JPH0637443B2 - １−フェニル−３−ナフタレニルオキシプロパンアミン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規１−フエニル−３−ナフタレニルオキシプ
ロパンアミン類またはその酸付加塩およびそのセロトニ
ン吸収抑制における用途に関する。

従来の技術 過去１０年の間、モノアミン吸収と種々の疾病および症
状との間の関係が認められ、研究されていた。たとえば
フルオキセチン（dl−Ｎ−メチル−３−フエニル−３−
〔４−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕プロパンア
ミン）塩酸塩は現在、うつ病、食事障害、アルコール中
毒症および他の疾患の処理のための臨床的評価を受けて
いる選択的セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）
吸収阻害剤である。同様にトモキセチン塩酸塩（−）−
Ｎ−メチル−３−フエニル−３−（２−メチルフエノキ
シ）プロパンアミン塩酸塩）は、その抗抑うつ活性のた
め臨床的に研究されている選択的ノルエピネフリン吸収
阻害剤である。これらの化合物は、セロトニン、ノルエ
ピネフリンおよびドーパミンを含む種々の生理学的活性
モノアミン類吸収の強力な阻害剤であるとして、就中、
米国特許第4,018,895号、第4,194,009号および第4,314,
081号に開示されている。

一方、米国特許第4,207,343号は、種々のモノアミン類
に対する阻害活性を有する１−フエニル−３−（置換フ
エノキシ）プロパンアミン類を開示している。

発明の構成と効果 本発明は、セロトニン吸収の選択的阻害剤であつてニユ
ーロンレセプター（neuronal receptors）に直接的な影
響を及ぼすことなく、従つて他のモノアミン類に対する
阻害効果がないので投与後の副作用がより少ないと予想
される新規１−フエニル−３−ナフタレニルオキシプロ
パンアミン類を提供する。

更に詳しくは本発明は、式： 〔式中、R¹およびR²はそれぞれ個別に水素またはメチ
ル； R³は水素、ハロ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₃アルコキシま
たはトリフルオロメチル； R⁴はそれぞれ個別に水素、ハロ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜
C₃アルコキシまたはトリフルオロメチル； ｍは１または２； を表わす。ｍが２であるとき、それぞれのR⁴はこれらを
合してメチレンジオキシを形成することができる〕 また本発明は、前記化合物〔Ｉ〕および薬学的に許容さ
れる担体、希釈剤または賦形剤を含有する薬剤を提供す
る。

本発明の前記以外の実施態様は、本発明化合物〔Ｉ〕を
用いるセロトニン吸収の選択的抑制方法ならびに哺乳類
におけるセロトニンによる神経伝達機能低下に関連する
肥満、抑うつ症、アルコール中毒症、苦痛、記憶喪失、
不安、喫煙およびその他を含む種々の障害を処置する方
法である。

前記式〔Ｉ〕において、C₁〜C₄アルキルは、炭素原子１
〜４を有する直鎖もしくは分枝状アルキルを表わす。典
型的C₁〜C₄アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チルおよびｔ−ブチルを包含する。

C₁〜C₃アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシたはイソプロポキシを表わす。

ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わ
す。

ナフタレニル置換基は、１−ナフタレニルまたは２−ナ
フタレニルのいずれかであつてよい。

本発明のすべての化合物〔Ｉ〕は、哺乳類におけるセロ
トニン吸収を阻害すると信じられるが、上記のような用
途のために好ましいある種の化合物が存在する。R¹およ
びR²のうちの一方が水素、他方がメチルである化合物が
好ましい。特にR¹およびR²の双方がメチルである場合が
好ましい。本発明の他の好ましい態様を以下に述べる。

本発明化合物〔Ｉ〕は、下記式中 で標識した炭素原子により表わされる不整炭素を有す
る： このように本発明化合物は、個々の立体異性体並びにこ
のような異性体のセラミ混合物として存在することがで
きる。それ故本発明化合物は、そのdl−セラミ体ばかり
でなく、光学活性を有するそれぞれのｄ−異性体および
−異性体をも包含する。

前記のように、本発明は式〔Ｉ〕により定義される化合
物の薬学的に許容される酸付加塩を包含する。本発明化
合物はアミン類であつて当然塩基性であるから、種々の
無機酸および有機酸と反応して薬学的に許容される酸付
加塩を形成する。本発明の遊離アミン類は典型的に室温
で油状であるから、取扱いを容易にするためにこの遊離
アミン類を、室温で通常固体の薬学的に許容される対応
する酸付加塩に変換するのが好ましい。かかる塩を形成
させるために通常使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸ならび
にパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シユウ
酸、パラブロモフエニルスルホン酸、コハク酸、クエン
酸、安息香酸および酢酸のゆおな有機酸およべ関連無機
酸または有機酸を包含する。このような薬学的に許容さ
れる塩類は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸
塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸
二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩素塩、臭素
塩、ヨウ素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、
カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カ
プリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シユウ
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシ
ン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二
酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安
息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒ
ドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸
塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フエニル酢
酸塩、フエニルプロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、クエ
ン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プ
ロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホン酸塩、
ナフタリン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩およびこ
れらと同様の塩を包含する。薬学的に許容される好まし
い酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸のような鉱酸で形
成される塩、特にシユウ酸またはマレイン酸のような有
機酸で形成される塩を包含する。

次の化合物は、本発明の範囲内に包含される化合物の具
体例である： Ｎ−メチル−１−フエニル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）プロパンアミンリン酸塩、Ｎ−メチル−１−（４
−メチルフエニル）−３−（２−ナフタレニルオキシ）
プロパンアミィンクエン酸塩、 N,N−ジメチル−１−（３−ブロモフエニル）−３−
（４−クロロ−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミ
ン塩酸塩、 Ｎ−メチル−１−（３−クロロフエニル）−３−（５−
メチル−２−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユ
ウ化水素酸塩、 Ｎ−メチル−１−（２−エチルフエニル）−３−〔３−
（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニルオキシ〕プ
ロパンアミンシユウ酸塩、 Ｎ−メチル−１−（４−フルオロフエニル）−３−（６
−ヨード−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンマ
レイン酸塩、 N,N−ジメチル−１−（３−メトキシフエニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンギ酸塩、 N,N−ジメチル−１−（４−ｎ−プロピルフエニル）−
３−（２−ナフタレニルオキシ）プロパンアミン、 Ｎ−メチル−１−〔３−（トリフルオロメチル）フエニ
ル〕−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミン
硫酸塩、 Ｎ−メチル−１−（４−メチルフエニル）−３−（４−
メチル−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユ
ウ酸塩、 Ｎ−メチル−１−（２−ブロモフエニル）−３−（２−
ナフタレニルオキシ）プロパンアミン塩酸塩、 N,N−ジメチル−１−（４−エトキシ−３−クロロフエ
ニル）−３−（６−ヨード−２−ナフタレニルオキシ）
プロパンアミンマロン酸塩、 N,N−ジメチル−１−（２−エチルフエニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンヨウ化水素
酸塩、 N,N−ジメチル−１−（3,4−ジフルオロフエニル）−３
−（４−メチル−２−ナフタレニルオキシ）プロパンア
ミンマレイン酸塩、 Ｎ−メチル−１−（４−クロロフエニル）−３−（２−
ナフタレニルオキシ）プロパンアミンカプリン酸塩、 Ｎ−メチル−１−（２−メトキシフエニル）−３−（６
−ｎ−プロピル−１−ナフタレニルオキシ）プロパンア
ミンクエン酸塩、 N,N−ジメチル−１−（３−エチルフエニル）−３−
（２−メチル−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミ
ンリン酸一水素塩、 １−（４−ブロモフエニル）−３−（１−ナフタレニル
オキシ）プロパンアミンコハク酸塩、 １−（3,4−ジメチルフエニル）−３−〔３−（トリフ
ルオロメチル）−１−ナフタレニルオキシ）プロパンア
ミン酢酸塩、 Ｎ−メチル−１−（４−メトキシフエニル）−３−（６
−メチル−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミン酒
石酸塩、 １−（２−ヨードフエニル）−３−（２−ナフタレニル
オキシ）プロパンアミン、 Ｎ−メチル−１−（３−メチルフエニル）−３−（４−
ｎ−ブチル−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミン
メタンスルホン酸塩、 １−（４−クロロフエニル）−３−（２−クロロ−１−
ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸塩、 Ｎ−メチル−１−フエニル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）プロパンアミン酒石酸塩。

本発明化合物は、この分野の通常の技術者によく知られ
た操作により製造することができる。この化合物は好ま
しくは次に示す反応により合成される。２−ナフタレニ
ルオキシエチルハライド誘導体とフエニル酢酸ジアニオ
ンを反応させて対応する１−カルボキシ−１−フエニル
−３−ナフタレニルオキシプロパンを製造する。この化
合物を、対応する１−イソシアノ−１−フエニル−３−
ナフタレニルオキシプロパンに変換し、これを還元して
対応する本発明の１−フエニル−３−ナフタレニルオキ
シプロパンアミンを得る。次いでこの化合物を、必要に
応じてＮ−メチル類似体またはN,N−ジメチル類似体に
変換することができる。これらの反応を化学式て表示す
れば次の通りである： 〔式中、R³、R⁴およびｍは前記と同意義。Ｘはハロゲン
である〕。

第１の反応工程において、フエニル酢酸誘導体を無水条
件毛、相互溶媒に溶解する。この混合物にアルキルアル
カリ金属試薬と適当な縮合剤を加える。この反応に使用
するのに適当な典型的溶媒は、乾燥するのが好ましく、
この溶媒はエーテル類たとえばジエチルエーテルおよび
環状エーテル類たとえばテトラヒドロフラン（これが好
ましい）のような非プロトン溶媒を包含する。アルキル
アルカリ金属試薬に包含されるものとしては、sec−ブ
チルリチウムおよびｎ−ブチルリチウム（これが好まし
い）が例示される。好ましい典型的縮合剤はヘキサメチ
ルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）である。典型的には反応
混合物を約−１００〜−２５℃、更に好ましくは約−８
０〜−７０℃の温度に冷却し、この混合物に当モル量の
２−ナフタレニルオキシエチルハライド希釈溶液を滴加
する。混合物を約８〜２４時間撹拌し、水で希釈する。
混合物を適当な酸で酸性にし、混合物をジエチルエーテ
ルのような水と混和しない適当な有機溶媒で抽出する。
好ましくは減圧蒸発により溶媒を除き、生成物を、必要
に応じて固体支持体（たとえばシリカゲルまたはアルミ
ナ）上での精製あるいは通常の溶媒からの結晶化のよう
な標準滴操作により、更に精製する。

前記第２の反応工程において、上記のように合成した１
−カルボキシ−１−フエニル−３−ナフタレニルオキシ
プロパンを、対応する１−イソシアナト−１−フエニル
−３−ナフタレニルオキシプロパンに変換する。この反
応は、カルボン酸誘導体を適当な溶媒に溶解し、この混
合物を約０℃に冷却することにより行なわれる。混合物
にトリエチルアミンのような適当な塩基を加え、次いで
クロロギ酸エチルを滴加する。この混合物に、水少量に
溶解したほぼ当モル量のナトリウムアジドを滴加する。
約０〜２０℃の温度で反応させるとき、約３０分〜約１
２時間後、この反応は実質的に完結する。反応混合物を
水と混和しない適当な溶媒で抽出し、生成物を含む有機
溶媒を標準的操作により精製する。得られたアシルアジ
ド中間体をトルエンのような不活性溶媒と合して約２５
〜１１０℃の温度で撹拌し、所望のイソシアナト化合物
を得る。

最終的にR¹およびR²の双方が水素である本発明化合物
は、本発明の１−イソシアナト化合物を適当な酸水溶液
で加水分解することにより合成される。典型的な酸は、
塩酸のようなハロゲン化水素酸を包含する。この反応
は、約２０〜１００℃の温度で行なうとき、約１〜２４
時間後に実質的に完結する。反応混合物のpHを約８に上
げ、水と混和しない適当な溶媒で抽出することにより所
望の化合物を単離するかもしくは減圧過して沈殿生成
物を集めるかのにずれかにより、所望の生成物を単離す
る。このように合成した生成物を、要すれば標準的操作
により更に精製することができる。

本発明化合物は、R¹が水素である化合物〔Ｉ〕をメチル
化してR¹がメチルである化合物〔Ｉ〕を得ることにより
製造することができる。R¹およびR²の双方がメチルであ
る本発明化合物は、本発明の第一アミン化合物と過剰量
のホルムアルデヒドを、水素化シアノホウ素ナトリウム
のような水素化物還元剤および相互溶媒の存在下に反応
させることにより合成することができる。R¹およびR²の
うちの一方がメチル、他方が水素である本発明化合物
は、第一プロパンアミンとクロロギ酸エチルを、トリエ
チルアミンおよび適当が溶媒の存在下に反応させて対応
するカルバメート中間体を製し、次いでこれを水素化ア
ルミニウムリチウムのような適当な還元剤の存在下に還
元して本発明のＮ−メチル化合物を得ることにより、製
造することができる。

また本発明のある種の化合物は、以下の方法で合成する
ことができる。ベンズアルデヒド誘導体を、マロン酸お
よび酢酸アンモニウムと反応させて対応する１−フエニ
ル−２−カルボキシエタンアミンを得る。この化合物
は、そのアミン窒素原子をジメチル化するかもしくは第
一アミン体のまま残すかのいずれであつてもよい。次い
でこれらの化合物のいずれかを対応するカルボン酸エス
テルに変換し、これをアルコール体に還元する。本発明
化合物は、生成したヒドロキシ中間体を水素化アルカリ
金属で処理して対応するアルカリ金属塩を製し、これ
を、好都合に脱離させる基を含む適当な化合物と反応さ
せて対応する１−フエニル−３−ナフタレニルオキシプ
ロパンアミンを得ることにより、合成される。これらの
反応を化学式で表示すれば次の通りである： 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴およびｍは前記と同意義、R⁵は
C₁〜C₄アルキルである〕。

上記連続的反応における最終段階の反応はほぼ当モルな
いし僅かに過剰量の水素化アルカリ金属とアルコール体
を合して対応するアルカリ金属塩を得ることにより行な
われる。典型的水素化アルカリ金属は、水素化ナトリウ
ムおよび水素化カリウムを包含する。次いで上記化合物
を、好都合に離脱される基を有する化合物当モル量ない
し僅かに過剰な量と反応させる。この反応はN,N−ジメ
チルアセトアミドおよび関連溶媒のような適当な非プロ
トン溶媒中で行なわれる。この反応は、約２５１５０℃
の温度で進行させるとき約１０分〜約２４時間後、実質
的に完結する。より好ましくは反応混合物は約７５〜１
２５℃の温度で反応させるときや約３０分〜約６時間以
内に完成する。生成物をやはり標準的条件により単離す
ることができる。典型的に混合物を水で希釈し、ジエチ
ルエーテル、酢酸エチル、クロロホルムなどのような水
と混和しない有機溶媒で抽出する。一般に有機抽出物を
合して乾燥する。有機溶媒を蒸発後、分離した残留物
を、必要に応じて更に通常の溶媒からの結晶化または固
体支持体（たとえばシリカゲルもしくはアルミナ）上の
クロマトグラフイーのような標準的操作により、精製す
ることができる。

またヒドロキシ置換ナフタリンと３−フエニルプロピル
ハライドを反応させて対応する１−フエニル−３−ナフ
タレニルオキシプロパンを製し、これをプロモ化および
アミノ化することによつても本発明化合物を得ることが
できる。この反応を化学式で表示すれば次の通りであ
る： 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴およびｍは前記と同意義、Ｘは
ハロゲンを表わす〕。

上記反応工程の第一段階は、ヒドロキシ置換ナフタリン
を、相互溶媒に溶解した適当な塩基の溶液に加えること
により行なわれる。適当な塩基は、水酸化ナトリウム、
特に水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属を包含
する。この反応のために適当な典型的溶媒は、メタノー
ルのようなアルコール類を包含する。この塩基とヒドロ
キシナフタリン化合物の反応を一般に数分間ないし４時
間で完結させた後、反応混合物に３−フエニルプロピル
ハライドを加える。この反応は、約２５〜１５０℃の温
度で進行させるとき約１〜２４時間後、より好ましくは
反応混合物の還流温度で進行させるとき約８時間で実質
的に完結する。次いで生成物を標準的操作により単離
し、要すればこれを精製する。

第二段階の反応において、フエニル環に隣接する炭素原
子をハロゲン化する。この反応は種々のハロゲン化剤の
いずれか（好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド）を用
いて行なわれる。

得られたハロゲン化中間体をナトリウムアジドと反応さ
せて、次いで水素化してR¹およびR²の双方が水素である
本発明化合物を得る。またはハロゲン化中間体を適当な
アミノ化剤NHR¹R²で処理して本発明化合物を得ることが
できる。

またR¹およびR²の一方が水素、他方がメチルである本発
明化合物は、対応するN,N−ジメチルプロパンアミンを
脱メチル化することにより得ることができる。好ましく
はクロロギ酸フエニルまたはクロロギ酸トリクロロエチ
ルのような試剤とN,N−ジメチルプロパンアミンと反応
させて対応する中間体を製し、次いでこれを加水分解し
て対応するＮ−メチルプロパンアミン体を得る。

前記のように本発明のラセミ化合物の光学活性異性体も
また本発明の一部をなす。かかる光学活性異性体は、そ
れぞれの光学活性前駆体から前記反応操作により製造す
るか、またはラセミ混合物を分割することにより製造す
ることができる。この分割は分割剤の存在下、クロマト
グラフイーまたは反復結晶化により行なうことができ
る。特に有用な分割剤は、ジベンゾイル−ｄ−酒石酸お
よびジベンゾイル−−酒石酸などを包含する。

本発明化合物の合成における出発物質として使用する化
合物はよく知られており、この分野の通常の技術者によ
り普通に用いられている標準的操作で容易に合成され
る。

本発明の薬学的に許容される酸付加塩は、典型的に本発
明の１−フエニル−３−ナフタレニルオキシプロパンア
ミンと、当モル量ないし過剰量の酸を反応させることに
より製せられる。一般にこれらの反応試剤をジエチルエ
ーテルまたはベンゼンのような共通の溶媒中に混合し、
約１時間〜１０日以内に溶液から正常に塩を沈殿させ、
これを過して単離することができる。

以上の説明から明らかなように一般の場合において本発
明は、 Ａ．式： で示される化合物を酸性条件下に加水分解してR¹および
R²が水素である化合物〔Ｉ〕を得るか、または Ｂ．R¹が水素である化合物〔Ｉ〕をメチル化してR¹がメ
チルである化合物〔Ｉ〕を得るか、または Ｃ．式： で示される化合物と 式： 〔式中、ＪおよびＹはその一方が好都合に脱離し得る
基、他方がヒドロキシである〕 で示される化合物を、ヒドロキシ含有化合物のアニオン
（陰イオン）を生成させるのに充分な強塩基の存在下に
反応させるか、または Ｄ．式： 〔式中、Ｘはハロを表わす〕 で示される化合物とNHR¹R²を反応させるか、または Ｅ．式： で示される化合物を還元してR¹およびR²が水素である化
合物〔Ｉ〕を得るか、または Ｆ．R¹がメチルである化合物〔Ｉ〕を脱メチル化してR¹
が水素である化合物〔Ｉ〕を得ることから成る化合物
〔Ｉ〕またはその薬学的に許容される酸付加塩の製造法
を提供する。

次に実施例を列挙して本発明化合物およびその合成法を
更に詳細に説明する。実施例は本発明の範囲をその細目
に関して制限しようとするものではなく、そのように解
釈されるべきではない。

実施例１ １−フエニル−３−（４−メチル−１−ナフタレニルオ
キシ）プロパンアミンシユウ酸塩 Ａ．２−（４−メチル−１−ナフタレニルオキシ）エチ
ルクロリド 温度計、窒素導入管および磁気撹拌機を備えた２５０ml
三頚丸底フラスコに、４−メチル−１−ナフトール1.09
ｇ（6.9ミリモル）とN,N−ジメチルホルムアミド７５ml
を入れる。この混合物に水素化ナトリウム３３１mg（8.
3ミリモル）を加え、これを約１５分間撹拌する。次い
でメタンスルホン酸２−クロロエチル1.6ml（13.8ミリ
モル）を加え、この混合物を役７０℃で役１６時間加熱
する。混合物を冷やして水で希釈し、ジエチルエーテル
で２回抽出する。有機抽出物を合して水で２回、飽和塩
化ナトリウム溶液で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。混合物を過して減圧下に濃縮し、暗色油状物
1.8ｇを得る。この物質を、上記同様の方法で製せられ
た追加の物質約１９ｇと合し、高圧液体クロマトグラフ
イーで精製し、生成物9.76ｇを得る。この物質は所望の
化合物の構造を有することをＮＭＲで証明した。

Ｂ．１−カルボキシ−１−フエニル−３−（４−メチル
−１−ナフタレニルオキシ）プロパン 温度計、窒素導入管、添加ロートおよび磁気撹拌機を備
えた１三頚丸底フラスコに、フエニル酢酸5.9ｇ（43.
6ミリモル）とテトラヒドロフラン６ml（43.6ミリモ
ル）を加える。混合物を加える。混合物を約０℃に冷や
し、1.48Ｍ濃度のｎ−ブチルリチウム6.4ml（89.4ミリ
モル）を滴加する。混合物を約５０分間室温に温め、約
−７８℃に冷却する。これに２−（４−メチル−１−ナ
フタレニルオキシ）エチルクロリドのＴＨＦ１００ml溶
液を加える。混合物を室温で一夜撹拌し、水で希釈す
る。混合物をジエチルエーテルで２回洗い、水層を酸性
にする。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、有機抽
出物を合して水で２回、飽和塩ナトリウム溶液で１回洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。揮発性成分を減圧
下に蒸発させて明褐色固体9.53ｇを得る。固体をジエチ
ルとヘキサンから再結晶して所望の生成物5.62ｇを得
る。融点１３０〜131.5℃。

Ｃ．１−イソシアナト−１−フエニル−３−（４−メチ
ル−１−ナフタレニルオキシ）プロパン窒素導入管と添
加ロートを備えた１一頚丸底フラスコに、１−カルボ
キシ−１−フエニル−３−（４−メチル−１−ナフタレ
ニルオキシ）プロパン7.05ｇ（２２０ミリモル）とアセ
トン４００mlを入れる。混合物にトリエチルアミン3.2m
l（22.9ミリモル）を加え、混合物を約０℃に冷やす。
これにクロロギ酸エチル2.2mlを滴加する。これを約０
℃で３０分間撹拌し、ナトリウムアジド2.72ｇ（41.8ミ
リモル）を溶解し、少量の水を滴加する。この混合物を
約０℃で約６０分間撹拌し、トルエン２００mlを加え
る。混合物に水を加え、水層を分離し、トルエン（２０
０ml×２回）で抽出する。有機抽出物を合して水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。硫酸ナトリウムを別し、液をスチームバ
ス上で２時間加熱してイソシアネート化合物の形成を誘
導する。混合物を減圧下に濃縮して生成した標記化合物
7.6ｇを直接次の反応に使用する。

Ｄ．１−フエニル−３−（４−メチル−１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパンアミンシユウサンエン １−イソシアナト−１−フエニル−３−（４−メチル−
１−ナフタレニルオキシ）プロパン6.98ｇ（22.0ミリモ
ル）をジオキサン４００mlに溶解し、８Ｎ塩酸１００ml
と合する。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽
出物を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機層を減圧下に濃縮
して油状物6.15ｇを得る。油状物をシリカゲル上、クロ
マトグラフイーに付し、１−フエニル−３−（４−メチ
ル−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミン4.9ｇを
得る。この遊離塩基少量を相互溶媒中、シユウ酸と結合
させ、標記化合物３８０mgを得た。融点１９１〜１９３
℃。

実施例２ N,N−ジメチル−１−フエニル−３−（４−メチル−１
−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸塩 ２５０ml三頚丸底フラスコに、１−フエニル−３−（４
−メチル−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミン2.
2ｇ（7.6ミリモル）とアセトニトリル１００mlを入れ
る。この混合物に３７％ホルムアルデヒド溶液3.02ml
（37.8ミリモル）を加える。これをおだやかに加熱して
溶液状態を保持しながら約２０分間撹拌する。反応混合
物に水素過シアノホウ素ナトリウム７６０mg（12.1ミリ
モル）を加え、これを室温で５時間撹拌する。反応混合
物に氷酢酸を加えてpHを約6.5に保持する。反応混合物
を酸性にし、３０分間撹拌する。これを減圧下に濃縮
し、５Ｎ水酸化ナトリウムを加えて塩基性にする。トリ
エチルアミン１０滴を加える。混合物をジエチルエーテ
ル３回抽出し、有機抽出物を合して水および飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
有機層を減圧下に濃縮して油状物2.6ｇを得る。溶離剤
としてメタノール／塩化メチレン傾斜溶離剤を用い、高
圧液体クロマトグラフイーにより、油状物を精製する。
この遊離塩基をシユウ酸塩に変換し、酢酸エチルから再
結晶して標記化合物1.5ｇを得た。融点110〜112.5℃。

実施例３ Ｎ−メチル−１−フエニル−３−（４−メチル−１−ナ
フタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸塩 Ａ．Ｎ−エトキシカルボニル−１−フエニル−３−（４
−メチル−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミン １−フエニル−３−（４−メチル−１−ナフタレニルオ
キシ）プロパンアミン2.12ｇ（7.3ミリモル）、トリエ
チルアミン1.12ml（8.0ミリモル）およびＴＨＦ１００m
lの溶液を窒素雰囲気下、約０℃に冷やす。混合物にク
ロロギ酸エチル0.766ml（8.0ミリモル）を滴加する。混
合物を室温で約5.5時間撹拌し、減圧下に濃縮する。残
留物をジエチルエーテル、トルエンおよび水に溶解す
る。この混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機抽
出物を合して水、２Ｎ塩酸、水、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水流酸
ナトリウムで乾燥する。混合物を減圧下に濃縮して標記
化合物2.74ｇを得る。

Ｂ．Ｎ−メチル−１−フエニル−３−（４−メチル−１
−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸塩 ２５０ml三頚丸底フラスコに、水素化アルミニウムリチ
ウム3.6ｇ（94.5ミリモル）とＴＨＦ５０mlを入れる。
この混合物に、Ｎ−エトキシカルボニル−１−フエニル
−３−（４−メチル−１−ナフタレニルオキシ）プロパ
ンアミン2.64ｇ（7.3ミリモル）のＴＨＦ１００ml溶液
を滴加する。混合物を４０℃に加温し、室温に冷やす。
これを約０℃に冷やし、硫酸ナトリウム溶液を滴加す
る。混合物を過し、母液を減圧下に濃縮する。残留物
をジエチルエーテルに溶解する。有機溶液を無水シリカ
ゲル上で乾燥し、減圧下に濃縮して油状物2.17ｇを得
る。油状物をシリカゲル上、クロマトグラフイーに付
し、油状物1.9ｇを得る。油状物をシユウ酸でシユウ酸
塩に変換し、酢酸エチル／メタノールから再結晶して標
記化合物1.74ｇを得た。融点１７３〜１７６℃。

実施例４〜２４ 前記一般的操作に従つて更に以下記載の化合物を合成す
る。

実施例４ １−フエニル−３−（４−メトキシ−１−ナフタレニル
オキシ）プロパンアミンシユウ酸塩。融点１６４〜１６
６℃。

実施例５ N,N−ジメチル−１−フエニル−３−（４−メトキシ−
１−ナフタレニルオキシ）ピロパンアミンシユウ酸塩。
融点１４８〜１５０℃。

実施例６ １−〔２−（トリフルオロメチル）フエニル〕−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸
塩。融点１８４〜１８５℃。

実施例７ N,N−ジメチル−１−〔２−（トリフルオロメチル）フ
エニル〕−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンア
ミンシユウ酸塩。融点１７７〜１７９℃。

実施例８ １−〔３−（トリフルオロメチル）フエニル〕−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸
塩。融点１７７〜１８０℃。

実施例９ N,N−ジメチル−１−〔３−（トリフルオロメチル）フ
エニル〕−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンア
ミンシユウ酸塩。融点１７７〜１７９℃。

実施例１０ １−（２−クロロフエニル）−３−（１−ナフタレニル
オキシ）プロパンアミンシユウ酸塩。融点１７１〜１７
３℃（分解）。

実施例１１ N,N−ジメチル−１−（２−クロロフエニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸
塩。融点１４７〜148.5℃。

実施例１２ １−（３−クロロフエニル）−３−（１−ナフタレニル
オキシ）プロパンアミンシユウ酸塩。融点１７８〜１８
０℃。

実施例１３ N,N−ジメチル−１−（３−クロロフエニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸
塩。融点１２４〜１２６℃。

実施例１４ １−（４−クロロフエニル）−３−（１−ナフタレニル
オキシ）プロパンアミンシユウ酸塩。融点１９２〜193.
5℃（分解）。

実施例１５ N,N−ジメチル−１−（４−クロロフエニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸
塩。融点１４１〜142.5℃。

実施例１６ １−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパンアミンシユウ酸塩。融点１８１〜１
８３℃。

実施例１７ N,N−ジメチル−１−（４−メトキシフエニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸
塩。融点１２３〜１２６℃。

実施例１８ １−（３−メトキシフエニル）−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパンアミン塩酸塩。融点１６４〜１６６
℃。

実施例１９ N,N−ジメチル−１−（３−メトキシフエニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸
塩。融点１１５〜116.5℃。

実施例２０ １−（２−メトキシフエニル）−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパンアミンシユウ酸塩。融点１７７〜17
8.5℃。

実施例２１ N,N−ジメチル−１−（２−メトキシフエニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸
塩。融点１０９〜１１０℃。

実施例２２ １−〔3,4−（メチレンジオキシ）フエニル〕−３−
（１−ナフタレニルオキシ）ピロパンアミンシユウ酸
塩。融点１７８〜１７９℃。

実施例２３ N,N−ジメチル−１−〔3,4−（メチレンジオキシ）フエ
ニル〕−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミ
ンシユウ酸塩。融点１４４〜１４５℃。

実施例２４ Ｎ−メチル−１−フエニル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）プロパンアミンシユウ酸塩。融点１３１〜１３３
℃。

実施例２５ N,N−ジメチル−１−（４−フルオロフエニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸塩 Ａ．３−アミノ−３−（４−フルオロフエニル）プロピ
オン酸 ４−フルオロベンズアルデヒド24.8ｇ（0.2モル）、マ
ロン酸20.8ｇ（0.2モル）、酢酸アンモニウム30.8ｇ
（0.4モル）およびエタノール５５０mlの溶液を約７時
間還流する。混合物を冷やし、沈殿した固体を減圧集
する。固体を水５００mlから再結晶して３−アミノ−３
−（４−フルオロフエニル）プロピオン酸8.66ｇを得
る。融点２２５℃（分解）。

Ｂ．３−ジメチルアミノ−３−（４−フルオロフエニ
ル）プロピオン酸 エタノール中、３−アミノ−３−（４−フルオロフエニ
ル）プロピオン酸8.35ｇ（0.046モル）とホルムアルデ
ヒドの混合物を、水素ガスの存在下に反応させる。反応
混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエタノールから再結
晶して３−ジメチルアミノ−３−（４−フルオロフエニ
ル）プロピオン酸4.25ｇを得る。融点１４６〜１４８℃
（分解）。

Ｃ．３−ジメチルアミノ−３−（４−フルオロフエニ
ル）プロピオン酸エチル エタノール７５ml中、３−ジメチルアミノ−３−（４−
フルオロフエニル）プロピオン酸の冷溶液を塩化水素ガ
スで飽和させる。この混合物を約１６時間加熱還流し、
室温に冷やす。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に
溶解する。この混合物をジエチルエーテルで洗い、水層
を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にする。水層をジエチ
ルエーテルで２回抽出し、これらのエーテル抽出物を合
して水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。有機層を減圧下に濃縮し、油状
物として３−ジメチルアミノ−３−（４−フルオロフエ
ニル）プロピオン酸エチル2.83ｇを得る。

Ｄ．３−ジメチルアミノ−３−（４−フルオロフエニ
ル）プロパノール ３−ジメチルアミノ−３−（４−フルオロフエニル）プ
ロピオン酸エチル2.8ｇ（0.011モル）を適当な溶媒に溶
解し、レツド（Red）−Ａｌ〔ウイスコンシン州、ミル
ウオーキー在アルドリツチ・ケミカル・カンパニー（Al
drich Chemical Company）から入手されるトルエン中、
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウムの3.4Ｍ溶液〕の存在下に還元する。反応混合物
を減圧下に濃縮し、固体として３−ジメチルアミノ−３
−（４−フルオロフエニル）プロパノール2.19ｇを得
る。

Ｅ．N,N−ジメチル−１−（４−フルオロフエニル）−
３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ
酸塩 鉱油中６０％水素化ナトリウム0.44ｇ（0.11モル）の混
合物を窒素雰囲気下、ジメチルアセトアミド１０ml中の
スラリーにする。この混合物に、３−ジメチルアミノ−
３−（４−フルオロフエニル）プロパノール2.19ｇ（0.
011モル）のジメチルアセトアミド３０ml溶液を加え
る。混合物を５０℃で約１時間加温し、これに１−フル
オロナフタリン1.6ｇ（0.011モル）を加える。この混合
物を窒素雰囲気下、約１００℃で３時間撹拌し、室温に
冷やして冷水約１００ml中に注ぐ。混合物をジエチルエ
ーテルで抽出する。このエーテル抽出物を合して水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗う。有機層を無水硫酸ナ
トリムウで乾燥し、減圧下に濃縮して油状物3.24ｇを得
る。溶離剤として塩化メチレンを用いる高圧液体クロマ
トグラフイーにより、油状物を精製する。主要成分を含
む分画を合し、これから溶媒を蒸発させて油状物2.16ｇ
を得る。この油状物をそのシユウ酸塩に変換し、エタノ
ールから再結晶して標記化合物を得た。融点１３３〜１
３５℃。

実施例２６〜３２ 実施例２５に記載の一般的操作に従つて以下実施例の化
合物を合成する。

実施例２６ N,N−ジメチル−１−（４−メチルフエニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸
塩。融点１２８〜１３０℃。

実施例２７ N,N−ジメチル−１−フエニル−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパンアミンシユウ酸塩。融点１１６〜１
１８℃。

実施例２８ N,N−ジメチル−１−フエニル−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパンアミンｐ−トルエンスルホン酸塩。
融点９８〜１００℃（分解）。

実施例２９ N,N−ジメチル−１−フエニル−３−〔４−（トリフル
オロメチル）−１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミ
ンシユウ酸塩。融点９３〜９６℃。

実施例３０ N,N−ジメチル−１−（２−メチルフエニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸
塩。融点１４５〜１４８℃（分解）。

実施例３１ N,N−ジメチル−１−〔４−（トリフルオロメチル）フ
エニル〕−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパンア
ミンシユウ酸塩。融点１５５℃（分解）。

実施例３２ N,N−ジメチル−１−（３−メチルフエニル）−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸
塩。融点１４０℃（分解）。

実施例３３ Ｎ−メチル−１−フエニル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）プロパンアミンシユウ酸塩 Ａ．１−フエニル−３−（１−ナフタレニルオキシ）プ
ロパン メタノール３００mlに溶解した水酸化カリウムペレツト
19.3ｇ（0.3モル）の温溶液に、ナフトール43.3ｇ（0.3
モル）を加える。この溶液に、３−フエニルプロピルブ
ロミド39.8ｇ（0.2モル）を加える。混合物を約１８時
間還流し、減圧下に濃縮する。この混合物にジエチルエ
ーテル約５００mlと水３００mlを加える。各層を分離
し、有機層を水、５Ｎ水酸化ナトリウム、水（２回）お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗う。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して油状物49.24ｇ
を得る。溶離剤としてヘキサン類／酢酸エチルを用いる
高圧液体クロマトグラフイーにより、油状物を精製す
る。主成分を含む分画を合してこれから溶媒を蒸発さ
せ、油状物として１−フエニル−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパン43.28ｇを得る。

Ｂ．１−ブロモ−１−フエニル−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパン １−フエニル−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパ
ン26.2ｇ（0.1モル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド17.8
ｇ（0.1モル）、四塩化炭素１２０mlおよび過酸化ベン
ゾイル２５０mgの混合物を、８０℃で４時間加熱する。
この混合物を冷やし、沈殿した固体を減圧集する。母
液を減圧下に濃縮し、赤色油状物34.26ｇを得る。

Ｃ．Ｎ−メチル−１−フエニル−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパンアミンシユウ酸塩 １−ブロモ−１−フエニル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）プロパン18.8ｇ（0.055モル）およびモノメチル
アミン５０mlのエタノール２００ml溶液の混合物を、１
００℃で１６時間反応させる。反応混合物を冷やし、減
圧下に濃縮する。得られた残留物をジエチルエーテル、
水および５Ｎ水酸化ナトリウム中のスラリーにする。こ
のエーテル層を分離し、水層をジエチルエーテルで２回
抽出する。これらのエーテル抽出物を合して水洗し、次
いで２Ｎ塩酸で２回、水で１回抽出する。水性抽出物を
合して冷やし、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にする。
水層をジエチルエーテルで３回抽出し、このエーテル抽
出物を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを去し、液
を減圧下に濃縮して油状物7.15ｇを得る。この残留物を
温酢酸エチルに溶解し、シユウ酸を加える。生成したシ
ユウ酸塩をエタノールから結晶化して標記化合物6.06ｇ
を得た。

上記のように単離した固体中に生成物が存在するが、第
二の化合物（多分４−ブロモナフタレニルオキシ誘導
体）も存在する。それ故、上記固体2.1ｇをエタノール
中５％パラジウム／炭素の存在下、室温で水素と反応さ
せる。混合物をセライトに通して過し、液を減圧下
に濃縮する。生成した油状物をエチルエーテルと水に溶
解し、２Ｎ水酸化ナトリムウを加える。このエーテル層
を分離して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを去して液を
減圧下に濃縮し、油状物1.71ｇを得る。この油状物を酢
酸エチル中、そのシユウ酸塩に変換する。生成した固体
をエタノールから再結晶し、減圧下１００℃で乾燥し、
標記化合物1.73ｇを得た。融点２０６℃（分解）。

実施例３４〜３５ 実施例３３に記載の一般的操作により下記実施例の化合
物を合成する。

実施例３４ N,N−ジメチル−１−フエニル−３−（４−クロロ−１
−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンシユウ酸塩。融
点１４４〜１４６℃（分解）。

実施例３５ １−フエニル−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロパ
ンアミンシユウ酸塩。融点１９７〜１９８℃。

実施例３６ （＋）−N,N−ジメチル−１−フエニル−３−（１−ナ
フタレニルオキシ）プロパンアミン酒石酸塩 N,N−ジメチル−１−フエニル−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパンアミン32.44ｇ（0.106モル）をエタ
ノール７５mlに溶解し、（＋）−酒石酸15.94ｇ（0.106
モル）の水６５０ml溶液を混合する。混合物を室温で一
夜放置し、沈殿した固体を減圧過する。再結晶を繰返
えし、最終的に標記化合物を得た。融点９４〜９６℃。

実施例３７ （−）−N,N−ジメチル−１−フエニル−３−（１−ナ
フタレニルオキシ）プロパンアミン酒石酸塩 実施例３６に記載の一般的操作により（−）−酒石酸を
用い、N,N−ジメチル−１−フエニル−３−（１−ナフ
タレニルオキシ）プロパンアミンから標記化合物を分割
した。融点１１９〜１２１℃。

前記のように本発明化合物は、セロトニン吸収を選択的
に抑制するのに有用である。それ故本発明の他の態様
は、本発明化合物の薬学的有効量を、セロトニンの神経
伝達を増大させる必要のある哺乳類に投与することから
成る哺乳類におけるセロトニン吸収を阻害する方法であ
る。

上記“薬学的有効量”という用語は、セロトニン吸収を
阻害することができる本発明化合物の量を表わす。本発
明の方法により投与される化合物の特定の投与量は、言
うまでもなく投与すべき化合物、投与方法、処置すべき
特定の症状および同様の考慮などを含む当該症状を取り
まく特定の事情により決定される。一日当りの投与量は
通常、本発明の活性化合物約0.01〜２０mg／kgである。
一日当りの好ましい投与量は約0.05〜１０mg／kg、理想
的には約0.1〜５mg／kgである。

本発明化合物は、これを経口的、直腸、経皮、皮下、静
脈内、筋肉内または鼻内経路を含む種々の経路により投
与することができる。本発明化合物は、その作用の持続
性を有し、それ故長時間セロトニン吸収を抑制すること
ができることを特徴とする。また本発明化合物の特徴と
して、哺乳類に対して低毒性であることもわかつた。最
後に本発明化合物は、他のモノアミン再吸収に比してセ
ロトニン再吸収が著しく選択的に阻害することを特徴と
する。

種々の生理的機能は、脳のセロトニン性神経系により影
響を受けることが示されている。このように本発明化合
物は、哺乳類の肥満、抑うつ症、アルコール中毒症、苦
痛、記憶喪失、不安および喫煙のような神経系に関連す
る種々の障害を処置するための活性を有すると信じられ
ている。それ故本発明は、哺乳類のセロトニン吸収を阻
害するため前記のような割合で上のような障害を処置す
る方法をも提供する。

本発明化合物のセロトニン吸収阻害活性を証明するた
め、次の実験を行なつた。この一般的操作はウオング
（Wong）ら（ドラグ・デイベロプメント・リサーチ（Dr
ug Development Rerearch）６：３９７〜４０３（１９
８５年））により述べられている。

実験に使用する前少なくとも３日間、ハーラン・インダ
ストリーズ（Harlan Industries）（Cumberland,IN）か
ら入手した雄のスプレグーダウレイ（Sprague-Dawley）
ラツト（１１０〜１５０ｇ）にプリナ・チヤウ（purina
Chow）を任意に給飼する。ラツトを頭部切断して殺
す。脳全体を取出し、解剖する。大脳皮質を0.32Ｍシユ
クロースおよび１０ｍＭグルコース含有溶媒９容中で均
質にする。1,000ｇで１０分間および17,000ｇで２８分
間の分画遠心処理後、粗シナプトソーム調製物を単離す
る。最終のペレツトを同様の溶媒中に懸濁し、同日中に
使用するまで氷中に保存する。

シナプトソームの³H−セロトニン（³H−５−ヒドロキシ
トリプタミン、³H−５ＨＴ）吸収を次のように測定す
る。１０ｍＭグルコース、0.1ｍＭイプロニアジド、１
ｍＭアスコルビン酸、0.17ｍＭのＥＤＴＡおよび５０ｎ
Ｍの³H−５ＨＴをも含むクレブス（Krebs）−炭素水素
塩溶媒１ml中、皮質シナプトソーム（蛋白質１mgと等
量）を３７℃で５分間熟成する。直ちに反応混合物を、
氷冷クレブス−炭酸水素塩緩衝液２mlで希釈し、細胞収
集器（cell harvester）（メリーランド州、ゲイサース
バーグ在ブランデル（Brandel））で減圧下に過す
る。フイルターを、氷冷0.9％食塩水約５mlで２回洗浄
し、シンチレーシヨン流体（イリノイ州、アーリントン
ハイツ、ＰＣＳ、アマーシヤム（Amersham））１０mlを
含む計数バイアルに移す。液体シンチレーシヨン分光光
度計により放射能を測定する。４℃における³H−５ＨＴ
の集積値は不変濃度値を表わし、この値をすべての試料
の値から減算する。

本発明の種々の化合物の評価結果を後記表１に示す。表
において、１欄は評価した実施例番号の化合物を提供す
る；２〜５欄は表に首記する式を有する評価した化合物
の構造を表わす；６欄は評価した化合物の塩型を表わ
す；７欄はセロトニン（５ＨＴ）を５０％抑制するのに
必要な試験化合物の濃度（単位１０^-9Ｍ（ｎＭ））を提
供し、表中ＩＣ₅₀として表わす。括弧内数字は１０００
ｎＭにおける抑制％を表わす。

尚、本発明に係る化合物の毒性は、医薬として使用する
に十分な程度に低毒性であり、例えば本発明の代表的化
合物である(+)Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−３−
（１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミン・塩酸塩の
急性毒性値はラット（経口）では１４５０ｍｇ／ｋｇ
（雄）および１５００ｍｇ／ｋｇ（雌）であり、マウス
（経口）では１１７５ｍｇ／ｋｇ（雄、雌）である。

本発明化合物は、好ましくはこれを投与前に製剤化す
る。それ故本発明の更に別の態様は、本発明化合物およ
びそのための薬学的に許容される担体、希釈剤または賦
形剤から成る試薬である。

本発明の薬剤は、よく知られており容易に入手できる成
分を用い、常套の操作により製造される。本発明の薬剤
組成物の製造において、活性成分を通常のように担体中
に混合するかまたは担体で希釈するか、あるいはカプセ
ル、におい袋、包み紙もしくは他の容器のような形を取
ることができる担体の中に包む。担体を希釈剤として供
給するとき、それは活性成分のための基例、賦形剤また
は媒体として機能する固体、半固体もしくは液体物質で
あつてもよい。このように本発明の組成物は、たとえば
活性化合物１０重量％を越えない量を含む錠剤、丸薬、
粉剤、ロゼンジ、カシエ剤、エリキシル剤、懸濁薬、エ
マルジヨン、溶液、シロツプ剤、エーロゾル（固体とし
てまたは液体媒体中）、軟こうの形態で軟質もしくは硬
質ゼラチンカプセル剤、座薬、滅菌注射剤および包装し
た滅菌粉剤の剤型であることができる。適当な担体、賦
形剤および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロー
ス、シユクロース、ソルビトール、マンニトール、殿粉
類、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート
類、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水性
シロツプ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチ
ルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、および鉱油が包含される。本発明の薬剤は、更に滑
沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤、香料
を含むことができる。本発明の薬剤は、これを患者に投
与した後、その活性成分を早く、持続して、または遅延
して放出させるため、この分野でよく知られた方法を用
いることにより製材することができる。

本発明の薬剤組成物は、好ましくはその個々の剤形が活
性成分約５〜５００mg、より一般的には約２５〜３００
mgを含有する単位投与剤型に製造する。“単位投与剤
型”という用語は、ヒト患者および他の哺乳類のための
単一投与剤型として適当な物理的に独立した単位を表わ
し、その個々の単位は、所望の治療効果を発現させるた
めにあらかじめ計算して決定した量の活性物質を、適当
な薬学的担体と共に含有している。

次に製剤例を説明する。製剤例はそれを例示するのみに
留まり、いずれの場合においても本発明の範囲を限定す
ることを企図するものではない。

製剤例１ 下記成分を用いて硬質ゼラチンカプセル剤を製造する： （＋）−N,N−ジメチル−１−フエ ニル−３−（１−ナフタレニルオキシ ）プロパンアミン酒石酸塩 ２５０ 乾燥殿粉 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ４６０mg （数字は重量（mg／カプセル））。

上記成分を混合し、４６０mgの量で硬質ゼラチンカプセ
ルに充填する。

製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造する： N,N−ジメチル−１−（３−メチル フエニル）−３−（１−ナフタレニル オキシ）プロパンアミンシユウ酸塩 ２５０ 微結晶セルロース ４００ 二酸化珪素（ヒユームド） １０ ステアリン酸 ５ 全量 ６６５mg （数字は重量（mg／錠剤））。

上記各成分を混合し、圧縮して１個の重量６６５mgの錠
剤に成形する。

製剤例３ 下記成分を含有するエーロゾル溶液を製造する： Ｎ−メチル−１−（４−フルオロフ エニル）−３−（１−ナフタレニルオ キシ）プロパンアミン塩酸塩 0.25 エタノール 29.75 噴射剤（Propellant）２２ 70.00 （クロロジフルオロメタン） 全量 100.00 （数字は重量％） 活性化合物をエタノールと混合し、混合物を噴射剤２２
の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。次
いで所要量をステンレススチール容器に供給し、噴射剤
の残部で希釈する。次いでバルブ単位を容器に収容す
る。

製剤例４ １個の錠剤に活性成分６０mgを含む錠剤を下記の通り製
造する： （−）−N,N−ジメチル−１−フ エニル−３−（１−ナフタレニルオ キシ）プロパンアミン酒石酸塩 ６０mg 殿粉 ４５mg 微結晶セルロース ３５mg ポリビニルピロリドン ４mg （水中、１０％溶液として） ナトリウムカルボキシメチル殿粉 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク １mg 全量 １５０mg 活性成分、殿粉およびセルロースをNo.４５メツシユＵ
Ｓ篩に通し、完全に混和する。得られた粉末とポリビニ
ルピロリドンの溶液を混合し、これをNo.１４メツシユ
ＵＳ篩に通す。このように製せられた顆粒を５０℃で乾
燥し、No.１８メツシユＵＳ篩に通す。あらかじめNo.６
０メツシユＵＳ篩に通したナトリウムカルボキシメチル
殿粉、ステアリン酸マグネシムウおよびタルクを前記顆
粒に加え、混和した後これを打錠機で圧縮成形し、各１
個の重量１５０mgの錠剤を得る。

製剤例５ 各カプセルに薬物８０mgを含むカプセル剤を下記のよう
に製造する。

N,N−ジメチル−１−フエニル−３ −（２−ナフタレニルオキシ）プロパ ンアミンクエン酸塩 ８０mg 殿粉 ５９mg 微結晶セルロース ５９mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 全量 ２００mg 活性成分、セルロース、殿粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、No.４５メツシユＵＳ篩に通し、各硬
質ゼラチンカプセル中に２００mg量で充填する。

製剤例６ 各座薬に活性成分２２５mgを含有する座薬を次のように
製造する： １−（３−クロロフエニル）− ３−（１−ナフタレニルオキシ） プロパンアミンシユウ酸塩 ２２５mg 飽和脂肪酸グリセリド類 2,000mg 全量 2,225mg 活性成分をNo.６０メツシユＵＳ篩に通し、あらかじめ
必要な最少の加熱により溶融した混和脂肪酸グリセリド
類中に懸濁する。この混合物を公称２ｇ容積の座薬鋳型
に注いで冷やす。

製剤例７ 各投与剤型５ml当り薬物５０mgを含む懸濁液剤を次のよ
うに製造する： N,N−ジメチル−１−フエニル −３−（１−ナフタレニルオキシ ）プロパンアミンシユウ酸塩 ５０mg ナトリウムカルボキシメチルセ ルロース ５０mg シロツプ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香料 任意量 着色剤 任意量 純水を加えて全量 ５ml 薬物をNo.４５メツシユＵＳ篩に通し、これをナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースおよびシロツプと混合し
て滑らかなペーストを形成させる。安息香酸溶液、香料
および着色剤をいくらかの水で希釈し、これをペースト
に撹拌しながら加える。充分量の水を加えて所望の容量
にする。

製剤例８ 静脈注射剤を次のように製造する： （−）−N,N−ジメチル−１−フ エニル−３−（１−ナフタレニルオ キシ）プロパンアミン酒石酸塩 １００mg 等張溶液 １０００ml 上記成分の溶液を抑うつ症の患者に１ml／分の割合で静
脈内投与する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＤＲ 31/36 ＡＥＮ Ｃ０７Ｃ 213/06 217/64 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 317/58 (72)発明者 デビッド・タイワイ・ウォング アメリカ合衆国インディアナ46217、イン ディアナポリス、リッジ・ヒル・レイン 1640番

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式〔Ｉ〕： ［式中、R¹およびR²はそれぞれ別個に水素またはメチ
   ル； R³は水素、ハロ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₃アルコキシま
   たはトリフルオロメチル； R⁴はそれぞれ個別に水素、ハロ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜
   C₃アルコキシまたはトリフルオロメチル； ｍは１または２； を表わし、ｍが２のとき、各R⁴は一緒になってメチレン
   ジオキシを形成していてもよい］ で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加
   塩。
2. 【請求項２】R¹およびR²が共にメチルである請求項１記
   載の化合物。
3. 【請求項３】N,N−ジメチル−１−フェニル−３−（１
   −ナフタレニルオキシ）プロパンアミンまたはその薬学
   的に許容される酸付加塩である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】(+)立体異性体である請求項１〜３のいず
   れかに記載の化合物。
5. 【請求項５】(+)−N,N−ジメチル−１−フェニル−３−
   （１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミンまたはその
   薬学的に許容される酸付加塩である請求項４記載の化合
   物。
6. 【請求項６】(+)−N,N−ジメチル−１−フェニル−３−
   （１−ナフタレニルオキシ）プロパンアミン酒石酸塩で
   ある請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】式〔Ｉ〕： ［式中、R¹およびR²はそれぞれ個別に水素またはメチ
   ル； R³は水素、ハロ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₃アルコキシま
   たはトリフルオロメチル； R⁴はそれぞれ個別に水素、ハロ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜
   C₃アルコキシまたはトリフルオロメチル； ｍは１または２； を表わし、ｍが２のとき、各R⁴は一緒になってメチレン
   ジオキシを形成していてもよい］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
   塩および１ないしそれ以上の薬学的に許容される担体、
   希釈剤もしくは賦形剤を含有してなる選択的セロトニン
   摂取阻害剤。
8. 【請求項８】式： ［式中、R¹およびR²はそれぞれ個別に水素またはメチ
   ル； R³は水素、ハロ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₃アルコキシま
   たはトリフルオロメチル； R⁴はそれぞれ個別に水素、ハロ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜
   C₃アルコキシまたはトリフルオロメチル； ｍは１または２； を表わし、ｍが２のとき、各R⁴は一緒になってメチレン
   ジオキシを形成していてもよい］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
   塩の製造方法であって、 式： で示される化合物と 式： ［式中、ＪおよびＹの内一方は良好な離脱基、他方はヒ
   ドロキシであり、R¹、R²、R³、R⁴およびｍは前記と同意
   義である］ で示される化合物を、ヒドロキシ含有化合物の陰イオン
   を生成させるのに充分な強さの塩基の存在下に反応させ
   ることを特徴とする方法。