想的には約０．１〜約
５ｍｇ／ｋｇであろう。

【００１７】（Ｒ）−ノルフルオキセチンは、１Ｃ受容
体が関与しているセロトニン作動性の系における機能障
害に関係した哺乳動物の種々の疾患、例えば肥満、多食
症、アルコール症、痛み、睡眠時無呼吸、物質乱用（例
えば、コカイン、ヘロイン、アンフェタミンなど）、強
迫障害および片頭痛などを治療する能力を有している。 また、（Ｒ）−ノルフルオキセチンは、フルオキセチン
とは異なり、同時投与される薬物（バルビツレートまた
は３環式の抗鬱薬など）の代謝にわずかしか作用を有さ
ない。（Ｒ）−ノルフルオキセチンは比較的非毒性であ
り、優れた治療インデックスを有している。さらに、こ
の化合物は５ＨＴ１Ｃ受容体に対して驚くほど選択性が
高い。

【００１８】以下の実験は、セロトニン受容体の５つの
サブタイプへの放射配位子の結合に影響を及ぼす（Ｒ）
−ノルフルオキセチンの能力を調べるために行った。こ
の一般的な方法は、Ｗｏｎｇら［Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ，４６，２３１（１９９０）］が記載している。 ウシ脈絡叢および雄性スプラーグ−ドウレイ（Ｓｐｒａ
ｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットの脳組織を９容量の０．
３２Ｍスクロース中でホモジナイズした。１，０００ｘ
ｇで１０分間、次いで１７，０００ｘｇで２０分間遠心
した後、粗製のシナプトソーム分画を沈澱させた。この
ペレットを１００容量の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ
７．４）に懸濁し、３７℃で１０分間インキュベートし
、そして５０，０００ｘｇで１０分間遠心した。この方
法を繰返し、メンブランの最終ペレットを氷冷の５０ｍ
Ｍトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁した。５
ＨＴ１Ｃ受容体への３Ｈ−メスラーギン（ｍｅｓｕｌｅ
ｒｇｉｎｅ）の結合および５ＨＴ受容体サブタイプへの
他のセロトニン作動性３Ｈ−配位子の結合［５ＨＴ１Ａ
受容体への３Ｈ−８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）テトラリン；５ＨＴ１Ｂおよび５ＨＴ１Ｄ
受容体への３Ｈ−セロトニン；５ＨＴ２受容体への３Ｈ
−ケタンセリン；および５ＨＴ３受容体への３Ｈ−１−
メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２
．１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−
カルボキサミド］を、上記参考文献に記載の方法に従っ
て行った。簡単に説明すると、ウシ脈絡叢（５ＨＴ１Ｃ
に対して）またはラット脳から単離したメンブランを、
２５℃で３０分間、２ｍｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（
ｐＨ７．４）；１０ｍＭパルギリン；０．６ｍＭアスコ
ルビン酸；５ｍＭ　ＣａＣｌ２；および２ｎＭ　３Ｈ−
メスラーギンまたは他の３重水素化配位子中でインキュ
ベートした。減圧下にガラスファイバー（ＧＦＢ）フィ
ルターで試料を濾過することによって結合を停止させた
。このフィルターを氷冷緩衝液（５ｍｌ）で３回洗浄し
、ＰＣＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｓｅａｒｌｅ）シンチレ
ーション液（１０ｍｌ）とともにシンチレーションバイ
アルに入れた。液体シンチレーション分光計を用いて放
射活性を測定した。また、１０μＭのセロトニンを別の
試料に入れて特異的な結合を測定し、全結合の９０−７
０％であることがわかった。

【００１９】これらの実験による（Ｒ）−ノルフルオキ
セチンの評価の結果を以下の表１に示す。この表中、２
−６欄は、表示した受容体のそれぞれに対する放射配位
子の結合を５０％阻害するのに必要な被験化合物のマイ
クロモル（μＭ）濃度を示す。

【表１】 　セロトニン受容体のサブタイプに対する（Ｒ）−ノル
フルオキセチンの親和性　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５ＨＴ受容体への
放射配位子の結合の阻害＊　　　　　　　　　　　化合
物　　　　　　　　　　　　１Ａ　　　１Ｂ　　　１Ｃ
＊＊　　　　１Ｄ　　　　　　２　　　　　　３　　（
Ｒ）−ノルフルオキセチン　　　２２　　　２４　　　
０．４７　　　１０１　　　７．９　　　１２　　＊　
ＩＣ５０　ＩＮ　μＭ（マイクロモル、即ち１０−６Ｍ
）　＊＊　３回の実験の平均

【００２０】本発明で用いる化合物および塩は投与前に
製剤化するのが好ましい。即ち、本発明の別の態様は、
（Ｒ）−ノルフルオキセチンまたはその薬学的に許容し
うる塩もしくは溶媒和物と、１またはそれ以上の薬学的
に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬
製剤である。

【００２１】本発明の医薬製剤は、周知の容易に入手し
うる成分を用い、公知の方法により製造される。本発明
の組成物を製造する際には、通常、活性成分を担体と混
合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシエ
、紙もしくは他の容器の形態であってよい担体内に封入
する。担体が希釈剤として作用するときには、それは活
性成分のための担体、賦形剤または媒体として作用する
固体、半固体または液体物質であってよい。即ち、本組
成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ドロップ剤、サシエ剤、
カシエ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロ
ップ、エーロゾル（固体もしくは液体媒体中）、軟膏（
例えば、１０重量％を越えない活性化合物を含有）、軟
および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、注射用滅菌溶液、
および滅菌包装粉末剤の剤形であってよい。

【００２２】適当な担体、賦形剤および希釈剤の例には
、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビト
ール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸
カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、
ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロ
リドン、セルロース、水性シロップ、メチルセルロース
、ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、タルク
、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれる。さ
らに、本製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保
存剤、甘味料または香味料を含有していてよい。 本発明の組成物は、当分野で周知の方法を用いて、患者
に投与した後に活性成分を急速に、持続的にまたは遅延
して放出するように製剤化することもできる。

【００２３】本組成物は、それぞれの剤形が約５〜約１
００ｍｇ、より普通には約２０〜約８０ｍｇの活性成分
を含有する単位投与剤形で製剤化されるのが好ましい。 「単位投与剤形」とは、ヒト対象およびその他の哺乳動
物に対する１回投与に適当な物理的に独立した単位であ
って、各単位が所望の治療効果を生み出すように計算さ
れた予め決めた量の活性物質を適当な薬学的担体と共に
含有する単位を意味する。

【００２４】以下に示す製剤例は単なる説明のためのも
のであって、いかなる意味においても本発明の範囲を限
定することを意図するものではない。 製剤例１ 　　次の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する
。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　含量（ｍ
ｇ／カプセル）　　（Ｒ）−ノルフルオキセチン・塩酸
塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０　　
乾燥デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００　　ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０　　　　　　合計　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２３０ｍｇ 　　上記成分を混合し、２３０ｍｇ量で硬ゼラチンカプ
セル中に充填する。

【００２５】製剤例２ 　　次の成分を用いて錠剤を製造する。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　含量（ｍｇ／
錠剤）　　（Ｒ）−ノルフルオキセチン・塩酸塩　　　
　　　　　　　　　　　　　５０　　微結晶セルロース
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　４００　　溶融二酸化ケイ素　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０　　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５　
　 　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４６５ｍ
ｇ 　　上記成分を混和し、圧縮成形してそれぞれが４６５
ｍｇの錠剤を得る。

【００２６】製剤例３ 　　次の成分を含有するエーロゾル溶液を製造する。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　重量％　　（Ｒ）−ノルフルオキセチン・シ
ュウ酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
５　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２９．７５　　プロペラント２２（クロロジフルオロメ
タン）　　　　　　　　　　　　７０．００　　合計　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０
０活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロ
ペラント２２の一部に加え、−３０℃まで冷却し、充填
装置に移す。次に、必要量をステンレス製の容器に入れ
、プロペラントの残りで希釈する。次いで、この容器に
バルブユニットを取り付ける。

【００２７】製剤例４ 　　それぞれが６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を次
のようにして製造する。 　　（Ｒ）−ノルフルオキセチン・リン酸塩　　　　　
　　　　　　　　　　　６０ｍｇ　　デンプン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ　　微結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　３５ｍｇ　　ポリビニルピロリ
ドン（１０％水溶液として）　　　　　　　　　　　　
４ｍｇ　　カルボキシメチルデンプンナトリウム　　　
　　　　　　　　　　　　　　　４．５ｍｇ　　ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ　　タルク　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　　　　
　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５
０ｍｇ 　　活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５
メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、完全に混合する。得られた
粉末とポリビニルピロリドン溶液を混合し、これをＮｏ
．１４メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。このようにして得た
顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．篩
に通す。予めＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通してお
いたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン
酸マグネシウムおよびタルクを上記顆粒に加え、これを
混合した後、錠剤製造機で圧縮成形してそれぞれが１５
０ｍｇの錠剤を得る。

【００２８】製剤例５ 　　それぞれが薬物８０ｍｇを含むカプセル剤を次のよ
うに製造する。 　　（Ｒ）−ノルフルオキセチン・酒石酸塩　　　　　
　　　　　　　　　　　８０ｍｇ　　デンプン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ　　微結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５９ｍｇ　　ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２ｍｇ　　合計　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２００ｍｇ 　　活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン
酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．
篩に通し、２００ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填
する。

【００２９】製剤例６ 　　それぞれが活性成分２２５ｍｇを含有する座剤を次
のように製造する。 （Ｒ）−ノルフルオキセチン　　　　　　　　　　　　
　　　　２２５ｍｇ飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　
　　　　　　　　　　　２，０００ｍｇ　　合計　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２，２２５ｍｇ活性成分をＮｏ．６０メッシ
ュＵ．Ｓ．篩に通し、必要最少限の加熱によって予め溶
融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次に
、この混合物を名目２ｇ量の座剤型に注入し、冷却する
。

【００３０】製剤例７ 　　５ｍｌ用量あたりに薬物５０ｍｇをそれぞれ含有す
る懸濁液を次のようにして製造する。 　　（Ｒ）−ノルフルオキセチン・２−ナフタレンスル
ホン酸塩　　　　　　５０ｍｇ　　カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５０ｍｇ　シロップ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍｌ　　安
息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０．１０ｍｌ　　香味料　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　着色料　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
適量　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５ｍｌまで薬物をＮｏ．４５メ
ッシュＵ．Ｓ．篩に通し、カルボキシメチルセルロース
ナトリウムおよびシロップと混合して滑らかなペースト
を得る。安息香酸溶液、香味料および着色料を水の一部
で希釈し、これを撹拌しながら加える。 次に、十分量の水を加えて所望の容量にする。

【００３１】製剤例８ 　　静脈内用製剤を次のように製造する。 　　（Ｒ）−ノルフルオキセチン・塩酸塩　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ　　等張食塩
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｌ 　　上記成分の溶液を、鬱病に罹患している対象に１分
間あたり１ｍｌの速度で静脈内投与する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　（Ｒ）−ノルフルオキセチンまたはそ
   の薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、および１ま
   たはそれ以上の薬学的に許容しうる担体、希釈剤または
   賦形剤を含有することを特徴とする、５ＨＴ１Ｃ受容体
   の選択的占有によって改善または予防することができる
   症状に罹患しているかまたはそれに感受性である哺乳動
   物を処置するための医薬製剤。